ES2257072T3 - Composicion de vacuna antigripal. - Google Patents

Composicion de vacuna antigripal.

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ES2257072T3 ES99944154T ES99944154T ES2257072T3 ES 2257072 T3 ES2257072 T3 ES 2257072T3 ES 99944154 T ES99944154 T ES 99944154T ES 99944154 T ES99944154 T ES 99944154T ES 2257072 T3 ES2257072 T3 ES 2257072T3
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Abstract

Vacuna antigripal que contiene una preparación de antígeno del virus de la gripe obtenida a partir de cultivo celular con un contenido de antígeno HA entre 1 ìg y 5 ìg/dosis y aluminio como adyuvante.

Description

Composición de vacuna antigripal.
La invención se refiere a una composición de vacuna antigripal con un contenido de antígeno (HA) reducido y aluminio como adyuvante. La invención se refiere también a la utilización de la composición de vacuna para preparar un producto farmacéutico y para inducir una respuesta inmune efectiva en vertebrados superiores, especialmente en humanos.
Las infecciones de virus de la gripe representan siempre un importante riesgo para la salud, especialmente en ancianos y en personas que padecen enfermedades crónicas, puesto que la infección en este tipo de personas conduce frecuentemente a una tasa de mortalidad incrementada. Desde la introducción de una vacuna antigripal inactivada, que contenía material vírico inactivado obtenido de huevos de gallina incubados e infectados, en la década de 1940, ha descendido el riesgo y el curso de la infección, así como la tasa de mortalidad en los ancianos.
Las autoridades sanitarias recomiendan para una vacuna efectiva, que dé una relación positiva entre dosis de vacuna y respuesta de anticuerpos-IgG, una dosis de vacuna comprendida entre 10 \mug y 15 \mug de antígeno HA (hemaglutinación) por dosis.
La producción a corto plazo de grandes cantidades de antígeno para la producción de vacunas en una pandemia, especialmente con los métodos empleados hasta ahora con huevos de gallina incubados, no sólo es muy intensiva en trabajo y exige la preparación de grandes cantidades de huevos, sino que, debido al corto intervalo de tiempo desde la identificación del tipo de virus hasta la preparación de la vacuna, exige un considerable gasto logístico. Además en el futuro, debido al mayor conocimiento, especialmente de vacunar oportunamente a grupos de riesgo, aumenta la demanda de una vacuna efectiva.
La eficiencia actualmente estimada de una vacuna antigripal humana está comprendida en el intervalo del 30% al 80%. Para incrementar la eficiencia se ha propuesto aumentar la dosis de vacuna. Investigaciones llevadas a cabo por Palache y cols (1993, Vaccine 11:3-9) y Palache y cols (1993, Vaccine 11:892-908) ponen de manifiesto sin embargo que el aumento de la dosis de vacuna no siempre constituye un método adecuado para aumentar la respuesta de anticuerpos y la protectividad, puesto que el grado de la respuesta inmune depende en gran medida del antígeno. Es cierto que se comprobó que existe una tendencia a una respuesta inmune incrementada cuando se emplea una mayor dosis de antígeno, que sin embargo por encima de un intervalo de 10 \mug a 15 \mug es menos pronunciada, y que a menudo no es justificada debido a los efectos secundarios ocasionados por la alta dosis de vacuna.
Otros preparados para incrementar la respuesta inmune, especialmente en ancianos, recurrieron al empleo de adyuvantes adicionales. Preparaciones de antígeno conteniendo emulsiones de aceite mineral dieron en efecto una respuesta inmune mejorada en relación con las vacunas sin adyuvante, pero también efectos secundarios incrementados (Fukumi y cols, 1967 In Symposium Series Immunobiology Standard, Vol. 6:237ff., Karger, Base NewYork). El único adyuvante permitido para ser usado en humanos, el aluminio, no mostró estudios con humanos incremento alguno de la inmunogenicidad del antígeno de virus de la gripe, aunque la respuesta inmune en ratones fue reforzado por el adyuvante (Davenport et al., 1968, J. Immunol. 100: 1139-1140, Nicholson et al., 1979, J. Biol. Stand. 7:123-136, Bachmayr et al., 1976, Split and subunit vaccines. In: Influenza: Virus, Vaccines, Strategy (Ed. Selby, P.) Academic Press, New York, pp. 149-152, Jennings et al., 1981, J. Hyg. 81:1-16). Investigaciones llevadas a cabo por Skea et al., (1993, Vaccine 11:1018-1026) para incrementar la respuesta inmune con respecto a una vacuna antigripal mostraron igualmente que los compuestos del aluminio por sí solos constituyen adyuvantes débiles para el antígeno del virus de la gripe. Skea y cols, supra pudieron conseguir, sin embargo, aumentando la adhesión del antígeno HA y aluminio mediante anticuerpos HA del anti virus de la gripe específicos, una inmunogenicidad 1500 veces mayor en ratones y una inmunogenicidad aumentada 5 veces en conejos en comparación con el aluminio solo. De ello infirieron que la adhesividad del adyuvante de aluminio podría aumentarse de forma decisiva reforzando la adhesión física entre el antígeno y el adyuvante. Sin embargo, no ofrecieron datos sobre ensayos en mamíferos superiores o
humanos.
