ES2359982T3 - Vacuna de la gripe. - Google Patents
Vacuna de la gripe. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2359982T3 ES2359982T3 ES05077465T ES05077465T ES2359982T3 ES 2359982 T3 ES2359982 T3 ES 2359982T3 ES 05077465 T ES05077465 T ES 05077465T ES 05077465 T ES05077465 T ES 05077465T ES 2359982 T3 ES2359982 T3 ES 2359982T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antigen
- vaccine
- influenza
- dose
- virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 102
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 74
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 74
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 49
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 42
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 claims abstract description 30
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims abstract description 14
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims abstract description 9
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 70
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 11
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 claims description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 4
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 12
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 12
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 12
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 3
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N (2-chloroethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCl UDPGUMQDCGORJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004690 coupled electron pair approximation Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005315 distribution function Methods 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 231100000933 sensitization response Toxicity 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000197304 H2N2 subtype Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001454523 Quillaja saponaria Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000725681 Swine influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010211 hemagglutination inhibition (HI) assay Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000001738 isopycnic centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- -1 nonylphenoxy Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000856 sucrose gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000172 trivalent influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16151—Methods of production or purification of viral material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
- C12N2760/16251—Methods of production or purification of viral material
Abstract
Una composición de vacuna de la gripe monovalente que comprende un componente de virus de la gripe que es una baja dosis de antígeno de virus de la gripe de una cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, en combinación con un adyuvante adecuado, en la que dicha baja dosis de antígeno es de menos de 15 μg de hemaglutinina por dosis o no más de 15 μg por dosis combinada de vacuna, y en la que dicho adyuvante es un vehículo de emulsión de aceite en agua que comprende escualeno, alfa tocoferol y Tween 80.
Description
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de vacuna, a procedimientos para prepararlas y a su uso en la profilaxis o terapia. En particular, la presente invención se refiere a vacunas para su administración durante pandemias.
El virus de la gripe es uno de los virus más ubicuos presentes en el mundo, que afecta tanto a seres humanos como al ganado, que sigue un patrón aún impredecible de epidemias regulares y pandemias irregulares.
Aunque con frecuencia se considera una enfermedad trivial, la gripe puede tener un impacto devastador. Se han registrado brotes a lo largo de la historia. Se sabe que han sucedido más de 30 epidemias o pandemias mundiales desde 1580, cuatro de ellas en el presente siglo.
Los síntomas habituales de la gripe incluyen tos, fiebre, cefalea y dolores musculares. Muchos de los que la padecen desarrollan complicaciones o infecciones bacterianas secundarias que pueden ser muy graves e incluso mortales.
Durante los periodos interpandémicos, circulan virus de la gripe que están relacionados con los de la epidemia precedente. Los virus se propagan entre personas con niveles variables de inmunidad de infecciones anteriores en su vida. Dicha circulación, durante un periodo de habitualmente 2-3 años, promueve la selección de nuevas cepas que han cambiado los suficiente para causar una epidemia de nuevo entre la población general; este procedimiento se denomina “deriva antigénica”. Las "variantes por deriva” pueden tener diferentes impactos en diferentes comunidades, regiones, países o continentes en un año cualquiera, aunque durante varios años su impacto global es con frecuencia similar.
Las epidemias de gripe típicas causan aumentos en la incidencia de neumonía y enfermedad respiratoria inferior como atestiguan los índices aumentados de hospitalización o mortalidad. Las personas de edad avanzada o los que tienen enfermedades crónicas subyacentes tienen más probabilidades de experimentar tales complicaciones, pero los lactantes de corta edad también pueden padecer una enfermedad grave.
A intervalos impredecibles, emergen nuevos virus de la gripe con un antígeno de superficie clave, la hemaglutinina, de un subtipo totalmente diferente de las cepas que circulaban la temporada anterior. Este fenómeno se denomina “deriva antigénica”. Se cree que al menos en el pasado las pandemias se han producido cuando un virus de la gripe de una especie diferente, tal como un virus de la gripe porcina o aviar, ha cruzado la barrera de especie. Si tales virus tienen el potencial de propagarse de persona a persona, pueden propagarse a nivel mundial en un periodo de pocos meses a un año, dando como resultado una pandemia.
Las características de una cepa de virus de la gripe que le proporcionan el potencial de causar un brote pandémico son: contiene una nueva hemaglutinina en comparación con la hemaglutinina en las cepas actualmente en circulación; es capaz de transmitirse horizontalmente en la población humana y es patógeno para seres humanos. Una nueva hemaglutinina puede ser una que no ha sido evidente en la población humana durante un periodo prolongado de tiempo, probablemente varias décadas, tal como H2. O puede ser una hemaglutinina que no ha estado circulando en la población humana anteriormente, por ejemplo H5, H9 o H6, que se encuentran en aves. En cualquier caso, la mayoría, o al menos una gran proporción de, o incluso toda la población no se ha encontrado previamente con el antígeno y, desde el punto de vista inmunológico, no ha tenido exposición previa al mismo.
Los virus de la gripe H2N2 circularon entre 1957 y 1968, cuando fueron desplazados por el subtipo H3N2, que causó la última pandemia del último siglo. En la actualidad, las personas que han estado expuestas previamente al H2N2 tienen probablemente más de treinta años de edad. Se ha sugerido que un virus que contenga H2 podría causar una nueva pandemia, ya que es de esperar que una porción creciente de la población mundial que nació después de 1968 no haya tenido, desde el punto de vista inmunológico, exposición previa al mismo. Para investigar si esta dicotomía teórica de la población con respecto a la inmunidad frente a H2 es un hecho real, se realizó un estudio seroepidemiológico en 400 individuos y se midieron los anticuerpos contra H2.
Este estudio se realizó en Alemania y los ensayos de anticuerpos se llevaron a cabo en Sächsische Serumwerk (Dresden, Alemania), usando un Ensayo de Inhibición de la Hemaglutinación (EIH) específico para el antígeno H2. Los títulos son la inversa de la mayor dilución de suero que inhibe la hemaglutinación. Los resultados confirman el estado inmunológicamente sin exposición previa de los menores de 30 años de edad, puesto que solamente 7 de los 200 sujetos tenían un título de anticuerpos medible en el intervalo bajo de 10 a 20.
Los datos muestran adicionalmente que una proporción significativa de los de más de 30 años de edad aún son seropositivos para H2, 30 años o más después de la infección. El número de seropositivos (EIH 10) es del 90%. En algunas de las muestras de suero, los títulos anti-H2 (EIH) son tan altos como de 640 y la media geométrica del título (MGT) para todos los participantes en el estudio seropositivos de más de 30 años de edad fue de 65. Una EIH 40 se considera protectora.
Estas observaciones confirman la posibilidad de que un virus H2 podría propagarse en la población de menos de 30 años. Teniendo en cuenta la demografía actual y el hecho de que las personas menores de 30 años representan una gran parte de la población mundial, es posible que un virus H2 pudiera causar de nuevo una pandemia. Esta dicotomía en la población mundial evolucionará adicionalmente durante los próximos años, aumentando el conjunto de personas susceptibles.
Hace dos años, se aisló gripe con H5 (H5N1), que es un virus de la gripe aviar, de seres humanos en Hong Kong. Sin embargo el virus, no se transmitía de persona a persona y, por lo tanto, no tenía la capacidad de causar una pandemia.
Ciertos grupos tienen generalmente un riesgo aumentado de infectarse con gripe en una situación de pandemia. Las personas mayores, los enfermos crónicos y los niños pequeños son particularmente susceptibles, pero muchas personas jóvenes y aparentemente sanas también están en riesgo. Para la gripe H2, la parte de la población nacida después de 1968 presenta un riesgo aumentado. Es importante que estos grupos se protejan eficazmente tan pronto como sea posible y de una manera sencilla.
Otro grupo de personas que presentan un riesgo aumentado son los viajeros. La gente viaja en la actualidad más que nunca antes y las regiones en las que surgen la mayoría de los nuevos virus, China y el sudeste asiático, se han convertido en destinos de viaje populares en los últimos años. Este cambio en los patrones de viaje permite que nuevos virus se extiendan alrededor del globo en cuestión de semanas en lugar de meses o años.
Por lo tanto, para estos grupos de gente existe una necesidad particular de vacunación para protegerse contra la gripe en una situación de pandemia o una situación de pandemia potencial.
Se están realizando grandes esfuerzos para elaborar una estrategia internacional eficaz para reaccionar ante una situación de pandemia y la Organización Mundial de la Salud contribuye decisivamente a esto. Una medida clave es el desarrollo de una estrategia de vacunación pandémica y hasta ahora esto no se ha conseguido en la escala necesaria para abordar una pandemia de gripe.
Se ha descubierto ahora de forma sorprendente que las vacunas que serán útiles en una situación de pandemia pueden formularse rápidamente y de una manera específica. En particular, se ha descubierto que una vacuna de virus de la gripe de baja dosis que contiene virus purificado usando como adyuvante un vehículo tradicional y/o formulada de una manera clásica, que puede producirse de forma suficientemente rápida y económica para permitir la vacunación de poblaciones a gran escala, es eficaz en seres humanos.
