CN102341379B - 苯并噻嗪衍生物、其制备方法及其作为药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及不但在酶水平上而且在细胞水平上均具有抑制11β-羟基甾体脱氢酶1(11β-HSD1)能力的苯并噻嗪衍生物。本发明的化合物符合通式(I)。显著地，其中R1代表氢或者OR1代表酯或醚。R2代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘或联苯基或苯基吡啶或取代苯基。R3代表甲基或乙基。R4和R′4代表氢。

Description

苯并噻嗪衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
技术领域
本发明涉及苯并噻嗪衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其作为治疗和/或预防II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、动脉高血压症和动脉粥样硬化药物的用途。所述化合物还可用于治疗和/或预防高血糖症、乳糖不耐症、胰岛素耐受性、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、再狭窄、胰腺炎、视网膜病变、肾病、神经病(Reichard et al.，N.Engl.J.Med.1993，329：304-309)、某种类型的癌症(Strickler et al.，Diabetes Technology & Therapeutics 2001，3(2)：263-274)或青光眼(Pascale et al.，Ophtalmology 2006，113(7)：1081-86)。
本发明还涉及所述化合物和用于治疗上述疾病的其它药物的组合物。确实，治疗如II型糖尿病的疾病通常需要组合使用多种化合物以便使血糖达到推荐值并且保持其平衡(Nathan et al.，Diabetes Care 2009 32：193-203)。上述关联还涉及组合治疗肥胖症和II型糖尿病(Grundy et al.，Circulation 2005，112：2735-2752)。
背景技术
代谢综合征是多种严重心血管病症的早期阶段。由胰岛素耐受性发展而来并且其特征在于内脏肥胖(Després et al.，Nature 2006 444(14)：881-87)，与某种危险因素如葡萄糖不耐症以及与动脉高血压症相关的某种血脂异常相关(Grundy，Nat.Rev.Drug Discov.2006，5：295-309)。
II型糖尿病是证据充分的疾病，因为血糖紊乱可由三项主要机理解释：胰腺朗格汉斯β岛功能缺陷，外周组织对葡萄糖使用减少以及肝脏过量生产葡萄糖(Monnier et al.，Diabetes & Metabolism 2008，34：207-216)。然而，无视现有的治疗，许多患有II型糖尿病的患者达不到推荐的血糖目标值(显著地HbA1c)。因此，仍存在对针对这类疾病的基于新机理的治疗方面的强烈需求。
肥胖症是世界范围内患病人数越来越多的疾病。其通常与II型糖尿病、心血管疾病、脑血管中风以及某些类型的癌症的危险性增加有关。因此，肥胖症代表代表了与高水平发病率或死亡率相关的疾病的主要危险因素。
糖皮质激素(人体内的皮质醇，啮齿动物体内的皮质酮)是普遍存在的激素，其在能量代谢调控中发挥主要作用。其促进糖异生并且抑制胰脏β细胞的胰岛素分泌及葡萄糖的外周再捕获(Dallman et al.，Front Neuroendocrinol.1993，14：303-347)。
最新证明：11β-羟基甾体脱氢酶(11β-HSDs，在某些靶组织(肝脏、脂肪组织、肾脏、大脑等)中调控糖皮质激素水平。在人体内，该机理会引起皮质醇局 部增加。在脂肪组织内，其可以导致内脏脂肪量增加，其归因于糖皮质激素在从前脂肪细胞到脂肪细胞的分化以及脂肪生成中的影响；在某些情况下，糖皮质激素促进脂解作用以及如肝脏、胰脏、骨骼肌中游离血浆脂肪酸的有害影响(脂毒性)。在肝脏内，这种皮质醇的产生会引起血糖增加，其可发展成II型糖尿病。
11β-HSD的两种亚型是已知的：I型和II型。11β-HSD2主要集中在肾脏。其催化从活性糖皮质激素到无活性糖皮质激素的转化(人体内皮质醇转化为皮质酮)并由此，从本质上讲，参与了有助于皮质醇活化的盐皮质激素受体(MR)的保护(Edwars et al.，Lancet，1988，2：986-989)。反之，11β-HSD1主要表现为11-酮-还原酶并且当被强烈表达(肝脏和脂肪组织)时，无活性糖皮质激素转化为活性糖皮质激素。因此，在肝脏和脂肪细胞水平上对该酶的抑制应表达为前面所述影响的降低。多项动物实施研究已证实11β-HSD1在肥胖和/或糖尿病模型中的含义。因此，患糖尿病的Zucker大鼠的11β-HSD1表达增加且该增加与病理学进程相关(Duplomb et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，2004，313：594-599)。没有任何11β-HSD1基因编码的小鼠(KO mice)已证明耐受肥胖症或压力导致的高血糖(Kotelevtsev Y.et al.，PNAS 1997，94：14924-14929)。反之，在脂肪组织中选择性地过量表达11β-HSD1的转基因小鼠发展为内脏性肥胖，胰岛素耐受性糖尿病及高脂血症(Masuzika et al.，Science，2001，294：2166-2170)。上述实验数据强调对作为治疗靶点的11β-HSD1的抑制优势(Wamil et al.，Drug Discovery Today，2007，12：504-520)。
相对于11β-HSD2，本发明的化合物具有选择性地抑制11β-HSD1的能力，其在人体内应表现为对II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉高血压症、动脉粥样硬化以及所有与如冠状中风、脑血管中风或下肢动脉炎相关的疾病有益的作用(Wilcox et al.，Stroke，2007，38：865-873；Wilcox et al.，Am.Heart J.2008，155：712-7)。
所述化合物通过其不同的化学结构和显著的生物学性质与现有技术区别开。
发明内容
本发明的目的是不但在酶水平上而且在细胞水平上均具有抑制11β-羟基甾体脱氢酶1(11β-HSD1)能力的苯并噻嗪衍生物。
本发明的化合物对应于通式(I)：
其中：
R1代表：
氢；C1-C6烷基；COR5；SO2R5；CO(CH2)mR6；CO(CH2)mOR6；(CH2)mR6；(CH2)mCONR7R8；(CH2)nNR7R8；(CH2)nOR6；CHR7OR9；(CH2)mR10，
m代表：
1至6，
n代表：
2至6，
R2代表：
由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe、COMe、CMe(OH)CF3、CH(OH)CF3、COOR7、CONR7R11的基团取代的苯基；未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、OMe、SMe的基团取代的萘基、1,2,3,4-四氢化萘、联苯基、苯基吡啶或在R1、R4和R'4代表氢的情况下的不同于吲哚的杂环；未取代或由OH、CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基；C1-C6烷基芳基或环烷基芳基，
条件是：
-R2基团通常通过碳原子与羰基相连，
-当R2为苯基时，相对于羰基，COOR7取代基不在4位上，
 R3代表：
甲基或乙基，
R4或R′4，或者相同或者不同，代表：
氢；卤素；C1-C6烷基；CN；CF3；OCF3；SMe；OMe；NR7R8；SO2Me，
R5代表：
C1-C6烷基；未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的苯基；未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的萘基；未取代或由CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基；未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的杂芳基，
R6代表：
氢；C1-C6烷基；未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的苯基；未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的萘基或杂环；未取代或由CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基，
R7代表：
氢，C1-C6烷基，
R8代表：
氢；C1-C6烷基；未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的苯基；未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的萘基或杂环；未取代或由CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基，
R7和R8通过氮原子连接可形成4至6元环并且该环可包含一个或更多选自N、S或O的杂原子并且是未取代的或由一个或更多选自C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基或者芳基的基团取代，
R9代表：
COOMe，COOEt，
R10代表：
卤素，COOH，COOR7，
R11代表：
氢，C1-C6烷基，C1-C6烷基环烷基，环烷基，芳基，C1-C6烷基芳基，及其立体异构体、盐以及治疗用途可接受的溶剂化物。
在前面所述的定义中：
取代基或参数的所有组合在合理的范围内组成稳定的化合物。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”代表饱和或不饱和、直链的或支链的，并且包含特定数目碳原子的脂肪烃链。
术语“环烷基”代表环状的或多环的包含3至12个碳原子的烃链。例如提及的金刚烷基、环己基。
术语“芳基”代表任何单环的或双环的碳环，每个环系至多包含7个原子且其中至少有一个环是芳环。例如提及的苯基、联苯基、萘基。
术语“杂芳基”代表包含5至7个原子的稳定的单环或者代表包含8至11个原子的稳定的双环，不饱和并且由碳原子以及1至4个选自N、O或S的杂原子组成。例如提及的呋喃、噻吩、吡啶、苯并噻吩。
术语“杂环”代表包含5至7个原子的稳定的单环或者代表包含8至11个原子的稳定的双环，其或者是饱和或者是不饱和，并且由碳原子以及1至4个选自N、O或S的杂原子组成。与苯环缩合的单环杂环同样包含在双环的定义当中，除了当通式I中R1、R4和R′4基团代表氢时的吲哚。例如提及的呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚啉、吲嗪、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并吡喃、苯并噁唑、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、苯并异噁唑、苯并咪唑、色烷、色烯、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩基、二氢异噁唑、异喹啉、二氢苯并[1，4]二噁英、咪唑并[1，2-a]吡啶、呋喃并[2，3-c]吡啶、2，3-二氢-1H-茚、[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯[1，2-a]嘧啶、四氢化萘、苯并[b][1，4]噁嗪。
根据OR1是酯或醚，本发明中R1则意味着代表如前所述的C1-C6烷基或COR5或CO(CH2)mR6或CO(CH2)mOR6或(CH2)mR6或(CH2)mCONR7R8或(CH2)nNR7R8或(CH2)nOR6或CHR7OR9或(CH2)mR10。
本发明的化合物的治疗用途可接受的盐包含本发明的化合物的常规无毒的盐，如那些由有机酸或无机酸或者由有机碱或无机碱构成的盐。例如提及的由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸衍生的，以及由有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸、乳酸衍生的盐。例如提及的由无机碱如苏打、碳酸钾或氢氧化钙衍生的盐以及由有机碱如赖氨酸或精氨酸衍生的盐。
根据常规的化学方法，上述盐可由本发明的包含碱或酸性部分的化合物以及相应的酸或碱合成。
本发明的化合物的治疗用途可接受的溶剂化物包含常规的溶剂化物，如那些由于溶剂的存在，在制备发明的化合物的最后一步中构成的溶剂化物。例如提及的由于水或乙醇存在而产生的溶剂化物。
包括通式(I)化合物的所有光学异构体的所有立体异构体连同其外消旋形式的混合物一起作为本发明的一部分。
根据发明的详细特征，通式(I)化合物是指那些：
-R2代表：由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的苯基；萘基、1，2，3，4-四氢化萘、联苯基或在R1、R4和R′4代表氢原子的情况下，未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、OMe、SMe的基团取代的不同于吲哚的杂环；未取代或由CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基；
条件是：R2基团通常通过碳原子与羰基相连。
-R4和R′4，相同或者不同，代表：氢；卤素；C1-C6烷基；CN；CF3；OCF3；SMe；OMe；NR7R8；
-R8代表：氢；C1-C6烷基；未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的苯基；未取代或由一个或更多选自卤素或C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、SMe的基团取代的萘基或杂环；未取代或由CONH2、SO2Me、SO2NH2取代的环烷基。
R7和R8通过氮原子连接可形成4至6元环并且该环可包含一个或更多选自N、S或O的杂原子并且未取代或由一个或更多选自C1-C6烷基或者芳基的基团取代。
其中R1如前定义或如后定义。
根据本发明的实施方案，通式(I)化合物是指那些R1代表氢的化合物。
根据本发明的另一个实施方案，通式(I)化合物是指那些OR1代表酯或醚，其中R1代表C1-C6烷基或COR5或CO(CH2)mR6或CO(CH2)mOR6或(CH2)mR6或 (CH2)mCONR7R8或(CH2)nNR7R8或(CH2)nOR6或CHR7OR9或(CH2)mR10的化合物。
根据本发明的具体实施方案，OR1代表酯，其中R1代表COR5或CO(CH2)mR6或CO(CH2)mOR6。
本发明的目的还涉及通式(I)的化合物，其中R2代表萘基或1，2，3，4-四氢化萘或未取代或由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH、CF3、OCF3、OMe、SMe的基团取代的联苯基或苯基吡啶；或由一个或更多选自卤素、CN、CF3或C1-C6烷基取代的苯基。
根据本发明的实施方案，通式(I)化合物是指R4和R′4代表氢的化合物。
在本发明的通式(I)化合物中，合适类型的化合物符合通式(I)化合物，其中R1是氢且R2是萘基或1，2，3，4-四氢化萘。
另外，本发明还涉及通式(I)化合物，其中OR1代表酯或醚且R2是萘基或1，2，3，4-四氢化萘。
另一合适类型的化合物符合通式(I)化合物，其中R1是氢且R2是由一个或更多卤素、CN、CF3或C1-C6烷基取代的苯基。
另一合适类型的化合物符合通式(I)化合物，其中R1是氢且R2是未取代或者按照通式(I)描述的定义取代的联苯基或苯基吡啶。
此外，本发明还涉及通式(I)化合物，其中OR1代表酯或醚且R2是由一个或更多卤素、CN、CF3或C1-C6烷基取代的苯基。
另一合适类型的化合物符合通式(I)化合物，其中OR1代表酯或醚且R2是未取代或者按照通式(I)描述的定义取代的联苯基或苯基吡啶。
本发明还涉及采用下列合成方案所描述的常规方法制备通式(I)化合物的方法，如需要可通过文献中描述的或本领域技术人员熟知的或在实验部分举例说明的所有标准操作来完成。
方案1
方案1阐明可用于制备通式(Ia)化合物的第一种常规方法。上述通式中R2、 R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义且R1等于氢。X可代表离去基团如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或对甲苯磺酰氧基。在该情况下，通式(II)化合物的反应会在含有无机碱如例如NaH的无水极性溶剂如THF或DMF中，温度介于-20℃至100℃的条件下进行。在含有碱如例如MeONa、EtONa的无水极性溶剂如甲醇或乙醇(可混合如甲苯的非极性溶剂)中，温度介于25℃至100℃的条件下，通式(III)中间体经重排反应转化为通式(IV)中间体。通式(IV)中间体通过与R3Y反应转化为通式(Ia)产物，其中Y可代表离去基团如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或对甲苯磺酰氧基且R3如前定义。在该情况下，通式(IV)化合物的反应会在含有无机碱如NaH的无水极性溶剂如THF或DMF中，温度介于-20℃至100℃的条件下进行。
方案2阐明可用于制备通式(Ib)化合物的常规方法。下述通式中R1、R2、R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义但R1不为氢。
方案2
