ES2250193T3 - Vacuna contra la influenza. - Google Patents
Vacuna contra la influenza.Info
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Abstract
Una composición de vacuna de influenza monovalente que comprende un componente del virus de influenza el que es un antígeno de virus de influenza derivado del huevo en dosis baja de una cepa de virus de influenza que está asociada con un brote de pandemia, o que tiene el potencial para ser asociado con un brote de pandemia, en combinación con un adyuvante adecuado, en el que la dosis baja de antígeno es menor que 15 ìg de hemaglutinina por dosis o no más que 15 ìg por dosis de vacuna combinada y en el que el adyuvante es una combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio.
Description
Vacuna contra la influenza.
Esta invención se refiere a formulaciones de
vacunas nuevas, procedimientos para su preparación y su uso para
profilaxis o terapia. En particular la presente invención se
refiere a vacunas para administración durante pandemias.
El virus de influenza es uno de los virus más
ubicuos presentes en el mundo, que afectan tanto a seres humanos
como al ganado, siguiendo un patrón aún impredecible de epidemias
regulares y pandemias irregulares.
Si bien se considera a menudo que la influenza es
una enfermedad trivial, puede tener un impacto devastador. Los
brotes se reportaron a través de la historia. Se conocen más de 30
epidemias o pandemias que han ocurrido desde 1580 alrededor del
mundo, cuatro de ellas en este siglo.
Los síntomas usuales de influenza incluyen tos,
fiebre, dolor de cabeza y dolores musculares. Muchos enfermos
desarrollan complicaciones o infecciones bacterianas secundarias las
que pueden ser muy serias e incluso mortales.
Durante los períodos entre pandemias, circulan
los virus de influenza relacionados con aquellos provenientes de la
epidemia anterior. Los virus se distribuyen entre la gente con
diversos niveles de inmunidad obtenida por infecciones anteriores.
Tal circulación, a lo largo de un período usualmente de
2-3 años, promueve la selección de nuevas cepas que
han cambiado lo suficiente como para causar una epidemia de nuevo
entre la población general; a este proceso se lo llama "deriva
antigénica". Las "variantes de deriva" pueden tener impactos
distintos en diferentes comunidades, regiones, países o continentes
en cualquier año, si bien durante varios años su impacto total es
frecuentemente
similar.
similar.
Las epidemias de influenza típicas causan
incrementos en la incidencia de neumonía y enfermedad respiratoria
baja como testimonian las tasas de hospitalización o mortalidad
incrementadas. Los ancianos o aquellos con enfermedades crónicas de
base son los que tienen más probabilidades de experimentar tales
complicaciones, pero también la población infantil puede sufrir
enfermedades severas.
Los virus de influenza nuevos emergen en
intervalos impredecibles con un antígeno superficie clave, la
hemaglutinina, de un subtipo totalmente diferente del de las cepas
que circulan de la estación anterior. A este fenómeno se lo llama
"cambio antigénico". Se cree que al menos en las pandemias
pasadas ocurrió cuando un virus de influenza de una especie
diferente, como puede ser un virus de influenza aviar o porcina,
cruzó la barrera de especies. Si dichos virus tienen el potencial
de diseminarse de persona a persona, pueden diseminarse en todo el
mundo en pocos meses a un año, dando como resultado una
pandemia.
Las características de una cepa de virus
influenza que le otorgan el potencial para causar un brote pandémico
son: contener una nueva hemaglutinina comparada con la hemaglutinina
en las cepas circulantes en el momento; capacidad de ser
transmitida horizontalmente en la población de seres humanos y
patogenicidad para los seres humanos. Una hemaglutinina nueva puede
ser una que no haya sido evidente en la población humana durante un
período de tiempo extendido, probablemente varias décadas, tal como
H2. O puede ser una hemaglutinina que no haya estado circulando en
la población humana con anterioridad, por ejemplo H5, H9 o H6, las
que se encontraron en aves. En cualquier caso la mayoría, o al menos
una gran proporción de, o aún la población entera, no ha estado en
contacto previamente con el antígeno y es inmunológicamente
indefensa frente a éste.
Los virus de influenza H2N2 circularon entre 1957
y 1968 cuando fueron desplazados por el subtipo H3N2 el que causó la
última pandemia del siglo pasado. Actualmente la gente que ha estado
expuesta previamente al H2N2 probablemente sea aquella cuya edad
supera los treinta años. Se ha sugerido que un virus que contenga H2
podría causar una nueva pandemia porque una porción creciente de la
población del mundo que nació después del año 1968 debería ser
inmunológicamente indefensa. Para investigar si esta dicotomía
teórica en referencia a la inmunidad de la población frente a H2 es
un hecho cierto, se llevó a cabo un estudio seroepidemiológico en
400 individuos y se midieron anticuerpos contra H2.
Este estudio fue llevado a cabo en Alemania y las
pruebas de anticuerpo se desarrollaron en Sächsische Serumwerk
(Dresden, Alemania), usando una Prueba de Inhibición de
Hemaglutinación (HIT) específica para el antígeno H2. Los títulos
son la inversa de la máxima dilución de suero que inhibe la
hemaglutinación. Los resultados confirman el estado de indefensión
inmunológica de aquellos menores de 30 años de edad ya que sólo 7 de
200 sujetos tuvieron un título de anticuerpo medible en el bajo
intervalo de 10 a 20.
Los datos además mostraron que una proporción
significativa de personas por encima de los 30 años es aún
seropositiva para H2, 30 años o más después de la infección. La
cantidad de seropositivos (HIT \geq 10) es del 90%, En algunas de
las muestras de suero, los títulos de anti-H2 (HIT)
son tan altos como 640 y el título medio geométrico (GMT) para
todos los participantes seropositivos del estudio mayores de 30 años
fue 65. Un HIT \geq 40 se considera protector.
Estas observaciones confirman la posibilidad de
que un virus H2 pueda diseminarse en la población menor de 30 años.
Teniendo en cuenta la demografía actual y el hecho de que la gente
menor de 30 años representa una gran parte de la población mundial,
es posible que un virus H2 pueda volver a causar una pandemia. Esta
dicotomía en la población mundial además evolucionará en los
próximos años, incrementando el pool de personas susceptibles.
Hace dos años se aisló influenza con H5 (H5N1),
que es un virus de influenza aviaria, de seres humanos en Hong Kong.
Sin embargo el virus no se transmitió de persona a persona y por lo
tanto no tuvo la capacidad para provocar una pandemia.
Ciertos grupos generalmente tienen un mayor
riesgo de ser infectados con influenza en una situación de pandemia.
Los mayores, los enfermos crónicos y niños pequeños son
particularmente susceptibles pero muchas personas jóvenes y
aparentemente saludables también están en riesgo. Para la influenza
H2, la parte de la población nacida tras 1968 tiene un riesgo. Es
importante que estos grupos sean protegidos efectivamente tan pronto
como sea posible y de una manera sencilla.
Otro grupo de personas que está en mayor riesgo
son los viajeros. Hoy en día la gente viaja más que antes y las
regiones donde emergen muchos de los virus nuevos, China y Sudeste
de Asia, se han convertido en destinos populares de viajes en los
últimos años. Este cambio en los patrones de viaje permite a nuevos
virus llegar a todo el globo en cuestión de semanas más que en meses
o años.
Por ello para estos grupos de personas existe una
necesidad particular de vacunación para protegerlos contra la
influenza en una situación de pandemia o una situación potencial de
pandemia.
Se está realizando un gran de esfuerzo en
establecer una estrategia internacional eficaz para reaccionar
frente a una situación de pandemia y es la Organización Mundial de
la Salud quien la está implementando. Una medida clave es el
desarrollo de una estrategia de vacuna de pandemia y hasta ahora
esto no se ha alcanzado en el grado requerido para abordar una
pandemia de gripe.
Ahora se ha visto sorpresivamente que vacunas que
resultarán útiles en una situación de pandemia pueden ser formuladas
rápidamente y en una manera específica. En particular se descubrió
que una vacuna de virus de influenza a baja dosis que contiene
virus purificado y como adyuvante una combinación de hidróxido de
aluminio y fosfato de aluminio, que se puede producir de manera
suficientemente rápida y económica como para permitir vacunar
poblaciones a gran escala, es efectiva en seres humanos.
En el pasado se han usado comercialmente
preparaciones en crudo de vacuna de influenza totalmente inactivada
con adyuvante de sales de aluminio, derivadas de huevos. Sin
embargo, el producto era poco purificado y bastante reactogénico y
el enfoque se abandonó a finales de la década del 70.
