ES2323526T3 - Composiciones para el recubrimiento por inmersion que comprenden esteres celulosicos. - Google Patents
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Abstract
Una composición hidrosoluble para recubrir por inmersión un sustrato que comprende: a) hidroxipropil metil celulosa; y b) un espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantana, carragenano y mezclas de ellos, caracterizado porque la hidroxipropil metil celulosa está presente en una cantidad comprendida entre 95 por ciento y menos de 100 por ciento de peso en seco de la composición y el espesante está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 por ciento y 5 por ciento del peso en seco de la composición, de manera que la composición posee un brillo superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento por inmersión a un sustrato.
Description
Composiciones para el recubrimiento por
inmersión que comprenden ésteres celulósicos.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones sin gelatina, hidrosolubles para sustratos de
recubrimiento por inmersión de sustratos, como tabletas y cápsulas,
y a métodos para producir dichas formas de dosis. La presente
invención se refiere asimismo a un método para aumentar la ganancia
de peso de una película sin gelatina, hidrosoluble que forma
recubrimiento sobre un comprimido oblongo o tableta recubierta por
inmersión.
A lo largo de la mayor parte del siglo, las
cápsulas de gelatina duras constituían una forma de dosis muy
extendida para prescripción y medicamentos de venta sin receta
(OTC). El hecho de poder combinar mitades de cápsula que tiene
diferentes colores proporcionaba a los fabricantes un medio único
para distinguir los diferentes productos farmacéuticos. Muchos
pacientes preferían las cápsulas frente a las tabletas, al
percibirlas como más fáciles de tragar. Esta preferencia del
consumidor impulsó a los fabricantes farmacéuticos a comercializar
determinados productos en forma de cápsula incluso cuando ya estaban
disponibles en forma de tableta.
Generalmente, las cápsulas de gelatina dura
vacías se fabrican utilizando un equipo automático. Dicho equipo
emplea filas de horquillas de acero inoxidable, montadas sobre
barras o planchas que se sumergen en una solución de gelatina que
se mantiene a una fluidez y temperatura uniformes. A continuación,
se sacan las horquillas de la solución de gelatina, se rota, y
después se inserta en una secadora de madera a través de la cual se
introduce una fuerte corriente de aire filtrado con humedad
controlada. De esta manera, se forma una mitad de cápsula en bruto
sobre cada horquilla durante el secado. A continuación, se limpia
cada una de las mitades de cápsula, se recorta para que tenga la
longitud uniforme, se carga y se une con la otra mitad pareja
apropiada.
Una alternativa de los productos de cápsula son
los comprimidos oblongos que son tabletas alargadas sólidas que se
recubren a menudo con diversos polímeros como éteres de celulosa
para mejorar su estética, estabilidad y facilidad de tragado.
Típicamente, dichos polímeros se aplican a las tabletas o bien desde
una solución en disolventes orgánicos, o bien desde una dispersión
acuosa por pulverizado. No obstante, dichas tabletas recubiertas
por pulverizado carecen de una superficie brillante y de la
elegancia de las cápsulas de gelatina duras. Por otra parte, no es
comercialmente factible recubrir por pulverizado una tableta con un
recubrimiento de color diferente en cada uno de los extremos.
Otra alternativa a los productos de cápsula son
las "cápsulas de gelatina" que son formas de dosis preferidas
por el consumidor, brillantes y elegantes, que se preparan por
inmersión de cada una de las mitades de una tableta alargada en dos
colores diferentes de solución de gelatina; consultar las patentes
EE.UU. Nº 4.820.524; 5.538.125; 5.685.589; 5.770.225; 5.198.227; y
5.296.233. Una forma de dosis similar disponible en comercio como
"tableta de gelatina" se prepara sumergiendo cada mitad de una
tableta convexa redonda en diferentes colores de solución de
gelatina, tal como se describe en las patentes EE.UU. Nº 5.228.916;
US 5.436.026 y US 5.679.406. Tal como se utilizan aquí, dichas
cápsulas de gelatina y tabletas de gelatina se incluirán en el
término más amplio de "tabletas".
No obstante, el uso de gelatina como material de
recubrimiento farmacéutico presenta ciertos inconvenientes y
limitaciones, incluyendo la posibilidad de que se produzca un menor
índice de disolución tras el almacenamiento prolongado como
consecuencia de la reticulación de la gelatina, la posibilidad de
contaminación microbiana de la solución de gelatina durante el
procesado, y largos tiempos de procesado debido a la necesidad de un
extenso secado. Por otra parte, los costes relacionados con la
energía asociados con los recubrimientos de gelatina tienden a ser
altos, ya que el material de gelatina se aplica típicamente a los
sustratos a una temperatura elevada de al menos aproximadamente
40ºC con el fin de mantener la fluidez de la gelatina, y al mismo
tiempo los sustratos se mantienen a aproximadamente 50ºC para
reducir al mínimo el crecimiento microbiano.
Se han realizado varias tentativas para producir
cápsulas de corteza dura sin gelatina. Por ejemplo, en WO 00/18835
se describe la combinación de éteres de almidón o almidón oxidado e
hidrocoloides para su uso en la preparación de cortezas de cápsula
duras a través del procesado de moldeo por inmersión convencional.
Ver también la patente EE.UU. Nº 4.001.211 (cápsulas preparadas por
recubrimiento por inmersión de horquilla con composiciones de éter
de metil celulosa termogelificadas). No obstante, debido a los
posibles problemas de alteraciones, las cápsulas de gelatina dura
han dejado de ser un sistema de administración preferible para
medicamentos farmacéuticos (de venta sin receta), suplementos de la
dieta y otros productos similares para el consumidor. Por otra
parte, las propiedades de una composición ideal en la que se vayan a
sumergir las horquillas de acero y después secar para formar
carcasas de cápsulas duras encima no son necesariamente las mismas
que las utilizadas para sumergir tabletas para formar un
recubrimiento encima. Por ejemplo, las propiedades físicas
relevantes como la viscosidad, la ganancia de peso, el grosor de la
película, la resistencia a la tracción, la elasticidad y el
contenido en humedad diferirán entre las composiciones para la
formación de una cápsula dura y las utilizadas para recubrir
tabletas. Ver por ejemplo, la patente EE.UU. Nº 1.787.777 (difieren
la temperatura óptima del sustrato y la solución de recubrimiento,
los tiempos de residencia en la solución y las condiciones de
secado). En US-A-5.591.455 y
WO-A-91.155.48 se describen
composiciones de recubrimiento que comprenden v.g., hidroxi propil
metil celulosa y maltodextrina.
Una desventaja asociada con la inmersión de
tabletas y cápsulas en un sistema de recubrimiento sin gelatina es
que los recubrimientos resultantes a menudo carecen de una
resistencia a la tracción, plasticidad, dureza y grosor adecuados.
Por otra parte, la inclusión de plastificantes en dichos sistemas de
recubrimiento sin gelatina tiene como resultado a menudo tabletas
que tienen recubrimientos blandos y pegajosos, careciendo de una
dureza suficiente para mantener su forma y uniformidad durante el
manejo. Asimismo, muchas composiciones que no son gelatina no se
adhieren al sustrato de tableta en una cantidad suficiente como para
cubrir uniformemente la tableta después de una sola inmersión. Por
otra parte, muchas composiciones que no son gelatina carecen de las
suficientes propiedades reológicas necesarias para mantener una
dispersión de color uniforme a lo largo de todo el proceso de
inmersión y secado. No obstante, se han realizado tentativas para
mejorar las propiedades reológicas de estas composiciones, por
ejemplo, aumentando el contenido en sólidos para aumentar la
viscosidad. Sin embargo, dichas composiciones suelen tener como
resultado desventajosamente una estética de recubrimiento no
deseable, como una rugosidad superficial, menos brillo y un grosor
de recubrimiento no uniforme.
Es deseable encontrar un material de
recubrimiento por inmersión que no solamente produzca una forma de
dosis preferible para el consumidor, elegante y con un brillo y un
aspecto superiores, similar a la de las formas recubiertas con
gelatina, sino en la que también estén ausentes las limitaciones de
la gelatina, en particular las que se han señalado.
La presente invención proporciona una
composición hidrosoluble para el recubrimiento por inmersión de un
sustrato que comprende:
a) hidroxipropil metil celulosa; y
b) un espesante seleccionado del grupo que
consiste en goma de xantana, carragenano y mezclas de ellos.
Estando presente la hidroxipropil metil celulosa
en una cantidad comprendida entre 95 por ciento y menos de 100 por
cien con respecto al peso total en seco de la composición, y estando
presente el espesante en una cantidad comprendida entre 0,5 por
ciento y 5 por ciento del peso en seco de la composición, de manera
que la composición posee un brillo superficial de al menos 150
cuando se aplica por recubrimiento por inmersión a un sustrato.
La presente invención proporciona además una
composición hidrosoluble para el recubrimiento por inmersión de un
sustrato que comprende:
a) hidroxipropil metil celulosa, y
b) maltodextrina.