通式(Ia)中间体通过与R1-Z反应转化为通式(Ib)化合物。当R1代表C1-C6烷基、(CH2)mR6、(CH2)mCONR7R8、(CH2)nNR7R8、(CH2)nOR6、CHR7OR9或(CH2)mR10，其中R6、R7、R8、R9、R10、m和n按照先前通式(I)的描述来定义，但R10不代表酸，且Z是离去基团如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或对甲苯磺酰氧基时，通式(Ia)烯醇的反应可在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3的无水极性溶剂如THF、DMF、DMSO、丙酮中，温度介于-20℃至140℃，含有或不含作为催化剂的盐(其可以是KI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF)的条件下进行。反应还可在“密封的或螺纹的管”中，由热能或微波能加热，温度介于80至180℃的条件下进行。Z还可代表醇。在该情况下，中间体(Ia)的反应是“Mitsunobu”反应且在含有偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)以及三苯基膦的无水极性溶剂如THF中，温度介于0至60℃的条件下进行。当R1代表COR5、SO2R5或CO(CH2)mR6，其中R5、R6和m按照先前通式(I)的描述来定义时，Z可代表氯。在该情况下，通式(Ia)烯醇的反应归结为酰氯和磺酰氯与醇的反应。该反应可在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3的无水进行溶剂如THF、DMF、DMSO、二氯甲烷中，温度介于-20℃至140℃的条件下进行。当R1代表COR5、CO(CH2)mR6或CO(CH2)mOR6，其中R5、R6和m按照先前通式(I)的描述来定义时，Z也可 代表羟基。在该情况下，通式(Ia)烯醇的反应归结为酸与醇的反应。该反应可通过本领域技术人员熟知的方法和技术进行。特别合适的方法由含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDC)，3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮，叔胺如二异丙基乙胺的极性非质子溶剂如二氯甲烷中，温度介于-15℃至40℃的条件下生产所述缩合物组成。
方案3阐明可用于制备通式(Ic)化合物的常规方法，其中R1代表(CH2)nNR7R8或(CH2)nOR6，R6、R7、R8、n以及R2、R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义。通式(Ia)中间体可通过与通式X(CH2)nX′试剂反应转化为通式(V)中间体，其中X和X′代表相同或不同的离去基团如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或对甲苯磺酰氧基且n如前定义。
方案3
所述试剂与通式(Ia)烯醇之间为获得通式(V)中间体的反应可在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3的无水极性溶剂如THF、DMF、DMSO、丙酮中，温度介于-20℃至140℃，含有或不含作为催化剂的盐(其可以是KI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF)的条件下进行。所述反应还可在无任何溶剂，有过量X(CH2)nX′试剂的条件下进行。反应还可在“密封的或螺纹的管”中，由热能或微波能加热，温度介于80至180℃的条件下进行。X和X′还可代表醇。在该情况下，中间体(V)的反应是“Mitsunobu”反应且在含有偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)以及三苯基膦的无水极性溶剂如THF中，温度介于0至60℃的条件下进行。
通式(V)中间体通过与HNR7R8或HOR6反应转化为通式(Ic)产物，其中R6、R7和R8按照先前通式(I)的描述来定义。所述反应可在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3的无水极性溶剂如THF、DMF、DMSO、丙酮中，温度介于-20℃至140℃，含有或不含作为催化剂的盐(其可以是KI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF)的条件下进行。实验条件以及进行反应的试剂的选择自然取决于取代基R6、R7和R8的性质并且可根据本领域技术人员熟知的方法和技术来施行。
方案4阐明可用于制备通式(Id)化合物的常规方法，其中R1代表(CH2)mCONR7R8，R7、R8、m以及R2、R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义。
方案4
通式(Ia)中间体可通过与通式Y(CH2)mCOOY′试剂反应转化为通式(VI)中间体，其中Y代表离去基团如例如Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或对甲苯磺酰氧基，m如前定义且Y′代表C1-C4烷基基团。所述反应可在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3的无水极性溶剂如THF、DMF、DMSO、丙酮中，温度介于-20℃至140℃，含有或不含作为催化剂的盐(其可以是KI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF)的条件下进行。反应还可在“密封的或螺纹的管”中，由热能或微波能加热，温度介于80至180℃的条件下进行。通式(VI)中间体可通过与无机碱如例如NaOH、KOH、LiOH在极性溶剂如甲醇、乙醇、THF和水中，温度介于20℃至80℃的条件下反应转化为通式(VII)中间体。得到的羧酸(VII)可与胺反应以获得通式(Id)化合物。所述反应可通过本领域技术人员熟知的方法和技术进行。特别合适的方法由存在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDC)，3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮，叔胺如二异丙基乙胺的极性非质子溶剂如二氯甲烷或DMF，温度介于-15℃至50℃的条件下，将上述两种实体缩合组成。或者进一步地，例如在存在1-羟基苯并三唑，叔胺如二异丙基乙胺的极性溶剂如DMF、CH2Cl2或DMSO，温度介于10℃至50℃的条件下，使用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。另一个特别合适的方法由在缺乏或具备碱如吡啶或三乙胺，含有或不含溶剂如甲苯或二氯甲烷，温度介于20至100℃的条件下，通过与草酰氯或氯化亚砜反应将羧酸转化为酰氯组成。随后所述酰氯可与胺HNR7R8在含有碱如吡啶或三乙胺的溶剂如二氯甲烷中，温度介于0至100℃的条件下反应。
方案5阐明可用于将通式(Ie)化合物(其中R4代表氟且R2、R3和R′4按照先前通式(I)的描述来定义)转化为通式(If)化合物(其中R4代表NR7R8，R7、R8以及R2、R3和R′4按照先前通式(I)的描述来定义)的常规方法。
方案5
通式(Ie)化合物可通过与通式HNR7R8胺在含有有机碱或无机碱如例如Et3N、iPr2NEt、NaH、Cs2CO3、K2CO3的无水极性溶剂如DMF、DMSO中，温度介于20℃至140℃的条件下反应转化为通式(If)化合物。
方案6阐明可用于将通式(Ig)化合物(其中R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义且R2代表由代表溴、氯或三氟甲磺酸的X基团取代的苯基)转化为通式(Ih)化合物(其中R2代表取代或未取代的联苯基或苯基吡啶且其中R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义)的常规方法。
方案6
通过Suzuki反应，通式(Ig)化合物通过与硼酸，有机碱或无机碱如例如Et3N、NMP、iPr2NEt、NaH、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4，催化剂如醋酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯的极性溶剂如例如丙酮、甲乙酮、乙醇、DME、水、二氧六环中，且任选地，含有膦如三苯基膦或三环己基膦的，温度介于20℃至140℃的条件下，转化为通式(Ih)化合物。
方案7阐明可用于将通式(Ii)化合物(其中R3、R4和R′4按照先前通式(I)的描述来定义且R2代表在邻位或间位有氰基取代的苯基)转化为通式(Ij)化合物(其中R2代表在邻位或间位有羧酸取代的苯基)，进而转化为通式(Ik)化合物
(其中R2代表结构式如CONR7R11的酰胺取代的苯基且其中R3、R4、R7、R11和R′4按照先前通式(I)的描述来定义)的常规方法。
方案7
通式(Ii)化合物可通过无机碱如NaOH、KOH、LiOH的极性溶剂如乙醇、 甲醇、THF、水中，温度介于20℃至140℃的条件下处理，随后经酸如HCl、H2SO4、HCOOH的酸处理转化为通式(Ij)化合物。通式(Ij)化合物可通过与结构式HNR7R11的胺反应转化为通式(Ik)化合物。所述反应可通过本领域技术人员熟知的方法和技术进行。特别合适的方法由在存在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDC)，3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮，叔胺如二异丙基乙胺的极性非质子溶剂如二氯甲烷或DMF，温度介于-15℃至50℃的条件下，将上述2个实体缩合组成。或者进一步地，例如在存在1-羟基苯并三唑，叔胺如二异丙基乙胺的极性溶剂如DMF、CH2Cl2或DMSO，温度介于10℃至50℃的条件下，使用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。另一特别合适的方法由在缺乏或具备碱如吡啶或三乙胺，含有或不含溶剂如甲苯或二氯甲烷，温度介于20至100℃的条件下，通过与草酰氯或氯化亚砜反应将羧酸转化为酰氯组成。随后所述酰氯可与胺HNR7R11在含有碱如吡啶或三乙胺的溶剂如二氯甲烷中，温度介于0至100℃的条件下反应。
当需要分离通过加入碱或酸得到的包含至少一种酸性或碱性官能团的盐类状态的通式(I)化合物时，可通过采用适合的碱或酸，优选等效剂量，处理通式(I)(其中至少含有一种酸性或碱性官能团)游离的碱或酸来完成。
后续的实施例将阐明本发明，但不限制其范围。
注：应用如下条件对下列全体化合物进行HPLC纯度测定(另作说明除外)：
色谱柱Waters XTerra MS C18，4.6×50mm，5μm，λ＝220nm，梯度洗脱6分钟内100％H2O(+0.05％TFA)与100％CH3CN(+0.05％TFA)，之后的1分钟内100％CH3CN(+0.05％TFA)，泵Waters 600E，流速3ml/min。
具体实施方式
实施例1
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
实施例1A-2-(2-(萘-2-基)-2-氧代乙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物
将糖精(25g，136mmol)及DMF(350mL)加入到配有温度计和冷凝管的三口烧瓶中。通过真空/氮气的连续交换(3次)使介质惰化。缓慢加入氢化钠(6g，150mmol)，随后加入2-溴-1-(萘-2-基)乙酮(37.4g，150mmol)。反应介质加热至65℃并保持4小时，随后冷却至室温。产生的沉淀经过过滤、用水漂洗及干燥至恒重，获得产物1A的乳白色固体37g(HPLC：RT＝4.97min，100％)。第二批产物 通过向滤液中加入水而获得。产生的沉淀经过过滤、用水以及随后最小量的乙基漂洗以便在干燥后获得10g产物(HPLC：RT＝4.97min，93％)。该反应的总收率为96％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：5.62(s，2H)；7.68(t，1H)；7.73(t，1H)；8.00-8.25(m，7H)；8.39(d，1H)；8.92(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 352(MH+，100％)；369(MNH4 +，24％). 
实施例1B-(4-羟基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
在惰性气氛中，将乙醇(165mL)加入到配有冷凝管的双口烧瓶中，随后缓慢加入切成薄片并用庚烷(8g，347mmol)漂洗的钠。待加料完毕，反应介质加热至70℃直到钠完全反应。随后将反应冷却至室温，并快速加入化合物1A(47g，131mmol)。除了稠密的沉淀以外，出现强烈的朱红色及随后的血红色呈色作用。反应介质短暂加热至其凝固温度60℃。随后将其冷却至室温并用500mL乙酸乙酯稀释。随后加入1N HCl水溶液直至得到淡黄色悬浮液。沉淀经过过滤，用水以及最小量50/50的水/乙醇混合物漂洗。随后真空干燥至恒重以获得表现为淡黄色固体的产物1B(40.9g；88％)。HPLC：RT＝5.15min，100％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.95(宽s，3H)；8.05(d，2H)；8.11(宽s，2H)；8.22(宽s，1H)；8.64(s，1H)；9.99(s，1H)；15.59(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 352(MH+，100％)；369(MNH4 +，31％). 
实施例1-(1，1-二氧化-4-羟基-2-甲基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
在惰性气氛中，在双口烧瓶中将化合物1B(40.9g，116mmol)溶解于DMF(409mL)中。加入NaH(6.05g，151mmol)。所述反应轻微放热且反应介质呈现出强烈的血红色。加入碘甲烷(10.8mL，174mmol)并且在反应介质室温搅拌2小时。加入水(10mL)并且浓缩反应介质。用乙酸乙酯处理残留物并且沉淀经过过滤，用水以及最小量乙酸乙酯洗涤(固体1)。滤液用半饱和NaCl水溶液洗两次，且随后浓缩至体积的一半并过滤。沉淀(固体2)用最小量50/50的乙酸乙酯/乙醚漂洗。浓缩滤液。残留物经二氧化硅过滤(洗脱剂：50/50的庚烷/二氯甲烷，随后为25/75的庚烷/二氯甲烷)，以便在溶剂蒸发之后获得黄色粉末(固体3)。合并3种固体以便获得表现为淡黄色固体的产物1(40.1g；89％)。HPLC：RT＝5.65min，99％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.65(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；8.00(宽s，3H)；8.02(d，1H)；8.12(宽s，3H)；8.22(宽s，1H)；8.67(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 366(MH+，100％).
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮钠盐的制备
化合物1的一部分溶解于甲醇并且在室温下用1.05当量的1N苏打水溶液处理。浓缩反应介质并用二氯甲烷和乙醚的混合物漂洗固体残留物。由此而得的淡 黄色固体在真空中干燥数天。
HPLC：RT＝11.73min，99.71％(色谱柱：XBridge C8，5μM，4.6×250mm(Waters)；洗脱剂：CH3CN/H2O/KH2PO4 600/400/6.8g，pH 4，25℃；1mL/min；220nm)
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.61(s，3H)；7.50(宽s，2H)；7.62(宽s，2H)；7.65-7.72(m，2H)；7.80(d，1H)；7.89(宽s，2H)；7.93-7.98(m，2H).
质谱(ESI+)：m/z 366(MH+，100％).
实施例2至12
根据用于制备衍生物1的步骤，由糖精和第一步中多种2-溴-1-(烷基或芳基)乙酮以及第三步中的碘甲烷或碘乙烷合成化合物2至12。第二步中的重排反应未作更改。
*负离子ESI(M-H)。
**1H NMR，dmso-d6，实施例2：1.72(宽s，6H)；2.05(宽s，3H)；2.10(宽s，6H)；2.83(s，3H)；7.91(宽s，3H)；8.10(t，1H)；16.1(s，1H).实施例5：2.63(s，3H)；7.99(s，3H)；8.11(s，4H)；8.19(宽s，1H)；14.5-15.5(m，1H，交换).实施例6：2.70(s，3H)；7.46(t，1H)；7.54(t，2H)；7.82(d，2H)；7.95-8.00(m，5H)；8.18-8.23(m，3H)；15.65(宽s，1H，交换).实施例7：2.67(s，3H)；7.54-7.64(m，2H)；7.83(s，1H)；7.93(宽s，3H)；8.11(宽s，1H)；13.5-14.5(宽s，1H).
*1H NMR，dmso-d6，实施例8：0.68(t，3H)；1.71(宽s，6H)；2.05(宽s，3H)；2.09(宽s，6H)；3.44(q，2H)；7.89(宽s，3H)；8.05(宽s，1H)；15.00(s，1H，交换).实施例9：0.51(t，3H)；3.13(q，2H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.99(宽s，3H)；8.05(d，1H)；8.12(宽s，3H)；8.22(宽s，1H)；8.64(s，1H)；15.39(s，1H，交换).实施例11：0.53(t，3H)；3.13(q，2H)；7.71(d，2H)；7.98(宽s，3H)；8.03(d，1H)；8.19(宽s，1H).实施例 12：0.56(t，3H)；3.18(q，2H)；7.45(t，1H)；7.53(t，2H)；7.82(d，2H)；7.94-7.98(m，5H)；8.16(d，2H)；8.20-8.21(m，1H)；15.46(s，1H，交换)
实施例13
(5-氯-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
实施例13A-2-氯-6-磺酰胺基苯甲酸
在含有5％苏打水(385mL)的条件下，将3-氯-2-甲基苯磺酰胺(13.27g，64.5mmol)加入到配有冷凝管的三口烧瓶中。缓慢加入高锰酸钾(25.5g，161mmol)并随后将反应介质加热至100℃，保持4小时。反应恢复至室温、过滤、酸化至pH为1并用乙酸乙酯萃取3次。有机相经合并，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤并浓缩以便获得表现为白色固体的产物13A(12.87g；83％)。
HPLC：RT＝1.55min，98％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.48(s，2H，交换)；7.62(t，1H)；7.75(d，1H)；7.87(d，1H)；11-15(mL，1H，交换).
质谱(ESI-)：m/z 234(M-H-，55％).
实施例13B-4-氯糖精
将化合物13A(12.87g，54.6mmol)加入到烧瓶中，随后加入38.8mL浓硫酸。反应混合物室温搅拌1.5小时并随后倾倒入冰水混合物中。产生的沉淀经过过滤、用水漂洗并干燥至恒重以便获得表现为白色固体的化合物13B(9.16g；77％)。
HPLC：RT＝2.57min，100％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.91(宽s，2H)；8.08(宽s，1H).