Más recientemente, las vacunas de las diferentes
influenzas, más altamente purificadas, mejor caracterizadas se
combinaron con adyuvantes en un intento de mejorar la
inmunogenicidad en adultos y en ancianos. A pesar del incremento
significativo en la respuesta inmune en ratones, una cantidad de
aproximaciones usando adyuvantes de nueva generación no pudieron ser
confirmadas en el hombre. En todos estos estudios, se usó el
contenido regular de 15 \mug de antígeno de hemaglutinina para
preparar las vacunas formuladas. Los Documentos WO 00/15251y WO
00/47222 describen composiciones de influenza con adyuvantes con
aluminio. El Documento WO 01/21151 describe el uso de una
preparación de antígeno del virus de influenza no vivo en la
preparación de una vacuna para una vacunación intranasal de dosis
única contra la influenza.
Un informe reciente (Kistner y col. (1999) en
Inactivated Influenza Vaccines Prepared in Cell Culture, Dev. Biol.
Sand, Basel, Karger. Vol. 98, páginas 101-110)
describe un primer estudio en el que vacuna derivada de cultivo
celular que contiene tres cepas mezcladas de influenza con
Al(OH)_{3} fue administrada a chimpancés. Esto
indujo una respuesta sistémica que fue tan buena con una dosis de
hemaglutinina de 1,5 \mug por cepa como con la estándar de 15
\mug de hemaglutinina por cepa. Este estudio fue dirigido con el
objeto de desarrollar una vacuna de virus entero de influenza
derivada de células Vero, la que completa todos los requerimientos
convencionales de la Farmacopea Europa, la OMS y otras
organizaciones regulatorias para una vacuna de virus de
influenza.
Para una vacuna de influenza estándar para uso de
rutina puede haber dificultades asociadas con el uso de sales de
aluminio como adyuvantes. Las vacunas de influenza están
planificadas para usarse anualmente y las inyecciones repetidas de
Al^{3+} pueden ser indeseables. Pero para una situación de
pandemia que puede ocurrir sólo algunas veces en un siglo, no se
excluye el uso de Al^{3+}.
La presente invención por lo tanto provee en un
aspecto una composición de vacuna que comprende una dosis baja de
antígeno de virus de influenza de una sola cepa de virus de
influenza que está asociada con un brote de pandemia o tiene el
potencial para ser asociado con un brote de pandemia, en combinación
con un adyuvante, en la que el adyuvante es una combinación de
hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio.
La vacuna de la presente invención se provee en
una dosis eficaz para prevenir la infección por influenza o para
proveer protección contra la influenza, en particular para proveer
protección contra la morbilidad o mortalidad por influenza.
Las formulaciones de la vacuna de la presente
invención contienen de preferencia una cantidad inmunoprotectora de
antígeno. Las formulaciones de la vacuna de la presente invención
pueden prepararse mediante técnicas convencionales.
Las composiciones de la vacuna de la invención
pueden administrarse en una dosis única.
El uso de una dosis baja de antígeno y el uso de
una única cepa de influenza (es decir una vacuna monovalente)
contribuye a la velocidad requerida para reaccionar frente a una
situación de pandemia.
Una dosis baja de antígeno de virus de influenza
en la composición de acuerdo con la invención es una cantidad de
antígeno que está por debajo de la dosis de vacuna aceptadas en la
actualidad para vacunas de influenza para seres humanos que es
10-15 \mug de antígeno de hemaglutinina por cepa,
normalmente 15 \mug de acuerdo con regulaciones tales como
aquellas publicadas por EMEA en Europa.
Alternativamente, las composiciones de vacuna de
acuerdo con la invención se administran en más de una dosis,
particularmente en dos dosis y de preferencia en dos dosis
administradas simultáneamente (en la misma ocasión) por vías
diferentes. Así, la invención provee un régimen de dos dosis que
comprende la administración de una vacuna sistémica y una local
(mucosa), de preferencia simultáneamente (o durante una visita
única). La administración de una vacuna mucosa así como una vacuna
parenteral mejora la respuesta inmune en particular la respuesta de
anticuerpos IgA, lo que contribuye a la protección contra la
infección por influenza.
En una forma de realización de preferencia, las
composiciones de vacunas se administran tanto por vía parenteral,
por ejemplo por vía intramuscular, como por vía mucosa,
particularmente por vía intranasal. En esta forma de realización, se
necesitarán normalmente dos formulaciones diferentes, esto es una
formulación para administración parenteral y una formulación para
administración mucosa. Estas formulaciones pueden por ejemplo
comprender diferentes adyuvantes y/o diferentes cantidades de
antígeno. O pueden simplemente comprender diferentes volúmenes de
líquido.
Por lo tanto, la presente invención también
provee un equipo que comprende al menos los dos componentes
siguientes:
- (i)
- una dosis baja de antígeno de virus de influenza formulado con un adyuvante adecuado para la administración parentental; y
- (ii)
- una dosis baja de antígeno de virus de influenza para administración por vía mucosa, en un dispositivo de administración para mucosas tal como un dispositivo de vaporización intranasal.
Los dispositivos de vaporización intranasal están
disponibles comercialmente, por ejemplo el administrador
bi-dosis de Pfeiffer GmbH.
Tal esquema de administración por doble vía
proveerá una respuesta inmune sistémica y una respuesta inmune
local, siendo esta última de preferencia en el sitio normal de
entrada del virus durante la infección (es decir en la mucosa
nasal).
De preferencia, la dosis de antígeno combinada de
los dos componentes en esta forma de realización de la invención es
menor que la convencional 10-15 \mug de antígeno
hemaglutinina por cepa.
Por lo tanto, la dosis baja o la dosis baja
combinada de acuerdo con la invención está generalmente por debajo
de 10 \mug de hemaglutinina, de preferencia por debajo de 8 \mug
de hemaglutinina, de más preferencia entre 0,1 y 7,5 \mug de
hemaglutinina y de mayor preferencia entre 1 y 5 \mug de
hemaglutinina por dosis de vacuna. La dosis de preferencia es
significativamente menor que en las vacunas de influenza
convencionales para permitir la producción de cantidades mayores de
vacunas de influenza para una situación de pandemia que las que
podrían ser posibles usando vacunas de influenza corrientes con las
dosis habituales. De igual manera la dosis de antígeno necesita ser
suficientemente grande para proveer suficiente protección.
Generalmente, el volumen de vacuna de acuerdo con
la invención, administrada por vía parenteral tal como por vía
intramuscular, será de aproximadamente 0,5 ml y el volumen de vacuna
administrada por vía mucosa tal como vía intranasal será de menor
volumen, de preferencia aproximadamente 0,2 ml, por ejemplo 0,1 ml
en cada narina.
El antígeno del virus de influenza en la
composición de vacunas de acuerdo con la invención necesita ser
obtenible mediante un procedimiento rápido y eficiente para alcanzar
las necesidades de una vacuna para pandemias. En la actualidad el
procedimiento de preferencia es mediante el crecimiento de virus de
influenza en huevos y purificando el fluido alantoico recolectado.
Los huevos pueden ser acumulados en grandes cantidades en poco
tiempo. Los procedimientos de cultivo celular, tal como el
crecimiento de los virus en líneas celulares de riñón de perro tal
como MDCK o células similares a MDCK, o en células Vero, pueden
también ser adecuadas pero no son de preferencia en el contexto de
la presente invención.
El virus de influenza en la composición de la
vacuna es de preferencia en la forma de partículas de virus
enteros, pero pueden ser alternativamente virus fraccionados
preparados mediante procedimientos convencionales.
La vacuna de virus fraccionados puede prepararse
mediante procedimientos conocidos en la técnica, tal como el
procedimiento descrito en las patentes Nº DD 300 833 y DD 211 4444.
Tradicionalmente la gripe fraccionada se produjo usando un
tratamiento con solvente/detergente, tal como el fosfato de
tri-n-butilo o dietiléter en
combinación con Tween^{TM} (conocido como fraccionamiento
"Tween-éter") y este procedimiento aún se usa en algunas
instalaciones de producción. Otros agentes de fraccionamiento que se
emplean actualmente incluyen detergentes o enzimas proteolíticas o
sales biliares, por ejemplo deoxicolato de sodio como se describe en
la patente Nº DD 155 875, incorporada en este documento como
referencia. Los detergentes que pueden usarse como agentes de
fraccionamiento incluyen detergentes catiónicos por ejemplo bromuro
de cetiltrimetilamonio (CTAB), otros detergentes iónicos por ejemplo
laurilsulfato, taurodeoxicolato o detergentes no iónicos tales como
Triton X-100 (por ejemplo en un procedimiento
descrito en Lina y col., 2000, Biologicals 28,
95-103) y Triton N-101, o
combinaciones de dos o más detergentes cualesquiera.