En el pasado, se han usado en el mercado preparaciones en bruto de vacuna de la gripe inactivada completa derivada de huevo usando sales de aluminio como adyuvante. Sin embargo, el producto estaba escasamente purificado y era bastante reactogénico, y el enfoque se abandonó a finales de los años 70.
Más recientemente, se han combinado vacunas de la gripe divididas mejor caracterizadas y mucho más purificadas con adyuvantes en un intento de mejorar la inmunogenicidad en adultos y personas mayores. A pesar de respuestas inmunes significativamente aumentadas en ratones, varios enfoques usando adyuvantes de nueva generación no pudieron confirmarse en seres humanos. En todos estos estudios, el contenido habitual de 15 g de antígeno de hemaglutinina se ha usado para preparar las vacunas formuladas.
Un informe reciente (Kistner y col (1999) en Inactivated Influenza Vaccines Prepared in Cell Culture, Dev Biol Stand. Basel, Karger. Vol. 98 págs. 101-110) describe un estudio de primates en el que se administró a chimpancés una vacuna derivada de cultivo celular que contenía tres cepas de gripe mezcladas con Al(OH)3. Esto indujo una respuesta sistémica que fue tan buena como una dosis de 1,5 g de hemaglutinina por cepa como la convencional de 15 g de hemaglutinina por cepa. Este estudio estaba dirigido al objetivo de desarrollar una vacuna de virus completo de la gripe derivada de células Vero que cumpla todos los requisitos convencionales de la Farmacopea Europea, la OMS y otras organizaciones reguladoras para una vacuna de virus de la gripe.
Para una vacuna de la gripe convencional para uso rutinario pueden existir dificultades asociadas con el uso de sales de aluminio como adyuvantes. Las vacunas de la gripe están destinadas a un uso anual y pueden ser indeseables las inyecciones repetidas de Al3+. Pero para una situación de pandemia que puede producirse solamente varias veces en un siglo, no se excluye el uso de Al3+.
La presente invención proporciona en un aspecto una composición de vacuna que comprende una baja dosis de antígeno de virus de la gripe de una sola cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, en combinación con un adyuvante adecuado, en la que dicha baja dosis de antígeno es de menos de 15 g de hemaglutinina por dosis o no más de 15 g por dosis combinada de vacuna, y en la que dicho adyuvante es un vehículo de emulsión de aceite en agua que comprende escualeno, alfa tocoferol y Tween 80. En otra realización, dicho adyuvante es un vehículo de emulsión de aceite en agua que comprende escualeno y alfa tocoferol en una relación que es igual o menor a 1.
La vacuna de la presente invención se proporciona a una dosis eficaz para prevenir una infección por gripe o para proporcionar protección contra la gripe, en particular para proporcionar protección frente a la morbilidad o mortalidad de la gripe.
Las formulaciones de vacuna de la presente invención contendrán preferentemente una cantidad inmunoprotectora del antígeno. Las formulaciones de vacuna de la presente invención pueden prepararse por técnicas convencionales.
Las composiciones de vacuna de la invención pueden administrarse en una dosis única.
El uso de una baja dosis de antígeno y el uso de una sola cepa de gripe (es decir, una vacuna monovalente) contribuyen a la velocidad requerida para reaccionar ante una situación de pandemia.
Una baja dosis de antígeno de virus de la gripe en la composición de acuerdo con la invención es una cantidad de antígeno que está por debajo de la dosis de vacuna actualmente aceptada para vacunas de la gripe humana, que es de 10-15 g de antígeno de hemaglutinina por cepa, normalmente 15 g de acuerdo con normativas tales como las emitidas por la EMEA en Europa.
Como alternativa, las composiciones de vacuna de acuerdo con la invención se administran en más de una dosis, particularmente dos dosis, y preferentemente dos dosis administradas de forma simultánea (a la vez) por vías diferentes. Por lo tanto, la invención proporciona un régimen de dos dosis que comprende la administración de una vacuna sistémica y una local (mucosa), preferentemente de forma simultánea (o durante una única visita). La administración de una vacuna en la mucosa, así como una vacuna parenteral, potencia la respuesta inmune y, en particular, la respuesta de anticuerpos IgA, que contribuye a la protección frente a una infección por gripe.
En una realización preferida, las composiciones de vacuna se administran tanto por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, como mediante una vía mucosa, particularmente por vía intranasal. En esta realización, normalmente serán necesarias dos formulaciones diferentes, es decir una formulación para su administración parenteral y una formulación para su administración en la mucosa. Estas formulaciones pueden comprender por ejemplo diferentes adyuvantes y/o diferentes cantidades de antígeno. O pueden comprender simplemente diferentes volúmenes de líquido.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona un kit que comprende al menos los dos componentes siguientes:
- (i)
- una baja dosis de antígeno de virus de la gripe formulado con un adyuvante de emulsión de aceite en agua como se define en las reivindicaciones, adecuado para administración parenteral; y
- (ii)
- una baja dosis de antígeno de virus de la gripe para administración en la mucosa, en un dispositivo de administración en la mucosa, tal como un dispositivo de pulverización intranasal, en el que el componente de virus de la gripe es un antígeno de virus de la gripe de una cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico, o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, y en el que la baja dosis de antígeno es menor de 15 g de hemaglutinina por dosis o de no más de 15 g por dosis combinada de vacuna.
Están disponibles en el mercado dispositivos de administración de pulverización intranasal, por ejemplo, el dispositivo de administración bidosis de Pfeiffer GmbH.
Un esquema de administración por dos vías de este tipo proporcionará tanto una respuesta inmune sistémica como una respuesta inmune local, siendo preferentemente la última en el sitio normal de entrada del virus durante la infección (es decir, en la mucosa nasal).
Preferentemente, la dosis combinada de antígeno de los dos componentes en esta realización de la invención es menor que la convencional de 10-15 g de antígeno de hemaglutinina por cepa.
De este modo, la baja dosis o la baja dosis combinada de acuerdo con la invención generalmente es inferior a 10 g de hemaglutinina, preferentemente inferior a 8 g de hemaglutinina, más preferentemente entre 0,1 y 7,5 g de hemaglutinina, más preferentemente entre 1 y 5 g de hemaglutinina por dosis de vacuna. Preferentemente, la dosis es significativamente menor que en vacunas de la gripe convencionales, para permitir la producción de cantidades significativamente mayores de vacuna de la gripe para una situación pandémica de lo que sería posible usando las vacunas de la gripe actuales a los niveles de dosis actuales. Igualmente la dosis de antígeno tiene que ser lo bastante alta para proporcionar una protección suficiente.
Generalmente, el volumen de vacuna de acuerdo con la invención administrado por una vía parenteral, tal como por vía intramuscular, será de aproximadamente 0,5 ml, y el volumen de vacuna administrado por una vía mucosa, tal como por vía intranasal, será un volumen menor, preferentemente de aproximadamente 0,2 ml, por ejemplo 0,1 ml por cada orificio nasal.
El antígeno de virus de la gripe en la composición de vacuna de acuerdo con la invención tiene que poder obtenerse por un procedimiento rápido y eficaz para satisfacer las necesidades de una vacuna pandémica. Actualmente, el procedimiento preferido es por cultivo de virus de la gripe en huevos y purificación del líquido alantoideo recogido. Pueden acumularse huevos en gran número a corto plazo. También pueden ser adecuados procedimientos de cultivo celular, tales como el cultivo del virus en líneas celulares de riñón de perro tales como células MDCK o de tipo MDCK, o en células Vero, pero no se prefieren en el contexto de la presente invención.
El virus de la gripe en la composición de vacuna está preferentemente en forma de partículas de virus completas pero, como alternativa, pueden ser virus divididos preparados por procedimientos convencionales.
La vacuna de virus dividido puede prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, tales como el procedimiento descrito en las patentes nº DD 300 833 y DD 211 444. Tradicionalmente se producía gripe dividida usando un tratamiento de disolvente/detergente, tal como tri-n-butil fosfato o dietiléter en combinación con Tween™ (conocido como división con “Tween-éter”), y este procedimiento se usa todavía en algunas instalaciones de producción. Otros agentes de división empleados en la actualidad incluyen detergentes o enzimas proteolíticas o sales biliares, por ejemplo, desoxicolato sódico, como se describe en la patente nº DD 155 875. Los detergentes que pueden usarse como agentes de división incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB), otros detergentes iónicos, por ejemplo, laurilsulfato, taurodesoxicolato o detergentes no iónicos tales como Triton X-100 (por ejemplo, en un procedimiento descrito en Lina y col, 2000, Biologicals 28, 95-103) y Triton N-101, o combinaciones de dos o más detergentes cualesquiera.