实施例13C-4-氯-2-(2-(萘-2-基)-2-氧代乙基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物
根据用于制备衍生物1A的步骤，由化合物13B(2.2g，10mmol)合成化合物 13C，以便获得表现为乳白色固体的化合物13C(3.3g；84％)。
HPLC：RT＝5.11min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：5.62(s，2H)；7.69(t，1H)，7.74(t，1H)；7.95-8.20(m，6H)；8.38(d，1H)；8.92(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 386(MH+，100％).
实施例13D-(5-氯-1，1-二氧化-4-羟基-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1B的步骤，由化合物13C(3.3g，8.5mmol)合成化合物13D，以便获得表现为金黄色固体的化合物13D(1.7g；51％)。
HPLC：RT＝5.3min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.68(t，1H)，7.72(t，1H)；7.85-8.15(m，8H)；8.59(s，1H)；10.11(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z386(MH+，100％). 
实施例13-根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物13D(3g，7.7mmol)合成化合物13，以便获得表现为黄色固体的化合物13(2.3g；70％)。
HPLC：RT＝5.75min，95％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.69(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.9-8.2(m，7H)；8.60(宽s，1H)；16.15(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 400(MH+，100％).
实施例14
(5-氯-4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物13D(1g，2.6mmol)和碘乙烷合成化合物14，以便获得805mg所需产物(60％)。
HPLC：RT＝5.77min，81％
所述产物的一部分(200mg)经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，100％的庚烷(2分钟)，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至50％(30分钟)，50％的乙酸乙酯/庚烷(5分钟))，以便获得表现为黄色固体的64mg所需产物。
HPLC：RT＝5.77min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.51(t，3H)；3.11(q，2H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.85-8.2(m，7H)；8.60(s，1H)；15.9(s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 414(MH+，100％).
实施例15
(6-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
实施例15A-(6-氟-4-羟基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据涉及制备化合物13D的相同步骤顺序，由化合物4-氟-2-甲基苯磺酰胺合成化合物15A。获得表现为黄色固体的产物，其总收率为79％。
HPLC：RT＝5.26min，96％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80(t，1H)；7.94-8.11(m，6H)；8.64(s，1H)；10.18(s，1H，交换)；15.2(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 368(M-H-，100％).
实施例15-(6-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物15A(1.5g，4mmol)合成化合物15，
以便获得表现为黄色固体的1.47g所需产物(89％)。
HPLC：RT＝5.6min，93％
所述产物的一部分经乙醇重结晶，以便获得纯度较高的186mg化合物15(HPLC：RT＝5.6min，99.4％)。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.84(t，1H)；7.97(d，1H)；8.02-8.15(m，5H)；8.66(s，1H)；15.22(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 384(MH+，100％).
实施例16
(6-氟-4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物15A(1.5g，4mmol)和碘乙烷合成化合物16，以便获得表现为黄色固体的520mg所需产物(29％)。
HPLC：RT＝5.8min，91％
所述产物的一部分经乙醇重结晶，以便获得纯度较高的71mg化合物16。
HPLC：RT＝5.8min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.56(t，3H)；3.15(q，2H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.82(t，1H)；7.97(d，1H)；8.00-8.2(m，5H)；8.63(s，1H)；14.95(宽s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 398(MH+，100％).
实施例17
(7-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
实施例17A-5-氟-2-甲基苯磺酰胺
0℃条件下，将5-氟-2-甲基苯磺酰氯(5.00g，23.9mmol)缓慢加入到23mL浓氨水中。反应介质加热至100℃，保持1小时，随后冷却至室温。产生的沉淀经过过滤、用水漂洗并干燥至恒重。获得表现为白色固体的化合物17A(4.55g；100％)。
HPLC：RT＝3.10min，96％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.54(s，3H)；7.35-7.45(m，2H)；7.53(宽s，2H，交换)；7.58(de，1H).
质谱(ESI-)：m/z 188(M-H-，100％).
实施例17B-(7-氟-4-羟基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据涉及制备化合物13D的相同步骤顺序，由化合物17A合成化合物17B。获得表现为黄色固体的产物，其总收率为73％。
HPLC：RT＝5.18min，98％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.81(t，1H)；7.90(d，1H)；8.04(d，2H)；8.11(宽s，2H)；8.30(dd，1H)；8.63(s，1H)；10.19(宽s，1H)；15.63(宽s，1H).
质谱(ESI-)：m/z 368(M-H-，100％).
质谱(ESI+)：m/z 370(MH+，100％).
实施例17-(7-氟-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物17B(4.00g，10.8mmol)合成化合物 17，以便获得两批不同纯度的所需产物。
第一批：3.79g；浅褐色固体；HPLC：RT＝5.65min，94％。
第二批：320mg；黄色固体；HPLC：RT＝5.65min，99％。
所述反应的收率为93％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.83(t，1H)；7.92(d，1H)；8.02-8.15(m，4H)；8.28(dd，1H)；8.62(s，1H)；15.62(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 384(MH+，100％).
实施例18
(7-氟-4-羟基-2-乙基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据用于制备衍生物1的步骤，由化合物17A(1.0g，2.7mmol)和碘乙烷合成化合物18，以便获得两批不同纯度的所需产物。
第一批：716mg；浅褐色固体；HPLC：RT＝5.78min，89％。
第二批：68mg；黄色固体；HPLC：RT＝5.78min，99％。
所述反应的收率为65％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.54(t，3H)；3.14(q，2H)；7.66(t，1H)；7.71(t，1H)；7.82(t，1H)；7.92(d，1H)；8.00-8.15(m，4H)；8.29(dd，1H)；8.60(s，1H)；15.45(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 398(MH+，100％).
实施例19
苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将化合物1(86mg，0.18mmol)溶解于0.5mL二氯甲烷和0.5mL吡啶中。反应介质冷却至0℃并随后加入苯甲酰氯(33μl，0.27mmol)。移除冷浴 并室温搅拌反应4小时。由于反应未完全，补加16μl(0.14mmol)苯甲酰氯并在浓缩前室温搅拌反应介质20小时。残留物用乙酸乙酯处理，用水洗涤一次并用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所述第二残留物用甲苯共蒸三次以便除去剩余的吡啶。由此而得的黄色糖浆经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至100％(30分钟))，以便获得表现为黄色泡沫的化合物19(38mg；44％)。
HPLC：RT＝5.65min，96％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：3.10(s，3H)；7.32(t，2H)；7.55-7.30(m，6H)；7.86(dd，2H)；7.90-8.05(m，5H)；8.70(s，1H).
实施例20
环己烷甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将化合物1(86mg，0.18mmol)溶解于0.5mL吡啶中。反应介质冷却至0℃并随后加入环己烷甲酰氯(62μl，0.46mmol)。移除冷浴并室温搅拌反应18小时，并随后加热至60℃，保持8小时。浓缩反应混合物并用甲苯共蒸三次。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至100％(20分钟))，以便获得表现为黄色泡沫的化合物20(65mg；28％)。
HPLC：RT＝5.99min，95％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.85-1.00(m，6H)；1.38(de，2H)；1.49(de，2H)；2.28(tt，1H)；3.06(s，3H)；7.66(t，2H)；7.75(t，1H)；7.83(t，1H)；7.88(t，1H)；7.95-8.15(m，5H)；8.66(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 493(MNH4 +，100％).
实施例21
叔丁基甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将化合物1(86mg，0.18mmol)溶解于0.5mL吡啶中。反应介质冷却至0℃并随后加入叔丁基甲酰氯(57μl，0.46mmol)。移除冷浴并室温搅拌反应18小时。浓缩反应介质并用甲苯共蒸三次。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至100％(20分钟))，以便获得表现为黄色泡沫的化合物21(47mg；53％)。
HPLC：RT＝5.71min，98％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.88(s，9H)；3.07(s，3H)；7.59(d，1H)；7.66(t，1H)；7.75(t，1H)；7.84(t，1H)；7.89(t，1H)；8.00-8.09(m，4H)；8.12(d，1H)；8.69(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 467(MNH4 +，100％).
实施例22
4-甲基苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
根据用于化合物21的相同步骤，由化合物1(86mg，0.18mmol)和4-甲基苯甲酰氯(62μl，0.46mmol)合成化合物22。获得表现为黄色泡沫的产物(27mg，31％)。
HPLC：RT＝5.82min，95％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.28(s，3H)；3.10(s，3H)；7.11(d，2H)；7.54(d，2H)；7.65(t，1H)；7.73(te，2H)；7.86(dd，2H)；7.95(d，1H)；7.97-8.05(m，4H)；8.69(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 501(MNH4 +，100％).
实施例23
4-氯苯甲酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将4-氯苯甲酸(87mg，0.55mmol)溶解于2mL甲苯中。室温 下加入草酰氯(100μl，1.1mmol)。反应混合物加热至80℃，保持2小时，随后浓缩并用甲苯共蒸三次。将残留物放回惰性气氛中并冷却至0℃。在惰性气氛中，加入溶解于0.5mL吡啶中并冷却至0℃的化合物1(86mg，0.18mmol)。移除冷浴并室温搅拌反应2小时。浓缩反应介质并用甲苯共蒸三次。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至100％(20分钟))，以便获得表现为黄色泡沫的化合物23(51mg；42％)。
HPLC：RT＝5.92min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：3.10(s，3H)；7.37(d，2H)；7.63-7.67(m，3H)；7.72(t，1H)；7.79(宽s，1H)；7.86(宽s，2H)；7.94(d，1H)；7.95-8.07(m，4H)；8.66(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 521(MNH4 +，100％)；523(MNH4 +，37％). 
实施例24至27
根据用于制备化合物21的步骤，由化合物15和多种酰氯合成化合物24至27。
*1H NMR，dmso-d6，实施例24：0.87(s，9H)；3.08(s，3H)；7.32(d，1H)；7.63-7.80(m，3H)；7.95-8.15(m，5H)；8.69(s，1H).实施例25：0.80-1.10(m，5H)；1.15-1.55(m，5H)；2.39(te，1H)；3.08(s，3H)；7.56(d，1H)；7.65-7.70(m，2H)；7.76(t，1H)；7.95-8.15(m，5H)；8.67(s，1H).实施例26：3.12(s，3H)；7.29(t，2H)；7.55-7.75(m，7H)；7.94(d，1H)；7.98-8.15(m，3H)；8.15(dd，1H)；8.69(s，1H).实施例27：2.28(s，3H)；3.11(s，3H)；7.09(d，2H)；7.51(d，2H)；7.60-7.76(m，4H)；7.94(d，1H)；7.99-8.08(m，3H)；8.13(dd，1H)；8.69(s，1H).
实施例28至31
根据用于制备化合物21的步骤，由化合物16和多种酰氯合成化合物28至31。
*1H NMR，dmso-d6，实施例28：0.92(宽s，12H)；3.56(q，2H)；7.34(d，1H)；7.63-7.80(m，3H)；8.00-8.15(m，5H)；8.68(s，1H).实施例29：0.80-1.10(m，8H)；1.38(宽s，3H)；1.53(de，2H)；2.45(te，1H)；3.55(q，2H)；7.56(d，1H)；7.65-7.70(m，2H)；7.76(t，1H)；7.95-8.15(m，5H)；8.67(s，1H).实施例30：0.95(t，3H)；3.58(q，2H)；7.35(t，2H)；7.55-7.75(m，7H)；7.96(d，1H)；7.98-8.10(m，3H)；8.14(dd，1H)；8.69(s，1H).实施例31：0.95(t，3H)；2.30(s，3H)；3.57(q，2H)；7.15(d，2H)；7.60-7.76(m，6H)；7.95(d，1H)；7.99-8.08(m，3H)；8.14(dd，1H)；8.68(s，1H).
实施例32和33
根据用于制备化合物23的步骤，由4-氯苯甲酸分别与化合物15和16合成化合物32和33。
*1H NMR，dmso-d6，实施例32：3.12(s，3H)；7.34(d，2H)；7.55-7.76(m，6H)；7.92(d，1H)；7.95-8.05(m，3H)；8.14(dd，1H)；8.65(s，1H).实施例33：0.95(t，3H)；3.58(q，2H)；7.40(d，2H)；7.60-7.80(m，6H)；7.94(d，1H)；7.00-8.05(m，3H)；8.14(dd，1H)；8.65(s，1H).
实施例34
1-萘甲酸2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将化合物3(150mg，0.455mmol)溶解于3mL四氢呋喃中。加入氢化钠(27mg，0.68mmol)，30分钟后加入2-萘甲酰氯(105μl，0.68mmol)。反应室温搅拌4小时。反应介质用水中和并且水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至45％(20分钟))。获得表现为黄色固体的产物(134mg；61％)。
HPLC：RT＝6.59min，98％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.35(s，3H)；3.08(s，3H)；7.36(d，2H)；7.54(t，1H)；7.58-7.63(m，2H)；7.79-7.87(m，3H)；7.92(d，2H)；8.00(d，1H)；8.04-8.07(m，2H)；8.27(d，1H)；8.50-8.55(m，1H).
质谱(ESI+)：m/z 501(MNH4 +，100％).
实施例35至45
根据用于制备化合物34的步骤，由化合物3或5和多种酰氯合成化合物35至45。
在实施例40至45中，反应所需的酰氯由相应的芳香醇通过两步制备而得。以(萘-2-基氧基)乙酰氯的制备为例：
在配有冷凝管且处于惰性气氛中的双口烧瓶中，将2-萘酚(3.0g，20mmol)溶解于含有苏打(40g，93mmol)的95mL甲乙酮(MEK)中，并且随后加热至50℃，保持30分钟。在热的条件下滴加溶解于23mL MEK中的2-溴乙酸(5.76g，41mmol)。再维持加热状态4小时。反应介质冷却至室温并过滤。经过滤合并的固体用乙酸乙酯和1N HCl水溶液的混合物处理。将两相分离并用乙酸乙酯萃取水相一次。有机相经合并、硫酸镁干燥、过滤并浓缩直到出现首次结晶。加入庚烷(约为剩余体积的20％)，且产生的沉淀经回收、用庚烷漂洗及干燥至恒重，以便获得表现为白色固体的3.04g(萘-2-基氧基)乙酸(72％)。
HPLC：RT＝4.10min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：4.80(s，2H)；7.20(dd，1H)；7.26(d，1H)；7.35(td，1H)；7.45(td，1H)；7.79(d，1H)；7.80-7.86(m，2H)；13.07(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 203(MH+，100％).
质谱(ESI-)：m/z 201(M-H-，100％).