Sin embargo, una ventaja de una vacuna de virus
entero sobre una vacuna de virus fraccionado para una situación de
pandemia es que evita la incertidumbre acerca de si la vacuna de
virus fraccionado puede ser producida exitosamente para una nueva
cepa del virus de influenza. Para algunas cepas los detergentes
convencionales usados para producir el virus fraccionado pueden
dañar el virus y volverlo inútil. Aunque siempre existe la
posibilidad de usar detergentes diferentes y/o desarrollar
procedimientos diferentes para producir una vacuna de virus
fraccionado, esto podría requerir tiempo, del que puede no
disponerse en una situación de pandemia.
Además de un mayor grado de certeza con un virus
completo, hay también una mayor producción de vacunas que para virus
fraccionado ya que se pierden cantidades considerables de antígeno
durante las etapas de purificación adicionales necesarias para la
preparación de una vacuna fraccionada adecuada.
Sin embargo, para una combinación en la que la
vacuna se administra por vía intranasal y parenteral, puede resultar
una de preferencia la vacuna fraccionada para la formulación
intranasal mientras que para la formulación parenteral puede ser de
preferencia una vacuna de virus entero inactivado.
La vacuna particularmente de preferencia para la
formulación intranasal es la que ha sido inactivada o fraccionada y
contiene de preferencia tensioactivos no iónicos tales como
detergentes seleccionados entre los octil nonilfenoxi
polioxietanoles (por ejemplo las series disponibles comercialmente
Triton^{TM}) y ésteres de polioxietilensorbitán (series
Tween^{TM}), en particular Triton X-100 o Tween
80 o una combinación de ambos.
Los detergentes pueden ser reactivos residuales
restantes del proceso de separación o purificación y/o pueden ser
agregados a la formulación del virus fraccionado/inactivado o sus
concentraciones pueden ser ajustadas.
De forma similar, los agentes fraccionamiento
tales como los derivados del ácido cólico y en particular
deoxicolato de sodio (NaDOC), pueden estar presentes en las
composiciones de vacunas de acuerdo con la invención, generalmente
en trazas.
El uso de un adyuvante de aluminio en la
composición de la vacuna de acuerdo con la invención permite el uso
de una dosis más baja de antígeno de virus que en las vacunas
convencionales.
El adyuvante para las vacunas administradas por
vía parenteral de acuerdo con la invención, es una combinación de
hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio. De preferencia el
fosfato de aluminio está presente en una concentración mayor que el
hidróxido de aluminio por dosis de vacuna.
La cantidad total de sal de aluminio por dosis de
vacuna de 0,5 ó 1 ml está normalmente en el intervalo de
0,1-2.0, de preferencia en el intervalo de
0,4-1,0 mg. La composición adyuvante de preferencia
es una que comprende fosfato de aluminio e hidróxido de aluminio, en
la que la cantidad de fosfato de aluminio en relación con la
cantidad de hi-
dróxido de aluminio es de al menos 2:1, de más preferencia 5:1 y de mayor preferencia al menos 8:1 ó 9:1, en peso.
dróxido de aluminio es de al menos 2:1, de más preferencia 5:1 y de mayor preferencia al menos 8:1 ó 9:1, en peso.
Para una vacuna administrada por vía mucosa es
importante asegurar que el tamaño de los antígenos virales se adapta
a la penetración por mucosa. Esto puede ser tenido en cuenta
mediante los detergentes o agentes de fraccionamiento presentes en
la formulación. Alternativamente, o adicionalmente, puede emplearse
un adyuvante para mucosa adecuado conocido en la técnica, por
ejemplo un agente potenciador de la absorción tal como un éter de
polioxietileno o éster de fórmula general (I):
(I)HO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-A-R
en el que n es
1-50, A es un enlace o -C(O)-, R es alquilo
C_{1-50} o fenilalquilo
C_{1-50}.
Los tensioactivos de preferencia que se adecuan a
la fórmula (I) son moléculas en las que n es 4-24,
de más preferencia 6-12 y de aún más preferencia 9;
el componente R es C_{1-50}, de preferencia
alquilo C_{4}-C_{20} y de más preferencia
alquilo C_{12}. Un ejemplo particularmente de preferencia es el
éter de polioxietilen-9-laurilo
(laureth 9) que se describe en el índice de Merck (12th ed: entrada
7717, Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., USA; ISBN
0911910-12-3). El laureth 9 se forma
haciendo reaccionar óxido de etileno con alcohol de dodecilo y tiene
un promedio de nueve unidades de óxido de etileno.
En un aspecto adicional, la invención provee un
procedimiento para proveer una respuesta de inmunidad primaria
contra un virus de influenza en un individuo o población sin
inmunidad primaria cuyo procedimiento comprende la administración al
individuo o población de una vacuna de baja hemaglutinina o vacuna
combinada como se describe en este documento.
En otro aspecto la invención provee un
procedimiento para la producción de una vacuna para la influenza
para una situación de pandemia cuyo procedimiento comprende la
mezcla de un antígeno de virus de influenza de una única cepa de
virus de influenza que está asociada a un brote pandémico o tiene el
potencial para ser asociada con un brote pandémico, con una
combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio y que
provee lotes de vacunas que contienen menos de 10 \mug de antígeno
hemaglutinina por dosis, o menos de 10 \mug por dosis
combinada.
En aún otro aspecto la invención provee un
procedimiento para purificar el antígeno de virus de influenza para
uso en una vacuna, cuyo procedimiento comprende la etapa de
tratamiento de una mezcla que contiene el antígeno del virus de
influenza con una proteasa para digerir proteínas diferentes a las
del virus de influenza.
La purificación se lleva a cabo en una
preparación de la recolección de virus de influenza de un cultivo.
Sorpresivamente, las partículas del virus de influenza son
resistentes a la etapa de digestión por la proteasa. Una proteasa de
preferencia para el procedimiento es la tripsina, la que de
preferencia se usa en una concentración de entre
0,1-10 \mug/ml de tripsina pura. Alternativamente
las enzimas proteasas que pueden usarse incluyen plasmina y
quimotripsina.
Normalmente, la etapa de digestión con proteasa
se lleva a cabo después que el antígeno del virus de influenza ha
sido parcialmente purificado por una o más etapas de separación
física tal como centrifugación y filtración. Cuando el producto
deseado es una vacuna de virus entero, la etapa de digestión con
proteasa se lleva a cabo antes de una etapa de inactivación del
virus.
El procedimiento de purificación de acuerdo con
la invención puede ser usado con éxito para proveer un antígeno
purificado del virus de influenza en la forma de un virus
fraccionado o entero sustancialmente libre de proteínas
contaminantes de la célula huésped, adecuado para usarse en una
vacuna.
La expresión "sustancialmente libre de
proteínas contaminantes de la célula huésped" significa que menos
del 10%, de preferencia menos del 8%, y de mayor preferencia menos
del 5% de la proteína total es proteína de la célula huésped como la
que se detecta mediante el escaneo de los geles de poliacrilamida
teñidos con Coomassie. En el caso de influenza cultivada en huevos,
la proteína huésped predominante es la ovalbúmina que llega a ser
aproximadamente hasta el 60-70% de la masa total de
proteína del fluido alantoico. La ovoalbúmina está presente en la
preparación del virus purificado de influenza de preferencia en una
concentración menor del 1%, de más preferencia menos del 0,1% y de
mayor preferencia de sólo aproximadamente 0,05% del contenido total
de proteína como se evalúa mediante el escaneo de geles teñidos.
En otro aspecto, la invención provee el uso de
una dosis o una dosis combinada menor que 10 \mug, o menor que 8
\mug, o desde 1 hasta 7,5 \mug o desde 1 hasta 5 \mug de
antígeno de hemaglutinina de virus de influenza de una única cepa
del virus de influenza asociada con un brote pandémico o que tenga
el potencial para ser asociado con un brote pandémica y una
combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio, en la
fabricación de una vacuna para prevenir la influenza.
Otros adyuvantes son adecuados para el uso en la
composición de la vacuna de acuerdo con la invención incluyen una
variedad de adyuvantes capaces de realzar la respuesta inmune de los
antígenos del virus.
Uno de esos adyuvantes es el monofosforil lípido
A 3 De-O-(acilado) (3D-MPL). Éste se
describe por ejemplo en el documento GB 2220211 (Ribi).
Químicamente, se trata de una mezcla de monofosforil lípido A 3
De-O-acilado con 4, 5 ó 6 cadenas
aciladas y se fabrica en Ribi Immunochem Montana. Una forma de
preferencia del monofosforil lípido A 3
De-O-acilado se describe en el
documento PE 0 698 454. La forma de preferencia del
3-D-MPL es de partículas no mayores
de 120 nm, normalmente 60-120 nm, de preferencia de
aproximadamente 100 nm de diámetro o aún menores (como se describe
en el documento PE 0 689 454).