Sin embargo, una ventaja de una vacuna de virus completo frente a una vacuna de virus dividido para una situación de pandemia es que evita la incertidumbre sobre si puede producirse de forma exitosa una vacuna de virus dividido para una nueva cepa de virus de la gripe. Para algunas cepas, los detergentes convencionales usados para producir el virus dividido pueden dañar al virus y hacerlo inutilizable. Aunque siempre existe la posibilidad de usar diferentes detergentes y/o desarrollar un procedimiento diferente para producir una vacuna dividida, esto llevaría tiempo, del que puede no disponerse en una situación de pandemia.
Además del mayor grado de seguridad con un enfoque de virus completo, también existe una mayor capacidad de producción de vacuna que para el virus dividido, puesto que se pierden cantidades considerables de antígeno durante las etapas de purificación adicionales necesarias para preparar una vacuna dividida adecuada.
Sin embargo, para un enfoque de combinación en el que se administra una vacuna tanto por vía intranasal como por vía parenteral, puede preferirse una vacuna dividida para la formulación intranasal, mientras que puede preferirse una vacuna de virus completo inactivado para la formulación parenteral.
Se prefiere particularmente para la formulación intranasal una vacuna que se ha inactivado o dividido y, preferentemente, contiene tensioactivos no iónicos tales como detergentes seleccionados de los octil-o nonilfenoxi polioxietanoles (por ejemplo, la serie Triton™ disponible en el mercado) y ésteres de polioxietilensorbitán (serie Tween™), particularmente Triton X-100 o Tween 80, o una combinación de ambos.
Los detergentes pueden ser reactivos residuales sobrantes del procedimiento de división o purificación y/o pueden añadirse a la formulación de virus inactivado/dividido o pueden ajustarse sus concentraciones.
De forma similar, pueden estar presentes agentes de división tales como derivados de ácido cólico y, en particular, desoxicolato sódico (NaDOC), en las composiciones de vacuna de acuerdo con la invención, generalmente en cantidades traza.
El uso de un adyuvante de emulsión de aceite en agua en la composición de vacuna de acuerdo con la invención permite el uso de una dosis menor de antígeno de virus que en las vacunas convencionales.
Para una vacuna administrada por vía mucosa es importante asegurar que el tamaño de los antígenos virales se adapta a la penetración en la mucosa. De esto pueden encargarse los detergentes o agentes de división ya presentes en la formulación. Como alternativa, o adicionalmente, puede emplearse un adyuvante de mucosa adecuado conocido en la técnica, por ejemplo un agente potenciador de la absorción tal como un éter o éster de polioxietileno de fórmula general (I):
(I) HO(CH2CH2O)n-A-R
en la que n es 1-50, A es un enlace o -C(O)-, R es alquilo C1-50 o fenil alquilo C1-50.
Los tensioactivos preferidos que se incluyen en la fórmula (I) son moléculas en las que n es 4-24, más preferentemente 6-12 y, más preferentemente, 9; el componente R es C1-50, preferentemente alquilo C4-C20 y, más preferentemente, alquilo C12. Un ejemplo particularmente preferido es polioxietilen-9-lauril éter (laureth 9), que se describe en el índice Merck (12ª edición: entrada 7717, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N. J., Estados Unidos; ISBN 0911910-12-3). El laureth 9 se forma haciendo reaccionar óxido de etileno con alcohol dodecílico y tiene un promedio de nueve unidades de óxido de etileno.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para proporcionar una respuesta inmune de sensibilización frente a un virus de la gripe en un individuo o población no sensibilizados, comprendiendo dicho procedimiento administrar al individuo o población una vacuna de bajo contenido en hemaglutinina o una vacuna combinada como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la producción de una vacuna de la gripe para una situación pandémica, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un antígeno de virus de la gripe de una sola cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, con un adyuvante de emulsión de aceite en agua, como se define en las reivindicaciones, y proporcionar lotes de vacuna que contengan menos de 10 g de antígeno de hemaglutinina de la gripe por dosis, o menos de 10 g por dosis combinada.
En otro aspecto más la divulgación proporciona un procedimiento para purificar antígeno de virus de la gripe para su uso en una vacuna, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de tratar una mezcla que contiene el antígeno de virus de la gripe con una proteasa para digerir proteínas de virus distintos del de la gripe.
La purificación se lleva a cabo en una preparación de virus de la gripe recogido de un cultivo. Sorprendentemente, las partículas de virus de la gripe son resistentes a la etapa de digestión por proteasa. Una proteasa preferida para usar en el procedimiento es la tripsina, que se usa preferentemente a una concentración de entre 0,1 y 10 g/ml de tripsina pura. Las enzimas proteasas alternativas que pueden usarse incluyen plasmina y quimiotripsina.
Normalmente, la etapa de digestión con proteasas se realiza después de que el antígeno de virus de la gripe se haya purificado parcialmente por una o más etapas de separación física, tales como centrifugación y filtración. Cuando el producto deseado es una vacuna de virus completo, la etapa de digestión con proteasas se lleva a cabo antes de una etapa de inactivación del virus.
El procedimiento de purificación de acuerdo con la divulgación puede usarse con éxito para proporcionar antígeno de virus de la gripe purificado en forma de virus completo o dividido sustancialmente sin proteínas contaminantes de la célula huésped, adecuado para su uso en una vacuna.
La expresión “sustancialmente sin proteínas contaminantes de la células huésped” significa que menos del 10%, preferentemente menos del 8% y, más preferentemente, menos del 5% de la proteína total es proteína de la célula huésped, según se detectó por exploración de geles de poliacrilamida teñidos con Coomassie. En el caso de gripe cultivada en huevos, la proteína del huésped predominante es la ovoalbúmina, que compone aproximadamente el 60-70% de la masa proteica total del líquido alantoideo. Preferentemente, la ovoalbúmina está presente en la preparación de virus de la gripe purificado a una concentración de menos del 1%, más preferentemente menos del 0,1% y, más preferentemente, solamente aproximadamente el 0,05% del contenido proteico total, según se evaluó por exploración de geles teñidos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una dosis o una dosis combinada inferior a 10 g, o inferior a 8 g o de 1-7,5 g, o de 1-5 g de antígeno de hemaglutinina de virus de la gripe de una sola cepa de gripe asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, y un adyuvante de emulsión de aceite en agua según se define en las reivindicaciones, en la fabricación de una vacuna para la prevención de la gripe.
Los adyuvantes alternativos que son adecuados para usar en la composición de vacuna de acuerdo con la invención incluyen una variedad de adyuvantes capaces de aumentar la respuesta inmune contra antígenos de virus.
Uno de dichos adyuvantes es el monofosforil lípido A 3-des-O-acilado (3D-MPL). Este se describe, por ejemplo, en el documento GB 2220211 (Ribi). Químicamente es una mezcla de monofosforil lípido A 3-des-O-acilado con 4, 5 ó 6 cadenas aciladas y se fabrica por Ribi Immunochem Montana. Una forma preferida de monofosforil lípido A 3-desO-acilado se desvela en el documento EP 0 689 454. La forma preferida de 3D-MPL son partículas de no más de 120 nm, normalmente 60-120 nm, preferentemente de aproximadamente 100 nm o menos de diámetro (como se describe en el documento EP 0 689 454).
El 3D-MPL estará presente habitualmente en el intervalo de 10 g-100 g, preferentemente 25-50 g por dosis, en la que el antígeno estará presente típicamente en un intervalo de 2-50 g por dosis.
Otro adyuvante adecuado es QS21, que es una fracción no tóxica purificada por HPLC de una saponina de la corteza del árbol sudamericano Quillaja saponaria Molina. Opcionalmente, esta puede mezclarse con 3D-MPL, opcionalmente junto con un vehículo.
Un procedimiento para producir QS21 se describe en el documento US 5.057.540.
También es adecuado usar formulaciones de adyuvante no reactogénicas que contienen QS21 en las composiciones de vacuna de acuerdo con la invención, y se describen por ejemplo en el documento WO 96/33739. Tales formulaciones que comprenden QS21 y colesterol han demostrado ser adyuvantes de éxito cuando se formulan junto con un antígeno.
Las combinaciones de diferentes adyuvantes, tales como los mencionados anteriormente en el presente documento, también se contempla que proporcionan un adyuvante que es adecuado para su uso en la invención. Por ejemplo, el QS21 puede formularse junto con 3D-MPL. La relación de QS21:3D-MPL será típicamente del orden de 1:10 a 10:1; preferentemente de 1:5 a 5:1 y, sustancialmente frecuentemente, de 1:1. El intervalo preferido para una sinergia óptima es de D-MPL:QS21 de 2,5:1 a 1:13.
Ventajosamente, las composiciones de vacuna de acuerdo con la invención se formulan con un vehículo de emulsión de aceite en agua, habitualmente combinación con uno de los adyuvantes alternativos descritos anteriormente.
Una emulsión de aceite en agua preferida comprende un aceite metabolizable, tal como escualeno, alfa tocoferol y Tween 80. Adicionalmente, la emulsión de aceite en agua puede contener span 85 y/o lecitina.
En un aspecto preferido, se añadirá hidróxido de aluminio y/o fosfato de aluminio a la composición de la invención para potenciar la inmunogenicidad.