在惰性气氛及室温条件下，之前形成的酸(3.04g，15mmol)部分溶解于34mL二氯甲烷中。加入草酰氯(1.35mL，15.7mmol)后再加入100μl DMF。注意，在加入DMF之后会发生强烈反应。反应混合物搅拌1小时且随后浓缩、用甲苯共蒸两次并干燥至恒重，以便获得表现为的橙色固体的3.4g(萘-2-基氧基)乙酰氯(100％)。由此而得的酰氯诸如用于制备化合物40和41。
*1H NMR，dmso-d6，实施例35：2.34(s，3H)；3.07(s，3H)；7.35(d，2H)；7.65(t，1H)；7.72(t，1H)；7.75-7.92(m，6H)；7.95-8.06(m，4H)；8.39(s，1H).实施例36：3.07(s，3H)；7.58(t，1H)；7.61-7.68(m，2H)；7.89(宽s，3H)；7.98(d，2H)；8.00-8.10(m，5H)；8.31(d，1H)；8.60(dd，1H).实施例37：3.08(s.3H)；7.67(t，1H)；7.71-7.79(m，2H)；7.90(宽s，3H)；7.99-8.11(m，8H)；8.40(s，1H).实施例38：2.38(s，3H)；3.04(s，3H)；7.35(d，2H)；7.58(d，2H)；7.70-7.80(m，3H)；7.83-8.88(m，4H)；8.02(宽s，1H).实施例39：3.04(s，3H)；7.59(d，2H)；7.79(d，2H)；7.83-7.90(m，3H)；7.99-8.07(m，5H).实施例40：2.38(s，3H)；2.97(s，3H)；5.10(s，2H)；7.13(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.36-7.41(m，3H)；7.48(t，1H)；7.67(d，1H)；7.80-7.99(m，7H)；8.00(宽s，1H).实施例41：2.94(s，3H)；5.14(s，2H)；7.15(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.38(t，1H)；7.47(t，1H)；7.69(d，1H)；7.81-7.94(m，5H)；7.99-8.10(m，5H).实施例42：2.38(s，3H)；2.99(s，3H)；5.14(s，2H)；6.70(d，1H)；7.28(t，1H)；7.40(d，2H)；7.47-7.55(m，3H)；7.81-7.88(m，4H)；7.92(d，2H)；8.00(d，1H)；8.08(d，1H).).实施例43：2.96(s，3H)；5.20(s，2H)；6.82(d，1H)；7.34(t，1H)；7.49-7.56(m，3H)；7.88-7.56(m，4H)；8.00-8.02(m，1H)；8.05-8.11(m，5H).实施例44：2.42(s，3H)；2.97(s，3H)；4.98(s，2H)；6.81(d，2H)；7.23(d，2H)；7.42(d，2H)；7.81-7.92(m，5H)；7.99(d，1H).实施例45：2.95(s，3H)；5.01(s，2H)；6.90(d，2H)；7.28(d，2H)；7.85-8.15(m，8H).
实施例46
乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
在惰性气氛中，将化合物1(100mg，0.274mmol)溶解于2mL二氯甲烷中。0℃条件下加入三乙胺(230μl，1.64mmol)后加入乙酰氯(78μl，1.09mmol)。反应介质室温搅拌18小时后浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化以便获得化合物46(21mg；30％)。
HPLC：RT＝5.34min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.96(s，3H)；3.03(s，3H)；7.66(t，1H)；7.75(t，1H)；7.80-7.91(m，3H)；7.99-8.08(m，4H)；8.12(d，1H)；8.67(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 425(MNH4 +，100％).
实施例47至54
根据用于制备化合物46的步骤，由化合物1和多种酰氯合成化合物47至54。
*1H NMR，dmso-d6，实施例47：3.11(s，3H)；7.29(d，1H)；7.58(d，1H)；7.62-7.68(m，2H)；7.72(t，1H)；7.82-7.92(m，3H)；7.95-8.09(m，5H)；8.66(s，1H).实施例48：3.10(s，3H)；7.15(t，2H)；7.63-8.08(m，12H)；8.67(s，1H).实施例49：1.20-1.31(m，6H)；1.50-1.58(m，2H)；2.75(五重峰，1H)；3.07(s，3H)；7.64-7.70(m，2H)；7.74(t，1H)；7.84(t，1H)；7.89(t，1H)；7.99-8.08(m，4H)；8.12(d，1H)；8.67(s，1H).实施例50：3.08(s，3H)；6.60(d，1H)；7.19(d，1H)；7.65(t，1H)；7.72-7.77(m，2H)；7.88(宽s，2H)；7.95-8.08(m，6H)；8.69(s，1H).实施例51：3.09(s，3H)；7.09(dd，1H)；7.62-8.04(m，12H)；8.20(s，1H).实施例52：3.12(s，3H)；7.6(t，1H)；7.41(s，1H)；7.60-7.67(m，3H)；7.72(t，1H)；7.82-8.08(m，8H)；8.69(s，1H).实施例53：3.11(s，3H)；7.20(t，1H)；7.49-7.57(m，3H)；7.65(t，1H)；7.73(t，1H)；7.80(d，1H)；7.85-7.93(m，2H)；7.98-8.09(m，5H)；8.71(s，1H).实施例51：3.04(s，3H)；4.89(s，2H)；6.66(d，2H)；6.86(t，1H)；7.09(t，2H)；7.65(t，1H)；7.76(t，1H)；7.83-7.92(m，3H)；8.03-8.09(m，4H)；8.14(d，1H)；8.71(s，1H).
实施例55
(4-甲氧基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
在惰性气氛中，将化合物1(159mg，0.435mmol)溶解于2mL DMF中。加入氢化钠(26mg，0.65mmol)30分钟后再加入碘甲烷(30μl，0.48mmol)。反应室温搅拌2小时后于60℃保持26小时。在该阶段，反应仍未完全。加入碳酸铯(213mg，0.65mmol)和碘甲烷(150μl，2.1mmol)。反应介质室温搅拌24小时后用水中和，并且用乙酸乙酯萃取水相两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至60％)，以便获得表现为黄色泡沫的化合物55(70mg；38％)。
HPLC：RT＝5.27min，90％
质谱(ESI+)：m/z 380(MH+，100％).
实施例56至58
根据下列步骤制备化合物56至58：
在惰性气氛中，将化合物1(150mg，0.42mmol)溶解于0.3mL DMF中。加入碳酸铯(201mg，0,61mmol)和所需碘代烷(4mmol)。反应介质室温搅拌18小时，保持50℃4小时后用水中和，且水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷从梯度20至60％)，以便获得所需产物。
*1H NMR，dmso-d6，实施例56：0.87(t，3H)：2.98(s，3H)；3.74(q，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80-7.93(m，3H)；7.95-8.15(m，5H)；8.67(s，1H).实施例57：0.49(t，3H)：1.28(六重峰，2H)；2.97(s，3H)；3.63(t，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80-7.93(m，3H)；7.95-8.15(m，5H)；8.68(s，1H).实施例58：0.50(t，3H)：0.89(六重 峰，2H)；1.23(五重峰，2H)；2.97(s，3H)；3.66(t，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80-7.93(m，3H)；7.95-8.15(m，5H)；8.67(s，1H).
实施例59
(4-(2-氯乙氧基)-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(p-甲苯基)甲酮
在惰性气氛中，将化合物3(100mg，0.3mmol)溶解于含有2-氯乙醇(100μl，1.5mmol)的3mLTHF中。反应混合物冷却至0℃后相继滴加三苯基膦(318mg，1.2mmol)和偶氮-1，2-二甲酸二乙酯(DEAD，211mg，1.2mmol)。室温下继续搅拌20小时，随后用饱和氯化铵水溶液中和反应。上述水相用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经35g二氧化硅柱纯化(流速20mL/min，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至100％)，以便获得化合物59(70mg；58％)。
HPLC：RT＝5.28min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.41(s，3H)；2.91(s，3H)；3.57(t，2H)；3.92(t，2H)；7.40(d，2H，)；7.75-7.98(m，6H).
质谱(ESI+)：m/z 392(MH+，100％)；394(MH+，42％). 
实施例60
(4-[2-(萘-2-基氧基)乙氧基]-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(p-甲苯基)甲酮)
在惰性气氛中，将化合物59(70mg，0.17mmol)溶解于含有碳酸钾(64mg，0.53mmol)、碘化钾(31mg，0.19mmol)和2-萘酚(38mg，0.27mmol)的2mL DMF中。反应介质加热至65℃保持22小时，随后用水中和并用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经Waters Sunfire半制备HPLC柱(19×100mm，5μm)纯化，流速为20mL/min且15分钟内乙腈/水(0.1％TFA缓冲液)梯度从10变为100％，以便获得化合物60(30mg；29％)。
HPLC：RT＝5.95min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.26(s，3H)；2.90(s，3H)；4.03(d，2H)；4.10(d，2H)； 6.92(dd，1H)；7.06(d，1H)；7.24(d，2H)；7.33(t，1H)；7.44(t，1H)；7.70-7.90(m，7H)；7.94-7.98(m，2H).
质谱(ESI+)：m/z 500(MH+，100％).
实施例61
(4-(2-苯氧乙氧基)-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
在惰性气氛中，将化合物1(100mg，0.274mmol)溶解于含有碳酸钾(90mg，0.55mmol)和2-苯氧基溴乙烷(110mg，0.55mmol)的0.5mL DMF中。反应介质在密封管中加热至80℃，保持16小时。介质经乙酸乙酯处理，随后用水及饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速20mL/min，二氯甲烷/庚烷从梯度0至10％)，以便获得表现为黄色糖浆的化合物61(45mg；34％)。
HPLC：RT＝5.88min，98％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.97(s，3H)；3.85-3.87(m，2H)；4.01-4.05(m，2H)；6.59(d，2H)；6.82(t，1H)；7.11(t，2H)；7.62(t，1H)；7.71(t，1H)；7.83(t，1H)；7.88(t，1H)；7.91-8.04(m，6H)；8.62(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 486(MH+，100％).
实施例62
甲基2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸酯
根据用于化合物59的相同步骤，由化合物3(300mg，0.91mmol)和羟乙酸甲酯(350μl，4.5mmol)合成化合物62，以便获得表现为黄色糖浆的300mg所需产物(79％)。
HPLC：RT＝4.97min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.42(s，3H)；2.88(s，3H)；3.47(s，3H)；4.42(s，2H)；7.40(d，2H，)；7.75-7.98(m，6H).
质谱(ESI+)：m/z 402(MH+，100％)；419(MNH4 +，42％).
实施例63
(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸
将化合物62(75mg，0.18mmol)溶解于1mL THF中，并加入氢氧化锂(1M/H2O，0.37mmol)。反应介质室温搅拌2小时，随后用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以便获得22mg所需产物(HPLC：RT＝4.55min，97％)。该操作的收率为30％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.41(s，3H)；2.88(s，3H)；4.28(s，2H)；7.39(d，2H)；7.81(t，1H)；7.85-7.95(m，5H)；12.96(se，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 388(MH+，100％)；405(MNH4 +，54％). 
实施例64至66
将化合物63(110mg，0.28mmol)溶解于3mL DMF中。加入不同的胺(0.23mmol)、DIEA(82μl，0.472mmol)、HOOBT(35mg，0.26mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)。反应介质室温搅拌18小时。介质用二氯甲烷处理并随后用1N苏打、水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至50％)，以便获得所需产物。
*1H NMR，dmso-d6，实施例64：2.33(s，3H)；2.93(s，3H)；4.55(s，2H)；7.35(d，2H)；7.43-7.55(m，4H)；7.76(d，1H)；7.82-7.85(m，2H)；7.91-7.99(m，5H)；8.12(d，1H)；7.76(s，1H，交换).65：1.51-1.59(m，6H)；1.71(s，6H)；1.94(s，3H)；2.41(s，3H)； 2.88(s，3H)；4.05(s，2H)；6.78(s，1H)；7.42(d，2H)；7.81(t，1H)；7.87-7.95(m，4H)；7.99(d，1H).66：1.39-1.41(m，2H)；1.64-1.77(m，12H)；2.41(s，3H)；2.88(s，3H)；3.65-3.75(m，1H)；4.21(s，2H)；7.39(d，3H)；7.81(t，1H)；7.87-7.95(m，4H)；8.0(d，1H).
实施例67
甲基2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸酯
将化合物1(1.0g，2.74mmol)溶解于含有碳酸钾(682mg，4.1mmol)和溴乙酸甲酯(1.26mL，13.68mmol)的2mL DMF中。反应介质室温搅拌5小时并再次加入等量的溴乙酸甲酯。室温过夜，混合物用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经90g二氧化硅柱纯化(流速32mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从40至100％)，以便获得表现为黄色糖浆的化合物67(486mg；41％)。
HPLC：RT＝5.23min，86％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.95(s，3H)；3.39(s，3H)；4.45(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.81-7.89(m，1H)；7.93(d，2H)；7.97(d，1H)；7.99-8.11(m，4H)；8.66(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 438(MH+，100％).
实施例68
2-(2-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基)乙酸
将化合物67(480mg，1.1mmol)溶解于5∶1的THF/水混合物(6mL)中，并随后用LiOH(103mg，4.39mmol)室温处理15分钟。介质用乙酸乙酯处理并随后用1N HCl、水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经30g二氧化硅柱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙酸95/4.5/0)，以便获得表现为黄色泡沫的化合物68(321mg；69％)。
HPLC：RT＝4.86min，99％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.93(s，3H)；4.29(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.83(t，1H)；7.89-8.09(m，7H)；8.66(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 424(MH+，100％).
实施例69至71
根据下列步骤制备化合物69至71：
将化合物1(100mg，0.23mmol)溶解于1.5mL二氯甲烷中。加入不同的胺(0.23mmol)、DIEA(82μl，0.472mmol)、HOOBT(35mg，0.26mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)。反应混合物室温搅拌24小时，加入过量的胺(0.07mmol)，再将介质搅拌5小时。介质用二氯甲烷处理并用1N苏打、水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g球形二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，9∶1的甲醇/氨水混合物的1％二氯甲烷溶液)，以便获得所需产物。
*1H NMR，dmso-d6，实施例69：1.08-1.31(m，6H)：2.87(t，2H)；2.95(s，3H)；3.04(t，2H)；4.41(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.84(m，1H)；7.92(d，2H)；7.97-8.10(m，5H)；8.65(s，1H).实施例70：1.85(t，2H)：1.92(t，2H)；1.95(s，3H)；2.94(宽s，5H)；3.04(宽s，2H)；4.44(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.84(m，1H)；7.92(m，2H)；7.97-8.10(m，5H)；8.65(s，1H).实施例71：1.88(宽s，2H)；1.96(宽s，2H)；2.92(m，5H)；3.08(宽s，2H)；3.22(s，2H)；4.42(s，2H)；7.16(d，2H)；7.21-7.31(m，3H)；7.63(t，1H)；7.72(t，1H)；7.82(m，1H)；7.78(m，2H)；7.97-8.09(m，5H)；8.65(s，1H).
实施例72至74
根据用于制备化合物46的步骤，由化合物1和多种酰氯合成化合物72至74。
*1H NMR，dmso-d6，实施例72：3.04(s，3H)；4.94(s，2H)；6.67(d，2H)；7.07(d，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.84-7.93(m，3H)；8.02(m，3H)；8.08(d，1H)；8.14(d，1H)；8.69(s，1H).实施例73：3.05(s，3H)；5.10(s，2H)；6.59(d，1H)；7.12(t，1H)；7.38-7.41(m，2H)；7.49(t，1H)；7.66(t，1H)；7.75(t，1H)；7.81-7.90(m，4H)；7.98(d，1H)；8.02-8.08(m，4H)；8.13(d，1H)；8.72(s，1H).实施例74：3.02(s，3H)；5.07(s，2H)；7.01(dd，1H)；7.12(d，1H)；7.32-7.41(m，2H)；7.57(d，1H)；7.63(t，1H)；7.70-7.79(m，3H)；7.85-7.94(m，3H)；8.02-8.12(m，5H)；8.71(s，1H).
实施例75和76
根据用于制备化合物60的步骤，由化合物59和多种醇合成化合物75和76。
*1H NMR，dmso-d6，实施例75：2.31(s，3H)；2.90(s，3H)；4.10-4.20(m，4H)；6.75(d，1H)；7.21(d，2H)；7.33(t，1H)；7.40-7.44(m，2H)；7.51(t，1H)；7.78-7.85(m，6H)；7.97(t，2H).实施例76：2.37(s，3H)；2.89(s，3H)；3.85-3.95(m，2H)；4.00-4.05(m，2H)；6.69(d，2H)；7.23(d，2H)；7.29(d，2H)；7.78-7.96(m，6H).