3D-MPL estará habitualmente
presente en el intervalo de 10 \mug-100 \mug,
de preferencia 25-50 \mug por dosis en la que el
antígeno estará presente típicamente en un intervalo de
2-50 \mug por dosis.
Otro adyuvante adecuado es QS21, que es una
fracción no tóxica, purificada por HPLC, de una saponina de la
corteza del árbol sudamericano Quillaja Saponaria Molina.
Opcionalmente puede mezclarse con 3D-MPL,
opcionalmente juntos con un vehículo.
En el documento US 5.057.540 se describe un
procedimiento para producir QS21.
Las formulaciones adyuvantes no reactogénicas que
contienen QS21 son también adecuadas para ser usadas en las
composiciones de las vacunas de acuerdo con la invención y se
describen por ejemplo en el documento WO 96/33739. Tales
formulaciones que comprenden QS21 y colesterol han demostrado ser
adyuvantes exitosos cuando se formulan conjuntamente con un
antígeno.
Las combinaciones de diferentes adyuvantes, tales
como los mencionados anteriormente, también se contemplan como
proveedores de un adyuvante que es adecuado para el uso en la
invención. Por ejemplo, QS21 puede formularse conjuntamente con
3D-MPL. La proporción de QS21:3D-MPL
estará típicamente en el orden de 1:10 hasta 10:1; de preferencia
1:5 hasta 5:1 y a menudo sustancialmente 1:1. El intervalo de
preferencia para un sinergismo óptimo es 2,5:1 hasta 1:1
3D-MPL:QS21.
Ventajosamente, las composiciones de las vacunas
de acuerdo con la invención pueden formularse con un vehículo,
usualmente en combinación con uno de los adyuvantes alternativos
descritos anteriormente. El vehículo puede ser, por ejemplo, una
emulsión de aceite en agua, o una sal de aluminio.
La emulsión de aceite en agua de preferencia
comprende un aceite metabolizable tales como escualeno, alfa
tocoferol y Tween 80. Adicionalmente, la emulsión de aceite en agua
puede contener span 85 y/o lecitina.
Típicamente en una vacuna para la administración
en seres humanos estarán presentes QS21 y 3D-MPL en
un intervalo de 1 \mug-200 \mug, tal como
10-100 \mug, de preferencia 10
\mug-50 \mug por dosis. Típicamente, la emulsión
de aceite en agua comprenderá desde 2 hasta 10% de escualeno, desde
2 hasta 10% de alfa tocoferol y desde 0,3 hasta 3% de Tween 80. De
preferencia, la proporción de escualeno con respecto a alfa
tocoferol es igual o menor que 1 ya que esto provee una emulsión más
estable. Puede también estar presente span 85 en un nivel de 1%. En
algunos casos, puede ser ventajoso que las vacunas de la presente
invención contengan además un estabilizador.
Las emulsiones de alcohol en agua no tóxicas
contienen de preferencia aceite no tóxico, por ejemplo escualeno, un
emulsionante, por ejemplo Tween 80, en un vehículo acuoso. El
vehículo acuoso puede ser, por ejemplo, solución salina tamponada
con fosfato.
Una formulación adyuvante alternativa
particularmente potente que incluye QS21, 3D-MPL y
tocoferol en una emulsión de aceite en agua se describe en el
documento WO 95/17210.
La invención se describirá además a continuación
en los siguientes ejemplos.
La cantidad masiva de vacuna se preparó de
acuerdo con el diagrama de flujo mostrado en la Figura 1A. La
Figura 1B muestra un diagrama de flujo general para el procedimiento
de purificación, incluyendo la etapa opcional de incubación con
tripsina.
En el día de la inoculación de los huevos
embrionados se prepara un inóculo fresco mezclando el lote de
trabajo a sembrar con un tampón fosfato que contiene sulfato de
gentamicina en una concentración de 0,5 mg/ml e hidrocortisona en
una concentración de 25 \mug/ml (cepa viral dependiente). El
inóculo de virus se mantiene a 2-8ºC.
Para la replicación del virus se usan huevos
embrionados de nueve a once días. Los huevos se incuban en granja
antes de la llegada a la planta de fabricación y se transfieren a
cuartos de producción tras la decontaminación de las cáscaras. Los
huevos se inoculan con 0,2 ml de inóculo del virus en un aparato de
inoculación automático de huevos.
Los huevos inoculados son incubados a la
temperatura apropiada (cepa viral dependiente) durante 48 a 96
horas. Al final del período de incubación, los embriones se matan
por medio del enfriado de los huevos y se almacenan durante
12-60 horas a 2-8ºC.
El fluido alantoico de los huevos embrionados
enfriados se recolecta mediante máquinas de recolección de huevos
apropiadas. Usualmente, se pueden recolectar de 8 a 10 ml de fluido
alantoico por huevo. Para la cantidad masiva de virus monovalente
crudo se agrega 0,100 mg/ml de tiomersal (en un procedimiento
alternativo, no se agrega el tiomersal).
El fluido alantoico recolectado se clarifica por
centrifugación a velocidad moderada (intervalo:
4000-14000 g).
Para obtener un gel de CaHPO_{4} en el pool de
virus clarificado, se agregan soluciones de Na_{2}HPO_{4} 0,5
mol/l y CaCl_{2} 0,5 mol/l para alcanzar una concentración final
de CaHPO_{4} de 1,5 g a 3,5 g de CaHPO_{4}/litro dependiendo de
la cepa del virus.
Tras la sedimentación durante al menos 8 horas,
se elimina el sobrenadante y se resolubiliza el sedimento que
contiene el virus de influenza agregando solución de
EDTA-Na_{2} 0,26 mol/l, dependiente de la cantidad
de CaHPO_{4} usada.
El sedimento resuspendido se filtra en una
membrana filtrante de 6 \mum.
El virus de influenza se concentra mediante
centrifugación isopícnica en un gradiente lineal de sacarosa
(0,55%). La velocidad de flujo es 8-15
litros/hora.
Al final de la centrifugación, se recupera el
contenido del rotor en tres fracciones diferentes (la sacarosa se
mide en un refractómetro):
- fracción 1 sacarosa 55- aproximadamente 52%
- fracción 2 sacarosa aproximadamente 52*-26%
- fracción 3 sacarosa* 26-20%
* dependiente de cepa viral
La fracción 2 se diluye con tampón fosfato.
En esta etapa, el producto se denomina
"concentrado de virus entero monovalente".
El material de virus entero se filtra en
membranas de filtración finalizando con una membrana de 0,2 \mum.
Al finalizar la filtración, se lavan los filtros con tampón
fosfato. Como resultado, el volumen final de la fracción filtrada 2
es 5 veces el volumen de la fracción original.
El material monovalente filtrado se diluye con
tampón fosfato para reducir el contenido de proteína total a un
máximo de 250 \mug/ml. Se agrega formaldehído hasta una
concentración final de 250 \mug/ml y la inactivación tiene lugar a
20ºC \pm 2ºC durante al menos 72 horas.
La concentración de proteína del material
inactivado se ajusta aproximadamente a 500 \mug/ml de proteína, se
filtra previamente en membranas terminando con 0,8 \mum y
finalmente se filtra en membranas terminando con 0,2 \mum.
Dependiendo de la cepa del virus la última
membrana de filtración puede ser 0,8 \mum. En esta etapa, el
producto se denomina "cantidad masiva final monovalente".
La cantidad masiva final monovalente se almacena
a 2-8ºC durante un máximo de 18 meses.
La pureza se determinó por escaneado de D.O. de
geles de poliacrilamida teñidos con Coomassie. Los picos se
determinaron manualmente. Los resultados se muestran en la tabla a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Proteínas Virales (HA, NP, M) % | |||||
H3N2 | Dímero | HA1 + 2 | NP | M | Otras proteínas |
HA | virales y | ||||
derivadas | |||||
de células | |||||
huéspedes % | |||||
A/Syd/5/97 | 10,34 | 22,34 | 25,16 | 37,33 | 4,83 |
A/Nan933/95 | 8,17 | 15,8 | 40,09 | 30,62 | 5,32 |
B | |||||
B/Har/7/94 | 5,71 | 24,07 | 15,64 | 50 | 4,58 |
B/Yam/166/98 | 0,68 | 27,62 | 21,48 | 46,02 | 4,2 |
H1N1 | |||||
A/Tex/36/91 | 33,42 | 24,46 | 34,33 | 7,79 | |
A/Bay/262/95 | 32,73 | 35,72 | 27,06 | 4,49 | |
H2N2 | |||||
A/sing/1/57 | 2,8 | 39,7 | 21,78 | 32,12 | 3,6 |
Tras la etapa de filtración estéril, el material
estéril se somete a una etapa de tripsinización. La tripsina pura,
por ejemplo, la tripsina porcina pura disponible comercialmente que
tiene una actividad específica desde 10.000 hasta 15.000 unidades/mg
se agrega hasta una concentración final de 0,1-10
\mug/ml. La mezcla se incuba durante 2 horas a 37ºC, agitando
suavemente. Luego el material es refrigerado para enfriarlo y
procesarlo posteriormente.