Estando presente la hidroxipropil metil celulosa
en una cantidad comprendida entre 95 por ciento y menos de un 100
por cien con respecto al peso en seco de la composición, y estando
presente la maltodextrina en una cantidad comprendida entre 0,5 por
ciento y un 5 por ciento con respecto al peso en seco de la
composición, de manera que la composición posee un brillo
superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento por
inmersión sobre un sustrato.
La presente invención proporciona además un
medicamento de tipo cápsula simulada que comprende:
a) un núcleo que tiene un primer extremo y un
segundo extremo;
b) una primera capa de recubrimiento que tiene
un primer color aplicado sobre dicho primer extremo de dicho
núcleo;
c) una segunda capa de recubrimiento que tiene
un segundo color sobre dicho segundo extremo de dicho núcleo,
siendo diferente dicho primer color de dicho segundo color.
Comprendiendo al menos una entre dichas primera
capa de recubrimiento y segunda capa de recubrimiento la
composición de la presente invención.
La presente invención proporciona además una
forma de dosis farmacéutica que comprende un recubrimiento exterior
de la composición de la presente invención.
La presente invención proporciona además el uso
de la composición de la presente invención para la fabricación de
tabletas recubiertas por inmersión.
Los autores de la presente invención han
observado que cuando se recubre una forma de dosis con la
composición de la presente invención, el resultado es una forma de
dosis preferible para el consumidor, elegante, con brillo y aspecto
superiores, similar a la forma recubierta con gelatina, pero que no
implica las limitaciones asociadas con la gelatina, en particular,
las que se han señalado anteriormente. Los autores de la invención
han observado además que cuando se utiliza dicha composición en el
recubrimiento por inmersión y en operaciones de recubrimiento por
pulverizado, no inhibe la disolución del ingrediente activo que se
recubre con ella. Asimismo, han observado que se mejora la
uniformidad de color de las formas de dosis recubiertas con dichas
composiciones con la adición de un agente para potenciar la ganancia
de peso.
Tal como se utiliza aquí, "cápsulas" se
refiere a compartimientos de carcasa dura que encierran un
ingrediente que se puede dosificar. "Tabletas" tal como se
utiliza aquí se refiere a formas de dosis sólidas moldeadas o
comprimidas de cualquier forma o tamaño. Los "comprimidos
oblongos" se refiere en el presente documento a tabletas con
forma alargada sólidas. "Comprimidos de gelatina" se refiere a
comprimidos oblongos sólidos que tienen un recubrimiento gelatinoso
brillante y "tabletas de gelatina" se refiere a tabletas
sólidas que tienen los lados planos, caras opuestas convexas y un
recubrimiento gelatinoso brillante. "Dureza", tal como se
utiliza en el presente documento en relación con las películas o los
recubrimientos indica la resistencia de la película o recubrimiento
a la deformación por impacto. "Hidrosoluble" tal como se
utiliza en el presente documento en relación con materiales no
poliméricos abarca desde apenas soluble hasta muy soluble, es decir,
se necesitan como máximo 100 partes de agua para disolver 1 parte
del soluto hidrosoluble no polimérico. Ver Remington, "The
Science and Practice of Pharmacy", páginas
208-209 (2000). "Hidrosoluble" tal como se
utiliza en el presente documento, en relación con materiales
poliméricos, significa que el polímero se hincha en agua y se puede
dispersar al nivel molecular para formar una dispersión homogénea o
"solución" coloidal. "Brillo superficial" tal como se
utiliza en el presente documento se refiere a la cantidad de
reflexión de luz que se mide a un ángulo de incidencia de 60 grados
utilizando el método que se expone en el ejemplo 7 del presente
documento.
Dimeticona es un material farmacéutico muy
conocido que consiste en polímeros de siloxano lineales que
contienen unidades que se repiten de fórmula
{-(CH_{2})_{2}SiO)}_{n} estabilizadas con unidades de
bloqueo finales de trimetil siloxi de fórmula
[(CH_{3})_{3}SiO-]. La simeticona es una mezcla de
dimeticona y dióxido de silicio. Para los propósitos de la presente
invención, se pueden emplear indistintamente los dos
materiales.
El primer modo de realización de la presente
invención se refiere a composiciones de formación de película sin
gelatina sustancialmente, hidrosolubles para recubrir tabletas por
inmersión o para fabricar cápsulas a través de un proceso de moldeo
por inmersión. Una composición comprende, consiste en y/o consiste
esencialmente en un formador de película que es el éter de celulosa
hidroxipropil metil celulosa; y un espesante que es el hidrocoloide
goma de xantana o carragenano o mezclas de ellos o maltodextrina. En
otro modo de realización, la composición comprende, consiste en y/o
consiste esencialmente en un formador de película que es el éter de
celulosa hidroxipropil metil celulosa; y un plastificante que es el
aceite vegetal aceite de ricino; y puede estar sustancialmente
libre de espesantes como hidrocoloides, v.g., goma de xantano. Tal
como se utiliza aquí, "sustancialmente libre de gelatina"
significa menos de 1 por ciento, v.g., menos de 0,5 por ciento de
gelatina en la composición, y "sustancialmente libre de
espesantes" significa menos de 1 por ciento, v.g., menos de 0,01
por ciento de espesantes en la composición.
El formador de película se selecciona del grupo
que consiste en hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa
(HEC) e hidroxipropil metil celulosa (HPMC).
Un compuesto de hidroxipropil metil celulosa
adecuado es "HPMC 2910" que es un éter de celulosa que tiene
un grado de sustitución de aproximadamente 1,9 y una sustitución
molar de hidroxipropilo de 0,23 y que contiene, en función del peso
total del compuesto entre 29% y 30% de metoxilo y entre 7% y 12% de
grupos hidroxipropilo. HPMC 2910 está disponible en el comercio de
Dow Chemical Company con la marca comercial "Methocel E".
"Metocel E5", que es tipo de HPMC-2910
adecuado para su uso en la presente invención tiene una viscosidad
comprendida entre 4 y 6 cps (4 a 6
milipascal-segundo) a 20ºC en una solución acuosa al
2%, tal como se determina con un viscómetro Ubbelohde. De manera
similar, "Methocel E6", que es otro tipo de
HPMC-2910 adecuado para su uso en la presente
invención tiene una viscosidad comprendida entre 5 y 7 cps (de 5 a 7
milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa
al 2%, tal como se determina con un viscómetro Ubbelohde.
"Methocel E15" que es otro tipo de HPMC-2910
adecuado para su uso en la presente invención tiene una viscosidad
de aproximadamente 15000 cps (15
milipascales-segundo) a 20ºC en una solución acuosa
al 2% tal como se determina con un viscómetro Ubbelohde. Tal como
se utiliza aquí "grado de sustitución" significa el número
medio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidro glucosa
y "sustitución molar de hidroxipropilo" se refiere al número de
moles de hidroxipropilo por mol de anhidro glucosa.
Los espesantes de la presente invención son
hidrocoloides que consisten en carragenano, xantana, maltodextrina
o mezclas de ellos.
Entre las gomas de xantana adecuadas se incluyen
las comercializadas por C.P. Kelco Company con la marca comercial
"Keltrol 1000", "Xantrol 180" o "K9B310".
Cualquier plastificante conocido dentro de la
técnica farmacéutica es adecuado para su uso en la presente
invención y entre ellos se pueden incluir, sin limitarse sólo a
ellos, polietilen glicol, glicerina, sorbitol, citrato de trietilo,
citrato de tributilo, sebecato de dibutilo, aceites vegetales como
aceite de ricino; agentes tensioactivos como polisorbatos, lauril
sulfatos sódicos y sulfusuccinatos dioctil-sódicos;
propilen glicol, monoacetato de glicerol, diacetato de glicerol,
triacetato de glicerol, gomas naturales y mezclas de ellos.
En un modo de realización, la composición de
formación de película para recubrir por inmersión sustratos puede
estar libre sustancialmente de gelatina, es decir, v.g., contiene
menos de 1% o menos de 0,01% de gelatina.
En otro modo de realización, la composición de
formación de película para recubrir por inmersión sustratos puede
estar sustancialmente libre de materiales de origen bovino, es
decir, contiene menos de 1% o menos de 0,01% de materiales de
origen bovino.
En los modos de realización en los que se
utiliza un formador de película de éter de celulosa en la
composición, la composición de formación de película para
recubrimiento por inmersión de sustratos puede estar
sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, v.g., contiene
menos de 1%, o menos de 0,01% de hidrocoloides.
En otro modo de realización más, la composición
de formación de película para el recubrimiento por inmersión de
sustratos puede estar sustancialmente libre de plastificantes, es
decir, v.g., contiene menos de 1% o menos de 0,01% de
plastificantes.
La composición de formación de película para
recubrimiento por inmersión de sustratos contiene, en función del
peso total de los sólidos secos de la composición, de 95 por ciento
a menos de 100 por ciento, v.g., entre 95 por ciento y 99,5 por
ciento, de un formador de película que es el éter de celulosa
hidroxipropil metil celulosa, y de 0,5 por ciento a 5 por ciento de
un espesante que es el hidrocoloide goma de xantana, carragenano o
maltodextrina o mezclas de ellos.