实施例77和78
根据用于制备化合物34的步骤，由化合物3分别与乙酰氯和丙酰氯合成化合物77和78。
*1H NMR，dmso-d6，实施例77：2.04(s，3H)；2.42(s，3H)；2.98(s，3H)；7.42(d，2H)；7.76-7.90(m，5H)；7.98(d，1H).实施例78：0.86(t，3H)；2.33(q，2H)；2.42(s，3H)；2.99(s，3H)；7.41(d，2H)；7.73(d，1H)；7.79-7.89(m，4H)；7.98(d，1H).
实施例79和80
根据用于制备化合物59的步骤，由化合物3分别与甲醇和乙醇合成化合物79和80。
*1H NMR，dmso-d6，实施例79：2.42(s，3H)；2.91(s，3H)；3.50(s，3H)；7.41(d，2H)；7.78-7.95(m，6H).实施例80：0.93(t，3H)；2.41(s，3H)；2.90(s，3H)；3.73(q，2H)；7.40(d，2H)；7.78-7.94(m，6H).
实施例81
[4-(2-溴乙氧基)-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基]-萘-2-基-甲酮
将化合物1(150mg，0.41mmol)溶解于甲乙酮(3mL)中，并随后用含有K2CO3(170mg，1.02mmol)的二溴乙烷(71μl，0.82mmol)处理。反应在密封管 中用微波能加热至130℃，保持4小时30分钟。介质用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物(棕色糖浆，197mg)直接用于下一步反应。
实施例82
{4-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基]-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基}-萘-2-基-甲酮
将化合物81(197mg，0.41mmol)溶解于甲乙酮(1.5mL)中，并随后用含有K2CO3(173mg，1.04mmol)的4-氯苯酚(107μl，0.82mmol)处理。反应在密封管中用微波能加热至130℃，保持2小时。介质用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从10至100％)，以便获得表现为黄色糖浆的化合物82(21mg；14％)。
HPLC：RT＝6.10min，89％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.96(s，3H)；3.85(m，2H)；3.97(m，2H)；6.57(d，2H)；7.08(d，2H)；7.61(t，1H)；7.70(t，1H)；7.83(t，1H)；7.89-8.02(m，7H)；8.60(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 520(MH+，100％).
实施例83
碳酸乙酯1-[2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基]-乙酯
将化合物1(100mg，0.27mmol)溶解于DMF(13mL)中，并随后用含有K2CO3(91mg，0.55mmol)的2-氯丙酸乙酯(110μl，0.82mmol)处理。反应在密封管中用微波能加热至60℃，过夜，然后加入等量的2-氯丙酸乙酯并且反应再搅拌24小时。介质用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从25至80％)，以便获得表现为黄色糖浆的化合物83(100mg；76％)。
HPLC：RT＝5.55min，97％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)0.94(t，3H)；1.25(d，3H)；2.94(s，3H)；3.80-3.93(m，2H)；5.99(q，1H)；7.65(t，1H)；7.73(t，1H)；7.85(m，1H)；7.90(d，2H)；7.97(d，1H)；8.01-8.11(m，4H)；8.69(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 504(MNa+，100％).
实施例84
[2-甲基-1，1-二氧化-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基]-萘-2-基-甲酮
将化合物1(100mg，0.27mmol)溶解于甲乙酮(0.5mL)中，并随后用含有K2CO3(159mg，0.96mmol)的1-(2-氯乙基)哌啶(252mg，1.37mmol)处理。反应加热至80℃，过夜。介质进而用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵99/09/01)，以便获得表现为黄色糖浆的化合物84(50mg；43％)。
HPLC：RT＝4.17min，92％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)1.21(宽s，6H)；1.99(宽s，4H)；2.19(t，2H)；2.98(s，3H)；3.72(t，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.83(t，1H)；7.90(t，1H)；7.97(d，1H)；8.01-8.11(m，5H)；8.66(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z477(MH+，100％). 
实施例85至96
根据下列步骤合成化合物85至96：
在惰性气氛中，将化合物13，15，或17溶解于含有三乙胺(6当量)的2mL二氯甲烷中并在0℃用多种酰氯(4当量)处理。反应混合物0℃搅拌2小时，随后室温搅拌20小时。介质用乙酸乙酯处理并随后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至20％)，以便获得预期的化合物。
实施例97至104
根据用于制备实施例56至58的步骤，由化合物13，15，或17及相应的碘代烷或硫酸酯合成化合物97至104。
实施例105
[7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基]乙酸甲酯
根据用于制备实施例67的步骤，由化合物17(1g，2.61mmol)合成化合物 105。获得表现为黄色糖浆的产物(810mg；68％)。
HPLC：RT＝5.37min，95％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.95(s，3H)；3.40(s，3H)；4.45(s，2H)；7.64(t，1H)；7.70(t，1H)；7.80(dt，1H)；7.91(dd，1H)；7.99-8.10(m，5H)；8.65(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 456(MH+，100％).
实施例106
[7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基氧基]乙酸甲酯
根据用于制备实施例68的步骤，由化合物105(598mg，1.31mmol)制备化合物106。获得表现为浅褐色粉末的化合物(262mg；45％)。
HPLC：RT＝4.92min，97％
质谱(ESI+)：m/z 442(MH+，100％).
实施例107至109
根据用于制备实施例69至71的步骤，由化合物106和相应的胺合成化合物 107至109。
*1H NMR，dmso-d6，实施例107：1.09-1.14(m，4H)；1.31(m，2H)；2.87(t，2H)；2.95(s，3H)；3.05(t，2H)；4.41(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.79(dt，1H)；7.89(dd，1H)；7.99-8.10(m，5H)；8.64(s，1H).实施例108：1.86(t，2H)；1.92(t，2H)；1.96(s，3H)；2.92-2.95(m，5H)；3.05(t，2H)；4.44(s，2H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.79(dt，1H)；7.90(dd，1H)；7.98-8.10(m，5H)；8.64(s，1H).实施例109：1.90(宽s，2H)；1.97(宽s，2H)；2.92(宽s，2H)；2.95(s，3H)；3.09(宽s，2H)；3.22(s，2H)；4.43(s，2H)；7.16(d，2H)；7.21-7.31(m，3H)；7.64(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80(dt，1H)；7.90(dd，1H)；7.98-8.09(m，5H)；8.64(s，1H).
实施例110
苯磺酸7-氟-2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基酯
将化合物17(200mg，0.52mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并在0℃用含有Et3N(145μl，1.04mmol)的苯磺酰氯(67μl，0.52mmol)处理。从0℃至室温反应搅拌4小时，介质用二氯甲烷处理并用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，二氯甲烷/庚烷梯度从20至50％)，以便获得表现为奶油色粉末的化合物110(177mg；65％)。
HPLC：RT＝5.72min，94％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)2.98(s，3H)；7.40(t，2H)；7.54-7.61(m，4H)；7.66(t，1H)；7.75(m，2H)；7.84-7.90(m，2H)；8.04-8.09(m，3H)；8.57(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 541(MNH4 +，100％).
实施例111至117
根据用于制备实施例110的步骤，由化合物1或17和相应的磺酰氯合成化合物111至117。
实施例118
(4-羟基-2-甲基-7-哌啶-1-基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
将化合物17(200mg，0.52mmol)溶解于含有K2CO3(144mg，1.04mmol)的DMSO(2mL)中，并用哌啶(154μl，1.56mmol)室温处理。反应在100℃搅拌20小时，介质随后用乙酸乙酯处理并用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(流速12mL/min，乙酸乙酯/庚烷梯度从0至50％)以便获得表现为黄色粉末的化合物118(22mg；9.5％)。
HPLC：RT＝6.39min，96％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)1.64(宽s，6H)；2.63(s，3H)；3.57(宽s，4H)；7.22(d，1H)；7.34(dd，1H)；7.65-7.70(m，2H)；7.96(d，1H)；8.03(d，1H)；8.09-8.11(m，3H)；8.62(s，1H). 质谱(ESI+)：m/z 449(MH+，100％). 
实施例119至121
根据用于制备实施例118的步骤，由化合物17和相应的胺合成化合物119至 121。
实施例122
(7-叔丁基-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮
根据涉及制备化合物17的相同步骤顺序，由2-甲基-5-叔丁基苯磺酰氯合成化合物122。获得表现为黄色固体的化合物，其总收率为10％。
HPLC：RT＝6.33min，95％
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)1.38(s，9H)；2.65(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.88(s，1H)；8.05(d，2H)；8.12-8.17(m，4H)；8.65(s，1H)；15.69(s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 422(MH+，100％).
实施例123至130
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由相应的2-溴-1-芳基乙酮(适于123， 125，127和128)，化合物8(适于124和126)和化合物17(适于129和130)合成化合物123至130。
1三步总收率
*1H NMR，dmso-d6，实施例123：2.68(s，3H)；7.95(d，1H)；7.98-8.00(m，4H)；8.16(d，1H)；8.19-8.21(m，1H)；14.93(s，1H，交换).实施例124：0.55(t，3H)；3.16(q，2H)；7.92(d，1H)；7.97-7.98(m，4H)；8.16(d，1H)；8.19-8.20(m，1H)；14.77(s，1H，交换).实施例125：2.98(s，3H)；7.43(t，1H)；7.62(dt，1H)；7.80(d，1H)；7.99-8.04(m，4H)；8.20(se，1H)；8.34(s，1H)；15.56(se，交换，1H).实施例126：0.67(t，3H)；3.57(q，2H)；7.43(t，1H)；7.63(dt，1H)；7.80(d，1H)；7.96-8.18(m，4H)；8.20(se，1H)；8.31(s，1H)；15.33(se，交换，1H).实施例127：1.78(s，4H)；2.64(s，3H)；2.81(s，4H)；7.30(d，1H)；7.45(s，1H)；7.86(d，1H)；7.98(m，3H)；8.18-8.21(m，1H)；15.75(s，1H).实施例128：1.30(d，12H)；1.70(s，4H)；2.64(s，3H)；7.58(d，1H)；7.78(d，1H)；7.98(m，3H)；8.18-8.21(m，1H)；8.25(d，1H)；15.62(s，1H).实施例129：1.77(宽s，4H)；2.67(s，3H)；2.80(宽s，4H)；7.23(宽s，1H)；7.60-7.85(m，4H)；8.21(m，1H)；15.85(s，1H).实施例130：1.28(d，12H)；1.69(s，4H)；2.65(s，3H)；7.51(d，1H)；7.66(d，1H)；7.88(m，2H)；8.08(宽s，1H)；8.21(q，1H)；15.65(s，1H).
实施例131至143
根据用于制备化合物1(R2＝Me)或化合物8(R2＝Et)的相同步骤顺序，由糖精和相应的2-溴-1-芳基乙酮合成化合物131至143。
1三步总收率
*1H NMR，dmso-d6，实施例131：2.68(s，3H)；3.33(m，2H)；4.69(t，2H)；7.02(d，1H)；7.97-7.98(m，3H)；8.03(s，1H)；8.08(dd，1H)，8.18-8.20(m，1H)；16.03(s，1H，交换).实施例132：0.55(t，3H)；3.18(q，2H)；3.28-3.34(m，2H)；4.69(t，2H)；7.00(d，1H)；7.94-7.98(m，4H)；8.03(d，1H)；8.17-8.19(m，1H)；15.77(s，1H，交换).实施例 133：2.69(s，3H)；6.21(s，2H)；7.19(d，1H)；7.56(d，1H)；7.82(dd，1H)；7.96-7.99(m，3H)；8.18-8.20(m，1H)；15.66(s，1H，交换).实施例134：0.56(t，3H)；3.18(q，2H)；6.20(s，2H)；7.18(d，1H)；7.53(d，1H)；7.77(dd，1H)；7.94-7.96(m，3H)；8.17-8.19(m，1H)；15.39(s，1H，交换).实施例135：0.55(t，3H)；3.18(q，2H)；4.33(t，2H)；4.37(t，2H)；7.09(d，1H)；7.64(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.94-7.96(m，3H)；8.17-8.19(m，1H)；15.55(s，1H，交换).实施例136：0.55(t，3H)；3.18(q，2H)；4.33(t，2H)；4.37(t，2H)；7.09(d，1H)；7.64(d，1H)；7.67(dd，1H)；7.94-7.96(m，3H)；8.17-8.19(m，1H)；15.55(s，1H，交换).实施例137：2.65(s，3H)；7.69(d，1H)；7.96(d，1H)；7.98-8.00(m，3H)；8.07(d，1H)；8.21-8.23(m，1H)；8.28(d，1H)；8.60(s，1H)；15.69(s，1H，交换).实施例138：2.64(s，3H)；7.22(d，1H)；7.86(d，1H)；7.98-8.00(m，3H)；8.09(dd，1H)；8.19(d，1H)；8.21-8.45(m，1H)；8.45(s，1H)；15.71(s，1H，交换).实施例139：2.63(s，3H)；3.92(s，3H)；7.81(d，1H)；7.98-8.05(m，4H)；8.20-8.23(m，1H)；8.52(s，1H)；8.52(s，1H)；15.87(s，1H，交换).实施例140：2.97(s，3H)；7.53(t，1H)；7.61(t，1H)；8.00-8.02(m，3H)；8.17-8.22(m，3H)；8.67(s，1H)；15.70(s，1H，交换).实施例141：1.34(s，9H)，2.66(s，3H)；7.66(d，2H)；7.98-8.00(m，3H)；8.06(d，2H)；8.18-8.21(m，1H)；15.71(s，1H，交换).实施例142：2.65(s，3H)；7.60(t，1H)；7.90(d，1H)；7.95-8.05(m，4H)；8.11(s，1H)；8.19(宽s，1H)；15.06(s，1H，交换).实施例143：2.65(s，3H)；7.84(t，1H)；7.95-8.00(m，3H)；8.15-8.21(m，2H)；8.28-8.31(m，2H)；14.86(宽s，1H，交换). 
**XBridge色谱柱
实施例144至146
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和相应的2-溴-1-芳基乙酮合成化合物144至146。
根据用于制备化合物144A的步骤，通过相应的芳基乙酮的溴化制备2-溴-1-芳基乙酮：在氮气气氛中，将1-(3，4-二甲基苯基)乙酮(2.5g，16.9mmol)室温溶解于42mL THF中。加入三氟乙酸(1.5mL，16.9mmol)后加入三溴吡啶鎓盐(6.5g，20.2mmol)。溶液变为朱红色且逐渐出现白色沉淀。室温搅拌3小时后，加入50mL水中和反应并随后用100mL乙酸乙酯萃取。有机相用40mL饱和CuSO4溶液和40mL饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经130g二氧化硅柱纯化，乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至5％，以便获得两批2-溴-1-(3，4-二甲基苯基)-乙酮(144A，57％)。
第一批：1.25g；HPLC：RT＝4.90min，90％。
第二批：1.90g；HPLC：RT＝4.90min，70％。
1四步总收率
*1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)实施例144：2.33(s，3H)；2.34(s，3H)；2.63(s，3H)；7.40(d，1H)；7.82(s，1H)；7.90(d，1H)；7.98-8.00(m，3H)；8.18-8.21(m，1H)；15.73(s，1H，交换).实施例145：2.65(s，3H)；7.89(t，1H)；8.00-8.01(m，3H)；8.08(d，1H)；8.20-8.22(m，1H)；8.30(宽s，2H)，15.00(宽s，1H，交换).实施例146：2.64(s，3H)；8.00-8.03(m，5H)；8.17-8.21(m，3H)；15.06(宽s，1H，交换). 