Tras la digestión de la tripsina, el material
puede ser sometido a ultrafiltración antes o después de la
inactivación (como se describió anteriormente).
El material del virus se ultrafiltra en membranas
con un límite de exclusión medio de 20.000 a 50.000 D. Durante la
ultrafiltración, el contenido de formaldehído y sacarosa se reduce
considerablemente.
Tras una primera reducción del volumen de 4
veces, el volumen permanece constante durante la ultrafiltración
(diafiltración) mediante el agregado de tampón fosfato y solución
salina tamponada con fosfato.
La vacuna de virus entero de influenza preparada
de acuerdo con el procedimiento con tripsina se analizó en geles de
poliacrilamida teñidos con Coomassie. Las proteínas virales
migraron a la misma posición que las proteínas virales que no
sufrieron la etapa con digestión con tripsina, indicando que las
proteínas virales no fueron digeridas por la proteasa.
La vacuna final se prepara mezclando las
cantidades masivas de vacunas finales preparadas como se describió
en el Ejemplo, con mezcla de adyuvante y tampón final de tal manera
que se obtiene el contenido antigénico blanco y una concentración de
sales de Al de 0,5 mg por dosis. El tampón usado contiene varias
sales, como se muestra en la lista a continuación. El adyuvante es
una mezcla de AlPO_{4} y Al(OH)_{3} y se usa en
una proporción de 3,6 mg de AlPO_{4} y 0,4 mg de
Al(OH)_{3} por 4 mg/ml de solución stock.
Agua destilada | 0,800 l |
NaCl | 7,699 g |
KCl | 0,200 g |
MgCl_{2} \cdot 6 H_{2}O | 0,100 g |
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O | 2,600 g |
KH_{2}PO_{4} | 0,373 g |
llevado a un volumen final de 1 litro con agua
destilada.
El procedimiento es el siguiente:
1. Usar la mezcla de adyuvante a
10-15ºC.
2. Agregar tampón de vacuna final a
15-20ºC y agitar suavemente con agitador
magnético.
3. Mientras se mezcla agregar la cantidad masiva
de vacuna apropiada a 5-10ºC.
4. Continuar mezclando durante 10 á 30 minutos a
temperatura ambiente.
5. Llevar la vacuna adsorbida a una habitación
fría esperando para el llenado.
6. El volumen de vacuna final es de 0,5 ml por
dosis.
Los datos siguientes provienen de un ensayo
clínico en el que se preparó una vacuna triple contra la gripe de
acuerdo con el esquema de fabricación general de la vacuna
disponible comercialmente Fluarix (Marca Registrada) (la que es una
vacuna fraccionada para la gripe). En la práctica, la cantidad
masiva de material trivalente final se mezcló con adyuvante de
aluminio como se describió en el Ejemplo 2. Se prepararon varias
dosis diferentes de HA.
Se probaron los lotes de vacuna en dos
poblaciones de diferentes edades, 18-60 años y >
60 años, con 1,8 \mug por dosis por cepa y 3,75 \mug por dosis
por cepa. Sevacunaron 50 voluntarios en cada grupo.
Los datos correspondientes a las dosis de 1,8 y
3,75 \mug por cepa se presentan en las tablas a continuación.
Se tratan los sueros (50 \mul) con 200 \mul
RDE (enzima destructora de receptor) durante 16 horas a 37ºC. La
reacción se detiene con 150 \mul de citrato de Na 2,5% y se
inactivan los sueros a 56ºC durante 30 minutos. Se prepara una
dilución 1:10 agregando 100 \mul de PBS. Posteriormente, se
preparan series de dilución al doble en placas de 96 pocillos (fondo
en V) diluyendo 25 \mul de suero (1:10) con 25 \mul de PBS. Se
agregan 25 \mul de antígenos de referencia a cada pocillo a una
concentración de 4 unidades hemaglutinantes por 25 \mul. Se
mezclan el antígeno y la dilución de antisuero con una mezcladora de
placas de microtitulación y se incuban durante 60 minutos a
temperatura ambiente. Posteriormente se agregan 50 \mul de
glóbulos rojos de pollo (RBC) (0,5%) y se dejan sedimentar los RBCs
durante una hora a temperatura ambiente. El título HAI corresponde a
la inversa de la última dilución de suero que inhibe completamente
la hemaglutinación inducida por virus.
\vskip1.000000\baselineskip
Vacuna adsorbida | Vacuna adsorbida | |||||
3,75 \mug/DOSIS/CEPA | 1,8 \mug/DOSIS/CEPA | |||||
H1N1 | H3N2 | B | H1N1 | H3N2 | B | |
Factor de | ||||||
seroconversión | ||||||
< 60 a | 5 | 4,2 | 2,8 | 3,5 | 3,6 | 2,0 |
> 60 a | 3,1 | 3,2 | 1,6 | 2,5 | 3,0 | 1,8 |
Tasa de | ||||||
seroconversión | ||||||
< 60 a | 57 | 5,5 | 28 | 51 | 45 | 24 |
> 60 a | 44 | 4,4 | 13 | 38 | 38 | 13 |
Tasa de | ||||||
protección | ||||||
< 60 a | 89 | 87 | 100 | 82 | 76 | 98 |
> 60 a | 81 | 71 | 100 | 64 | 67 | 100 |
Tasa protectoras (%) en grupos de edad 18-60 años | ||||
3,75 \mug/dosis/cepa | 1,8 \mug/dosis/cepa | |||
Pre | Post | Pre | Post | |
Contra H1N1 | 43 | 89 | 45 | 82 |
Contra H3N2 | 40 | 87 | 24 | 76 |
Contra B | 85 | 100 | 82 | 98 |
El criterio EU para el grupo de
18-60 años es el siguiente:
- Factor de seroconversión > 2,5
- Tasa de seroconversión > 40%
- Tasa de protección tras la vacunación >
70%.
De los datos en las tablas puede concluirse que
el criterio EU para el factor de seroconversión, tasa de
seroconversión y tasa de protección excede en las 2 poblaciones de
diferentes edades para ambas dosificaciones diferentes probadas
contra las cepas A de influenza.
Las tasas de protección contra el virus B fueron
sobre el 80 y el 90% antes de la vacunación en los dos grupos de
prueba respectivamente. Esta seropositividad previa a la vacunación
para la cepa B afecta negativamente la respuesta a la vacuna. A
pesar de esto los anticuerpos contra la cepa B fueron el doble tras
la vacunación dando como resultado una tasa de protección cercana al
100%.
Por lo tanto, una vacuna formulada con menos de 4
\mug de HA por cepa y adyuvante de aluminio tiene un perfil
reactogénico aceptable (datos no mostrados) y puede inducir una
respuesta inmune que está en total conformidad con los tres
criterios EU en ambas poblaciones del estudio. En base a las
observaciones hechas en este ensayo, se puede concluir que una
vacuna adsorbida en dosis baja es adecuada para uso en una situación
de pandemia.
Se prepararon cantidades masivas monovalente de
influenza completa de acuerdo con el Ejemplo 1 y la Figura 1
(procedimiento sin tripsina), y se formuló una vacuna monovalente
para la influenza de acuerdo con el Ejemplo 2.
En la etapa de purificación del virus completo,
aparte de la centrifugación en gradiente de sacarosa aplicada
generalmente, se formaron pellets con la fracción rica en virus
seleccionada para eliminar más eficientemente los contaminantes
derivados del huevo.
El virus entero se inactivó con formaldehído a
una concentración de 250 \mug/ml (comparado con el procedimiento
de inactivación para la vacuna fraccionada que se logra con una
combinación de deoxicolato de sodio (NaDOC) y exposición a
formaldehído a 50 \mug/ml).
Una vez purificado e inactivado, se adsorbió el
antígeno a una mezcla de hidróxido y fosfato de aluminio en una
concentración de 0,05 mg y 0,45 mg por dosis respectivamente.
La pureza fue muy superior a la pureza de las
vacunas con adyuvantes de virus enteros del pasado, en las que se
usaba fluido alantoico puro o diluido.
El contenido de antígeno del virus entero fue de
7,5 \mug/dosis de A/Sydney/5/97. Se seleccionó esta dosificación
como el peor escenario (como la mayor dosificación de antígeno que
pudiera seleccionarse para una vacuna monovalente de pandemia) para
investigar el límite superior de reactogenicidad.