En otro modo de realización, la composición de
formación de película para el recubrimiento por inmersión de
sustratos contiene, en función del peso total de los sólidos en seco
de la composición de 95 por ciento a 100 por ciento, v.g., de 97
por ciento a 100 por ciento, de un formador de película que es el
éter de celulosa hidroxipropil metil celulosa; y de 0,1 por ciento
a 1,0 por ciento, v.g., de 0,25 por ciento a 0,5 por ciento de un
plastificante que es el aceite vegetal, aceite de ricino.
Estas composiciones de formación de película se
encuentran típicamente en la forma de una dispersión para facilitar
el recubrimiento por inmersión de sustratos en ellas. Dichas
dispersiones contienen un disolvente en una cantidad, en función
del peso total de la dispersión, comprendida entre 30 por ciento y
97 por ciento, por ejemplo, entre 80 por ciento y 92 por ciento o
entre 40 por ciento y 75 por ciento. Entre los ejemplos de
disolventes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos agua,
alcoholes, como metanol, etanol, e isopropanol; disolventes
orgánicos como cloruro de metileno, acetona y similares; y mezclas
de ellos. En un modo de realización, el disolvente es agua. La
dispersión de formación de película resultante posee típicamente un
nivel de sólidos, en función del peso total de la dispersión de
formación de película, comprendido entre 3 por ciento y 70 por
ciento, por ejemplo entre 8 por ciento y 20 por ciento, o entre 25
por ciento y 60 por ciento.
En un modo de realización, la composición de
formación de película para el recubrimiento por inmersión de
sustratos contiene, en función del peso total en húmedo de la
composición de dispersión de inmersión, entre 5 por ciento y 20 por
ciento, v.g., entre 8 por ciento y 15 por ciento o entre 10 por
ciento y 14 por ciento, de un formador de película como
hidroxipropil metil celulosa y entre 0,05 y 0,2 por ciento, v.g.,
entre 0,08 por ciento y 0,16 por ciento o entre 0,1 por ciento y
0,14 por ciento, de un espesante como, por ejemplo, goma de
xantana.
Opcionalmente, la composición para inmersión
puede comprender además otros ingredientes, como por ejemplo, en
función del peso total de la solución de inmersión, entre 0 por
ciento y 2 por ciento de conservantes como metil parabeno y propil
parabeno, entre 0 por ciento y 14 por ciento de agentes
opacificantes como dióxido de titanio y/o entre 0 por ciento y 14
por ciento de colorantes. Ver Remington's Practice of Pharmacy,
Martin & Cook, 17ª ed. pp. 1625-30.
Se puede utilizar cualquier agente colorante
adecuado para su uso en aplicaciones farmacéuticas en la presente
invención y entre ellos se pueden incluir, sin limitarse sólo a
ellos tintes azo, tintes de quinoftalona, tintes de trifenilmetano,
tintes de xantano, tintes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos
de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales y mezclas de
ellos. Más específicamente, entre los colorantes adecuados se
incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos azul patente V, verde
brillante ácido BS, rojo 2G, azorubina, rojo alimentario 4R,
amaranto, rojo D&C 33, rojo D&C 22, rojo D&C 26, rojo
D&C 28, amarillo D&C 10, amarillo FD&C 5, amarillo
FD&C 6, rojo FD&C 3, rojo FD&C 40, azul FD&C 1, azul
FD&C 2, verde FD&C 3, negro brillante BN, negro de carbono,
negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido
de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos,
antrocianinas, tumérico, extracto de cochinela, clorofilina,
cantaxantrina, caramelo, betanina, y mezclas de ellos.
En un modo de realización, se puede recubrir
cada extremo de la tableta o la cápsula con recubrimientos por
inmersión de diferentes colores para proporcionar un aspecto
diferenciado para productos especiales, ver la patente EE.UU. Nº
4.820.524.
En un modo de realización, la forma de dosis
farmacéutica comprende a) un núcleo que contiene un ingrediente
activo; b) una primera capa de recubrimiento opcional que comprende
un sub-recubrimiento que cubre sustancialmente el
núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento sobre la superficie
de la primera capa de recubrimiento, consistiendo la segunda capa
de recubrimiento en la composición de recubrimiento por inmersión de
la presente invención. Tal como se utiliza aquí, "que cubre
sustancialmente" significa que al menos un 95 por ciento del
área de la superficie del núcleo queda cubierta con el
sub-recubrimiento.
En un modo de realización alternativo, puede
haber incluido un primer ingrediente activo en la primera capa de
recubrimiento, y el núcleo puede contener un segundo ingrediente
activo y/o una cantidad adicional del primer ingrediente activo. En
otro modo más de realización, el ingrediente activo puede ir
contenido en la primera capa de recubrimiento y el núcleo puede
estar sustancialmente libre, es decir, con menos de un 1 por
ciento, v.g., menos de 0,1 por ciento, del ingrediente activo.
El uso de los sub-recubrimientos
se conoce dentro de la especialidad y se describe, por ejemplo, en
las patentes EE.UU. Nº 3.185.626. Se puede utilizar cualquier
composición adecuada para el recubrimiento en película de una
tableta como sub-recubrimiento de acuerdo con la
presente invención. En las patentes EE.UU. Nº 4.683.256, 4.543.370,
4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871 y 6.274.162 se
describen ejemplos de sub-recubrimientos adecuados.
Otros sub-recubrimientos adecuados incluyen uno o
más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa como
hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, e hidroxi etil
celulosa; polihidratos de carbono como goma de xantana, almidón y
maltodextrina; plastificantes, entre los que se incluyen por
ejemplo, glicerina, polietilen glicol, propilen glicol, sebacato de
dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales como aceite de
ricino, agentes tensioactivos como polisorbato-80,
lauril sulfato sódico y sulfosuccinato de
dioctilo-sódico, polihidratos de carbono, pigmentos
y opacificantes.
En un modo de realización, el
sub-recubrimiento puede comprender, en función del
peso total del sub-recubrimiento, de 2 por ciento a
8 por ciento, v.g., de 4 por ciento a 6 por ciento de un éter de
celulosa hidrosoluble y de 0,1 por ciento a 1 por ciento de aceite
de ricino, tal como se describe con detalle en la patente EE.UU. Nº
5.658.589. En otro modo de realización, el
sub-recubrimiento puede comprender, en función del
peso total del sub-recubrimiento, de 20 por ciento
a 50 por ciento, v.g., de 25 por ciento a 40 por ciento de HPMC; de
45 por ciento a 75 por ciento, v.g., de 50 por ciento a 70 por
ciento de maltodextrina; y de 1 por ciento a 10 por ciento, v.g.,
de 5 por ciento a 10 por ciento de PEG 400.
El sub-recubrimiento seco está
presente típicamente en una cantidad, en función del peso en seco
del núcleo, comprendido entre 0 por ciento y 5 por ciento. La capa
de recubrimiento por inmersión en seco está presente típicamente en
una cantidad, en función del peso en seco del núcleo y el
sub-recubrimiento opcional de 1,5 por ciento a 10
por ciento.
El grosor medio de la capa de recubrimiento por
inmersión en seco es típicamente de 40 a 400 micrómetros. No
obstante, las personas especializadas en este campo podrán apreciar
fácilmente, sin una experimentación indebida, que el grosor del
recubrimiento por inmersión puede variarse con el fin de
proporcionar una forma de dosis más uniforme y fácil de tragar o
para conseguir un perfil de disolución deseable. Por otra parte, el
grosor de los recubrimientos de película por inmersión puede variar
en diferentes localizaciones del sustrato dependiendo de su forma.
Por ejemplo, el grosor del recubrimiento en un extremo o en una
esquina del sustrato puede ser de hasta un 50 por ciento a 70 por
ciento menos con respecto al grosor del recubrimiento en el centro
de una de las caras principales del sustrato. Esta diferencia se
puede reducir al mínimo, por ejemplo, mediante el uso de un
recubrimiento más grueso, o el uso de composiciones de inmersión que
tienen como resultado ganancias de peso mayores en el sustrato.
Los autores de la invención han observado que,
en los modos de realización en los que es deseable un recubrimiento
por inmersión más grueso, se puede añadir una cantidad efectiva de
un potenciador de la ganancia de peso seleccionado del grupo que
consiste en simeticona, polisorbato 80 y mezclas de ellos, a la
composición de formación de película que comprende, consiste en,
y/o consiste esencialmente en un formador de película y
opcionalmente un espesante, como un hidrocoloide. El potenciador de
la ganancia de peso se utiliza en una cantidad suficiente para
aumentar la ganancia de peso de la solución de recubrimiento, v.g.,
en al menos un 10 por ciento, en al menos un 20%, o en al menos un
30% sobre un sustrato cuando se seca. El aumento del porcentaje de
ganancia de peso se determina en función de la diferencia entre el
peso total del sustrato recubierto con la composición de
recubrimiento que incluye el potenciador de la ganancia de peso, y
el peso total de un sustrato equivalente recubierto, que ha sido
recubierto en condiciones de procesado similares, con una
composición de recubrimiento que no incluye una cantidad efectiva
de potenciador de ganancia de peso.