Típicamente, para la administración a seres humanos, el QS21 y 3D-MPL estarán presentes en una vacuna en el intervalo de 1 g-200 g, tal como de 10-100 g, preferentemente de 10 g-50 g por dosis. Típicamente, la emulsión de aceite en agua comprenderá escualeno del 2 al 10%, alfa tocoferol del 2 al 10% y Tween 80 del 0,3 al 3%. Preferentemente, la relación de escualeno respecto a alfa tocoferol es igual a o menor que 1, ya que esta proporciona una emulsión más estable. El span 85 también puede estar presente a un nivel del 1%. En algunos casos puede ser ventajoso que las vacunas de la presente invención contengan adicionalmente un estabilizante.
Las emulsiones de aceite en agua no tóxicas preferentemente contienen un aceite no tóxico, por ejemplo escualano
o escualeno, un emulsionante, por ejemplo Tween 80, en un vehículo acuoso. El vehículo acuoso puede ser, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato.
Una formulación de adyuvante alternativa particularmente potente que implica a QS21, 3D-MPL y tocoferol en una emulsión de aceite en agua se describe en el documento WO 95/17210.
La invención se describirá ahora adicionalmente en los ejemplos siguientes.
Ejemplos Ejemplo 1 - Preparación de volumen monovalente para vacuna de la gripe completa
El volumen de vacuna se preparó de acuerdo con el diagrama de flujo mostrado en la Figura 1A. La Figura 1B muestra un diagrama de flujo generalizado para el procedimiento de purificación, incluyendo la etapa de incubación con tripsina opcional.
Producción de virus completo monovalente bruto Preparación de inóculo de virus
El día de la inoculación de huevos embrionados se prepara un inóculo fresco mezclando el lote de siembra de trabajo con un tampón fosfato que contiene sulfato de gentamicina a 0,5 mg/ml e hidrocortisona a 25 g/ml (dependiente de la cepa de virus).
El inóculo de virus se mantiene a 2-8ºC.
Se usan huevos embrionados de nueve a once días de edad para la replicación del virus.
Los huevos se incuban en las granjas antes de su llegada a la planta de fabricación y se transfieren a las salas de producción después de la descontaminación de las cáscaras.
Los huevos se inoculan con 0,2 ml del inóculo de virus en un aparato de inoculación de huevos automático.
Los huevos inoculados se incuban a la temperatura apropiada (dependiente de la cepa de virus) durante 48 a 96 horas. Al final del periodo de incubación, los embriones se matan enfriando los huevos y almacenándolos durante 12-60 horas a 2-8ºC.
El líquido alantoideo de los huevos embrionados refrigerados se recoge por máquinas de recogida de huevos apropiadas. Habitualmente pueden recogerse de 8 a 10 ml de líquido alantoideo en bruto por huevo. Al volumen de virus monovalente bruto se añade tiomersal 0,100 mg/ml (en un procedimiento alternativo, no se añade tiomersal).
Concentración y purificación de virus completo a partir de líquido alantoideo
- 1.
- Aclarado
- 2.
- Etapa de adsorción
El líquido alantoideo recogido se aclara por centrifugación a velocidad moderada (intervalo: 4000-14000 g).
Para obtener un gel de CaHPO4 en el conjunto de virus aclarado, se añaden soluciones de Na2HPO4 0,5 mol/l y CaCl2 0,5 mol/l hasta alcanzar una concentración final de CaHPO4 de 1,5 g a 3,5 g de CaHPO4/litro dependiendo de la cepa de virus.
Después de la sedimentación durante al menos 8 horas, el sobrenadante se retira y se resolubiliza el sedimento que contiene el virus de la gripe por adición de una solución de EDTA-Na2 0,26 mol/l, dependiendo de la cantidad de CaHPO4 usado.
3. Filtración
El sedimento resuspendido se filtra en una membrana de filtro de 6 m.
4. Centrifugación en gradiente de sacarosa
El virus de la gripe se concentra por centrifugación isopícnica en un gradiente de sacarosa lineal (0,55%). El caudal es de 8-15 litros/hora.
Al final de la centrifugación, el contenido del rotor se recupera en tres fracciones diferentes (la sacarosa se mide en un refractómetro):
- -
- fracción 1, sacarosa del 55-a aproximadamente el 52%
- -
- fracción 2, sacarosa de aproximadamente el 52*-26%
- -
- fracción 3, sacarosa* del 26-20%
* dependiente de la cepa de virus.
La fracción 2 se diluye con tampón fosfato.
En esta fase, el producto se denomina “concentrado de virus completo monovalente”.
Esterilización por filtración
El material de virus completo se filtra sobre membranas de filtro que terminan con una membrana de 0,2 m. Al final de la filtración, los filtros se lavan con tampón fosfato. Como resultado, el volumen final de la fracción filtrada 2 es de 5 veces el volumen de la fracción original.
Inactivación
El material monovalente filtrado se diluye con tampón fosfato para reducir el contenido proteico total hasta un máximo de 250 g/ml. Se añade formaldehído a una concentración final de 200 g/ml y la inactivación tiene lugar a 20ºC 2ºC durante al menos 72 horas.
Esterilización por filtración final
La concentración de proteína del material inactivado se ajusta a aproximadamente 500 g/ml de proteína, se filtra previamente en membranas que terminan con 0,8 m y se filtra finalmente en membranas que terminan con 0,2 m.
Dependiendo de la cepa de virus, la última membrana de filtración puede ser de 0,8 m. En esta etapa, el producto se denomina: “volumen final monovalente”.
Almacenamiento
El volumen final monovalente se almacena a 2-8ºC durante un máximo de 18 meses.
Pureza
La pureza se determinó por exploración de D.O. de geles de poliacrilamida teñidos con Coomassie. Los picos se determinaron manualmente. Los resultados se proporcionan en la tabla a continuación:
- Proteínas Virales (HA, NP, M) %
- Otras proteínas derivadas de células huésped y virales %
- H3N2
- Dímero HA HA1 + 2 NP M
- A/Syd/5/97 A/Nan933/95
- 10,34 8,17 22,34 15,8 25,16 40,09 37,33 30,62 4,83 5,32
- Proteínas Virales (HA, NP, M) %
- Otras proteínas derivadas de células huésped y virales %
- B
- Dímero HA HA1 + 2 NP M
- B/Har/7/94 B/Yam/166/98
- 5,71 0,68 24,07 27,62 15,64 21,48 50 46,02 4,58 4,2
- H1N1
- A/Tex/36/91 A/Bei/262/95
- 33,42 32,73 24,46 35,72 34,33 27,06 7,79 4,49
- H2N2
- A/sing/1/57
- 2,8 39,7 21,78 32,12 3,6
Procedimiento alternativo que implica una etapa con tripsina
Digestión con tripsina
5 Después de la etapa de esterilización por filtración, el material estéril se somete a una etapa de tratamiento con tripsina. Se añade tripsina pura, por ejemplo, tripsina porcina pura disponible en el mercado que tiene una actividad específica de 10.000 a 15.000 unidades/mg a una concentración final de 0,1-10 g/ml. La mezcla se incuba durante 2 horas a 37ºC, agitando suavemente. El material se refrigera después para enfriarlo para un procesamiento posterior.
10 Ultrafiltración
Después de la digestión con tripsina, el material puede someterse a ultrafiltración antes o después de la inactivación (como se ha descrito anteriormente).
El material viral se somete a ultrafiltración en membranas con un límite de exclusión medio de 20.000 a 50.000 D. Durante la ultrafiltración, el contenido de formaldehído y sacarosa se reduce considerablemente.
15 Después de una primera reducción de volumen de 4 veces, el volumen permanece constante durante la ultrafiltración (diafiltración) por adición de tampón fosfato y solución salina tamponada con fosfato.
Resultados
La vacuna de virus completo de la gripe preparada de acuerdo con el procedimiento con tripsina se analizó en geles de poliacrilamida teñidos con Coomassie. Las proteínas virales migraron a la misma posición que las proteínas
20 virales que no se habían sometido a una etapa de digestión con tripsina, lo que indica que las proteínas virales no se habían digerido con proteasa.
Ejemplo 2 - Preparación de dosis de vacuna a partir de vacuna a granel
La vacuna final se prepara mezclando la vacuna a granel final preparada como se ha descrito en el Ejemplo, con mezcla de adyuvante y tampón final de un modo tal que se obtiene el contenido de antígeno diana y se consigue
25 una concentración de 0,5 mg de sales de aluminio por dosis. El tampón usado contiene varias sales, como se enumeran a continuación. El adyuvante es una mezcla de AlPO4 y Al(OH)3 y se usa en una proporción de 3,6 mg de AlPO4 y 0,4 mg de Al(OH)3 por cada 4 mg/ml de solución madre.
Composición del tampón:
Agua destilada 0,800 l
NaCl 7,699 g
KCl 0,200 g
MgCl2.6H2O 0,100 g
Na2HPO4.12H2O 2,600 g
KH2PO4 0,373 g
que componen un volumen final de 1 l con agua destilada.