En base a las observaciones del Ejemplo 3 y el
hecho de que el virus entero es al menos tan inmunogénico como la
vacuna fraccionada, resulta evidente que se usará una dosis de
antígeno más baja.
Se realizó una comparación estadística de la
reactogenicidad, los acontecimientos principalmente locales
observados tras la vacunación, con losdatos obtenidos con la vacuna
fraccionada de influenza Fluarix, de SmithKline Beecham
Biologicals.
Se seleccionaron las reacciones locales para la
comparación porque éstas pueden ser medidas con precisión y son más
indicativas para una reacción local tras la administración de una
vacuna que contiene adyuvante de aluminio.
Alcance | Vacuna | Vacuna | Vacuna | Vacuna |
fraccionada | fraccionada | fraccionada | fraccionada | |
monovalente | monovalente | monovalente | monovalente | |
no adsorbida | no adsorbida | adsorbida | adsorbida | |
A/SYDNEY | A/SYDNEY | A/SYDNEY | A/SYDNEY | |
(15 \mug/dosis) | (7,5 \mug/dosis) | (7,5 \mug/dosis) | (7,5 \mug/dosis) | |
(planeado | n = 48 | n = 49 | n = 50 | n = 48 |
4 x 50 | ||||
n = 200) | ||||
n = 196 |
(%)
Reacciones locales | 23% | 2% | 32% | 42% |
y sistémicas | ||||
Reacciones sistémicas | 17% | 6% | 6% | 6% |
Reacciones locales | 27% | 33% | 42% | 19% |
Sin reacciones | 33% | 39% | 20% | 33% |
La prueba Mann-Whitney U es una
prueba estadística para comparar 2 poblaciones y para probar la
hipótesis 0 de que dos poblaciones de resultados tienen funciones de
distribución idénticas contra la hipótesis alternativas de que dos
funciones de distribución difieren solamente con respecto a
ubicación (mediana), si acaso.
El resultado de la comparación de la
reactogenicidad de la vacuna con adyuvante de virus entero en baja
dosis monovalente de los resultados de los ensayos clínicos con
Fluarix (Marca Registrada) en 1996, `97 y `99 muestra que no hay
diferencias significativas en el nivel P 0,05.
Esta observación avala el uso de la vacuna con
adyuvante de virus entero, aún con una dosificación de antígeno
superior que la dosificación suficiente para inducir altas tasas de
protección contra la influenza.
Se preparó una vacuna con virus entero de
influenza de acuerdo con el Ejemplo 1 y la Figura 1 (procedimiento
sin tripsina) y se formularon vacunas para la influenza monovalentes
conteniendo diferentes cantidades de HA como se describió en el
Ejemplo 2.
El antígeno usado en el estudio se preparó con
A/Singapore/1/57 (H2N2). El subtipo H2N2 no ha circulado en seres
humanos desde 1968 y los participantes del estudio cuya edad fue
\leq 30 años eran inmunológicamente indefensos frente al
antígeno. Se midió el estatus inmune y la respuesta inmune como
títulos de inhibición de hemaglutinación en muestras de sueros.
La respuesta inmune en los días 10 y 21 puede
considerarse una respuesta primaria verdadera mientras que todos los
otros valores representan una respuesta a la revacunación. El
resultado muestra el título medio geométrico (GMT) del respectivo
grupo del estudio.
H2N2 | Día | Fluido 15 | ADS. 7,5 | ADS. 3,75 | ADS. 1,9 |
\mug/Dosis | \mug/Dosis | \mug/Dosis | \mug/Dosis | ||
\leq 30 años | n = 50 | n = 47 | n = 48 | n = 51 | |
0 | 5 | 6 | 6 | 6 | |
10 | 18 | 16 | 18 | 13 | |
2ª vac. \rightarrow | 21 | 26 | 34 | 39 | 25 |
42 | 126 | 93 | 95 | 63 |
Los resultados presentados en la tabla anterior
demuestran que una vacuna devirus entero monovalente con un
contenido de antígeno HA tan bajo como 1,9 \mug/dosis provoca una
respuesta inmune equivalente a la del grupo control (15 \mug
HA/dosis, sin aluminio) en el grupo sin inmunidad primaria del
estudio (\leq 30 años, d = 10,21).
A pesar de que los títulos de HI están por debajo
del nivel protector tras una inmunización, se alcanza un título
protector (\geq 1:40) en todos los grupos tras dos
inmunizaciones. No está firmemente establecido si el criterio
desarrollado paralas respuestas de revacunación es completamente
aplicable en la evaluación de la respuesta inmune primaria. Queda
por evaluarse el valor de un título "no protector" en el caso
de una infección con virus de influenza.
Estos resultados avalan el uso de una vacuna para
la influenza adsorbida en aluminio de virus entero de baja dosis
para la primera inmunización de una población sin inmunidad primaria
en una situación de pandemia.
Claims (22)
1. Una composición de vacuna de influenza
monovalente que comprende un componente del virus de influenza el
que es un antígeno de virus de influenza derivado del huevo en dosis
baja de una cepa de virus de influenza que está asociada con un
brote de pandemia, o que tiene el potencial para ser asociado con un
brote de pandemia, en combinación con un adyuvante adecuado, en el
que la dosis baja de antígeno es menor que 15 \mug de
hemaglutinina por dosis o no más que 15 \mug por dosis de vacuna
combinada y en el que el adyuvante es una combinación de hidróxido
de aluminio y fosfato de aluminio.
2. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el antígeno del virus de influenza está
en la forma de virus de influenza entero purificado.
3. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la que la cantidad de fosfato de aluminio
excede la cantidad de hidróxido de aluminio.
4. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que la cantidad
total de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio está en el
intervalo de 0,4 a 1,0 \mug por dosis de vacuna.
5. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que la dosis baja de
antígeno es menor que 10 \mug de hemaglutinina por dosis o por
dosis de vacuna combinada.
6. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 5 en la que la dosis de antígeno está entre 0,1
\mug y 7,5 \mug o entre 1 y 5 \mug de hemaglutinina por dosis
o por dosis de vacuna combinada.
7. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el antígeno del
virus de influenza está sustancialmente libre de contaminación de
células huésped.
8. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones1 a 7 en la que el componente del
virus de influenza está purificado mediante un procedimiento que
incluye una etapa de incubación con proteasa para digerir proteínas
diferentes a las del virus de influenza.
9. Un equipo que comprende:
- (i)
- una dosis baja de un antígeno de virus de influenza formulado con una combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio para administración por vía parenteral; y
- (ii)
- una dosis baja de antígeno de virus de influenza para administración por víamucosa, en un dispositivo de administración para mucosas tal como un dispositivo de vaporización intranasal;
en el que el componente de virus de
influenza es un antígeno de virus de influenza derivado de huevo de
una cepa de virus de influenza que está asociadacon un brote de
pandemia o que tiene el potencial para ser asociado con un brote de
pandemia, y en el que la dosis baja de antígeno es menor que 15
\mug de hemaglutinina por dosis y no más que 15 \mug por dosis
de vacuna
combinada.
10. El equipo de acuerdo con la reivindicación 9
en el que la dosis de antígeno combinado de las formulaciones
parenteral y mucosa es de no más que 15 \mug de hemaglutinina.
11. El equipo de acuerdo con la reivindicación 10
en el que la dosis de antígenocombinado es menor que 10 \mug de
hemaglutinina.
12. El equipo de acuerdo con la reivindicación 10
o reivindicación 11 en el que el antígeno de influenza en (i) es un
virus entero inactivado y el antígeno de influenza en (ii) es virus
fraccionado.
13. Un procedimiento para la producción de una
vacuna de influenza para una situación de pandemia que comprende
mezclar antígeno de virus de influenza derivado de huevo de una
única cepa de virus de influenza que está asociada con un brote de
pandemia o tiene el potencial para ser asociado con un brote de
pandemia, con una combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de
aluminio y que provee lotes de vacunas o equipos de vacuna que
contienen menos que 10 \mug de antígeno de hemaglutinina por dosis
o no más que 15 \mug de hemaglutinina por dosis combinada.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13 en el que el antígeno está altamente
purificado.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13 o la reivindicación 14 en el que el antígeno del
virus de influenza está en la forma de partículas de virus enteros
de influenza.
16. La composición de vacuna o equipo o
procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 en los que el antígeno está seleccionado de un antígeno H2 tal
como el H2N2 y un antígeno H5 tal como el H5N1.