En un modo de realización, el formador de
película es un éter de celulosa como HPMC, y el espesante es un
hidrocoloide como por ejemplo goma de xantana y el potenciador de la
ganancia de peso es simeticona.
Una composición de formación de película
adecuada capaz de conseguir una mayor ganancia de peso del
recubrimiento por inmersión sobre un sustrato puede contener en
función del peso total en seco de la composición de formación de
película de 95 por ciento a 99,5 por ciento de un formador de
película; de 0,5 por ciento a 5 por ciento de un espesante, y de
0,01 por ciento a 0,25 por ciento, v.g., de 0,03 por ciento a 0,15
por ciento de un potenciador de la ganancia de peso. Cuando la
estética de la tableta final reviste un particular interés, se
recomienda no utilizar más de 0,25 por ciento de un potenciador de
la ganancia de peso. Tal como se ha mostrado anteriormente, la
cantidad del espesante adecuada para su uso en la composición puede
variar dependiendo, por ejemplo, del espesante seleccionado en
particular y de las propiedades que se deseen para el
recubrimiento. Por ejemplo, cuando el espesante seleccionado es goma
de xantana, la cantidad de espesante de goma de xantana puede
oscilar, en función del peso en seco total de la composición de
formación de película, entre 0,5 por ciento y 5 por ciento.
Las composiciones de formación de película de la
presente invención se pueden preparar combinando el formador de
película, el espesante y cualquier otro ingrediente opcional, como
por ejemplo plastificantes, conservantes, colorantes,
opacificantes, el potenciador de la ganancia de peso, así como otros
ingredientes con el disolvente, utilizando una mezcladora de alta
cizalla hasta que se consigue una mezcla homogénea en condiciones
ambiente. En los modos de realización en los que se utiliza un
derivado de almidón de maíz ceroso como formador de película, se
puede calentar la mezcla a una temperatura comprendida entre 60ºC y
90ºC para una dispersión de los ingredientes más rápida.
Alternativamente, se puede mezclar previamente el formador de
película y el espesante como polvos secos, seguido de la adición de
la mezcla en polvo resultante a agua y el potenciador de la
ganancia de peso opcional con mezclado a alta velocidad. Para
eliminar sustancialmente todas las burbujas de la mezcla
resultante, se puede disminuir a continuación la presión a 5,09850
kg/cm^{2} (5 pulgadas de Hg) al mismo tiempo que se reduce la
velocidad de mezclado con el fin de evitar que se cree un
torbellino. Se pueden incluir otros ingredientes opcionales
adicionales entonces a una velocidad de mezclado constante.
Se ha observado de manera sorprendente que los
sustratos pueden sumergirse en las soluciones de la presente
invención utilizando el mismo equipo y un intervalo de condiciones
de proceso similar al utilizado para la producción de tabletas
recubiertas con gelatina moldeadas por inmersión. Por ejemplo, es
posible recubrir tanto las tabletas como las cápsulas duras
empleando las dispersiones acuosas de la presente invención con los
parámetros de proceso de inmersión con gelatina y el equipo
conocidos. Los detalles sobre dicho equipo y las condiciones de
procesado son conocidas dentro de la especialidad y se describen por
ejemplo en la patente EE.UU. Nº 4.820.524. Ventajosamente, dado que
las soluciones de recubrimiento de la presente invención son
fluidas a temperatura ambiente y menos susceptibles de un
crecimiento microbiano que las composiciones de gelatina, el
proceso de recubrimiento por inmersión puede tener lugar a
temperatura ambiente y en condiciones de presión.
Las tabletas recubiertas por inmersión con la
composición de la presente invención pueden contener uno o más
agentes activos. El término "agente activo" se utiliza en el
presente documento en un amplio sentido y puede abarcar cualquier
material que pueda ser transportado por un sistema o introducido en
un sistema. Por ejemplo, el agente activo puede consistir en una
sustancia farmacéutica, nutracéutico, vitamina, suplemento de la
dieta, nutriente, hierba, material alimenticio, colorante, sustancia
nutritiva, mineral, suplemento o agente edulcorante o similar y
combinaciones de ellos.
Los agentes activos útiles para la presente
invención se pueden seleccionar dentro de clases que pertenecen a
las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores ACE; alcaloides;
antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos
anti-anginales; agentes antialérgicos; agentes
anti-arritmicos; antiasmáticos; antibióticos;
anticolesterolémicos; anticonvulsivos; anticoagulantes;
antidepresivos; preparaciones antidiarréicas, antieméticos;
antihistamínicos; antihipertensivos,
anti-infectivos; anti-inflamatorios;
agentes antilípidos, agentes anti-maniácos; agentes
anti-migrañas, agentes
anti-náuseas; antipsicóticos; agentes
anti-accidente cerebro-vascular;
preparaciones antitiroides; fármacos anabólicos; agentes
antiobesidad; antiparasíticos; agentes antipsicóticos;
antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes
antitumor; antitusivos; agentes antiúlcera, agentes
anti-uricémicos; agentes ansiolíticos;
estimuladores del apetito; supresores del apetito; agentes
beta-bloqueantes; broncodilatadores; agentes
cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes;
antagonistas colecistoquinéticos; agentes quimioterapéuticos;
activadores cognitivos; anticonceptivos; dilatadores coronarios,
supresores de la tos; descongestionantes; desodorantes; agentes
dermatológicos; agentes diabéticos; diuréticos; emolientes; enzimas;
fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes de la fertilidad;
fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del
crecimiento; agentes de reemplazamiento de hormonas; agentes
hiperglucémicos; agentes hipoglucémicos; resinas de intercambio
iónico; laxantes; tratamiento de migrañas; suplementos minerales;
mucolíticos; narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares;
antiinflamatorios no esteroides (NSAID); aditivos nutricionales;
vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas;
psicotrópicos; inhibidores de renina; estimuladores respiratorios;
sedantes; esteroides; estimulantes; simpatolíticos; preparaciones de
tiroides; tranquilizantes, relajantes uterinos; preparaciones
vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes contra el
vértigo; vitaminas; agentes para cicatrizar heridas y otros.