**XBridge色谱柱
实施例147
金刚烷-2-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
实施例147A-金刚烷-2-腈
在氮气气氛中，将金刚烷酮(2.5g，16.6mmol)溶解于含有乙醇(1.7mL)及对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC，4.22g，21.6mmol)的58mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)中。反应介质在冰浴中冷却。缓慢加入叔丁醇钾(5.72g，51mmol)，同时维持反应介质温度介于2℃至11℃。反应在5℃至12℃之间搅拌30分钟后恢复至室温并持续搅拌2小时。过滤反应介质并用DME漂洗白色沉淀。浓缩滤液。由此而得的残留物经二氧化硅纯化(5％乙酸乙酯/庚烷)，以便获得表现为白色固体的化合物 147A(2.38g，88％)。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.65-1.95(m，12H)；2.07(宽s，2H)；3.14(宽s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 162(MH+，20％)；194(MH+.MeOH，100％). 
实施例147B-1-金刚烷-2-基-乙酮
在氮气气氛中，将化合物147A(4.63g，28.7mmol)溶解于61mL乙醚中，随后在冰浴中冷却。滴加甲基锂(27mL，1.6M/Et2O，43mmol)，同时维持反应介 质温度介于5℃至12℃。一旦加料完成，立即将冰浴移除并在室温下持续搅拌30分钟。反应介质用46mL水中和。有机相经合并，硫酸镁干燥，干燥及减压浓缩。残留物用28mL丙酮和28mL 6N HCl处理，并随后加热回流80分钟。蒸干丙酮并用乙酸乙酯将残留水相萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经90g二氧化硅柱纯化(32mL/min，6％乙酸乙酯/庚烷)，以便获得表现为黄色固体的化合物147B(3.66g，71％)。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.45-1.55(m，2H)；1.65-1.90(m，10H)；2.09(s，3H)；2.29(宽s，2H)；2.54(宽s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 179(MH+，100％).
实施例147C-1-金刚烷-2-基-2-溴-乙酮
在氮气气氛中，将化合物147B(500mg，2.8mmol)溶解于8.6mL甲醇中，随后冷却至0℃。缓慢加入溴(151μl，2.94mmol)。反应介质0℃搅拌1小时40分钟，随后用水中和并用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经35g二氧化硅柱纯化(20mL/min，25分钟内乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至15％)，以便获得化合物147C(1.37g，85％)。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.5-1.6(m，2H)；1.65-1.90(m，10H)；2.38(宽s，2H)；2.86(宽s，1H)；4.45(s，2H).
实施例147-金刚烷-2-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和化合物147C合成化合物 147，其三步收率为11％。
白色固体
HPLC：RT＝6.28min，97％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.54-1.61(m，2H)；1.68-1.93(m，8H)；2.05-2.25(m，2H)；2.36(宽s，2H)；2.89(s，3H)；3.27(s，1H)；7.93-7.96(m，3H)；8.08-8.11(m，1H)；15.22(s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 372(M-H-，100％).
实施例148
色烷-6-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
实施例148A-色烷
在氮气气氛中，将4-色酮(5.0g，33.7mmol)溶解于102mL THF中。室温下加入BF3.OEt2(12.8mL，101mmol)并缓慢加入氰基硼氢化钠(4.33g，67.4mmol)(剧烈反应)。由此而得的白色悬浮液加热至65℃，保持18小时，并随后用水中 和。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，相继用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经二氧化硅纯化(二氯甲烷/庚烷梯度从0％至50％，随后为10％乙酸乙酯/庚烷)，以便获得部分纯化的化合物148A(3.34g，61％)。
HPLC：RT＝4.56min，83％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.91(q，2H)；2.72(t，2H)；4.11(t，2H)；6.70(d，1H)；6.80(t，1H)；7.0-7.05(m，2H).
实施例148B-1-色烷-6-基-乙酮
在氮气气氛中，将色烷(4.64g，29.4mmol)溶解于30mL无水二氯甲烷(DCM)中。反应介质冷却至-30℃，随后在5分钟内加入溶解于20mL无水DCM中的乙酰氯(4.75mL，67mmol)冷溶液(-10℃)。混合物-15℃搅拌45分钟，随后倾倒入100g冰和50mL浓HCl的混合物中并用DCM萃取三次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经120g二氧化硅柱纯化(60分钟内乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至20％)，以便获得两批化合物148B(70％)。
第一批：2.25g；HPLC：RT＝4.09min，96.6％。
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.93(q，2H)；2.49(s，3H)；2.79(t，2H)；4.21(t，2H)；6.81(d，1H)；7.65-7.75(m，2H).
质谱(ESI+)：m/z 177(MH+，100％).
第二批：1.79g；HPLC：RT＝4.09min，81％。
实施例148C-2-溴-1-色烷-6-基-乙酮
根据用于制备化合物144A的步骤，由化合物148B合成化合物148C，其收率为65％。
HPLC：RT＝4.59min，74％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.95(q，2H)；2.80(t，2H)；4.20(t，2H)；4.80(s，2H)；6.85(d，1H)；7.70-7.85(m，2H).
实施例148-色烷-6-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和化合物148C合成化合物 148，其总收率为36％。
HPLC：RT＝5.45min，98％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.98(t，2H)；2.69(s，3H)；2.84(t，2H)；4.27(t，2H)；6.96(d，1H)；7.89(s，1H)；7.97-8.02(m，4H)；8.17-8.18(m，1H)；16.02(s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 372(MH+，100％).
实施例149
(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
实施例149A-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙醇
在氮气气氛中，将4-氯-3-三氟甲基苯甲醛(6.19g，29.7mmol)溶解于124mL
THF中。反应介质冷却至-78℃，随后滴加MeMgBr(13mL，3M/Et2O，38.6mmol)，在该低温条件下再搅拌2小时，最后通过加入60mL饱和NH4Cl溶液中和。反应介质用乙酸乙酯萃取两次。有机相经合并，用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经120g二氧化硅柱纯化(92mL/min，40分钟内乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至35％)，以便获得化合物149A(5.71g，62％)。
HPLC：RT＝5.71min，98％(colonne XBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.33(d，3H)；4.81(五重峰，1H)；5.46(d，1H，交换)；7.60-7.69(m，2H)；7.81(s，1H).
实施例149B-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙酮
将化合物149A(2.62g，11.7mmol)溶解于含有3.8g硅藻土的53mL DCM中。室温加入PCC(3.77g，17.5mmol)，反应介质室温搅拌过夜后过滤。减压浓缩滤液。由此而得的残留物经80g二氧化硅柱纯化(32mL/min，26分钟内乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至30％)，以便获得化合物149B(2.27g，87％)。
HPLC：RT＝5.84min，97％(colonne XBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.65(s，3H)；7.92(d，1H)；8.22-8.27(m，2H).
实施例149C-2-溴-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙酮
根据用于制备化合物144A的步骤，由化合物149B合成化合物149C，其收率为66％。
HPLC：RT＝6.18min，89％(colonne XBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：5.05(s，2H)；7.96(d，1H)；8.28(d，1H)；8.34(s，1H).
实施例149-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和化合物149C合成化合物 149，其总收率为20％。
HPLC：RT＝6.71min，99％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.98-8.04(m，4H)；8.18-8.21(m，1H)；8.29(d，1H)；8.40(s，1H)；14.82(s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 416(M-H-，100％)；418(M-H-，25％). 
实施例150
(7-溴-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
实施例150A-4-溴-2-氨磺酰基-苯甲酸
将5-溴-2-甲基-苯磺酰胺(2.5g，9.99mmol)溶解于62mL苏打(5％水溶液)中。反应加热至100℃并在15分钟内逐渐加入KMnO4(6.43g，25mmol)。持续加热140分钟。反应介质冷却至室温后过滤。用浓HCl溶液将滤液的pH调节至1.2后过滤。沉淀用乙酸乙酯漂洗。将滤液的两相分离并用乙酸乙酯将水相萃取一次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以便获得化合物150A(1.64g，58％)。
HPLC：RT＝0.29min，99.5％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.35(s，2H，交换)；7.67(d，1H)；7.91(d，1H)；8.08(s，1H)；13.83(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 278(M-H-，100％)；280(M-H-，87％). 
实施例150B-6-溴-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[d]异噻唑-3-酮
将化合物150A(1.59g，5.56mmol)室温溶解于6mL浓硫酸中，反应介质搅拌3小时后倾倒入冰中。过滤悬浮液。沉淀用水漂洗三次，随后于50℃真空干燥24小时。获得表现为白色固体的化合物150B(1.33g，89％)。
HPLC：RT＝3.16min，96％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.85(d，1H)；8.08(d，1H)；8.48(s，1H).
质谱(ESI-)：m/z 260(M-H-，100％)；262(M-H-，94％). 
实施例150-(7-溴-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由化合物150B和2-溴-1-(萘-2-基)乙酮合成化合物150，其总收率为55％。
HPLC：RT＝6.14min，97％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.66(t，1H)；7.73(t，1H)；8.04-8.15(m，5H)；8.19-8.22(m，2H)；8.65(s，1H)；15.38(s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 444(MH+，100％)；446(MH+，99％). 
实施例151
(7-氯-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
实施例151A-6-氯-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[d]异噻唑-3-酮
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(5g，26.9mmol)在18mLHCl(20％水溶液)中加热直至完全溶解，随后冷却至0℃。滴加NaNO2(1.85g，26.9mmol)的4.5mL水溶液，同时维持温度介于2℃至6℃。随后反应介质室温搅拌1小时。在第二个烧瓶中，约15g SO2气体于0℃充溢于22mL乙酸和2.3mL水中。随后加入CuCl(666mg，6.7mmol)。第一个反应介质在1℃至3℃之间加入到所述蓝绿色溶液中。观察气体的变化；持续低温搅拌45分钟后移除冷浴，反应介质随后倾倒入100g冰中并用乙酸乙酯萃取三次。有机相经合并，用饱和NaHCO3溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物于0℃用5mL THF处理并缓慢加入2.8mL浓氨溶液。移除冷浴并继续搅拌1小时。反应介质经浓缩，饱和NaHCO3溶液处理，乙醚洗涤一次，并用浓HCl溶液调节至pH＝1。产生的沉淀经过滤，用水漂洗并于50℃减压干燥，以便获得化合物151A(896mg，15％)。
HPLC：RT＝3.07min，99％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.94(宽d，2H)；8.38(s，1H).
质谱(ESI-)：m/z 216(M-H-，100％)；218(M-H-，32％). 
实施例151-(7-氯-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由化合物151A和2-溴-1-(萘-2-基)乙酮合成化合物151，其总收率为39％。
HPLC：RT＝6.13min，95％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.66(t，1H)；7.74(t，1H)；8.03-8.16(m，6H)；8.21(d，1H)；8.65(s，1H)；15.41(se，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 398(M-H-，100％)；400(M-H-，32％). 
实施例152
(4-羟基-2，7-二甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e]H，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
实施例152A-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺
将2-氨基-4-甲基苄腈(2.5g，18.9mmol)在12mL HCl(20％水溶液)中加热直至完全溶解，随后冷却至0℃。滴加NaNO2(1.3g，18.9mmol)的3.2mL水溶液，同时维持温度介于2℃至6℃。随后反应介质室温搅拌1小时。在第二个烧瓶中，约15.7g SO2气体于0℃充溢于15mL乙酸和1.6mL水中。随后加入CuCl(468mg，4.7mmol)。第一个反应介质在1℃至3℃之间加入到所述蓝绿色溶液中。观察气体的变化；持续低温搅拌45分钟后移除冷浴，反应混合物随后倾倒入70g冰中并用 20％的甲醇/DCM混合物萃取三次。有机相经合并，用饱和NaHCO3溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物于0℃用5mL THF处理并缓慢加入2.8mL浓氨溶液。移除冷浴并继续搅拌1小时。反应介质经浓缩，饱和NaHCO3溶液处理，乙醚洗涤一次，并用浓HCl溶液调节至pH＝1。产生的沉淀经过滤，用水漂洗并于50℃减压干燥，以便获得化合物152A(800mg，21％)。
HPLC：RT＝3.67min，99％(colonne XBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.61(d，1H)；7.77(s，1H)；7.99(d，1H)；8.77(宽s，2H).
质谱(ESI+)：m/z 197(MH+，100％).
实施例152B-4-甲基-2-氨基磺酰基苯甲酸
将化合物152A(620mg，3.15mmol)溶解于7.5mLKOH(30％水溶液)和530μl过氧化氢(30％水溶液)中。反应介质加热回流4小时后冷却至室温，用浓HCl溶液调节至pH＝1并用20％的甲醇/DCM混合物萃取三次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以便获得化合物152B(428g，60％)。
HPLC：RT＝4.11min，95％(colonne XBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.41(s，3H)；7.19(宽s，2H，交换)；7.48(d，1H)；7.65(d，1H)；7.77(s，1H)；12.5-14.5(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 214(M-H-，100％).
实施例152C-6-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[d]异噻唑-3-酮
将化合物152B(428mg，1.94mmol)室温溶解于3mL浓硫酸中。反应混合物搅拌2小时后倾倒入冰中并过滤。沉淀用水充分漂洗并干燥，以便获得表现为粉色固体的化合物152C(359mg，93％)。
HPLC：RT＝4.00min，96％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：7.74(d，1H)；7.89(d，1H)；8.00(s，1H).
质谱(ESI-)：m/z 196(M-H-，100％).
实施例152-(4-羟基-2，7-二甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由化合物152C和2-溴-1-(萘-2-基)乙酮合成化合物152，其总收率为21％。
HPLC：RT＝6.87min，98％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.55(s，3H)；2.64(s，3H)；7.66(t，1H)；7.72(t，1H)；7.80(d，1H)；7.84(s，1H)；8.05(d，1H)；8.11-8.11(m，4H)；8.67(s，1H)；15.75(s，1H，交换). 
质谱(APCI+)：m/z 380(MH+，24％).
实施例153
联苯-3-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
实施例153-联苯-3-基-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-甲酮
在惰性气氛中，将化合物142(200mg，0.5mmol)溶解于1.1mL丙酮和含有苯硼酸(68mg，0.55mmol)、碳酸钾(175mg，1.27mmol)和醋酸钯(5mg，0.02mmol)的1.2mL水中。反应混合物加热至85℃，保持1小时30分钟后恢复至室温，用水稀释并用DCM萃取三次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化，以便获得化合物153(141mg，68％)。
HPLC：RT＝7.07min，96％(colonneXBridge).
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.68(s，3H)；7.44(t，1H)；7.53(t，2H)；7.69-7.76(m，3H)；7.97-8.04(m，5H)；8.21(宽s，1H)；8.31(s，1H)；15.36(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 390(M-H-，100％).