Se llevó a cabo una serie de investigaciones para ensayar adyuvantes con una reactividad aceptable. Se ensayaron así complejos inmuno-estimuladores (ISCOMS®), adyuvantes de aceite en agua (Coulter y cols, 1998, Vaccine 16: 1243-1253), Vaxcel®, TiterMax®, Syntex, AlPO_{4}, adyuvante de Freund completo e incompleto (Robuccio y cols, 1995, Lab. Animal Sci 45:420-426), dendrimero de poli(amidoamina) (WO 97/28809) y MF59 (Keitel y cols, 1993, Vaccine 11:909-913, Martin, 1997, Biologicals 25:209-213) para determinar la actividad de su adyuvante en el antígeno HA del virus de la gripe. Se comprobó que los adyuvantes utilizados reforzaban en diferentes grados la respuesta inmune. Por otro lado, dependiendo también de la concentración del adyuvante empleada, ocasionaban efectos secundarios más o menos importantes.
Otro problema de la vacunación, especialmente en grupos de alto riesgo tales como paciente alérgicos y asmáticos, con vacuna antigripal convencional obtenida a partir de huevos de gallina, reside en el hecho de que estas personas presentaron muy frecuentemente reacciones de efectos secundarios tales como reacciones alérgicas contra la proteína de clara de huevo de gallina. A menudo fue ya suficiente una pequeña cantidad de clara de huevo de gallina para disparar reacciones alérgicas hipersensibles, potencialmente mortales. Ello condujo a la práctica general de diluir la vacuna antigripal 1:10, con el fin de reducir la cantidad de proteínas de clara de huevo de gallina administrada con la vacuna. Investigaciones de Guarnaccia y cols., (1990, Ann Allergy 65:218-221) ponen sin embargo de manifiesto que la disminución de la cantidad normal administrada de antígeno del virus de la gripe conduce también a una importante reducción de la respuesta inmune, y no recomiendan por tanto esta práctica de reducción de la cantidad de antígeno, puesto que no está asegurada con ella una protección suficiente de los pacientes contra una infección
vírica.
El problema de la presente invención consiste por tanto preparar una composición de vacuna que no presente las desventajas anteriormente descritas, tales como la alta dosis de antígeno, adyuvantes que provocan efectos secundarios o reacciones alérgicas contra la proteína de clara de huevo de gallina.
Este problema es resuelto de acuerdo con la invención poniendo a disposición una vacuna antigripal que contiene una preparación antigripal obtenida de un cultivo celular, con un contenido máximo de antígeno HA comprendido entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno HA/dosis y aluminio como adyuvante.
De manera análoga a los resultados de Guarnaccia y cols., (1990 Ann Allergy 65:218-221), se comprobó que una reducción de la cantidad de antígeno de la gripe en un dosis de vacuna conduce también a una respuesta inmune disminuida en ratones. En coincidencia con los resultados de Davenport y cols (1968, J. Inmunol. 100:1139-1140, Hjorth y cols., 1997, Vaccine 15:541-546) se puso igualmente de manifiesto que en una composición de vacuna que contenía, antígeno del virus de la gripe aislado según métodos convencionales a partir de huevos de gallina incubados e infectados, con presencia simultanea de aluminio como adyuvante, se refuerza el valor HA. La adición de aluminio condujó también, sin embargo, en una dosis de vacuna con un contenido de antígeno altamente reducido a 1/10 de la cantidad de antígeno normalmente suficiente (1,5 \mug), a un valor HA de la misma importancia que la vacuna que contenía una cantidad de antígeno 10 veces superior (tabla 1).