Entre los agentes activos que se pueden utilizar
en la invención se incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos:
acetaminofen; ácido acético; ácido acetil
salicílico, incluyendo las formas tamponadas: acrivastina, albuterol
y su sulfato; alcohol, fosfatasa alcalina, alantoína, aloe, acetato
de aluminio, carbonato, clorohidrato e hidróxido; alprozolam, amino
ácidos, ácido aminobenzoico, amoxicilina, ampicilina, amsacrina,
amsalog, anetol, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol,
azatidina y su maleato, bacitracina, bálsamo de perú; BCNU
(carmustina); dipropionato de beclometasona; benzocaína; ácido
benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoílo, benzquinamida y su
hidrocloruro; betanocol; biotina, bisacodilo; subsalicilato de
bismuto, acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato;
buspirona; cafeína; calamina, carbonato cálcico, casinato e
hidróxido; cánfor, captopril, cáscara sagrada; aceite de ricino,
cefaclor, cefadroxil, cefalexina, centrizina y su hidrocloruro,
cetirizina, alcohol cetílico, cloruro de cetil piridinio, minerales
quelados, cloram-fenicol; hidrocloruro de
clorciclizina, gluconato de clorhexidina, cloroxilenol;
cloropentostatina; clorofeniramina y sus maleatos y tanatos;
cloropromazina; resina de colestiramina; bitartato de colina;
proteína estimuladora de condrogénico; cimetidina; hidrocloruro de
cinamedrina, citalopram; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y
su fumarato; clonidina; clorfibrato; mantequilla de cacao; aceite
de hígado de bacalao; cedeína y su fumarato y fosfato; acetato de
cortisona; HCL de ciprofloxazina; cianocobalamina; hidrocloruro de
ciclizina; ciproheptadina; dantrona; maleato de dexbromofeniramina;
dextrometorfano y sus hidrohaluros; diazepan; dibucaína;
dicloralfenazona; diclofen y sus sales de metal alcalino;
diclofenac sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus
hidrogenados/mesilatos; ditiazem; dimeticona; dioxibenzona;
difenihidramina; y su citrato; difenihidramina y su hidrocloruro;
divalproex y sus sales de metal alalino; docusato cálcico, potásico
y sódico; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina;
dronabinol, eferoxan; enalapril; enoxacina; ergotamina y su
tartrato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina,
bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina;
fenoprofeno y sus sales metálicas; fumarato ferroso, gluconato y
sulfato; feofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína;
5-fluoracilo (5-FU); fluoxetina;
flurbiprofeno; furosemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrocil;
glipzida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetron;
grisefulvina; hormona del crecimiento; guafenesin; hexilresorcinol;
hidroclorotiazida; hidrocodona y sus tartratos, hidocortisona y su
acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxizina
su pamoato y sales hidrocloruro; ibuprofeno; indometacina;
inositol; insulina; yodina; ipecac; hierro, isosorbida y sus mono-
y dinitratos; isoxicam; cetamina; caolín; cetoprofen; ácido láctico;
lanolina; lecitina; acetato de leuprolida; lidocaína y su sal
hidrocloruro, lifinopril; liotrix; loperamida, loratadina;
lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona de reemplazamiento
de hormona lutenizante), carbonato, hidróxido, salicilato y
trisilcato de magnesio; meclizina; ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, meclofenamato sódico; acetato de
medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol, hidrocloruro
de meperidina; sulfato de metaproterenol; metscopolamina y sus
nitratos; metsergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato
de metilo; celulosa de metilo; metsuximida; metoclopramida y sus
haluros/hidratos; metronidazool; tartrato de metoprotol; nitrato de
miconazol; aceite mineral; minoxidilo; morfina; naproxeno y sus
sales sódicas de metal alcalino, nifedipina; sulfato de neomicina,
niacina, niacinamida; nicotina, nicotinamida, nimesulida;
nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su
acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; PABA
octil dimetilo; metoxicinamato de octilo; ácidos grasos
poliinsaturados de omega 3; omeprazol; ondansetron y su
hidrocloruro; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido
para-aminobenzoico (PABA);
paradimato-O; parametadiona; pentastatina; aceite de
pipermint; tetranitrato de pentaeritritol, pentobarbital sódico;
perfenazina; sulfato de fenelzina; fenindamina y su tartrato;
maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenolftaleína;
fenilefrina y sus tanatos e hidrocloruros; fenilpropanolamina;
fenitoína; pirmenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B;
cloruro y nitrato potásico; prazepam; hidrocloruro de procainamida;
procaterol; prometazina y su hidrocloruro; propoxifeno y su
hidrocloruro y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal
hidrocloruro; proclorperacina y su maleato; propanol y su
hidrocloruro; prometacina y su hidrocloruro; propanodiol;
pseudoefedrina y sus sulfatos e hidrocloruros; piridoxina;
pirolamina y sus hidrocloruros y tanatos; quinapril; gluconato y
sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina;
resorcinol; riboflavina; ácido salicílico, scopolamina; aceite de
sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato,
citrato y fluoruro sódico; monofluorofosfato sódico; sucralfato;
sulfanotoxazol; sulfasalazina; azufre, sumatriptano y su succinato;
tacrina y su hidrocloruro, teofilina; terfenadina; tietilperazina y
su maleato; timolol y su maleato, tioperidona; tramadol;
trimetrexato; triazolam; tretinoína; hidrocloruro de tetraciclina;
tolmetina; tolnaftato; triclosan; trimetobenzamida y su
hidrocloruro, tripelenamina y su hidrocloruro, hidrocloruro de
tripolidina, ácido undecilénico, vancomicina; HCl verapamil;
fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, B_{1}, B_{2},
B_{6}, B_{12}, E y K; hamamelis virginana, hidrocloruro
de xilometazolina; zinc, sulfato de zinc, undecilenato de zinc. Los
agentes activos pueden incluir además, sin limitarse sólo a ellos
ácidos alimenticios, hidróxidos, carbonatos, óxidos de metal y
minerales insolubles, policarbófilos, y sales de los mismos,
adsorbatos de fármacos activos sobre una base de trisilicato de
magnesio y sobre una base de silicato de aluminio y magnesio y
mezclas de ellos. Se pueden utilizar mezclas de sales
farmacéuticamente aceptables de estos ingredientes activos y
otros.
En un modo de realización, se emplean las formas
de dosis revestidas con los recubrimientos de inmersión de la
presente invención proporcionados para una liberación inmediata del
ingrediente activo, es decir, la disolución de la forma de dosis
conformada según las especificaciones de la USP para tabletas de
liberación inmediata que contienen el ingrediente activo en
particular. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofeno, la USP 24
especifica que, en tampón fosfato de pH 5,8 utilizando un aparato de
USP 2 (palas) a 50 rpm, se libera al menos un 80% del acetaminofeno
contenido en la forma de dosis al cabo de 30 minutos de la
administración de la dosis, y para tabletas de ibuprofeno, USP 24
especifica que en tampón fosfato de pH 7,2, utilizando un aparato
de USP 2 (palas) a 50 rpm, se libera al menos un 80% del ibuprofeno
contenido en la forma de dosis a los 60 minutos de la
administración de la dosis. Ver USP 24, versión 2000,
19-20 y 856 (1999).
Los autores de la invención han observado de
manera inesperada que los recubrimientos formados por inmersión de
sustratos en las composiciones de la presente invención poseen unas
propiedades excelentes en comparación con las que poseen los
recubrimientos de gelatina, v.g., resistencia al agrietado, dureza,
grosor, uniformidad del color suavidad y brillo. Típicamente, los
recubrimientos de la presente invención poseen un brillo
superficial de más de 150, v.g., más de 190 o más de 210 cuando se
mide con arreglo al método expuesto en el ejemplo 7 del presente
documento.
Por otra parte, las tabletas recubiertas por
inmersión con las composiciones de la presente invención fueron
superiores a las tabletas recubiertas por inmersión con
recubrimientos a base de gelatina convencionales en varios sentidos
que son importantes. En primer lugar, las tabletas recubiertas por
inmersión con las composiciones de la presente invención retuvieron
ventajosamente las características de disolución aceptables durante
el período de almacenamiento y vida en almacenamiento deseables en
condiciones de una temperatura elevada y humedad. En particular,
las composiciones a base de éter y celulosa según la presente
invención fueron ventajosamente más resistentes al crecimiento
microbiano, lo que permitió una vida en almacenamiento o vida útil
más prolongados de la solución de inmersión así como una reducción
de los costes de fabricación. En segundo lugar, las dispersiones de
inmersión espesadas con azúcar de la presente invención emplearon
beneficiosamente un menor contenido en agua en comparación con el
de las dispersiones con contenido en gelatina, lo que permitió un
período del ciclo de secado más corto. Si bien el contenido en agua
de otras dispersiones de inmersión de la presente invención puede
ser más alto que el que se encuentra típicamente en las soluciones
de inmersión a base de gelatina, las composiciones a base de éter
de celulosa de la presente invención requirieron sorprendentemente
un período del ciclo de secado más corto que las composiciones con
contenido en gelatina. En tercer lugar, los recubrimientos secos
que comprendían las composiciones de la presente invención, también
sorprendente y ventajosamente contenían menos burbujas de aire en
relación con la cantidad presente en las composiciones de inmersión
a base de gelatina secas. En cuarto lugar, en contraposición con el
proceso por inmersión con composiciones que contienen gelatina, se
pueden sumergir opcionalmente los sustratos en las soluciones de la
presente invención a temperatura ambiente, lo que es más
beneficioso desde el punto de vista económico. En quinto lugar, las
composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención
poseen un mayor grado de brillo en relación con los recubrimientos
similares aplicados a través de métodos de recubrimiento por
pulverizado conocidos dentro de la especialidad. Las composiciones
recubiertas por inmersión de la presente invención también poseen un
grado similar de brillo en relación con el que poseen los
recubrimientos por inmersión o bañado con contenido en gelatina, que
se contemplan actualmente en el mundo de la industria como un hito
en los recubrimientos con mucho brillo. Ver, v.g., la patente
EE.UU. Nº 6.274.162 (las lecturas de brillo típicas para tabletas
bañadas con gelatina o recubiertas por inmersión con gel
disponibles en el comercio oscilan entre 200 y 240 unidades de
brillo, las lecturas de brillo para medicamentos recubiertos con
azúcar disponibles en el comercio convencionales oscilan entre 177
y 209 unidades brillo, y las lecturas de brillo para un nuevo
sistema de recubrimiento con mucho brillo nuevo oscila entre 148 y
243 unidades de brillo).
Los autores de la invención han observado además
de manera inesperada que la adición de una cantidad efectiva de
potenciador de ganancia de peso a una composición de formación de
película que comprende un formador de película y un hidrocoloide no
solamente aumentó significativamente el peso en seco resultante del
recubrimiento por inmersión sobre el sustrato, sino que también
mejoró la uniformidad del color del recubrimiento.
A continuación, se exponen varios ejemplos para
ilustrar la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a
cabo.
Ejemplo
1)
Se preparó una dispersión acuosa que contenía
los ingredientes que se indican en la tabla A combinando todos los
ingredientes en una batidora en condiciones ambiente.
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\newpage
Se prepararon de manera similar dispersiones
acuosas adicionales que contenían los ingredientes que se indican
en la tabla B:
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Se prepararon de manera similar otras
dispersiones acuosas que contenían los ingredientes que se indican
en la tabla C:
Ejemplo
2
Se prepararon tabletas de comprimido con arreglo
al procedimiento que se expone en el ejemplo 1 de la patente EE.UU.
Nº 5.658.589 ("patente 589").