17. Un procedimiento para producir antígeno del
virus de influenza para uso en una vacuna, cuyo procedimiento está
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 y
comprende la etapa de incubación de una mezcla que contiene
partículas de virus de influenza con una proteasa para digerir
proteínas diferentes a las del virus de influenza.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17 en el que la etapa de digestión con proteasa se
lleva a cabo tras la purificación parcial del antígeno del virus de
influenza por una o más etapas de separación física.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que la etapa de digestión con proteasa se
lleva a cabo antes de la etapa de inactivación del virus.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19 en el que el procedimiento de purificación
comprende las etapas de:
- (i)
- proveer una mezcla de virus de influenza cultivados y proteínas del huésped, recolectados de un cultivo;
- (ii)
- purificar parcialmente el virus de influenza en la mezcla por una o más etapas de purificación física.
- (iii)
- llevar a cabo la etapa de digestión con proteasa en la mezcla parcialmente purificada para digerir las proteínas del huésped;
- (iv)
- inactivar el virus de influenza;
- (v)
- purificar además el virus de influenza por al menos una etapa de filtración.
21. El uso de menos de 10 \mug o menos de 8
\mug, o desde 1-7,5 \mug o desde
1-5 \mug de antígeno hemaglutinina de virus de
influenza derivado de huevo de una única cepa de influenza asociada
con un brote de pandemia o que tiene el potencial para ser asociado
con un brote de pandemia y de una combinación de hidróxido de
aluminio y fosfato de aluminio, en la fabricación de un lote de
vacuna o equipo de vacuna para la protección contra la infección
por virus de influenza.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21
para la fabricación de una vacuna de dos dosis para administración
por vías parenteral y mucosa simultánea, en el que la hemaglutinina
para administración por vía parenteral ha sido formulada con una
combinación de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio.
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Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7465456B2 (en) | 2002-04-26 | 2008-12-16 | Medimmune, Llc | Multi plasmid system for the production of influenza virus |
EP2497826A1 (en) | 2002-04-26 | 2012-09-12 | MedImmune, LLC | Method of producing a temperature sensitive (ts) influenza virus |
WO2004075829A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-09-10 | Chiron Corporation | Adjuvanted influenza vaccine |
KR101357443B1 (ko) * | 2003-02-25 | 2014-02-06 | 메디뮨 엘엘씨 | 인플루엔자 백신 조성물의 제조 방법 |
US20060110406A1 (en) | 2003-02-25 | 2006-05-25 | Medimmune Vaccines, Inc. | Refrigerator-temperature stable influenza vaccine compositions |
AU2012201973B2 (en) * | 2003-02-25 | 2014-05-22 | Medimmune, Llc | Methods of producing influenza vaccine compositions |
TWI350174B (en) * | 2003-03-12 | 2011-10-11 | Wyeth Corp | Adjuvanted bovine vaccines |
ES2345492T3 (es) | 2003-12-23 | 2010-09-24 | Medimmune, Llc | Sistema multiplasmido para la produccion del virus de la gripe. |
WO2005107797A1 (en) | 2004-03-09 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Influenza virus vaccines |
SI2236155T1 (sl) | 2004-09-09 | 2012-09-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Zmanjšanje potencialnih iatrogenih tveganj, povezanih s cepivi proti influenci |
JP2008519042A (ja) | 2004-11-03 | 2008-06-05 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | インフルエンザワクチン接種 |
CA2602456A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition |
US20090028903A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-29 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel use |
US11707520B2 (en) | 2005-11-03 | 2023-07-25 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
KR101211386B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2012-12-13 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 에스.알.엘. | 알루미늄 보조제에 즉석 흡착되는 인플루엔자 백신 |
JP2009514839A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン |
EP1951301A2 (en) * | 2005-11-04 | 2008-08-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Emulsions with free aqueous-phase surfactant for adjuvanting split influenza vaccines |
CN102727885A (zh) | 2005-11-04 | 2012-10-17 | 诺华疫苗和诊断有限公司 | 包含颗粒佐剂和免疫增强剂组合的流感疫苗 |
AU2006310340B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-02-10 | Novartis Ag | Changing TH1/TH2 balance in split influenza vaccines with adjuvants |
CA2628379A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adminstration routes for priming/boosting with influenza vaccines |
CA2640248A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg. | Influenza vaccines containing hemagglutinin and matrix proteins |
CA2646349A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
US9072701B2 (en) * | 2006-04-21 | 2015-07-07 | St. Jude Children's Research Hospital | Avian influenza viruses, vaccines, compositions, formulations, and methods |
PL2054431T3 (pl) | 2006-06-09 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Konformery adhezyn bakteryjnych |
BRPI0713150A8 (pt) * | 2006-06-15 | 2017-08-22 | Novartis Ag | Regime em multidoses de vacinação de influenza poupador de adjuvante |
CA2583555C (en) * | 2006-07-17 | 2020-01-07 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza vaccine |
PL2422810T3 (pl) * | 2006-07-17 | 2015-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Szczepionka przeciw grypie |
US20080014217A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza vaccine |
JP5639760B2 (ja) * | 2006-07-17 | 2014-12-10 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | インフルエンザワクチン |
GB0614460D0 (en) * | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
EP3456348A1 (en) | 2006-09-11 | 2019-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
MX2009003325A (es) * | 2006-10-12 | 2009-04-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vacuna que comprende un adyuvante de emulsion de aceite en agua. |
GB0622282D0 (en) | 2006-11-08 | 2006-12-20 | Novartis Ag | Quality control methods |
PT2121011E (pt) | 2006-12-06 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Vacinas compreendendo um antigénio a partir de quatro estirpes do vírus da gripe |
TW200908994A (en) | 2007-04-20 | 2009-03-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
CN101085348B (zh) * | 2007-06-18 | 2010-08-18 | 南京农业大学 | 用于禽流感灭活抗原的鼻腔免疫复合佐剂 |
EP2069484B1 (en) | 2007-06-18 | 2014-08-13 | MedImmune, LLC | Influenza B viruses having alterations in the hemaglutinin polypeptide |
CA2692200A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
WO2009006420A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Avianax, Llc | Vaccine production for pathogenic bird viral diseases |
WO2009014919A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-29 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | H2n3 influenza a viruses and methods of use |
EP2197497B1 (en) | 2007-09-27 | 2016-06-01 | ImmunoVaccine Technologies Inc. | Use of liposomes in a carrier comprising a continuous hydrophobic phase for delivery of polynucleotides in vivo |
US20100209452A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-08-19 | Immunovaccine Technologies, Inc | Compositions comprising an antigen, an amphipathic compound and a hydrophobic carrier, and uses thereof |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
WO2009071633A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza composition |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
US8685654B2 (en) | 2007-12-24 | 2014-04-01 | Novartis Ag | Assays for adsorbed influenza vaccines |
US20120034266A1 (en) * | 2008-03-04 | 2012-02-09 | Nel Andre E | Methods and compositions for improving immune response by a nutraceutical antioxidant |
KR101695800B1 (ko) * | 2008-03-05 | 2017-02-22 | 사노피 파스퇴르 | 항원보강제 함유 백신 조성물의 안정화 방법 |
EP2889042A3 (en) * | 2008-03-18 | 2015-10-14 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
WO2009131995A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion influenza vaccine |
CA2723918C (en) * | 2008-06-05 | 2018-01-09 | Immunovaccine Technologies Inc. | Compositions comprising liposomes, an antigen, a polynucleotide and a carrier comprising a continuous phase of a hydrophobic substance |
CA2729248A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Novartis Ag | Rapid responses to delayed booster immunisations |
US20110150926A1 (en) | 2008-08-01 | 2011-06-23 | Mohammed Alsharifi | Influenza vaccines |
CN102307590A (zh) | 2009-02-10 | 2012-01-04 | 诺华有限公司 | 具有减少量的角鲨烯的流感疫苗 |
DK2411048T3 (da) | 2009-03-24 | 2020-06-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adjuvanterende meningokok-faktor h-bindingsprotein |
BE1019643A3 (fr) | 2009-04-27 | 2012-09-04 | Novartis Ag | Vaccins de protection contre la grippe. |
WO2010136896A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Novartis Ag | Assays for influenza virus hemagglutinins |