Sin embargo, se comprobó sorprendentemente que la misma cantidad de un antígeno de la misma cepa de virus de la gripe, aislado de un cultivo celular infectado con virus de la gripe, induce un valor de anticuerpos dos veces mayor que el antígeno aislado de huevos de gallina. Se pudo poner también de manifiesto que la adición de aluminio en una preparación que contenía antígeno aislado de cultivo celular no aumenta la respuesta inmune del antígeno a una dosis de antígeno normal, o sólo lo hace en un grado poco importante, mientras que inmunizando con una preparación que contenía una dosis mucho menor de este antígeno y aluminio como adyuvante, el valor HA se situaba incluso por encima de la dosis de antígeno superior (tabla 1), y conduce por tanto a una respuesta inmune incrementada.
La actividad como adyuvante del aluminio es por tanto en el antígeno el virus de la gripe, aislado de cultivo celular, notablemente mayor que en un antígeno aislado de huevos incubados. Esto resultó especialmente sorprendente ya que el mundo científico conocía en general que la respuesta inmune se reducía considerablemente con un contenido de antígeno de \leq10 \mug de antígeno/dosis (Guarnaccia y cols., (1990 Ann. Allergy 65:218-221) y que el aluminio solamente tiene un débil efecto potenciados en el antígeno de la gripe.
Tampoco era esperado que, especialmente con una preparación de antígeno antigripal, producido a partir de antígeno purificado de cultivo celular, y la combinación de contenido de antígeno antigripal reducido y aluminio como adyuvante, se conseguía una respuesta inmune notablemente más alta en comparación con una preparación que tenía un contenido de \geq 10 \mug del antígeno/dosis sin adyuvante. La inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe aislado de cultivo celular pudo incrementarse 10 veces por reducción del contenido de antígeno en la vacuna y por la presencia de aluminio como adyuvante.
Según un aspecto especial de la invención, la vacuna antigripal según la invención tiene un contenido de 1 \mug a 2,5 \mug de antígeno HA/dosis. La formulación de vacuna según la invención contiene más especialmente 1,5 \mug de antígeno HA/dosis.
La vacuna antigripal según la invención contiene aluminio preferentemente en forma de hidróxido de aluminio (Al(OH)_{3}) o fosfato de aluminio (AlPO_{4}). La concentración del aluminio puede estar presente a una concentración final de 0,05% a 0,5% en la formulación de la vacuna.
La ventaja especial de la formulación de vacuna según la invención reside también, junto a la inmunogenicidad incrementada de la preparación, en el hecho de que (i) por el contenido de antígeno HA reducido y (ii) por la utilización de un adyuvante que ha sido probado desde hace muchos años, y cuyo empleo está permitido en humanos, está casi completamente desprovista de efectos secundarios.
Además, a partir de una cantidad de antígeno normalmente necesaria para una dosis de vacuna se puede producir hasta 10 veces más dosis de vacuna (15 \mug/dosis frente a 1,5 \mug/dosis). Esto no sólo reduce el gasto industrial necesario para la producción del antígeno, sino que elimina también los posibles problemas que surgen cuando hay que preparar rápidamente varios millones de dosis de vacuna en caso de una pandemia.
En el marco de la presente invención no sólo se ha podido demostrar que la vacuna según la invención induce una respuesta inmune mejorada en ratones, sino que también se ha puesto de manifiesto en ensayos con chimpancés que la preparación de vacuna según la invención es igualmente eficaz en mamíferos superiores. Esto fue, por tanto, especialmente sorprendente, puesto que no era de esperar que (i) el aluminio inmunoadsorbente tuviese un efecto inmuno-reforzador en mamíferos superiores y (ii) que la reducción del contenido de antígeno produjese una respuesta inmune notablemente superior en los chimpancés. En estos ensayos se puso igualmente de manifiesto que la preparación según la invención está casi completamente exenta de efectos secundarios.
Se descubrió principalmente que la preparación de antígeno del virus de la gripe purificado, obtenida a partir de cultivo celular, no solamente cumplía todos los criterios necesarios para una vacuna vírica efectiva conforme a las recomendaciones de la CPMP, sino que el antígeno de la vacuna, en comparación con una vacuna convencional obtenida a partir de huevos, presenta también una inmunogenicidad notablemente superior y además no contiene la proteína de clara de huevo de gallina responsable de posibles reacciones alérgicas.