A continuación, se aplicó la dispersión del
ejemplo 1 sobre las tabletas comprimidas por pulverizado de acuerdo
con el procedimiento que se expone en los ejemplos de la patente
'589. Tal como se muestra en los datos de la tabla D, a
continuación, las tabletas revestidas con
sub-recubrimiento secas presentaron una media de 2%
a 4% en peso de ganancia de peso en relación con las tabletas sin
sub-recubrimiento.
Se repitió el proceso con otras tabletas de
comprimidos, pero sustituyendo en cada caso con la dispersión de
sub-recubrimiento correspondiente producida en los
ejemplos 1A a 1H la del ejemplo 1. En la tabla D a continuación, se
indica el porcentaje de ganancia de peso de cada una de las tabletas
con sub-recubrimiento secas.
Ejemplo
3)
Se prepararon soluciones de inmersión de HPMC
acuosas que contenían los ingredientes que se indican en la
tabla E.
tabla E.
Ejemplo
3A
Se dispersó HPMC en 200 ml de agua desionizada a
una temperatura de 70ºC. Después de añadir aproximadamente 1% en
peso de colorante azul FD&C, se mezcló la solución hasta que
quedó homogénea. A continuación, se enfrió la solución a una
temperatura de aproximadamente 22ºC.
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Ejemplo
3B
Se repitió el mismo procedimiento que el del
ejemplo 3A, pero se sustituyó por HPMC (2910, 15 mPas) HPMC E5.
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Ejemplo
3C
Se dispersó HPMC en 200 ml de agua desionizada a
una temperatura de 70ºC. Después de añadir PEG 400, se mezcló la
solución hasta que quedó homogénea. A continuación, se enfrió la
solución a una temperatura de aproximadamente 22ºC.
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Ejemplo
3D
Se añadieron HPMC y goma de xantana a agua
purificada a una temperatura de 80ºC hasta que se dispersó el polvo.
Después de interrumpir el calor, se dividió la solución en dos
partes. Se añadió 4,35% en peso de una dispersión de color amarillo
disponible de Colorcon, Inc. con la marca comercial "Opatint
Yellow DD-2115" a la primera parte y se mezcló a
una velocidad baja hasta que se dispersó. Se añadió 5,8% de
dispersión de color verde disponible de Colorcon, Inc. con al marca
comercial "Opatint Green DD-11000" a la segunda
parte y se mezcló a baja velocidad hasta que quedó dispersado. A
continuación, se almacenaron las dos soluciones dispersadas en
condiciones de temperatura ambiente durante aproximadamente 12
horas.
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Ejemplo
3E
Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero
utilizando los componentes del ejemplo 3E.
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Ejemplo
3F
Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero
utilizando los componentes del ejemplo 3F.
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Ejemplo
3G
Se recubrieron por inmersión manual tabletas con
sub-recubrimiento preparadas con arreglo al ejemplo
2 utilizando el sub-recubrimiento producido en el
ejemplo 1H en las soluciones de inmersión del ejemplo 3A durante un
tiempo de residencia de 1 segundo, se sacaron de la solución de
inmersión y después se secaron en condiciones ambiente.
Se repitió este procedimiento pero sustituyendo
por las soluciones de recubrimiento de los ejemplos 3B y 3C,
respectivamente, la solución del ejemplo 3A.
La observación de los recubrimientos resultantes
demostró lo siguiente:
- Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3A: Los recubrimientos fueron suaves, duros y brillantes y no presentaron burbujas ni grietas. No obstante, los recubrimientos no fueron uniformes ni resultaron delgados, existiendo áreas que no estaban bien cubiertas. Tras la exposiciones en condiciones ambientes durante un período de seis meses, no se observaron grietas en los recubrimientos.
- Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3B: El recubrimiento fue brillante con algunas burbujas y sin grietas. Los recubrimientos resultaron más uniformes y rugosos en relación con los del ejemplo 3A. Los recubrimientos resultaron también algo pegajosos y delgados, con áreas que no estaban bien cubiertas. Tras la exposición a condiciones ambiente durante un período de seis meses, no se observaron grietas en los recubrimientos.
- Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3C: Los recubrimientos eran brillantes con pocas burbujas y sin grietas. Los recubrimientos fueron más uniformes y rugosos en relación con los del ejemplo 3A. Los recubrimientos resultaron también algo pegajosos y delgados, con áreas que no estaban bien cubiertas. Tras la exposición en condiciones ambiente durante un período de seis meses, no se observaron grietas en los recubrimientos.
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Ejemplo
3H
Se recubrieron tabletas con
sub-recubrimiento adicionales preparadas de acuerdo
con el ejemplo 2 utilizando el sub-recubrimiento
preparado en el ejemplo 1H con la solución de inmersión que resultó
en los ejemplos 3D utilizando una máquina de inmersión con gel de
tipo comercial con arreglo al procedimiento que se describe en la
patente EE.UU. Nº 4.820.524.
Se repitió este procedimiento, pero sustituyendo
por las soluciones de inmersión de los ejemplos 3E y 3F,
respectivamente, la solución de inmersión del ejemplo 3D.
El porcentaje de ganancia de peso medio de los
recubrimientos por inmersión secos fue la que se muestra en la
tabla F:
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En este ejemplo se demuestra que la adición de
goma de xantana a la solución de inmersión de HPMC proporcionó una
potenciación de la viscosidad del recubrimiento por inmersión y de
este modo un aumento de la ganancia de peso del recubrimiento por
inmersión sobre las tabletas.
\newpage
Ejemplo
31
Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero
utilizando los componentes del ejemplo 31, tal como se muestra en
la tabla M:
Ejemplo
35
Se repitió el procedimiento del ejemplo 3D, pero
utilizando los componentes del ejemplo 3J, tal como se muestra en
la tabla M anterior.
Ejemplo comparativo
4)
Se prepararon soluciones de inmersión que
comprendían los componentes que se exponen en la tabla G por
dispersión de 75 g del almidón de maíz ceroso modificado en 200 ml de agua en condiciones ambiente con
mezclado.
dispersión de 75 g del almidón de maíz ceroso modificado en 200 ml de agua en condiciones ambiente con
mezclado.
Se prepararon las soluciones de inmersión que
comprendían los componentes que se indican en la tabla H a
continuación, por dispersión de todos los componentes en 200 ml de
agua en condiciones ambiente con mezclado hasta que la solución
resultante quedó transparente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se sumergió manualmente cada uno de los lados de
las tabletas con sub-recubrimiento preparadas de
acuerdo con el ejemplo 2 utilizando el
sub-recubrimiento producido en el ejemplo 1H en la
solución de inmersión del ejemplo 4A durante un período de
residencia de aproximadamente 1 segundo, se sacaron y después se
secaron en condiciones ambiente.
Se repitió este procedimiento, pero sustituyendo
con la solución de inmersión del ejemplo 4B la solución de
inmersión del ejemplo 4A y con un período de aproximadamente 3 días
entre el momento en que se completó la producción de la solución de
inmersión y el comienzo del proceso de recubrimiento.
Se volvió a repetir este procedimiento, pero
sustituyendo por las soluciones de inmersión del ejemplo 4C la
solución de inmersión del ejemplo 4A y con un período de
aproximadamente 12 horas desde el momento en que se completó la
producción de la solución de inmersión y el momento en que se
comenzó el proceso de recubrimiento por inmersión.
La observación de los recubrimientos resultantes
demostró lo siguiente:
- Tabletas recubiertas con la solución de inmersión del ejemplo 4A: Los recubrimientos fueron brillantes, duros, suaves, uniformes y no eran pegajosos ni tenían grietas. No obstante, los recubrimientos resultaron demasiado delgados y había áreas que quedaron sin cubrir. No se produjo agrietamiento tras la exposición en condiciones ambiente durante un período de 6 meses.
- Tabletas recubiertas con una solución de inmersión del ejemplo 4B: Los recubrimientos resultaron suaves y brillantes. Inicialmente, se cubrieron todas las áreas; no obstante, los recubrimientos se agrietaron tras la exposición en condiciones ambiente durante un período de 6 meses.
- Tabletas recubiertas con solución de inmersión del ejemplo 4C: Los recubrimientos presentaron un excelente reflejo y recubrimiento, y eran suaves y sin grietas. No se produjeron grietas tras la exposición en condiciones ambientes durante un período de 2 meses.
\newpage
Ejemplo comparativo
5)
Se repitió el procedimiento expuesto en el
ejemplo 4C pero sin incluir simeticona. Antes de recubrir el
sustrato, se expuso la solución a una presión de vacío de 5,09850
kg/cm^{2} (5 pulgadas Hg) con el fin de eliminar sustancialmente
todas las burbujas visibles de la solución. El recubrimiento
resultante presentó un reflejo y un recubrimiento excelentes, y era
suave y sin grietas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se prepararon las siguientes soluciones de
recubrimiento por inmersión, tal como se exponen en la tabla I,
para ilustrar el efecto de simeticona como potenciador de la
ganancia de peso. Las cantidades se expresan en porcentajes en
función del peso total de la solución de recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las soluciones de recubrimiento A
a E, según se indica en la tabla, del siguiente modo: se calentó
agua purificada a aproximadamente 35ºC. Se añadieron HPMC y goma de
xantana al mismo tiempo que se mezclaba utilizando una mezcladora
eléctrica a escala de laboratorio (Janke and Kunkel, IKA
Labortechnik, Staufen, Alemania) con un aspa propulsora a
aproximadamente 1000 rpm hasta que los polvos quedaron uniformemente
dispersados. Se interrumpió el calor, y se dejó en reposo la
dispersión resultante durante toda la noche a temperatura ambiente.