El procedimiento es como sigue:
1. Usar mezcla de adyuvante a 10-15ºC.
5 2. Añadir tampón de vacuna final a 15-20ºC y mezclar suavemente con un agitador magnético.
- 3.
- Mientras se mezcla añadir la vacuna a granel apropiada a 5-10ºC.
- 4.
- Continuar mezclando durante 10 a 30 minutos a temperatura ambiente.
- 5.
- Llevar la vacuna adsorbida a la cámara fría para esperar hasta el llenado.
- 6.
- El volumen de vacuna final es de 0,5 ml por dosis.
10 Ejemplo 3 - Datos clínicos -vacuna de la gripe dividida de baja dosis con sales de aluminio como adyuvante
Los datos siguientes vienen de un ensayo clínico en el que se preparó una vacuna de la gripe trivalente de acuerdo con el resumen de fabricación general para la vacuna Fluarix (Marca Comercial) disponible en el mercado (que es una vacuna de gripe dividida). En la práctica, el material a granel trivalente final se mezcló con adyuvante de aluminio como se describe en el Ejemplo 2. Se prepararon varias dosificaciones de HA diferentes.
15 Los lotes de vacunas se ensayaron en dos poblaciones por edades, de 18-60 años y >60 años, a 1,8 g por dosis por cepa y 3,75 g por dosis por cepa. Se vacunó a 50 voluntarios en cada grupo.
Los datos que corresponden a las dosis de 1,8 y 3,75 g por cepa se presentan en las tablas a continuación.
Actividad de inhibición de la hemaglutinación (IH) de Ac séricos específicos de gripe
Se tratan sueros (50 l) con 200 l de RDE (enzima destructora de receptores) durante 16 horas a 37ºC. La reacción
20 se detiene con 150 l de citrato sódico al 2,5% y los sueros se inactivan a 56ºC durante 30 min. Se prepara una dilución 1:10 añadiendo 100 l de PBS. Después, se preparan una serie de diluciones de 2 veces en placas de 96 pocillos (fondo en V) diluyendo 25 l de suero (1:10) con 25 l de PBS. Se añaden 25 l de los antígenos de referencia a cada pocillo a una concentración de 4 unidades de hemaglutinación por 25 l. Se mezclan diluciones de antisuero y antígeno usando un agitador de placas de microtitulación y se incuban durante 60 minutos a temperatura
25 ambiente. Después se añaden 50 l de eritrocitos de pollo (RBC) (0,5%) y se deja que los RBC se sedimenten durante 1 hora a temperatura ambiente. El título de IH corresponde a la inversa de la última dilución de suero que inhibe completamente la hemaglutinación inducida por virus.
- 3,75 g DE VACUNA ADSORBIDA/DOSIS/CEPA
- 1,8 g DE VACUNA ADSORBIDA/DOSIS/CEPA
- H1N1
- H3N2 B H1N1 H3N2 B
- Factor de seroconversión <60 a >60 a
- 5 3,1 4,2 3,2 2,8 1,6 3,5 2,5 3,6 3,0 2,0 1,8
- Índice de seroconversión % <60 a >60 a
- 57 44 5,5 4,4 28 13 51 38 45 38 24 13
- Índice de protección % <60 a >60 a
- 89 81 87 71 100 100 82 64 76 67 98 100
- ÍNDICES DE PROTECCIÓN (%) EN GRUPOS DE EDAD DE 1860 AÑOS
- 3,75 g/dosis/cepa
- 1,8 g/dosis/cepa
- Pre
- Post Pre Post
- Contra H1N1
- 43 89 45 82
- Contra H3N2
- 40 87 24 76
- Contra B
- 85 100 82 98
Los criterios de la UE para el grupo de 18-60 años son los siguientes:
-Factor de seroconversión > 2,5
-Índice de seroconversión > 40%
5 -Índice de protección después de la vacunación > 70%
A partir de los datos de las tablas se puede concluir que los criterios de la UE para el factor de seroconversión, el índice de seroconversión y el índice de protección se superan en las 2 poblaciones de edad para las dos dosificaciones diferentes ensayadas contra las cepas A de la gripe.
Los índices de protección contra el virus B eran de más del 80 y el 90% antes de la vacunación en los dos grupos de
10 estudio, respectivamente. Esta seropositividad prevacunación para la cepa B afecta a la respuesta a la vacuna de forma negativa. A pesar de esto, los anticuerpos contra la cepa B se duplicaron después de la vacunación dando como resultado un índice de protección próximo al 100%.
De este modo, una vacuna formulada con menos de 4 g de HA por cepa y adyuvante de aluminio tiene un perfil de reactogenicidad aceptable (datos no mostrados) y puede inducir una respuesta inmune que está en pleno
15 cumplimiento de los tres criterios de la UE en las dos poblaciones de estudio. Basándose en las observaciones realizadas en este ensayo, puede concluirse que una vacuna adsorbida de baja dosis es adecuada para su uso en una situación de pandemia.
Ejemplo 4 - Perfil de reactogenicidad de una vacuna de virus completo monovalente de baja dosis, purificada y adsorbida sobre sal de aluminio
20 Se preparó un volumen monovalente de gripe completa de acuerdo con el Ejemplo 1 y la Figura 1 (procedimiento sin tripsina), y se formuló una vacuna de gripe monovalente de acuerdo con el Ejemplo 2.
En la fase de purificación para purificar el virus completo, aparte de la centrifugación en gradiente de sacarosa aplicada generalmente, se sedimentó la fracción rica en virus seleccionada para eliminar más eficazmente contaminantes derivados del huevo.
25 Se inactivó virus completo con formaldehído a una concentración de 250 g/ml (en comparación con el procedimiento de inactivación para la vacuna dividida, que se consigue por una combinación de desoxicolato sódico (NaDOC) y exposición a formaldehído a 50 g/ml).
Una vez purificado e inactivado, el antígeno se adsorbió en una mezcla de hidróxido de aluminio y fosfato a una concentración de 0,05 mg y 0,45 mg por dosis, respectivamente.
30 La pureza era muy superior a la pureza de las vacunas con adyuvante de virus completo del pasado, en las que se usaba líquido alantoideo sencillo o líquido alantoideo diluido.
El contenido de antígeno del virus completo era de 7,5 g/dosis de A/Sydney/5/97. Esta dosificación se seleccionó como el escenario del peor de los casos (como la mayor dosificación de antígeno que podría seleccionarse para una vacuna monovalente pandémica) para investigar el límite superior de la reactogenicidad.
35 Basándose en las observaciones del Ejemplo 3 y en el hecho de que el virus completo es al menos tan inmunogénico como la vacuna dividida, es probable que se use una dosis menor de antígeno.
Se realizó una comparación estadística de la reactogenicidad, principalmente de los acontecimientos locales observados después de la vacunación, con datos sobre Fluarix, la vacuna de la gripe dividida de SmithKline Beecham Biologicals.
40 Se seleccionaron las reacciones locales para la comparación ya que pueden medirse de forma precisa y son las más indicativas de una reacción local después de una vacuna que contiene adyuvante de aluminio. 11
- ALCANCE
- VACUNA DIVIDIDA NO ADSORBIDA MONOVALENTE A/SYDNEY (15 g/DOSIS) VACUNA DIVIDIDA NO ADSORBIDA MONOVALENTE A/SYDNEY (7,5 g/DOSIS) VACUNA DIVIDIDA ADSORBIDA MONOVALENTE A/SYDNEY (7,5 g/DOSIS) VACUNA COMPLETA ADSORBIDA MONOVALENTE A/SYDNEY (7,5 g/DOSIS)
- (planeado 4 x 50, n = 200) n = 196
- n = 48 n = 49 n = 50 n = 48
RESULTADOS (%)
- Reacciones locales y sistémicas
- 23% 2% 32% 42%
- Reacciones sistémicas
- 17% 6% 6% 6%
- Reacciones locales
- 27% 33% 42% 19%
- Sin reacciones
- 33% 39% 20% 33%
La prueba U de Mann-Whitney es un ensayo estadístico para comparar 2 poblaciones y para ensayar la hipótesis
5 cero de que dos poblaciones de resultados tienen funciones de distribución idénticas frente a la hipótesis alternativa de que las dos funciones de distribución difieren solamente con respecto a la localización (mediana), si difieren en absoluto.
El resultado de la comparación de la reactogenicidad de la vacuna con adyuvante de virus completo de baja dosis monovalente con los resultados de ensayos clínicos sobre Fluarix (Marca Comercial) en 1996, 1997 y 1999 muestra
10 que no existen diferencias significativas a nivel de P 0,05.
Esta observación respalda el uso de vacunas con adyuvante de virus completo, incluso a una dosificación de antígeno mayor que la dosificación que es suficiente para inducir altos índices de protección frente a la gripe.