Los ensayos ponen también de manifiesto que el incremento del valor HA en chimpancés, inmunizados con antígenos del virus de la gripe, aislado de cultivo celular, no solamente es notablemente mayor que en animales que fueron inmunizados con vacuna convencional a la misma dosis de antígeno, sino además que la respuesta inmune en la inmunización con un vacuna que contenía una menor cantidad de antígeno (1-5 \mum antígeno/dosis) y adyuvante del valor HA al cabo de 90 días era parcialmente de un tercio hasta casi el doble que con una mayor cantidad de antígeno sin adyuvante (tabla 4).
Según un aspecto importante de la invención, la vacuna según la invención contiene preferentemente antígeno HA, producido y aislado a partir de un cultivo celular infectado con virus de la gripe. El cultivo celular puede ser un cultivo celular Vero obtenido con medio exento de suero o de proteína, obteniéndose el antígeno HA preferentemente conforme al procedimiento descrito en la patente WO 96/15231. Una disolución que contiene virus de la gripe así obtenida, después de su purificación mediante centrifugación de densidad continua en gradiente y tratamiento con ADNasa se obtiene como preparación de antígeno de virus concentrada y purificada. Esta preparación concentrada puede ser usada para la producción ulterior de la vacuna según la invención.
Otro aspecto de la invención comprende un procedimiento para la preparación de una vacuna antigripal para mamíferos superiores, especialmente para humanos, comprendiendo las etapas consistentes en:
-
infectar un cultivo celular con virus de la gripe
-
cultivar las células infectadas
-
recolectar los virus producidos
-
purificar la preparación de virus
-
producir una preparación de virus concentrada
-
diluir la preparación de virus a un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno por dosis y adición de aluminio como adyuvante en una concentración comprendida entre el 0,05 y 0,5%.
La producción del antígeno del virus de la gripe para la vacuna se realiza pues preferentemente en un cultivo celular VERO cultivado sin suero ni proteína como se ha descrito en WO 96/15231. Las células infectadas con el virus de la gripe son cultivadas hasta el valor de virus deseado y los virus son aislados del sobrante del cultivo. A este respecto es particularmente importante la purificación de la preparación de virus obtenida. Con tal fin ha demostrado ser especialmente apropiado un procedimiento de purificación que comprende las etapas de un tratamiento con ADNasa en gradientes de sacarosa y diafiltración y filtración estéril. La preparación así purificada induce también, después de la dilución a 1/10 del contenido de antígeno HA administrado en una dosis de vacuna convencional y con adición de aluminio, una respuesta inmune incluso mayor que la preparación de vacuna sin adyuvante con un contenido de antígeno HA de 15 \mug antígeno/dosis estimado normalmente como efectivo.
Otro aspecto de la presente invención incluye la utilización de una preparación de antígeno del virus de la gripe con un contenido de antígeno HA máximo comprendido entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno/dosis y aluminio como adyuvante para la preparación de un producto farmacéutico para la profilaxis o evitación de infecciones causadas por el virus de la gripe.
A este respecto resulta especialmente preferida la utilización según la invención para impedir una infección de virus de la gripe en humanos. Dado que por la ausencia de proteínas específicas del huevo se excluye también la probabilidad de una reacción alérgica contra estas proteínas, la vacuna según la invención resulta especialmente apropiada para ser utilizada en grupos de personas que pertenecen a un grupo de alto riesgo, tales como asmáticos, alérgicos, pero también en humanos que presentan inmunosupresión, así como ancianos.
En base de los ensayos realizados con chimpancés en el marco de la presente invención se comprobó que el antígeno del virus de la gripe obtenido especialmente de un cultivo celular, potenciado con aluminio, produce una respuesta inmune mejorada y representa por tanto un inmunógeno mejor que un antígeno producido por métodos convencionales. La vacuna de acuerdo con la invención ofrece también la ventaja de que se presenta en una forma exenta de proteína de clara de huevo de gallina y por tanto no tiene los efectos secundarios relacionados con la
misma.
Se va a describir con más detalle la invención haciendo referencia a los ejemplos siguientes, aunque sin limitarla a tales ejemplos. En ellos se muestra:
Tabla 1:
valor HA de los ratones mezclados después de la vacunación con preparaciones de virus de la gripe A o B, obtenidas de cultivos celulares infectados o huevos incubados.
Tabla 2:
sero conversión de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
Tabla 3:
media geométrica del valor HA (GMT) de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
Tabla 4:
aumento de la GMT en chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
Tabla 5:
valor de protección de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal.