Se añadieron simeticona y dispersión de color amarillo con mezclado
a aproximadamente 500 rpm.
Se pesaron previamente los núcleos con
sub-recubrimiento preparados de acuerdo con el
método del ejemplo 1A, a continuación, se sumergieron en las
soluciones a, B, C, D y E anteriores durante un tiempo de residencia
de aproximadamente 2 segundos, se sacaron, a continuación se
secaron en condiciones ambiente (aproximadamente 22ºC). Se
sumergieron los núcleos simultáneamente en grupos de 7. Se
sumergieron tres grupos distintos de siete núcleos en cada solución
A a E. Se determinó la ganancia de peso media de los grupos por
triplicado de núcleos sumergidos de cada solución de
recubrimiento.
\newpage
En la tabla J a continuación, se exponen los
resultados de la ganancia de peso:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se analizaron tabletas preparadas con arreglo a
los ejemplos anteriores para determinar su brillo superficial
utilizando un instrumento disponible por TriCor Systems Inc. (Elgin,
IL) con la marca comercial "Tri-Cor modelo
805A/806H Surface Analysis System" y en general con arreglo al
procedimiento descrito en "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Modelo
805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996), a
excepción de las modificaciones que se indican a continuación.
En este instrumento se utiliza un detector de
cámara CCD, se emplea una fuente de luz difusa plana, se comparan
las muestras de tabletas con respecto a un patrón de referencia, y
se determinan los valores de brillo medios a un ángulo de
incidencia de 60 grados. Durante esta operación, el instrumento
genera una imagen en la escala de grises, en la que la
manifestación de pixels más brillantes indica la presencia de más
brillo en esa localización dada.
El instrumento también lleva incorporado un
programa informático que utiliza un método de agrupación para
calificar el brillo, es decir, se agruparon los pixels con brillo
similar para calcular la media.
El usuario especificó el ajuste de "porcentaje
de escala total" o "porcentaje ideal" (también denominada
ajuste de "porcentaje de grupo de muestra") para designar la
porción de los pixels más brillantes por encima del umbral que se
considerará como un grupo y como media de ese grupo. "Umbral"
tal como se utiliza aquí, se define como el valor de brillo máximo
que no se incluirá en el cálculo del valor de brillo medio. Según
esto, el fondo o las áreas sin brillo de la muestra fueron excluidas
de los cálculos del valor de brillo medio. Se utilizó el método
descrito en K. Fegley and C. Vesey, "The Efect of Tablet Shape on
the Perception of High Gloss Film Coating Systems", que está
disponible en www.colorcon.com desde el 18 de marzo de 2002,
con el fin de reducir al mínimo los efectos que resultan de
diferentes formas de tableta, y de esta manera registran una
métrica que es comparable en toda la industria. (Seleccionó el 50%
de los ajustes de grupo de muestra como el ajuste que mejor se
aproximó a datos análogos de las medidas de rugosidad de la
superficie de tableta.
Después de calibrar inicialmente el instrumento
utilizando una placa de referencia de calibración
(190-228; patrón de grado 294; sin máscara,
rotación 0, profundidad 0), se creó después una medida del brillo
superficial patrón utilizando comprimidos de gel recubiertos
disponibles de McNEIL-PPC, Inc. con la marca
comercial "Extra Strenght Tylenol Gelcaps". A continuación, se
determinó el valor del brillo medio para una muestra de 112 de
comprimidos recubiertos de gel, al mismo tiempo que se empleaban los
25 mm de máscara de vista completa (190-280) y se
configuraba el instrumento con el siguiente ajuste:
Rotación: 0
Profundidad: 0,25 pulgadas
Umbral de brillo: 95
% escala total: 50%
Índice de refracción: 1,57
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó el valor de brillo superficial
medio para el patrón de referencia en 269, utilizando el 50% del
ajuste ideal (50% de escala total).
\newpage
A continuación, se analizaron las muestras de
tabletas recubiertas preparadas con arreglo a los ejemplos
anteriores de acuerdo con el mismo procedimiento. En la tabla K a
continuación, se exponen los valores del brillo superficial a un
50% del ajuste ideal que se obtuvieron.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron también otras muestras de otras
tabletas recubiertas con gel comerciales de acuerdo con el mismo
procedimiento y se compararon con el mismo patrón. En la tabla L a
continuación, se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo se demuestra que las tabletas
recubiertas con las composiciones de la presente invención
presentaron un alto valor de brillo superficial comparable al que
presentan las tabletas recubiertas con gelatina comerciales, o lo
excedía. En contraste, las películas pulverizadas típicas
presentaron un brillo superficial sustancialmente más bajo, es
decir, 119 a 125 en este ejemplo.
Ejemplo
8
Ejemplo
8A
Se añadieron 122,8 kg (18% p/p) de una mezcla
preparada que contenía HPMC 2910-6cP, maltodextrina,
HPMC 2910-3cP, HPMC2910-50cP y
PEG-400 (comercializado por Colorcon Inc. West
Point, PA como "Opadry® II") con mezclado en 559,7 kg (82%
p/p) de agua purificada a 35ºC en un recipiente de presión
convencional, y se mezcló con una mezcladora Lightnin de tipo
propulsor con accionamiento neumático a una velocidad de 500 rpm.
Una vez completada la adición del polvo, se mezcló la dispersión a
500 rpm durante 2 horas, después se dejó en reposo sin mezclado en
condiciones ambiente durante 12 horas.
A continuación, se aplicó la dispersión de
recubrimiento de la película resultante sobre tabletas de
acetaminofeno comprimidas, que se habían preparado con arreglo al
procedimiento expuesto en el ejemplo 1 de la patente EE.UU.
5.658.589 (patente '589), por pulverizado de acuerdo con el
procedimiento expuesto en los ejemplos de la patente '589. Las
tabletas recubiertas por pulverizado resultantes presentaron un 4%
de ganancia de peso en relación con el peso de los núcleos de
tableta sin revestir.
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Ejemplos
8B
Se añadieron 88,4 kg (9% p/p) de hidroxi propil
metil celulosa 2910, 5 mPs, y 0,347 kg (0,04% p/p) de aceite de
ricino en 593,8 kg (91% p/p) de agua purificada a 35ºC en un tanque
con mezcladora (Lee Industries) a una velocidad de 1750 rpm.
Después de terminar completamente la adición del polvo, se aumentó
la velocidad de la mezcladora a 3500 rpm durante 15 minutos. A
continuación, se redujo la velocidad de la mezcladora a 1750 rpm al
mismo tiempo que se reducía la presión a 0,51795 kg/cm^{2} (15
pulgadas de agua) durante 2 horas para ventilar la dispersión.
A continuación, se aplicó la dispersión de
recubrimiento de película resultante sobre las tabletas de
acetaminofeno comprimidas del ejemplo 8A por pulverizado de acuerdo
con el procedimiento que se ha expuesto en el ejemplo 8A. Las
tabletas recubiertas por pulverizado resultantes poseían un 4% de
ganancia de peso en relación con el peso de los núcleos de tableta
sin revestir.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8C
Se produjo una solución de inmersión que
comprendía los componentes que se exponen en la tabla M a
continuación:
Se calentó agua purificada a 80ºC, se añadió
después al tanque de una mezcladora con manguito Lee al mismo
tiempo que se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Después de
añadir HPMC 2910, 5 mPs y aceite de ricino con mezclado, se aumentó
la velocidad de la mezcladora a 3500 rpm durante 15 minutos. A
continuación, se redujo la velocidad de la mezcladora a 1750 rpm al
mismo tiempo que se reducía la temperatura de la dispersión a 35ºC
y se reducía la presión a 15 pulgadas de agua para ventilar. Después
de mezclar la dispersión durante 2 horas, la dispersión resultante
permaneció en condiciones de presión constantes durante 3 horas más
sin mezclado.
\newpage
A continuación, se añadió el colorante del
ejemplo 8C-a a 96 kg de las soluciones de inmersión
transparentes resultante con mezclado a 1750 rpm de velocidad en
las cantidades que se exponen en la tabla N a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió independientemente este procedimiento
para cada uno de los colorantes que se indican en la tabla N.