JP2013504556A (ja) | 2009-09-10 | 2013-02-07 | ノバルティス アーゲー | 気道疾患に対する組み合わせワクチン |
EP2480889B1 (en) * | 2009-09-25 | 2015-03-25 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunodiffusion assay for influenza virus |
CN102711793A (zh) | 2009-10-09 | 2012-10-03 | 悉生物有限公司 | 伴侣蛋白10变异体 |
CL2012001399A1 (es) | 2009-12-03 | 2013-03-08 | Novartis Ag | Metodo para fabricar adyuvante para vacuna (emulsion aceite/agua con escualeno, polisorbato 80 y trioleato de sorbitan), que comprende (i) formar primera emulsion en homogenizador desde un contendor a otro para formar segunda emulsion, (ii) y microfluidizar primera emulsion para formar segunda emulsion. |
DE102009056884B4 (de) * | 2009-12-03 | 2021-03-18 | Novartis Ag | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
EP2380558B2 (en) | 2009-12-03 | 2019-10-16 | Novartis AG | Manufacturing of an emulsion under arrangement of interaction and back pressure chamber for microfluidization |
DE102009056871A1 (de) | 2009-12-03 | 2011-06-22 | Novartis AG, 4056 | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
EP2506832B1 (en) | 2009-12-03 | 2014-02-26 | Novartis AG | Hydrophilic filtration during manufacture of vaccine adjuvants |
EA024770B1 (ru) | 2009-12-03 | 2016-10-31 | Новартис Аг | Способ получения вакцинного адъюванта |
DE102009056883B4 (de) | 2009-12-03 | 2012-08-16 | Novartis Ag | Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben |
TR201905021T4 (tr) | 2010-05-12 | 2019-05-21 | Novartis Ag | Skualen içeren bir suda yağ emülsiyonunun üretimi. |
US9657359B2 (en) | 2010-09-07 | 2017-05-23 | Novartis Ag | Generic assays for detection of mamalian reovirus |
US9821051B1 (en) | 2010-10-28 | 2017-11-21 | Seqirus UK Limited | Reducing hospitalization in elderly influenza vaccine recipients |
US20140079732A1 (en) | 2011-01-27 | 2014-03-20 | Gamma Vaccines Pty Limited | Combination vaccines |
CN113876945A (zh) | 2011-10-06 | 2022-01-04 | 免疫疫苗技术有限公司 | 包括激活或增加tlr2活性的佐剂的脂质体组合物及其应用 |
US20140335507A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-11-13 | Novartis Ag | Assays for influenza virus hemagglutinins |
WO2013098589A1 (en) | 2011-12-29 | 2013-07-04 | Novartis Ag | Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins |
JP6165231B2 (ja) | 2012-03-23 | 2017-07-19 | ピットニー・ファーマシューティカルズ・ピーティーワイ・リミテッド | 癌の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
JP2015520175A (ja) | 2012-06-05 | 2015-07-16 | ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー | インターロイキン−4アンタゴニストを伴うワクチン接種 |
WO2014019990A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Sanofi Pasteur | Production of infectious influenza viruses |
US9790176B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-10-17 | Pitney Pharmaceuticals Pty Limited | Compounds for the treatment of mTOR pathway related diseases |
GB201218195D0 (en) | 2012-10-10 | 2012-11-21 | Istituto Zooprofilattico Sperimentale Delle Venezie | Composition |
US11369666B2 (en) | 2012-12-17 | 2022-06-28 | Newsouth Innovations Pty Limited | Treatment of diseases involving mucin |
NZ629700A (en) | 2012-12-24 | 2017-01-27 | Cell Ideas Pty Ltd | Vaccines for the treatment of cancer and compositions for enhancing vaccine efficacy |
RU2523614C1 (ru) * | 2013-04-09 | 2014-07-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Вакцина против гриппа и способ ее получения |
WO2015000014A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Newsouth Innovations Pty Limited | Diagnosis and treatment of autoimmune diseases |
WO2015006384A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Texas Tech University System | Universal influenza vaccine |
KR20160036669A (ko) * | 2013-07-31 | 2016-04-04 | 주식회사 쿠라레 | 투명성, 열 균열 현상 억제가 우수한 폴리비닐 아세탈 필름 |
EP3226904B1 (en) | 2014-12-02 | 2019-03-06 | Novartis AG | Manufacture of surfactant-containing compositions |
CN107427569B (zh) | 2015-03-26 | 2022-12-30 | Gpn疫苗有限公司 | 链球菌疫苗 |
KR20180035807A (ko) | 2015-06-26 | 2018-04-06 | 세퀴러스 유케이 리미티드 | 항원적으로 매치된 인플루엔자 백신 |
WO2017005880A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Seqirus UK Limited | Influenza potency assays |
CN105251002B (zh) * | 2015-11-13 | 2019-02-15 | 中国人民解放军第三军医大学 | 一种水包油型纳米乳佐剂及其mrsa纳米乳佐剂疫苗和制备方法 |
AU2018241252A1 (en) | 2017-03-30 | 2019-10-03 | The University Of Queensland | Chimeric molecules and uses thereof |
EP4132478A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Finncure Oy | Mimetic nanoparticles for preventing the spreading and lowering the infection rate of novel coronaviruses |
EP4171514A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | Seqirus UK Limited | Cold filtration of oil-in-water emulsion adjuvants |
CN111803625B (zh) * | 2020-09-09 | 2020-12-18 | 天津中逸安健生物科技有限公司 | 一种亚单位流感疫苗裂解剂及其应用 |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD155875A1 (de) | 1980-12-31 | 1982-07-14 | Willy Nordheim | Verfahren zur herstellung eines ballaststoffarmen inaktivierten influenzaimpfstoffes |
DD211444A3 (de) | 1982-08-19 | 1984-07-11 | Saechsisches Serumwerk | Verfahren zur herstellung von influenza-impfstoffen |
GB8300467D0 (en) | 1983-01-08 | 1983-02-09 | Wellcome Found | Equine influenza |
DD300833A7 (de) | 1985-10-28 | 1992-08-13 | Saechsische Landesgewerbefoerd | Verfahren zur herstellung von inaktivierten influenza-vollvirusimpfstoffen |
US5057540A (en) | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US5376369A (en) * | 1987-11-03 | 1994-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccine adjuvant |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
GB8821049D0 (en) * | 1988-09-08 | 1988-10-05 | Health Lab Service Board | Method & composition for treatment & prevention of viral infections |
US5149531A (en) * | 1990-06-27 | 1992-09-22 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Method of using cold-adapted live influenza virus vaccine as an antiviral agent against influenza |
US5589174A (en) * | 1992-09-17 | 1996-12-31 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Anti-human influenza virus antibody |
EP0684838A1 (en) | 1993-02-19 | 1995-12-06 | Smithkline Beecham Corporation | Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a |
JPH08506592A (ja) * | 1993-02-19 | 1996-07-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 3−o−脱アシル化モノホスホリル脂質A含有のインフルエンザワクチン組成物 |
ATE157882T1 (de) * | 1993-03-23 | 1997-09-15 | Smithkline Beecham Biolog | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
US6387378B1 (en) * | 1993-09-09 | 2002-05-14 | George P. Shibley | Device for storage and mucosal delivery of biological or pharmaceutical materials to animals |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
EP0746338B1 (en) * | 1994-02-24 | 2004-10-27 | Micro-Pak, Inc. | Vaccines containing paucilamellar lipid vesicles as immunological adjuvants |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US5916879A (en) * | 1996-11-12 | 1999-06-29 | St. Jude Children's Research Hospital | DNA transcription unit vaccines that protect against avian influenza viruses and methods of use thereof |
ATE444760T1 (de) * | 1997-01-13 | 2009-10-15 | Univ Emory | Glutathion zur behandlung von influenzainfektionen |
TW570803B (en) * | 1997-04-09 | 2004-01-11 | Duphar Int Res | Influenza vaccine |
CA2302554C (en) * | 1997-09-05 | 2007-04-10 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Oil in water emulsions containing saponins |
GB9718901D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
IL136488A0 (en) * | 1997-12-02 | 2001-06-14 | Powderject Vaccines Inc | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
CA2324504A1 (en) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
AT408615B (de) * | 1998-09-15 | 2002-01-25 | Immuno Ag | Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung |
AT407958B (de) | 1999-02-11 | 2001-07-25 | Immuno Ag | Inaktivierte influenza-virus-vakzine zur nasalen oder oralen applikation |
AU764368B2 (en) * | 1999-09-24 | 2003-08-14 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Intranasal influenza virus vaccine |
MY134424A (en) | 2001-05-30 | 2007-12-31 | Saechsisches Serumwerk | Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal |
CA2602456A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Composition |
US20090028903A1 (en) * | 2005-03-23 | 2009-01-29 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel use |
AU2006310163B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-09-15 | Seqirus UK Limited | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
PL2422810T3 (pl) * | 2006-07-17 | 2015-03-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Szczepionka przeciw grypie |
JP5639760B2 (ja) * | 2006-07-17 | 2014-12-10 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | インフルエンザワクチン |
US20080014217A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza vaccine |
TW200908994A (en) * | 2007-04-20 | 2009-03-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
WO2009071633A1 (en) * | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Influenza composition |
-
1999
- 1999-09-30 GB GBGB9923176.3A patent/GB9923176D0/en not_active Ceased
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