Ejemplos Ejemplo 1 Producción de una preparación de vacuna antigripal
Se obtuvo virus de la gripe a partir de cultivo celular Vero sin proteína, infectado con cepa de virus de la gripe A o B, conforme a WO 96/15231 o de líquido alantois de huevos de gallina incubados e infectados.
Para producir una preparación del virus de la gripe a partir de cultivo celular se mezcló el sobrante de un cultivo celular Vero infectado, con formol (concentración final 0,025%) y se inactivaron los virus a 32ºC durante 24 horas. Este material fue purificado mediante centrifugación zonal en un tratamiento de ADNasa continuo con 0-50% gradientes de sacarosa, vía filtración y filtración estéril. El material purificado fue conservado a -70ºC. El producto final fue ensayado para determinar su contaminación residual y se determinaron por dosis los siguientes criterios:
Contenido de hemaglutinina :
\geq 15 \mug HA por cepa
Contenido de proteína:
\leq 250 \mug
Contenido de sacarosa:
\leq 200 mg
Contenido de formol:
\leq 5 \mug
Contenido de benzonasa:
\leq 5 ng
ADN residual (vero):
\leq 100 pg
Contenido de endotoxina:
\leq 100 EU
Pirógeno:
exento
Ejemplo 2 Influencia del Al(OH)_{3} en la inmunogenicidad de diferentes preparaciones de vacunas antigripales
Las preparaciones de antígeno aisladas del ejemplo 1 fueron diluidas en PBS hasta un contenido de antígeno HA de 15 \mug/l y eventualmente potenciadas con Al(OH)_{3} hasta una concentración final del 0,2%. Para la producción de una preparación de vacuna de 1,5 \mug se diluyó la solución correspondientemente con PBS que contenía
Al(OH)_{3}.
Se inmunizaron en cada caso 10 ratones con 1 ml de la preparación correspondiente de 15 \mug o bien 1,5 \mug de antígeno HA del virus de la gripe, en cada caso con y sin Al(OH)_{3} como adyuvante. Después de cuatro semanas se sacó sangre de los ratones y a continuación se potenciaron los ratones. Dos semanas después del potenciador se desangraron los animales. El suero obtenido fue ensayado en la prueba de hemaglutinación del virus de la gripe A o B (valor HAL) según el método de Palmer y cols. (1977, Advanced laboratory technicals for immunological diagnostic, US Dept. Health. Ed. Welfare. P.H.S. Atlanta, Inmunology Ser. Nº 2, A Procedural Guide to the Performance of Rubella Hemagglutination-Inhibition Tests, p. 3-64).
En la tabla 1 están reunidos los resultados del experimento con la cepa de virus de la gripe A Johannesburgo preparación (A(H3N2) y preparación de virus de la gripe B cepa B/Harbin a partir de cultivo celular Vero y NIB 34 (HG Johannesburgo a partir de líquido alantois. El suero de los ratones individuales de los diferentes grupos fue mezclado al cabo de 4 y 6 semanas y se determinó el valor de anticuerpos mediante la prueba HAl.
La potenciación con Al(OH)_{3} condujo ya a las cuatro semanas tanto con la dosis de antígeno menor como con la mayor a un alto incremento del valor. La dosis menor de 1,5 \mug de antígeno HA potenciada con Al(OH)_{3} dio incluso un valor igual que la dosis mayor; conteniendo 15 \mug de antígeno.
6 semanas después de la inmunización, los ratones que habían sido vacunados con dosis de antígeno superior a 15 \mug de la preparación de vacuna obtenida del cultivo celular, con y sin adyuvante, mostraron el mismo valor. La preparación que contenía una dosis 10 veces menor de 1,5 \mug y Al(OH)_{3} condujo no sólo en comparación con el antígeno no potenciado, sino también comparada con la mayor dosis de antígeno potenciado, a un valor HA notablemente mayor. En la preparación que contenía la dosis mayor de antígeno, aislado a partir de cultivo celular, el aluminio no tenía efecto inmuno-reforzador alguno. En la preparación aislada a partir de líquido alantois el Al(OH)_{3} solo tenía una escasa influencia en la respuesta inmune 6 semanas después de la inmunización, en cambio se determinó un incremento de valor en la vacuna potenciada con baja dosis de antígeno.
Los datos muestran en coincidencia con los resultados de Davenport y cols. (1968, J. Inmunol, 100:1139-1140), que el aluminio tiene un efecto inmuno-reforzador en ratones con antígeno de gripe a base de alantois.