Ejemplo 5 - Inmunogenicidad de una vacuna de virus completo monovalente de baja dosis con sales de aluminio como adyuvante en una población no sensibilizada
15 Se preparó vacuna de virus de la gripe completo de acuerdo con el Ejemplo 1 y la Figura 1 (procedimiento sin tripsina) y se formularon vacunas de la gripe monovalentes que contenían diferentes cantidades de HA como se ha descrito en el Ejemplo 2.
El antígeno usado en el estudio se preparó a partir de A/Singapore/1/57 (H2N2). El subtipo H2N2 no ha circulado en seres humanos desde 1968 y los participantes en el estudio 30 años de edad carecían de exposición previa al
20 antígeno desde un punto de vista inmunológico. El estado inmune y la respuesta inmune se midieron como títulos de inhibición de la hemaglutinación en muestras de suero.
La respuesta inmune los días 10 y 21 puede considerarse una respuesta de sensibilización verdadera, mientras que todos los demás valores representan una respuesta de refuerzo. Los resultados muestran la media geométrica del título (MGT) del grupo de estudio respectivo.
- H2N2
- DÍA FLUIDO 15 g/DOSIS ADS 7,5 g/DOSIS ADS 3,75 g/DOSIS ADS 1,9 g/DOSIS
- 30 años
- n = 50 n = 47 n = 48 n = 51
- 0
- 5 6 6 6
- 10
- 18 16 18 13
- 2ª vac.
- 21 26 34 39 25
- 42
- 126 93 95 63
25 Los resultados presentados en la tabla anterior demuestran que una vacuna de virus completo monovalente con un contenido de antígeno HA tan bajo como de 1,9 g/dosis induce una respuesta inmune equivalente al grupo control (15 g de HA/dosis, sin aluminio) en el grupo de estudio no sensibilizado (30 años, d = 10, 21).
Aunque los títulos de HI son inferiores al nivel protector después de una inmunización, se alcanza un título protector 12
( 1:40) en todos los grupos después de dos inmunizaciones. No está firmemente establecido si los criterios que se han desarrollado para respuestas de refuerzo son totalmente aplicables en la evaluación de una respuesta inmune primaria. El valor de un título “no protector” en caso de una infección con virus de la gripe aún debe evaluarse.
Estos resultados respaldan el uso de una vacuna de la gripe adsorbida en aluminio de virus completo de baja dosis para la primera inmunización de una población no sensibilizada en una situación de pandemia.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición de vacuna de la gripe monovalente que comprende un componente de virus de la gripe que es una baja dosis de antígeno de virus de la gripe de una cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, en combinación con un adyuvante adecuado, en la que dicha baja dosis de antígeno es de menos de 15 g de hemaglutinina por dosis o no más de 15 g por dosis combinada de vacuna, y en la que dicho adyuvante es un vehículo de emulsión de aceite en agua que comprende escualeno, alfa tocoferol y Tween 80.
-
- 2.
- Una composición de vacuna de la gripe monovalente de acuerdo con la reivindicación 1 están en una relación que es igual a o menor que 1.
-
- 3.
- Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el antígeno de virus de la gripe está en forma de virus de la gripe completo purificado o en forma de virus de la gripe dividido.
-
- 4.
- Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha emulsión de aceite en agua comprende escualeno del 2 al 10%, alfa tocoferol del 2 al 10% y Tween 80 del 0,3 al 3%.
-
- 5.
- Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha emulsión de aceite en agua comprende además monofosforil lípido A des-O-acilado (3D-MPL) o QS21.
-
- 6.
- Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 5, en la que 3D-MPL y QS-21 están presentes en un intervalo de 1 g-100 g, preferentemente 10 g-50 g por dosis.
-
- 7.
- Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 5 o reivindicación 6, en la que está presente tanto 3D-M PL como QS-21, y en la que la relación de 3D-MPL:QS21 es de 2,5:1 a 1:1.
-
- 8.
- Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la baja dosis de antígeno es menor de 10 g de hemaglutinina por dosis o por dosis combinada de vacuna.
-
- 9.
- Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la dosis de antígeno está entre 0,1 y 7,5 g, o entre 1 y 5 g de hemaglutinina por dosis o por dosis combinada de vacuna.
-
- 10.
- Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 derivada de huevo o derivada de cultivo celular.
-
- 11.
- Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el antígeno de virus de la gripe está sustancialmente sin contaminación de la célula huésped.
-
- 12.
- Una composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el componente de virus de la gripe se purifica por un procedimiento que incluye una etapa de incubación con proteasa para digerir las proteínas de virus distintos del de la gripe.
-
- 13.
- Un kit que comprende:
- (i)
- una baja dosis de antígeno de virus de la gripe formulado con un adyuvante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para administración parenteral; y
- (ii)
- una baja dosis de antígeno de virus de la gripe para administración en la mucosa, en un dispositivo de administración en la mucosa tal como un dispositivo de pulverización intranasal.
en el que el componente de virus de la gripe es un antígeno de virus de la gripe de una cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, y en el que la baja dosis de antígeno es menor de 15 g de hemaglutinina por dosis o no más de 15 g por dosis combinada de vacuna. -
- 14.
- El kit de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la dosis de antígeno combinada es menor de 10 g de hemaglutinina.
-
- 15.
- El kit de acuerdo con la reivindicación 13 o reivindicación 14, en el que el antígeno de gripe en (i) es virus completo inactivado y el antígeno de la gripe en (ii) es virus dividido.
-
- 16.
- Un procedimiento para la producción de una vacuna de la gripe para una situación de pandemia, comprendiendo dicho procedimiento mezclar un antígeno de virus de la gripe de una sola cepa de virus de la gripe que está asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, con un adyuvante como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y proporcionar lotes de vacuna o kits de vacuna que contienen menos de 10 g de antígeno de hemaglutinina de la gripe por dosis o no más de 15 g de hemaglutinina por dosis combinada.
-
- 17.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el antígeno está altamente purificado.
-
- 18.
- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que el antígeno de virus de la gripe está en forma de partículas de virus de la gripe completas o divididas.
-
- 19.
- La composición de vacuna de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el antígeno de la gripe se selecciona de un antígeno H2 tal como H2N2 y un antígeno H5 tal como H5N1.
5 20. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el antígeno de la gripe se selecciona de un antígeno H2 tal como H2N2 y un antígeno H5 tal como H5N1. - 21.El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que el antígeno de la gripe se selecciona de un antígeno H2 tal como H2N2 y un antígeno H5 tal como H5N1.
- 22. El uso de menos de 10 g, o de menos de 8 g, o de 1-7,5 g o de 1-5 g de antígeno de hemaglutinina de virus10 de la gripe derivado de huevo de una sola cepa de gripe asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, en combinación con un adyuvante como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un lote de vacuna o un kit de vacuna para la protección frente a la infección por virus de la gripe.
- 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, para su administración como dosis única o en más de una dosis, tal 15 como dos dosis.