实施例154至169
根据用于制备化合物153的相同方法，由化合物142和多种硼酸合成化合物 154至169。
*1H NMR，dmso-d6，实施例154：2.68(s，3H)；7.35-7.41(m，2H)；7.47-7.52(m，1H)；7.62(t，1H)；7.75(t，1H)；7.89(d，1H)；7.99-8.01(m，3H)；8.08(d，1H)；8.21-8.22(m，1H)；8.26(s，1H)；15.41(宽s，交换，1H).实施例155：2.67(s，3H)；7.28(t，1H)；7.55-7.61(m，3H)；7.74(t，1H)；8.00-8.06(m，5H)；8.21-8.23(m，1H)；8.32(s，1H)；15.26(宽s，交换，1H).实施例156：2.67(s，3H)；7.37(t，2H)；7.72(t，1H)；7.77-7.80(m，2H)；7.99-8.05(m，5H)；8.20-8.23(m，1H)；8.27(s，1H)；15.32(宽s，交换，1H).实施例157：2.68(s，3H)；7.45-7.50(m，3H)；7.63-7.65(m，1H)；7.71-7.74(m，2H)；7.97-7.99(m，3H)；8.03(d，1H)；8.15(s，1H)；8.19-8.20(m，1H)；15.41(宽s，交换，1H).实施例.158：2.67(s，3H)；7.51(d，1H)；7.57(t，1H)；7.72-7.76(m，2H)；7.81(d，1H)；7.98-8.07(m，5H)；8.21-8.23(m，1H)；8.31(s，1H)；15.26(宽s，交换，1H).实施 例159：2.67(s，3H)；7.59(d，2H)；7.72-7.78(m，3H)；7.99-8.02(m，4H)；8.06(d，1H)；8.20-8.23(m，1H)；8.28(s，1H)；15.30(宽s，交换，1H).实施例160：2.32(s，3H)；2.68(s，3H)；7.27-7.38(m，4H)；7.67-7.73(m，2H)；7.98-8.04(m，5H)；8.20-8.22(m，1H)；15.45(宽s，交换，1H).实施例161：2.41(s，3H)；2.67(s，3H)；7.25(d，1H)；7.41(t，1H)；7.53(d，1H)；7.56(s，1H)；7.71(t，1H)；7.98-8.03(m，5H)；8.21-8.23(m，1H)；8.32(s，1H)；15.35(宽s，1H，交换).实施例162：2.37(s，3H)；2.67(s，3H)；7.34(d，2H)；7.63(d，2H)；7.70(t，1H)；7.97-8.01(m，5H)；8.20-8.21(m，1H)；8.30(s，1H)；15.37(宽s，1H，交换).实施例163：2.70(s，3H)；3.83(s，3H)；7.09(t，1H)；7.18(d，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.67(t，1H)；7.79(d，1H)；7.97-8.01(m，4H)；8.19-8.23(m，1H)；8.29(s，1H)；15.58(宽s，1H，交换).实施例164：2.68(s，3H)；3.86(s，3H)；7.00(dd，1H)；7.27(s，1H)；7.31(d，1H)；7.44(t，1H)；7.72(t，1H)；7.98-8.03(m，5H)；8.19-8.24(m，1H)；8.37(s，1H)；15.32(宽s，1H，交换).实施例165：2.67(s，3H)；3.82(s，3H)；7.09(d，2H)；7.66-7.71(m，3H)；7.94-8.02(m，5H)；8.19-8.23(m，1H)；8.28(s，1H)；15.38(宽s，1H，交换).实施例166：2.66(s，3H)；7.74-7.83(m，3H)；7.97-8.12(m，7H)；8.19-8.24(m，1H)；8.37(s，1H)；15.22(宽s，1H，交换).实施例 167：2.68(s，3H)；7.78(t，1H)；7.89(d，2H)；7.95-8.02(m，5H)；8.08-8.13(m，2H)；8.19-8.24(m，1H)；8.34(s，1H)；15.27(宽s，1H，交换).实施例168：2.67(s，3H)；7.73(d，1H)；7.78(d，1H)；7.91(d，1H)；8.00(宽s，3H)；8.07-8.10(m，3H)；8.19-8.25(m，2H)；8.32(s，1H)；15.23(宽s，1H，交换).实施例169：2.67(s，3H)；7.78(t，1H)；7.94-8.03(m，7H)；8.08-8.12(m，2H)；8.19-8.23(m，1H)；8.33(s，1H)；15.23(宽s，1H，交换). 
**XBridge色谱柱
实施例170
(4-羟基-7-甲磺酰基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
实施例170-(4-羟基-7-甲磺酰基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-萘-2-基-甲酮
根据用于制备化合物17的相同步骤顺序，由5-甲磺酰基-2-甲基-苯磺酰氯合成化合物170，其总收率为7％。
HPLC：RT＝5.43min，97％.
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.71(s，3H)；3.47(s，3H)；7.67(t，1H)；7.73(t，1H)；8.05-8.15(m，4H)；7.42-8.49(m，3H)；8.67(s，1H)；14.76(se，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 444(MH+，100％).
实施例171
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-(1-苯基环丙基)-甲酮
实施例171A-1-(1-苯基环丙基)-乙酮
根据用于制备化合物147B的相同步骤，由1-苯基-环丙基腈合成化合物171A，其收率为40％。
HPLC：RT＝4.30min，96％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.15(dd，2H)；1.47(dd，1H)；1.92(s，3H)；7.23-7.40(m，5H).
质谱(ESI+)：m/z 161(MH+，100％).
实施例171-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-(1-苯基环丙基)-甲酮
根据用于制备化合物144的相同步骤顺序，由化合物171A合成化合物171，其总收率为6％。
HPLC：RT＝6.40min，96％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.38-1.41(m，2H)；1.65-1.68(m，2H)；2.46(s，3H)；7.25-7.37(m，5H)；7.78-7.83(m，1H)；7.86-7.91(m，2H)；8.06-8.08(m，1H)；15.31(s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 356(MH+，100％).
实施例172
1-[3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯基]-乙酮
实施例172-1-[3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯基]-乙酮
根据用于制备化合物144的相同步骤顺序，由1-(3-乙酰基苯基)-乙酮合成化合物172，其总收率为21％。
HPLC：RT＝6.25min，97％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.64(s，3H)；2.66(s，3H)；7.79(t，1H)；8.00(宽s， 3H)；8.15-8.35(m，3H)；8.58(s，1H)；15.21(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI-)：m/z 356(M-H-，100％).
实施例173
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮
实施例173A-1-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙酮
在氮气气氛中，将1-(3-乙酰基苯基)乙酮(2.5g，15.4mmol)于0℃溶解于含有TMS-CF3(2.7mL，18.4mmol)的120mL THF中。在20分钟内用注射泵加入TBAF(1M/THF，18.4mL，18.4mmol)。移除冷浴且反应介质再搅拌18小时，随后用饱和NaHCO3溶液中和，并最终用乙酸乙酯萃取三次。有机相经合并，水洗，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经二氧化硅纯化(20分钟内乙酸乙酯/庚烷梯度从0％至50％)，以便获得部分纯化的化合物173A(2.87g)。所述化合物如此用于下一步。
实施例173B-2-溴-1-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙酮
根据用于制备化合物144A的步骤，由化合物173A合成化合物173B，其收率为57％。
HPLC：RT＝5.50min，74％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.73(s，3H)；4.96(s，2H)；6.81(宽s，1H，交换)；7.60(t，1H)；7.89(d，1H)；8.03(d，1H)；8.17(s，1H).
实施例173-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和化合物173B合成化合物 173，其总收率为52％。
HPLC：RT＝6.05min，95％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.76(s，3H)；2.61(s，3H)；6.84(s，1H，交换)；7.67(t，1H)；7.90-8.05(m，5H)；8.17-8.23(m，1H)；8.36(s，1H)；15.47(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 445(MNH4 +，100％).
实施例174
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-甲酮
实施例174A-1-[3-(2，2，2-三氟-1-三甲基硅氧基-乙基)-苯基]-乙酮
在氮气气氛中，将3-乙酰基苯甲醛(1.27g，8.57mmol)溶解于含有碳酸钾(59mg，0.42mmol)及TMS-CF3(1.52mL，10.3mmol)的30mL DMF中。反应混合物室温搅拌30分钟，随后用1mL饱和NH4Cl溶液中和并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯处理并用HCl(1N水溶液)洗涤一次，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以便获得部分纯化的化合物174A(2.55g)。所述化合物如此用于下一步。
HPLC：RT＝5.15min，42％(OH)和6.91min，40％(OTMS)(XBridge色谱柱，柱身部分脱保护). 
1HNMR，dmso-d6，δ(ppm)：0.09(s，9H)；2.60(s，3H)；5.60(q，1H)；7.60(t，1H)；7.76(d，1H)；8.02(d，1H)；8.08(s，1H).
质谱(ESI+)：m/z 291(MH+，100％).
实施例174B-2-溴-1-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-乙酮
根据用于制备化合物144A的步骤，由化合物174A合成化合物174B，其收率为60％。
HPLC：RT＝5.23min，83％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：4.93(s，2H)；5.32(q，1H)；7.03(宽s，1H，交换)；7.61(t，1H)；7.81(d，1H)；8.05(d，1H)；8.11(s，1H).
实施例174-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-苯基]-甲酮
根据用于制备化合物1的相同步骤顺序，由糖精和化合物174B合成化合物 174，其总收率为33％。
HPLC：RT＝5.92min，92％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.60(s，3H)；5.32(宽s，1H)；7.05(d，1H，交换)；7.67(t，1H)；7.80(d，1H)；7.98(宽s，3H)；8.08(d，1H)；8.20(宽s，2H)；15.45(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 431(MNH4 +，100％).
实施例175
3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酸
实施例175-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酸
将化合物143(100mg，0.29mmol)溶解于含有330μl乙醇的1mL KOH(30％水溶液)中，随后加热至70℃，保持18小时。反应介质用10mL水稀释，乙醚洗涤两次，HCl(6N水溶液)调节至pH＝2并最终用20％的甲醇/DCM溶液萃取三次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以便获得表现为黄色固体的化合物175(99mg，93％)。
HPLC：RT＝5.49min，98％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.64(s，3H)；7.77(t，1H)；7.99-8.00(m，3H)；8.20-8.24(m，2H)；8.28(d，1H)；8.61(s，1H)；13.33(s，交换，1H)；15.32(s，交换，1H).
质谱(ESI-)：m/z 358(M-H-，100％).
实施例176
3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-N-甲基-苯甲酰胺
实施例176-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-N-甲基-苯甲酰胺
在惰性气氛中，将化合物175(150mg，0.41mmol)溶解于含有(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.62mmol)、3-羟基-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(102mg，0.62mmol)和iPr2Net(162mg，1.25mmol)的3mL DMF中，随后室温搅拌72小时。反应混合物经减压浓缩，用20mL DCM稀释并用HCl(1N水溶液)洗涤两次。水相经合并，用DCM萃取。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(12mL/min，20分钟内丙酮/DCM梯度从0％至25％)，以便获得表现为黄色固体的化合物176(101mg，64％)。
HPLC：RT＝5.21min，97％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.63(s，3H)；2.82(d，3H)；7.72(t，1H)，7.99(d，3H)；8.10(d，1H)；8.20-8.22(m，2H)；8.42(s，1H)；8.66(d，1H)；15.35(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 373(MH+，100％).
实施例177至183
根据用于制备化合物176的相同步骤，由化合物175和多种胺合成化合物177至183。
*1H NMR，dmso-d6，实施例177：2.65(s，3H)；2.98(s，3H)；3.03(s，3H)；7.68-7.75(m，2H)；7.99-8.07(m，4H)；8.08(d，1H)；8.20-8.21(d，1H)；15.28(宽s，交换，1H).实施例178：1.15(t，3H)；2.63(s，3H)；3.29-3.36(m，2H+H2O)；7.71(t，1H)；7.99-8.00(m，3H)；8.12(d，1H)；8.21-8.22(m，2H)；8.42(s，1H)；8.68(t，1H)；15.36(宽s，交换，1H).实施例179：1.09-1.23(m，6H)；2.64(s，3H)；3.24-3.47(m，4H+H2O)；7.66-7.72(m，2H)；7.95-8.08(m，5H)；8.20-8.21(m，1H)；15.28(宽s，交换，1H).实施例180：0.71-0.75(m，2H)；0.8(m，2H)；2.63(s，3H)；2.86-2.91(m，1H)；7.70(t，1H)；7.99-8.00(m，3H)；8.09(d，1H)；8.20-5.21(m，2H)；8.40(s，1H)；8.66(d，1H)；15.34(宽s，交换，1H).实施例181：0.45-0.47(m，2H)；0.6(m，2H)；1.06(m，1H)；2.64(s，3H)；3.18(t，2H)；7.72(t，1H)；7.99-8.00(m，3H)；8.13(d，1H)；8.21(m，2H)；8.43(s，1H)；8.78(t，1H)；15.35(宽s，交换，1H).实施例182：2.66(s，3H)；7.13(t，1H)；7.38(t，2H)；7.78-7.81(m，3H)，8.00(d，3H)；8.21-8.28(m，3H)；8.52(s，1H)；10.47(s，1H)；15.33(宽s，交换，1H).实施例183：2.63(s，3H)；4.52(d，2H)；7.25-7.28(m，1H)；7.32-7.36(m，4H)；7.73(t，1H)；8.00(d，3H)；8.17-8.25(m，3H)；8.49(s，1H)；9.26-9.27(m，1H)；15.34(宽s，交换，1H).
**XBridge色谱柱
实施例184
3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酰胺
实施例184-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酰胺
将化合物175(150mg，0.42mmol)溶解于含有PyBOP(239mg，0.46mmol)、氨水(152μl，1.25mmol)和DIEA(80μl，0.46mmol)的3mL THF中，室温搅拌4小时。反应介质用20mL DCM稀释并用HCl(1N水溶液)洗涤。水相用DCM萃取四次。有机相经合并，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，以便获得表现为黄色固体的化合物184(71mg，46％)。
HPLC：RT＝5.06min，97.4％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.63(s，3H)；7.57(s，1H)；7.71(t，1H)；7.99(d，3H)；8.14-8.23(m，4H)；8.46(s，1H)；15.36(宽s，交换，1H).
质谱(ESI+)：m/z 359(MH+，100％).
实施例185
3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酸乙酯
实施例185-3-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-羰基)-苯甲酸乙酯
将化合物175(150mg，0.42mmol)溶解于含有pTsOH(8mg，0.04mmol)的6mL乙醇中，回流搅拌18小时。反应介质减压浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(12mL/min，DCM)，以便获得表现为黄色固体的化合物185(138mg，84％)。
HPLC：RT＝6.28min，95.8％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：1.36(t，3H)；2.64(s，3H)；4.37(q，2H)；7.79(t，1H)；8.00(d，3H)；8.20-8.30(m，3H)；8.65(s，1H)，15.23(宽s，交换，1H).
质谱(ESI+)：m/z 405(MH+，100％).
实施例186
(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-甲酮
实施例186-(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧化-1，2-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-3-基)-(3-吡啶-3-基-苯基)-甲酮
在惰性气氛中，将化合物142(200mg，0.5mmol)溶解于含有吡啶-3-基硼酸(104mg，0.76mmol)、磷酸钾(1.27mol/l，679μl，0.86mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(23mg，0.025mmol)和三环己基膦(21mg，0.076mmol)的1.5mL 1，4-二氧六环中。反应介质加热至100℃，保持18小时后恢复至室温，用DCM稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。由此而得的残留物经12g二氧化硅柱纯化(16mL/min，7分钟内甲醇梯度从0％至5％)，以便获得化合物186(128mg，62％)。
HPLC：RT＝5.07min，97.5％(XBridge色谱柱). 
1H NMR，dmso-d6，δ(ppm)：2.67(s，3H)；7.77-7.82(m，3H)；7.98-8.01(m，3H)；8.11-8.15(m，2H)；8.22(dd，1H)；8.39(s，1H)；8.71(d，2H)；15.20(宽s，1H，交换). 
质谱(ESI+)：m/z 393(MH+，100％).