No era sin embargo de esperar que reduciendo la concentración de antígeno a 1/10 de la dosis "normal" y añadiendo Al(OH)_{3} la respuesta inmune fuese igual que con la dosis 10 veces mayor o bien que el valor después de la inmunización con el antígeno obtenido del cultivo celular aumentase incluso por encima de la dosis de antígeno superior con Al(OH)_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Valor HA de los ratones mezclados después de vacunarlos con preparaciones de virus de la gripe A o B obtenidas a partir de cultivo celular o de huevos incubados
Grupo Antígeno Origen Dosis (\mug) Adyuvantes Valor HAl
4 Semanas 6 Semanas
A A/Johannesburg VERO 1,5 320 1280
B A/Johannesburg VERO 1,5 160 320
C //Johannesburg VERO 15 Al(OH)_{3} 640 1280
D A/Johannesburg VERO 1,5 Al(OH)_{3} 640 2560
E B/Harbin VERO 15 n.b. 320
F B/Harbin VERO 1,5 n.b. 160
G B/Harbin VERO 15 AI(OH)_{3} n.b. 320
K B/Harbin VERO 1,5 Al(OH)_{3} n.b. 640
1 NIB 34 Alantois 15 160 640
J NIB 34 Alantois 1,5 160 320
K NIB 34 Alantois 15 AI(OH)_{3} 640 1280
L NIB 34 Alantois 1,5 Al(OH)_{3} 640 1280
* n.b. no determinado 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Investigaciones sobre la inmunidad a largo plazo de los chimpancés después de la administración de la vacuna antigripal.
Los resultados del ejemplo 2 muestran un incremento espectacular de la respuesta inmune en ratones después de la inmunización con una preparación de vacuna con un contenido de antígeno reducido conteniendo Al(OH)_{3} como adyuvante. Se realizaron por tanto investigaciones ulteriores para ver si se encuentra también este efecto en mamíferos superiores. Con tal fin se llevó a cabo un estudio a largo plazo con chimpancés.
El estudio sobre la inmunidad a largo plazo de chimpancés después de la administración de una vacuna antigripal completa fue realizado en cuatro grupos de un total de 44 chimpancés. Para ello se inmunizó cada grupo del siguiente modo:
Grupo I:
se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 15 \mug por cepa en cada caso.
Grupo II:
se inmunizaron 5 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 5 \mug por cepa en cada caso y Al(OH)_{3} como adyuvante.
Grupo III:
se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de vacuna antigripal obtenida de un cultivo celular Vero con 1,5 \mug por cepa en cada caso y Al(OH)_{3} como adyuvante.
Grupo IV:
se inmunizaron 13 chimpancés con una preparación de virus de la gripe obtenida a partir de líquido alantois de huevos incubados con 15 \mug por cepa.
Se extrajeron muestras de sangre de los 44 chimpancés después de 0, 10, 30 y 90 días tras la vacunación. Después de un tratamiento RDE (receptor destroying enzyme), los sueros de los chimpancés fueron inactivados durante 45 minutos a 56ºC y se ensayaron los anticuerpos anti-hemaglutinación contra cepa tipo salvaje del virus de la gripe Texas 36 (A(H1N1), Nanchang (A/H3N2) y B/Harbin (B) mediante ensayo de hemaglutinación. Se ejecutó la interpretación de acuerdo con las recomendaciones del CPMP (Committee for Propietary Medicinal products (CPMP): Note for Guidance on Harmonization of Requirements for Influenza Vaccines (CPMP/BWP/214/96), 17 julio 1996: 20-21). De acuerdo con las recomendaciones, una vacuna efectiva debe cumplir al menos uno de los criterios
siguientes:
Porcentaje de la seroconversión o un incremento significativo del valor anti-hemaglutinación (\geq 40) (Tabla 2) >40%.
Incremento de la GMT (Media geométrica del valor) en >2,5 (Tablas 3 y 4). La proporción de sujetos que alcanzaron un valor Hal de \geq 40 (valor de protección), debería ser >70% (Tabla 5).
Los resultados están reunidos en las Tablas 2 a 5 y ponen de manifiesto que, igual que las vacunas convencionales a base de líquido alantois, la preparación antigripal obtenida a partir de cultivo celular Vero cumplía los tres criterios de las recomendaciones CPMP. La preparación de vacuna obtenida a partir del cultivo celular Vero no sólo es por consiguiente igual en inmunógeno y en líquido alantois sino que, en base a los datos, presenta también una mayor inmunogenicidad.