Se recubrieron por inmersión las tabletas con
sub-recubrimiento, preparadas con arreglo al
procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 8A, con una
solución de recubrimiento por inmersión preparada de acuerdo con el
ejemplo 8Ca y 8C-b utilizando un tipo comercial de
máquina de recubrimiento por inmersión con gel y de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente EE.UU. Nº 4.820.524, utilizando
las temperaturas de la solución de inmersión que se registran en la
tabla anterior. Se repitió este procedimiento independientemente
sobre tabletas con sub-recubrimiento preparadas con
arreglo al procedimiento expuesto anteriormente en el ejemplo 8B,
para cada una de las soluciones de inmersión con color
8C-c a 8C-f de la tabla N
anterior.
La comparación visual de las tabletas
recubiertas por inmersión según los ejemplos 8C-a y
8C-b con las preparadas con arreglo a los ejemplos
8C-c a 8C-f reveló que los primeros
no presentaban un recubrimiento completo en los bordes de las
tabletas. En contraste, las tabletas recubiertas por inmersión
preparadas con arreglo a los ejemplos 8C-c a
8C-f presentaron una cubrición del recubrimiento
buena y superior en todos los rebordes de la tableta. Esto indicó
que la ganancia de peso de 16 mg por comprimido de gel (como la
producida por una fórmula de 9% de HMPC de los ejemplos
8C-a y 8C-b) fue insuficiente para
la fórmula de inmersión de HPMC/aceite de ricino, mientras que una
ganancia de peso de 20 a 26 mg por comprimido de gel o tableta de
gel (como la producida por la fórmula de 13% de HPMC de los ejemplos
8c-c a 8C-f) proporcionó un buen
recubrimiento.
Por otra parte, una comparación visual de las
tabletas recubiertas por inmersión de HPMC/aceite de ricino de los
ejemplos 8C-c a 8C-f y las tabletas
recubiertas por inmersión con HPMC/goma de xantana de las tabletas
de los ejemplo 3I y 3J indicó las primeras poseían un brillo
superior y suavidad de superficie. El brillo y la suavidad
superiores se atribuyeron igualmente a la inclusión de aceite de
ricino en el recubrimiento de inmersión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se añadieron 143,3 kg (21% p/p) de la mezcla de
Opadry® II del ejemplo 8A a 539,2 kg (79% p/p) de agua purificada a
35ºC al mismo tiempo que se mezclaba a una velocidad de 3500 rpm
durante 15 minutos. A continuación, se disminuyó la velocidad de la
mezcladora a 1750 rpm y se evacuó el tanque a 30 PSIA para ventilar
la solución durante 5 horas. A continuación, se añadieron 2,70 kg
de colorante (rojo Opatint® DD-1761, de Colorcon
Inc.) a 96 kg de la solución de inmersión transparente al mismo
tiempo que se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. A continuación
se añadieron 2.570 kg de colorante (amarillo Opatint®
DD-2125, de colorcon Inc.) a una segunda porción de
96 kg de la solución de inmersión transparente al mismo tiempo que
se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm hasta que se dispersó.
Se recubrieron por inmersión tabletas con
sub-recubrimiento, preparadas de acuerdo con el
procedimiento y los materiales que se han indicado anteriormente en
el ejemplo 8B, con la solución de recubrimiento por inmersión
preparada de acuerdo con este ejemplo utilizando una máquina de
recubrimiento por inmersión con gel de tipo comercial y de acuerdo
con el procedimiento descrito en la patente EE.UU. Nº 4.820.524,
utilizando una temperatura de la solución de inmersión de 30ºC. La
viscosidad de las soluciones de inmersión fue 607 cPs a 30ºC para
la solución amarilla, y 677 cPs a 30ºC para la solución roja. Se
obtuvo una ganancia de peso medio de aproximadamente 27
mg/comprimido de gel.
Se analizaron 72 comprimidos de gel de inmersión
producidos de acuerdo con este ejemplo para determinar el brillo de
la superficie según el procedimiento que se expone en el ejemplo 7.
El brillo superficial medio de estos comprimidos de inmersión fue
258 unidades de brillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añadieron 88,4 kg (13% p/p) de HPMC 2910 5
mPs, 0,347 kg de aceite de ricino (0,05% p/p) y 0,68 kg (0,1% p/p)
de kappa-carragenano-911 a un tanque
que contenía 590 kg (87% p/p) de agua purificada a 80ºC al mismo
tiempo que se mezclaba a una velocidad de 1750 rpm. Una vez
completada la adición, se aumentó la velocidad de la mezcladora a
3500 rpm durante 15 minutos. A continuación, se disminuyó la
velocidad de la mezcladora a 1750 rpm, y se evacuó el tanque a
0,51795 Kg/cm^{2} (15 pulgadas de agua) para ventilar la solución
durante 2 horas. A continuación, se detuvo la mezcladora y se dejó
en reposo la dispersión a una presión constante durante 3 horas
más. A continuación, se añadieron 2,175 kg de colorante (Opatint®
blanco DD-18000, de Colorcon Inc.) a 96 kg de la
solución de inmersión transparente al mismo tiempo que se mezclaba
a una velocidad de 1750 rpm. A continuación, se añadieron 4,072 kg
de colorante (Opatint® azul DD-1056, de Colorcon
Inc.)a una segunda porción de 96 kg de la solución de inmersión
transparente al mismo tiempo que se mezclaba a una velocidad de
1750 rpm hasta que se dispersó.
Se recubrieron por inmersión las tabletas con
sub-recubrimiento, preparadas con arreglo al
procedimiento y con los materiales que se han indicado en el
ejemplo 8B, con la solución de recubrimiento por inmersión
preparada con arreglo a este ejemplo utilizando una máquina de
inmersión de gel de tipo comercial y de acuerdo con el
procedimiento descrito en la patente EE.UU. Nº 4.820.524, utilizando
una temperatura de solución de inmersión de 40ºC. Se obtuvo una
ganancia de peso medio de aproximadamente 20 mg/comprimido de
gel.
Se analizaron 88 comprimidos de gel recubiertos
por inmersión de acuerdo con este ejemplo para determinar el brillo
superficial de acuerdo con el procedimiento que se indica en el
ejemplo 7. El brillo superficial medio para estas tabletas oblongas
de gel fue 232 unidades de brillo.
Claims (9)
-
\global\parskip0.900000\baselineskip
1. Una composición hidrosoluble para recubrir por inmersión un sustrato que comprende:a) hidroxipropil metil celulosa; yb) un espesante seleccionado del grupo que consiste en goma de xantana, carragenano y mezclas de ellos,caracterizado porque la hidroxipropil metil celulosa está presente en una cantidad comprendida entre 95 por ciento y menos de 100 por ciento de peso en seco de la composición y el espesante está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 por ciento y 5 por ciento del peso en seco de la composición, de manera que la composición posee un brillo superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento por inmersión a un sustrato. - 2. La composición hidrosoluble de la reivindicación 1, comprendiendo la composición, en función del peso total en seco de la composición:a) más de 95 por ciento y menos de 99,5 por ciento de hidroxipropil metil celulosa; yb) más de 0,5 por ciento y menos de 5 por ciento de carreganeno,teniendo la composición un brillo superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento de inmersión a un sustrato.
- 3. Una forma de dosis farmacéutica que comprende un recubrimiento exterior de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
- 4. Una forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo, un sub-recubrimiento que cubre sustancialmente dicho núcleo y un recubrimiento exterior que cubre sustancialmente dicho recubrimiento, consistiendo el recubrimiento exterior en la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
- 5. La forma de dosis de la reivindicación 4, en la que el sub-recubrimiento comprende, en función del peso total en seco del sub-recubrimiento:a) de 2 por ciento a 8 por ciento de un éter de celulosa hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa y mezclas de ellos,b) de 0,1 por ciento a 1 por ciento de aceite de ricino.
- 6. la forma de dosis recubierta de las reivindicaciones 4 ó 5, que comprende además una cantidad efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, satisfaciendo dicha forma de dosis los requerimientos de disolución de la USP para las formas de liberación inmediata de dicho ingrediente activo farmacéutico.
- 7. Una composición hidrosoluble para recubrir por inmersión un sustrato que comprende:a) hidroxipropil metil celulosa; yb) maltodextrinacaracterizado porque la hidroxipropil metil celulosa está presente en una cantidad comprendida entre 95 por ciento y menos de 100 por ciento del peso en seco de la composición y la maltodextrina está presente en una cantidad comprendida entre 0,5 por ciento y 5 por ciento del peso en seco de la composición, de manera que la composición posee un brillo superficial de al menos 150 cuando se aplica por recubrimiento de inmersión a un sustrato.
- 8. Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 7 para la fabricación de tabletas recubiertas por inmersión.
- 9. Un medicamento de tipo cápsula simulada que comprende:a) un núcleo que tiene un primer extremo y un segundo extremo,b) una primera capa de recubrimiento que tiene un primer color provisto sobre dicho primer extremo de dicho núcleo;c) una segunda capa de recubrimiento que tiene un segundo color sobre dicho segundo extremo de dicho núcleo, siendo diferente dicho primer color de dicho segundo color;comprendiendo al menos una entre dicha primera capa de recubrimiento y segunda capa de recubrimiento la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
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