- 24. El uso de no más de 15 g, o de menos de 10 g, o menos de 8 g, o de 1-7,5 g o de 1-5 g de antígeno de hemaglutinina de virus de la gripe derivado de huevo de una sola cepa de gripe asociada con un brote pandémico o que tiene el potencial de asociarse con un brote pandémico, en la fabricación de una vacuna de dos dosis para administración parenteral y mucosa simultánea, en el que la hemaglutinina para administración parenteral se ha20 formulado con un adyuvante como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923176.3A GB9923176D0 (en) | 1999-09-30 | 1999-09-30 | Novel composition |
| GB9923176 | 1999-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2359982T3 true ES2359982T3 (es) | 2011-05-30 |
Family
ID=10861908
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05077465T Expired - Lifetime ES2359982T3 (es) | 1999-09-30 | 2000-09-27 | Vacuna de la gripe. |
| ES00966084T Expired - Lifetime ES2250193T3 (es) | 1999-09-30 | 2000-09-27 | Vacuna contra la influenza. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00966084T Expired - Lifetime ES2250193T3 (es) | 1999-09-30 | 2000-09-27 | Vacuna contra la influenza. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7238349B1 (es) |
| EP (4) | EP1216053B1 (es) |
| JP (4) | JP2003510291A (es) |
| AT (2) | ATE309821T1 (es) |
| AU (1) | AU774921B2 (es) |
| BR (1) | BR0014386A (es) |
| CA (2) | CA2616210C (es) |
| CY (2) | CY1111908T1 (es) |
| DE (3) | DE122011100035I1 (es) |
| DK (2) | DK1216053T3 (es) |
| ES (2) | ES2359982T3 (es) |
| GB (1) | GB9923176D0 (es) |
| HK (1) | HK1048434B (es) |
| PT (1) | PT1618889E (es) |
| WO (1) | WO2001022992A2 (es) |
Families Citing this family (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101169468B1 (ko) | 2002-04-26 | 2012-08-01 | 메디뮨 엘엘씨 | 인플루엔자 바이러스의 생산을 위한 다중 플라스미드시스템 |
| US7465456B2 (en) | 2002-04-26 | 2008-12-16 | Medimmune, Llc | Multi plasmid system for the production of influenza virus |
| DE602004020189D1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-05-07 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvante influenza-vakzine |
| AU2012201973B2 (en) * | 2003-02-25 | 2014-05-22 | Medimmune, Llc | Methods of producing influenza vaccine compositions |
| US20060110406A1 (en) | 2003-02-25 | 2006-05-25 | Medimmune Vaccines, Inc. | Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions |
| KR101190932B1 (ko) * | 2003-02-25 | 2012-10-16 | 메디뮨 엘엘씨 | 인플루엔자 백신 조성물의 제조 방법 |
| TWI350174B (en) * | 2003-03-12 | 2011-10-11 | Wyeth Corp | Adjuvanted bovine vaccines |
| CA2551489C (en) | 2003-12-23 | 2013-09-03 | Gregory Duke | Multi plasmid system for the production of influenza virus |
| DE202005022108U1 (de) | 2004-03-09 | 2013-11-12 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Influenza-Virus-Impfstoffe |
| ES2386272T3 (es) | 2004-09-09 | 2012-08-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh | Reducción de riesgos iatrogénicos potenciales asociados a las vacunas antigripales |
| AU2005314563B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-06-30 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccination |
| PT1861120T (pt) * | 2005-03-23 | 2016-08-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Utilização de um vírus influenza e de um adjuvante de emulsão óleo-em-água para induzir células t cd4 e/ou melhorar a resposta de células b de memória |
| US20090028903A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-29 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel use |
| US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| EA014190B1 (ru) * | 2005-11-04 | 2010-10-29 | Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Срл | Вакцины против гриппа, адсорбированные на алюминиевых адъювантах, для немедленного приёма |
| WO2007052059A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Changing th1/th2 balance in split influenza vaccines with adjuvants |
| AU2006310338A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adminstration routes for priming/boosting with influenza vaccines |
| NZ594482A (en) | 2005-11-04 | 2012-11-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| ES2420829T3 (es) | 2005-11-04 | 2013-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular |
| US8697087B2 (en) | 2005-11-04 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| JP2009514839A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
| KR20080069232A (ko) | 2005-11-04 | 2008-07-25 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 에스.알.엘. | 스플리트 인플루엔자 백신에 대한 보조제로서 유리 수성상계면활성제를 갖는 에멀젼 |
| EA015271B1 (ru) | 2006-01-27 | 2011-06-30 | Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг | Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| US9072701B2 (en) * | 2006-04-21 | 2015-07-07 | St. Jude Children's Research Hospital | Avian influenza viruses, vaccines, compositions, formulations, and methods |
| EP2054431B1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-31 | Novartis AG | Conformers of bacterial adhesins |
| ES2401484T3 (es) * | 2006-06-15 | 2013-04-22 | Novartis Ag | Régimen de vacunación contra la gripe multidosis ahorrador de adyuvantes |
| CN105727276A (zh) * | 2006-07-17 | 2016-07-06 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 流感疫苗 |
| US20080014217A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza vaccine |
| MX2009000660A (es) * | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna de influenza. |
| CA2583555C (en) * | 2006-07-17 | 2020-01-07 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza vaccine |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| KR20090057015A (ko) | 2006-09-11 | 2009-06-03 | 노파르티스 아게 | 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조 |
| EA015817B1 (ru) | 2006-10-12 | 2011-12-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Иммуногенная композиция, содержащая адъювант в виде эмульсии "масло в воде" |
| GB0622282D0 (en) * | 2006-11-08 | 2006-12-20 | Novartis Ag | Quality control methods |
| US20110045022A1 (en) * | 2006-12-06 | 2011-02-24 | Theodore Tsai | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| PE20090146A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica contra el virus influenza |
| CN101085348B (zh) * | 2007-06-18 | 2010-08-18 | 南京农业大学 | 用于禽流感灭活抗原的鼻腔免疫复合佐剂 |
| CA2690196A1 (en) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Medimmune, Llc | Influenza b viruses having alterations in the hemaglutinin polypeptide |
| PL2185191T3 (pl) | 2007-06-27 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków |
| US20090098143A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-04-16 | Avianax, Inc. | Vaccine production for pathogenic bird viral diseases |
| US8084594B2 (en) * | 2007-07-13 | 2011-12-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | H2N3 influenza A viruses and methods of use |
| CN101827613A (zh) | 2007-09-27 | 2010-09-08 | 免疫疫苗技术有限公司 | 在包括连续疏水相的载体中的脂质体在体内输送多核苷酸中的应用 |
| US20100209452A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-08-19 | Immunovaccine Technologies, Inc | Compositions comprising an antigen, an amphipathic compound and a hydrophobic carrier, and uses thereof |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| US8668904B2 (en) | 2007-12-06 | 2014-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza composition |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| CA2710480A1 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| WO2009111486A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | The Regents Of The University Of California | Reversing the immune decline of aging by a nutraceutical antioxidant in mice |
| EP2589392B1 (en) | 2008-03-05 | 2016-11-30 | Sanofi Pasteur | Process for stabilizing an adjuvant containing vaccine composition |
| EA201071086A1 (ru) * | 2008-03-18 | 2011-04-29 | Новартис Аг | Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа |
| EP2278997B1 (en) * | 2008-04-21 | 2016-08-10 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion influenza vaccine |
| EP2296696B1 (en) * | 2008-06-05 | 2014-08-27 | ImmunoVaccine Technologies Inc. | Compositions comprising liposomes, an antigen, a polynucleotide and a carrier comprising a continuous phase of a hydrophobic substance |
| WO2009156852A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Novartis Ag | Rapid responses to delayed booster immunisations |
| CN102170902B (zh) | 2008-08-01 | 2015-07-15 | 伽玛疫苗有限公司 | 流感疫苗 |
| CN102307590A (zh) | 2009-02-10 | 2012-01-04 | 诺华有限公司 | 具有减少量的角鲨烯的流感疫苗 |
| AU2010227219B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-02-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanting meningococcal factor H binding protein |
| USH2283H1 (en) | 2009-04-27 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Vaccines for protecting against influenza |
| JP5823379B2 (ja) | 2009-05-29 | 2015-11-25 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスヘマグルチニンについてのアッセイ |
| BR112012008338A2 (pt) | 2009-09-10 | 2019-09-24 | Novartis Ag | combinação de vacinas contra doenças do trato respiratório. |
| CA2774555A1 (en) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunodiffusion assay for influenza virus |
| JP5872472B2 (ja) | 2009-10-09 | 2016-03-01 | シービオ・リミティッド | シャペロニン１０変異体 |
| SI2506834T1 (sl) | 2009-12-03 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Cirkulacija sestavin med homogenizacijo in mikrofluidizacijo emulzij |
| DE102009056884B4 (de) * | 2009-12-03 | 2021-03-18 | Novartis Ag | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| US20130189311A1 (en) | 2009-12-03 | 2013-07-25 | Novartis Ag | Arranging interaction and back pressure chambers for microfluidization |
| DE102009056871A1 (de) | 2009-12-03 | 2011-06-22 | Novartis AG, 4056 | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| CA2780425C (en) | 2009-12-03 | 2014-02-04 | Novartis Ag | Hydrophilic filtration during manufacture of vaccine adjuvants |
| CL2012001399A1 (es) | 2009-12-03 | 2013-03-08 | Novartis Ag | Metodo para fabricar adyuvante para vacuna (emulsion aceite/agua con escualeno, polisorbato 80 y trioleato de sorbitan), que comprende (i) formar primera emulsion en homogenizador desde un contendor a otro para formar segunda emulsion, (ii) y microfluidizar primera emulsion para formar segunda emulsion. |
| DE102009056883B4 (de) | 2009-12-03 | 2012-08-16 | Novartis Ag | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
| PL3489211T3 (pl) | 2010-05-12 | 2020-12-14 | Novartis Ag | Ulepszone sposoby otrzymywania skwalenu |
| EP3012330A1 (en) | 2010-09-07 | 2016-04-27 | Novartis AG | Generic assays for detection of mammalian reovirus |
| US9821051B1 (en) | 2010-10-28 | 2017-11-21 | Seqirus UK Limited | Reducing hospitalization in elderly influenza vaccine recipients |