Se puso también sorprendentemente de manifiesto que una preparación obtenida a partir del cultivo celular Vero, diluida a 1:3 (5 \mug por cepa) o 1:10 (1,5 \mug por cepa) y potenciada con Al(OH)_{3}, cumplía igualmente los tres criterios a partir de los días 30 y 90 después de la inmunización.
La Tabla 2 muestra así especialmente que 30 días después de la inmunización los chimpancés que fueron vacunados con una preparación de vacuna antigripal purificada de cultivo celular, presentan una mayor seroconversión en comparación con los que fueron vacunados con la vacuna producida convencionalmente a partir de alantois. Fue además especialmente sorprendente el hecho de que en la preparación con una menor dosis de antígeno (5 \mug o 1,5 \mug) conteniendo Al(OH)_{3} como adyuvante, la seroconversión fue máxima.
La tendencia a que la respuesta inmune en chimpancés inmunizados con una preparación de vacuna con una menor dosis de antígeno y un compuesto del aluminio como adyuvante, sea mayor que en los animales que habían recibido una alta dosis de antígeno "normal" sin adyuvante, puede comprobarse también por el incremento del valor HA (Tablas 3 y 4). Se puede comprobar así de forma terminante un doble incremento del valor HA después de 30 días con antígeno del virus de la gripe, aislado de cultivo celular, en comparación con el antígeno de líquido alantois, siendo este efecto todavía más pronunciado con menor dosis de antígeno más adyuvante (Tabla 4). 90 días después de la inmunización, el incremento de la GMT con la preparación de vacuna purificada, obtenida de cultivo celular, era casi el doble que con la vacuna convencional.
Comparaciones de la inmunogenicidad de preparaciones de antígeno del virus de la gripe, aisladas a partir de líquido alantois de huevos incubados, o de un cultivo celular Vero, pusieron de manifiesto que el antígeno obtenido a partir del cultivo celular presenta una inmunogenicidad de 2 a 4 veces mayor que el del líquido alantois.
TABLA 2 Seroconversión de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna del virus de la gripe
% con 4 veces o > valor HI incremento cepa
Día Texas 36 Nanchang B/Harbin
Grupo I
Material celular Vero 10 69%(9/13) 69%(9/13) 62%(8/13)
15 \mum/cepa 30 85%(11/13) 77%(10/13) 85%(11/13)
90 69%(9/13) 69%(9/13) 85%(11/13)
Grupo II
Material celular Vero 10 60%(/5) 60%(/5) 60%(/5)
15 \mum/cepa (Al(OH)_{3} ) 30 100%(5/5) 80%(4/5) 100%(5/5)
90 80%(4/5) 80%(4/5) 100%(5/5)
Grupo III
Material celular Vero 10 54% (7/13) 69%(9/5) 46%(6/13)
15 \mum/cepa (Al(OH)_{3} ) 30 92%(12/13) 92%(12/13) 85%(11/13)
90 85%(11/13) 85%(11/13) 77%(10/13)
Grupo IV
Antígeno de huevos 10 46%(6/13) 54%(7/13) 62%(8/13)
15 \mum/cepa 30 69%(9/13) 69%(9/13) 77%(10/13)
90 67%(8/12) 67%(8/12) 83%(10/12)
Criterios CPMP sobre
eficiencia > 40% > 40% >40%
TABLA 3 Media geométrica del valor HA (GMT) de chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal
GMT (Media geométrica-valor) Cepa
Día Texas 36 Nanchang B/Harbin
Grupos I-IV 0 21,6 11,0 7,5
Grupo I
0 21,1 10,0 7,3
Material celular Vero 10 80,0 36,0 22,3
15 \mug/ cepa 30 168,8 84,0 58,1
90 52,2 49,5 42,2
Grupo II
0 17,4 10,0 6,6
Material celular Vero 10 52,8 30,3 13,2
5 \mug/cepa (AI(OH)_{3}) 30 160,0 69,6 46,0
90 69,6 60,6 46,0
Grupo III
0 18,0 10,6 7,3
Material celular Vero 10 40,0 44,5 14,1
1,5 \mug/ cepa (AI(OH)_{3}) 30 208,9 104,4 64,6
90 80,0 71,9 55,1
Grupo IV
0 29,1 13,1 8,5
Antígeno de huevos 10 64,6 34,1 22,3
15 \mug/cepa 30 160,0 64,6 58,1
90 84,8 59,9 44,3