实施例187至195
根据用于制备化合物186的相同方法，由化合物144和多种硼酸合成化合物 187至195。
*1H NMR，dmso-d6，实施例187：2.67(s，3H)；7.77-7.82(m，3H)；7.98-8.01(m，3H)；8.11-8.15(m，2H)；8.22(dd，1H)；8.39(s，1H)；8.71(d，2H)；15.20(宽s，1H，交换).实施例188：2.54(s，3H)；2.67(s，3H)；7.41(d，1H)；7.75(t，1H)；7.98-8.07(m，6H)；8.19-8.23(m，1H)；8.31(s，1H)；8.82(s，1H)；15.28(宽s，1H，交换).实施例189：2.40(s，3H)；2.97(s，3H)；7.76(t，1H)；7.98-8.09(m，6H)；8.19-8.24(m，1H)；8.32(s，1H)；8.48(s，1H)；8.76(s，1H)；15.25(宽s，1H，交换).实施例190：2.35(s，3H)；2.68(s，3H)；7.42(d，1H)；7.76(d，2H)；7.97-8.07(m，5H)；8.19-8.23(m，1H)；8.46(s，1H)；8.49(d，1H)；15.35(宽s，1H，交换).实施例191：(CDCl3)2.58(s，3H)；2.74(s，3H)；7.24(dd，1H)；7.51-7.64(m，3H)；7.78-7.84(m，2H)；7.91-7.96(m，1H)；8.10(s，1H)；8.19-8.23(m，2H)；8.56(dd，1H)；15.75(s，1H，交换).实施例192：2.70(s，3H)；3.93(s，3H)；7.24(d，1H)；7.69(t，1H)；7.82(d，1H)；7.96-8.00(m，4H)；8.17-8.21(m，1H)；8.27(s，1H)；8.45(s，1H)；8.51(d，1H)；15.48(宽s，1H，交换).实施例193：2.67(s，3H)；7.37(dd，1H)；7.77(t，1H)；8.00(宽s，3H)；8.04-8.11(m，2H)；8.19-8.23(m，1H)；8.29(s，1H)；8.32-8.39(td，1H)；8.32(s，1H)；15.24(宽s，1H，交换).实施例194：2.70(s，3H)；3.95(s，3H)；7.16(dd，1H)；7.70(t，1H)；7.82-7.89(m，2H)；7.98-8.03(m，4H)；8.17-8.24(m，2H)；8.37(s，1H)；15.53(宽s，1H，交换).实施例195：2.67(s，3H)；3.92(s，3H)；6.98(d，1H)；7.73(t，1H)；7.99-8.05(m，5H)；8.09(dd，1H)；8.21(宽s，1H)；8.28(s，1H)；8.55(s，1H)；15.30(宽s，1H，交换). 
**XBridge色谱柱
实施例196和197
根据用于制备化合物1的相同方法，由糖精分别与2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮和2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮合成化合物196和197。
1三步总收率
*1H NMR，dmso-d6，实施例196：2.66(s，3H)；7.67(t，1H)；7.78(d，1H)；7.99(s，5H)；8.15(宽s，1H)；15.07(宽s，1H，交换).实施例197：2.65(s，3H)；7.58(t，1H)；7.70(dd，1H)；7.76(d，1H)；7.90(d，1H)；7.99(宽s，3H)；8.20(宽s，1H)；15.15(宽s，1H，交换). 
**XBridge色谱柱
相对11-HSD2而言，本发明的衍生物是11-HSD1的选择性抑制剂，其通过如下所述的模型结果来说明：
1)抑制剂化合物处理后人类肝微粒体中11β-HSD1的酶活性(抑制百分比)。
基于通过11β-HSD1将皮质酮转化为皮质醇进行酶检测。通过向包含含有160nM皮质酮的20mM Tris缓冲液(pH 7.4)、5mM EDTA、200μM NADPH和抑制剂化合物或载体(1％DMSO)的孔(半体积96孔板，反应体积为50μL)中加入1μg人肝微粒体(Xenotech)来启动酶反应。在相同实验条件下同时产生已知浓度的皮质醇校正曲线。培养板于37℃孵育2小时(酶阶段(enzymatic phase))。通过向每孔中加入25μL偶合的氘代皮质醇(conjugate cortisol-d2)和25μL Eu3+穴状化合物标记的抗皮质醇抗体使酶反应停止。室温孵育2小时后，产生的皮质醇可由HTRF(CIS bio international，参考62CO2PEC)量化(检测阶段(detection phase))。通过FusionTMα阅读器(Perkin Elmer)进行荧光测定。在620nm和665nm处测定每孔的荧光。可计算比例(λ665nm/λ620nm)及特定的FRET信号，由此确定被评价抑制剂化合物各个浓度的抑制百分率。
参考文献(海报)：
IC50 determination of Carbenoxolone and Glycyrrhetinic acid on 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity by HTRF：C.Tokuda et al.，Screentech，March 2004，San Diego(USA).
New Cortisol assay for 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity using a new HTRFacceptor，d2：M.Amoravain et al.，SBS，12th Annual Conference，September 2006，Seatle(USA).
2)抑制剂化合物处理后人类肝微粒体中11β-HSD1的酶活性(抑制百分比或EC50)。
基于通过11β-HSD1将[3H]皮质酮转化为[3H]皮质醇进行酶检测。通过向包含 含有20nM[1，2-3H]皮质酮(特殊活性40-50Ci/mmol，Amersham-GE Healthcare)的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mMmgCl2、1mM NADPH和抑制剂化合物或载体(1％DMSO)的孔(OptiplateTM 96孔板，反应体积为50μL)中加入1μg(标准化该剂量以便在实验条件下获得最大值为80％的底物转化)人肝微粒体(Xenotech)来启动酶反应。密封板低速离心使成分混合并随后于37℃孵育2小时(酶阶段)。通过向每孔中加入70μL包含10μM 18β甘草次酸的复合物[10mg/mL与蛋白质A相关的与抗皮质醇单克隆抗体(East Coast Biologics，ME)预孵育的硅酸钇SPA珠(GE Healthcare)]使酶反应停止。板子经密封并随后在缓慢回转搅拌下于室温孵育2小时(检测阶段)。离心后，通过闪烁计数仪(TopCount NXT(Perkin Elmer)进行测定。相对于标准酶活性(载体1％DMSO)，可计算被评价化合物各个浓度的抑制百分比，由此确定每个化合物的潜能(EC50可通过SigmaPlot v.11软件获得，具有4项参数的逻辑方程)。
参考文献
Development and application of a scintillation proximity assay(SPA)for identification of selective inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1：S.Mundt et al.，ASSAY and Drug Development Technologies，volume 3，number 4，367-375，2005.
High-throughput screening of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format：K.Solly et al.，ASSAY and Drug Development Technologies，volume 3，number 4，377-384，2005.
3)抑制剂化合物处理后人类肾微粒体中11β-HSD2的酶活性(抑制百分比)。
基于通过11β-HSD21将[3H]皮质醇转化为[3H]皮质酮进行酶检测。通过向包含含有8nM[1，2，6，7-3H]皮质醇(特殊活性70-75Ci/mmol，Amersham-GE Healthcare)的50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mMmgCl2、1mM NAD+和抑制剂化合物或载体(1％DMSO)的孔(OptiplateTM 96孔板，反应体积为50μL)中加入0.75μg(标准化该剂量以便在实验条件下获得最大值为80％的底物转化)人肾微粒体(Xenotech)来启动酶反应。密封板低速离心使成分混合并随后于37℃孵育2小时(酶阶段)。通过向每孔中加入70μL包含10μM 18β甘草次酸的复合物[10mg/mL与蛋白质A相关的与抗皮质醇单克隆抗体(East CoastBiologics，ME)预孵育的硅酸钇SPA珠(GE Healthcare)]使酶反应停止。板子经密封并随后在缓慢回转搅拌下于室温孵育2小时(检测阶段)。离心后，通过闪烁计数仪TopCount NXT(Perkin Elmer)进行测定。相对于标准酶活性(载体1％DMSO)，可计算被评价化合物各个浓度的抑制百分比。
参考文献：
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High-throughput screening of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format：K.Solly et al.，ASSAY and Drug Development Technologies，volume 3，number 4，377-384，2005.
结果：
选自本发明中化合物的下列少数实施例说明这些化合物具有极其意外的，相对于11β-HSD2选择性抑制11β-HSD1的能力：
本发明的目的是通式(I)化合物或其立体异构体之一或其药物用途可接受的盐之一，以用作药用。
作为药物的包含作为有效成分的通式(I)化合物或其立体异构体之一，或其药物用途可接受的盐之一和与其联用的药学上可接受的载体的药物组合物也是本发明的目的。上述组合物可采取例如固体、液体组合物、乳剂、洗剂或霜剂的形式。
上述包含作为有效成分的通式(I)化合物或其立体异构体之一或其药物用途可接受的盐之一的药物组合物可用于抑制I型11β-羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)。
上述包含作为有效成分的通式(I)化合物或其立体异构体之一或其药物用途可接受的盐之一的药物组合物用于治疗和预防II型糖尿病。
上述包含作为有效成分的通式(I)化合物或其立体异构体之一或其药物用途可接受的盐之一的药物组合物用于治疗和预防与I型11β-羟基甾体脱氢酶(11βHSD1)相关的疾病；或肥胖症；或血脂异常；或动脉高血压症；或动脉粥样硬化和由如冠状中风，或脑血管中风，或下肢动脉炎引起的临床病症；或高血 糖症；或葡萄糖不耐症；或胰岛素耐受性；或高甘油三酯血症；或高胆固醇血症；或再狭窄，或胰腺炎；或视网膜病；或肾病；或神经病；或某种类型的癌症或青光眼。
上述组合物可与抗糖尿病药物如双胍类(例如甲福明)，不同形式的胰岛素，磺酰脲类(例如磺胺丁脲，格列波脲，格列吡嗪，格列齐特，格列本脲，格列美脲)，氯茴苯酸类(例如那格列奈，瑞格列奈，米格列奈)，PPAR调节剂(例如吡格列酮)，α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖)，GLP-1类似物(例如艾塞那肽，利拉鲁肽)，DPP-4抑制剂(例如西他列汀，维达列汀)，淀粉粒纤维素膜类似物(例如普兰林肽)联合施用。
上述组合物还可与抗肥胖症药物如例如奥利司他或西布曲明联合施用。
作为口服施用的固体组合物，可使用片剂，丸剂，散剂(明胶胶囊，片剂)或颗粒剂。在上述组合物中，根据本发明的活性物质与一种或更多的惰性稀释剂如淀粉，纤维素，蔗糖，乳糖或二氧化硅在氩气流下混合。上述组合物还可包括除稀释剂以外的物质，例如一种或更多的润滑剂如硬脂酸镁或滑石，着色剂，包衣(糖衣丸)或清漆。
作为口服施用的液体组合物，可使用药学上可接受的溶液，悬浮液，乳剂，糖浆剂和含有惰性稀释剂如水，乙醇，甘油，植物油或液体石蜡的酏剂。上述组合物可包括除稀释剂以外的物质，例如润湿剂，甜味剂，增稠剂，矫味剂或稳定剂。
非口服施用的无菌组合物优选水性或非水性溶液，悬浮液或乳剂。可使用水，丙二醇，聚乙二醇，植物油，特别是橄榄油，注射用有机酯例如油酸乙酯或其它适合的有机溶剂作为溶剂或载体。上述组合物还可包括佐剂，特别是润湿剂，等渗剂，乳化剂，分散剂及稳定剂。灭菌可通过多种途径来完成，例如通过灭菌过滤，通过杀菌剂组合物合用，通过辐射或通过加热。尚可将其制备成无菌固体组合物，该无菌固体组合物可在使用时溶解于无菌水或任一其它注射用无菌介质中。
直肠施用的组合物为栓剂或直肠胶囊，除活性产物以外，其包含赋形剂如可可油，半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部施用的组合物可以是例如霜剂，洗剂，洗眼剂，漱口剂，滴鼻剂或气雾剂。
剂量取决于寻求效应(sought effect)，治疗耐受性及所采用的施用途径；优选用于成人的优选口服的每日剂量通常介于0.001g至1g(优选0.005g至0.75g)，其活性物质的单位剂量范围从0.1mg至500mg。通常，医生会根据接受治疗的受试者的年龄，体重及所有其它特殊因素来决定适合的剂量。

Claims (14)

1.具有通式(I)的化合物：
其中：
R1代表：
氢；COR5；CO(CH2)mOR6；
m代表：
1至6，
n代表：
2至6，
R2代表：
-由一个或更多选自卤素、C1-C6烷基的基团取代的苯基；
-萘基；
条件是：
-R2基团通常通过碳原子与羰基相连，
R3代表：
甲基或乙基，
R4或R'4，相同或不同，代表：
氢；卤素；
R5代表：
C1-C6烷基；
R6代表：
苯基；
其条件是，所述化合物选自：
(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮；
(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(4-甲基苯基)甲酮；
(4-羟基-2-乙基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮；
(7-氟-4-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮；
(7-氟-4-羟基-2-乙基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(萘-2-基)甲酮；
乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-基酯；
苯氧乙酸2-甲基-3-(萘-2-羰基)-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-4-基酯；
(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)(3,4-二氯苯基)甲酮；
(3-溴苯基)-(4-羟基-2-甲基-1,1-二氧化-1,2-二氢-2H-苯并[e][1,2]噻嗪-3-基)甲酮。
2.一种制备具有通式(Ia)的化合物的方法，通式(Ia)对应于如权利要求1所述的通式I，其中R1代表氢原子，其特征在于缩合通式(IV)的中间体，
其中R2、R4和R'4如权利要求1所定义，和通式R3-Y的中间体，其中R3如权利要求1所定义且Y代表离去基团。
3.一种制备具有通式(Ib)的化合物的方法，通式(Ib)对应于如权利要求1所述的通式I，其中R1不是氢原子，其特征在于缩合通式(Ia)的中间体，
其中R2、R3、R4和R'4如权利要求1所定义，和通式R1-Z的中间体，其中R1如权利要求1所定义，条件是R1不为氢；且Z代表离去基团。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备用于抑制I型11β-羟基甾体脱氢酶或用于治疗和预防II型糖尿病的药物中的用途。
5.一种作为药物的药物组合物，其包含至少一种如权利要求1所述的化合物作为有效成分和药学上可接受的载体组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物在制备作为I型11β-羟基甾体脱氢酶抑制剂的药物中的用途。
7.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和预防II型糖尿病的药物中的用途。
8.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和预防与I型11β-羟基甾体脱氢酶相关的疾病、高血糖症、葡萄糖不耐症、胰岛素耐受、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、再狭窄、胰腺炎、视网膜病变、肾病、神经病、或青光眼的药物中的用途。
9.根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗和预防肥胖症、血脂异常、动脉高血压症、动脉粥样硬化和由其引起的临床病症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述由动脉粥样硬化引起的临床病症是冠状中风、脑血管中风或下肢动脉炎。
11.根据权利要求5所述的药物组合物在制备与药学上可接受的载体组合且与抗糖尿病药物联合施用的药物中的用途。
12.根据权利要求5所述的药物组合物在制备与药学上可接受的载体组合且与抗肥胖症药物联合施用的药物中的用途。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于所述抗糖尿病药物选自双胍类、不同形式的胰岛素、磺酰脲类、氯茴苯酸类、PPAR调节剂、α-糖苷酶抑制剂、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、淀粉粒纤维素膜类似物。
14.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述抗肥胖症药物为奥利司他或西布曲明。
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