| US20140079732A1 (en) | 2011-01-27 | 2014-03-20 | Gamma Vaccines Pty Limited | Combination vaccines |
| AU2012321022B2 (en) | 2011-10-06 | 2017-03-23 | Immunovaccine Technologies Inc. | Liposome compositions comprising an adjuvant that activates or increases the activity of TLR2 and uses thereof |
| CA2858794A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Novartis Ag | Assays for influenza virus hemagglutinins |
| CA2862247A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins |
| NZ630807A (en) | 2012-03-23 | 2016-04-29 | Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd | Kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2013271338B2 (en) | 2012-06-05 | 2018-05-24 | The Australian National University | Vaccination with interleukin-4 antagonists |
| WO2014019990A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Sanofi Pasteur | Production of infectious influenza viruses |
| US9790176B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-10-17 | Pitney Pharmaceuticals Pty Limited | Compounds for the treatment of mTOR pathway related diseases |
| GB201218195D0 (en) | 2012-10-10 | 2012-11-21 | Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie | Composition |
| DK2931296T3 (da) | 2012-12-17 | 2019-06-03 | Newsouth Innovations Pty Ltd | Sygdomsbehandling, der involverer mucin |
| CA2934958A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Cell Ideas Pty Ltd | Vaccines for the treatment of cancer and compositions for enhancing vaccine efficacy |
| RU2523614C1 (ru) * | 2013-04-09 | 2014-07-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Вакцина против гриппа и способ ее получения |
| WO2015000014A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Newsouth Innovations Pty Limited | Diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
| US10286062B2 (en) * | 2013-07-09 | 2019-05-14 | Texas Tech University System | Universal influenza vaccine |
| WO2015015601A1 (ja) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | 株式会社クラレ | 透明性、熱割れ現象抑制に優れるポリビニルアセタールフィルム |
| EP3511020B1 (en) | 2014-12-02 | 2021-01-20 | Novartis AG | Manufacture of surfactant-containing compositions |
| EP3273989B1 (en) | 2015-03-26 | 2023-12-27 | Gpn Vaccines Pty Ltd | Streptococcal vaccine |
| WO2016207853A2 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
| CN108027371B (zh) | 2015-07-07 | 2020-08-18 | 思齐乐 | 流感效力试验 |
| CN105251002B (zh) * | 2015-11-13 | 2019-02-15 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种水包油型纳米乳佐剂及其mrsa纳米乳佐剂疫苗和制备方法 |
| EP3601367A4 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-16 | The University of Queensland | CHEMERICAL MOLECULES AND ASSOCIATED USES |
| WO2021205077A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Finncure Oy | Mimetic nanoparticles for preventing the spreading and lowering the infection rate of novel coronaviruses |
| EP4171514A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | Seqirus UK Limited | Cold filtration of oil-in-water emulsion adjuvants |
| CN111803625B (zh) * | 2020-09-09 | 2020-12-18 | 天津中逸安健生物科技有限公司 | 一种亚单位流感疫苗裂解剂及其应用 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD155875A1 (de) | 1980-12-31 | 1982-07-14 | Willy Nordheim | Verfahren zur herstellung eines ballaststoffarmen inaktivierten influenzaimpfstoffes |
| DD211444A3 (de) | 1982-08-19 | 1984-07-11 | Saechsisches Serumwerk | Verfahren zur herstellung von influenza-impfstoffen |
| GB8300467D0 (en) | 1983-01-08 | 1983-02-09 | Wellcome Found | Equine influenza |
| DD300833A7 (de) | 1985-10-28 | 1992-08-13 | Saechsische Landesgewerbefoerd | Verfahren zur herstellung von inaktivierten influenza-vollvirusimpfstoffen |
| US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
| US5376369A (en) * | 1987-11-03 | 1994-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccine adjuvant |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| GB8821049D0 (en) * | 1988-09-08 | 1988-10-05 | Health Lab Service Board | Method & composition for treatment & prevention of viral infections |
| US5149531A (en) | 1990-06-27 | 1992-09-22 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method of using cold-adapted live influenza virus vaccine as an antiviral agent against influenza |
| US5589174A (en) * | 1992-09-17 | 1996-12-31 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Anti-human influenza virus antibody |
| EP0684838A1 (en) * | 1993-02-19 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Corporation | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
| JPH08506592A (ja) * | 1993-02-19 | 1996-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ３−ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａ含有のインフルエンザワクチン組成物 |
| DK0812593T4 (da) * | 1993-03-23 | 2008-05-13 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccinepræparater indeholdende 3-O-deacyleret monophosphoryllipid-A |
| US6387378B1 (en) * | 1993-09-09 | 2002-05-14 | George P. Shibley | Device for storage and mucosal delivery of biological or pharmaceutical materials to animals |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| DE69533693T2 (de) * | 1994-02-24 | 2005-12-22 | Novavax Inc.(n.d.Ges.d.Staates Delaware) | Impfstoffe, die paucilamelläre Lipidvesikel als Adjuvans enthalten |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US5916879A (en) * | 1996-11-12 | 1999-06-29 | St. Jude Children's Research Hospital | DNA transcription unit vaccines that protect against avian influenza viruses and methods of use thereof |
| JP4578578B2 (ja) * | 1997-01-13 | 2010-11-10 | エモリー、ユニバーシティ | インフルエンザ感染の治療用化合物及びそれらの組み合わせ |
| TW570803B (en) * | 1997-04-09 | 2004-01-11 | Duphar Int Res | Influenza vaccine |
| GB9718901D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| WO1999011241A1 (en) * | 1997-09-05 | 1999-03-11 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Oil in water emulsions containing saponins |
| AU756828B2 (en) * | 1997-12-02 | 2003-01-23 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| EP1064302A1 (en) * | 1998-03-20 | 2001-01-03 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
| AT408615B (de) * | 1998-09-15 | 2002-01-25 | Immuno Ag | Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung |
| AT407958B (de) * | 1999-02-11 | 2001-07-25 | Immuno Ag | Inaktivierte influenza-virus-vakzine zur nasalen oder oralen applikation |
| ATE376825T1 (de) * | 1999-09-24 | 2007-11-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Influenzavirus-impfstoffzusammensetzung zur nasalen anwendung |
| MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
| US20090028903A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-29 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel use |
| PT1861120T (pt) * | 2005-03-23 | 2016-08-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Utilização de um vírus influenza e de um adjuvante de emulsão óleo-em-água para induzir células t cd4 e/ou melhorar a resposta de células b de memória |
| NZ594482A (en) | 2005-11-04 | 2012-11-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| MX2009000660A (es) * | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna de influenza. |
| US20080014217A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza vaccine |
| CN105727276A (zh) * | 2006-07-17 | 2016-07-06 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 流感疫苗 |
| PE20090146A1 (es) * | 2007-04-20 | 2009-03-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion inmunogenica contra el virus influenza |
| US8668904B2 (en) * | 2007-12-06 | 2014-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza composition |
-
1999
- 1999-09-30 GB GBGB9923176.3A patent/GB9923176D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-27 ES ES05077465T patent/ES2359982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 EP EP00966084A patent/EP1216053B1/en not_active Revoked
- 2000-09-27 EP EP20100178205 patent/EP2269637A1/en not_active Ceased
- 2000-09-27 AT AT00966084T patent/ATE309821T1/de active
- 2000-09-27 BR BR0014386-3A patent/BR0014386A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 CA CA2616210A patent/CA2616210C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 DK DK00966084T patent/DK1216053T3/da active
- 2000-09-27 WO PCT/EP2000/009509 patent/WO2001022992A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-27 AU AU76602/00A patent/AU774921B2/en not_active Expired
- 2000-09-27 JP JP2001526201A patent/JP2003510291A/ja active Pending
- 2000-09-27 PT PT05077465T patent/PT1618889E/pt unknown
- 2000-09-27 DE DE201112100035 patent/DE122011100035I1/de active Pending
- 2000-09-27 EP EP15197199.1A patent/EP3103473A1/en not_active Withdrawn
- 2000-09-27 DE DE60024112T patent/DE60024112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 US US10/088,632 patent/US7238349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 EP EP05077465A patent/EP1618889B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 AT AT05077465T patent/ATE499113T1/de active
- 2000-09-27 DK DK05077465.2T patent/DK1618889T3/da active
- 2000-09-27 DE DE60045668T patent/DE60045668D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CA CA2386014A patent/CA2386014C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 ES ES00966084T patent/ES2250193T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-19 HK HK02108382.7A patent/HK1048434B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-17 US US11/487,769 patent/US20070141078A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-26 JP JP2007248790A patent/JP2008001725A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-05-10 CY CY20111100449T patent/CY1111908T1/el unknown
- 2011-08-08 CY CY2011008C patent/CY2011008I1/el unknown
- 2011-10-12 JP JP2011225072A patent/JP2012021030A/ja not_active Ceased
-
2014
- 2014-08-08 JP JP2014162298A patent/JP2014205726A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2359982T3 (es) | Vacuna de la gripe. | |
| ES2318020T3 (es) | Composicion de vacuna contra la gripe. | |
| ES2367081T3 (es) | Procedimiento para la replicación de virus de la gripe en cultivo celular y los virus de la gripe que pueden obtenerse por el procedimiento. | |
| ES2377761T3 (es) | Vacuna contra la gripe de emulsión de aceite en agua | |
| ES2257072T3 (es) | Composicion de vacuna antigripal. | |
| JP4763197B2 (ja) | 新規ワクチン | |
| US10398771B2 (en) | Process for producing influenza vaccine | |
| ES2525572T3 (es) | Vacuna antigripal | |
| WO2005113756A1 (en) | Method | |
| US9198965B2 (en) | Peptide adjuvant for influenza vaccination | |
| ES2621487T3 (es) | Nueva composición de vacuna contra la gripe | |
| ES2361981T3 (es) | Formulaciones de vacunas de la gripe para administración intradérmica. | |
| Treanor et al. | New approaches to influenza vaccine |