TABLA 4 Incremento de la GMT en chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal
Incremento GMT (antes/después de la vacunación) cepa
Día Texas 36 Nanchang B/Harbin
Grupo I
Material celular Vero 10 3,8 3,6 3,1
15 \mum/cepa 30 8,0 8,4 8,0
90 2,5 5,0 5,9
Grupo II
Material celular Vero 10 3,0 3,0 2,0
15 \mum/cepa (Al(OH)_{3}) 30 9,2 7,0 7,0
90 4,0 6,1 7,0
Grupo III
Material celular Vero 10 2,2 4,2 1,9
15 \mum/cepa (Al(OH)_{3}) 30 11,6 9,9 8,9
90 4,4 6,8 7,6
Grupo IV
Antígeno de huevos 10 2,2 2,6 2,6
15 \mum/cepa 30 5,5 4,9 6,8
90 2,9 4,6 5,1
Criterios CPMP sobre
eficiencia >2,5 >2,5 >2,5
TABLA 5 Valor protector de los chimpancés después de la inmunización con diferentes preparaciones de vacuna antigripal
% con valor Hl > 40 Cepa
Día Texas 36 Nanchang B/Harbin
Grupos I-IV 0 25%(11/44) 21%(9/44) 14%(6/44)
Grupo I
0 23%(3113) 15%(2/13) 15%(2/13)
Material celular Vero 10 92%(12/13) 85%(11/13) 39%(5/13)
15 \mug/ Cepa 30 100%(13/13) 92%(12/13) 100%(13/13)
90 92%(12/13) 85%(11/13) 85%(11/13)
Grupo II
0 20%(1/5) 20%(1/5) 0%(0/5)
Material celular Vero 10 80%(4/5) 80%(4/5) 20%(1/5)
5 \mug/ Cepa (Al(OH)_{3}) 30 100%(5/5) 100%(5/5) 100%(5/5)
90 100%(5/5) 100%(5/5) 100%(5/5)
Grupo III
0 15%(2/13) 15%(2/13) 15%(2/13)
Material celular Vero 10 69%(9/13) 69%(9/13) 23%(3/13)
1,5 \mug/ Cepa (AI(0H)_{3}) 30 100%(13/13) 100%(13/13) 100%(13/13)
90 100%(13/13) 100%(13/13) 92%(2113)
TABLA 5 (continuación)
% con valor Hl > 40 Cepa
Día Texas 36 Nanchang B/Harbin
Grupo IV
0 39%(5/13) 31%(4/13) 15%(2/13)
Antígeno de huevos 10 85%(11/13) 77%(10/13) 46%(6/13)
15 \mug/ Cepa 30 100% (13/13) 100% (13/13) 92%(12/13)
90 100% (12/12) 83%(10/12 92%(11/12)
Criterios CPMP sobre
eficiencia > 70% > 70% > 70%

Claims (8)

1. Vacuna antigripal que contiene una preparación de antígeno del virus de la gripe obtenida a partir de cultivo celular con un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug/dosis y aluminio como adyuvante.
2. Vacuna antigripal según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta un contenido de antígeno HA de 1 \mug a 2,5 \mug/dosis, preferentemente de 1,5 \mug/dosis.
3. Vacuna antigripal según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque contiene aluminio como hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.
4. Vacuna antigripal según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene aluminio con una concentración final del 0,05% al 0,5%.
5. Vacuna antigripal según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene virus de la gripe purificados.
6. Vacuna antigripal según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es apropiada para ser utilizada como vacuna en humanos.
7. Procedimiento para la producción de una vacuna antigripal que comprende las etapas consistentes en:
-
infectar un cultivo celular con virus de la gripe
-
cultivar las células infectadas
-
recolectar los virus producidos
-
purificar la preparación de virus
-
producir una preparación de virus concentrada
-
diluir la preparación de virus a un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno por dosis y adición de aluminio como adyuvante en una concentración final comprendida entre el 0,05 y 0,5%.
8. Utilización de una preparación de antígeno del virus de la gripe con un contenido de antígeno HA entre 1 \mug y 5 \mug de antígeno/dosis y aluminio como adyuvante para la preparación de un producto farmacéutico destinado a la profilaxis o inhibición de infecciones causadas por virus de la gripe.
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