MXPA02004922A - Simeticona como incrementador de ganancia de ganancia en peso. - Google Patents

Abstract

Una composicion formadora de pelicula constituida por un formador de pelicula y un incrementador de la ganancia en peso que se selecciona de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos, caracterizada porque el incrementador de ganancia en peso se utiliza en una cantidad suficiente para incrementar la ganancia en peso de la composicion formadora de pelicula sobre un substrato cuando se seca.

Description

SIMETICONA COMO INCREMENTADOR DE GANANCIA EN PESO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Está solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente EUA No. (caso de apoderado No. MCP 303) presentada el 12 de abril de 2002, la cual reclama el beneficio de la solicitud de patente EUA 60/291 ,127 presentada el 15 de mayo de 2001 y de la solicitud de patente EUA no. 60/325,726 presentada el 28 de septiembre de 2001 , las cuales se incorporan todas para referencia en sus totalidades en la presente invención.

CAMPO DE LA INVENCION Está invención se refiere a composiciones novedosas, solubles en agua, libres de gelatina para recubrir por inmersión substratos, tales como tabletas y cápsulas, y métodos para producir tales formas de dosificación. Está invención también se refiere a un método para incrementar la ganancia en peso de un recubrimiento formador de película, libre de gelatina, soluble en agua, en una tableta o tableta ovalada (caplet) revestida por inmersión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Durante la mayoría de este siglo, las cápsulas de gelatina dura fueron una forma de dosificación popular para fármacos con receta y sin receta (OTC). La capacidad de combinar las mitades de la cápsula que tienen colores diferentes brindó a los fabricantes medios únicos para distinguir diversos productos farmacéuticos. Muchos pacientes prefieren las cápsulas con respecto a las tabletas, porque las perciben como más fáciles de tragar. Esta preferencia del consumidor impulsó a los fabricantes farmacéuticos a comercializar ciertos productos en forma de cápsula incluso cuando estos también se pueden conseguir en forma de tableta. En general, las cápsulas de gelatina dura vacías se fabrican utilizando equipo automatizado. Esté equipo utiliza hileras de pernos de acero inoxidable, montados sobre barras o placas, las cuales se sumergen en una solución de gelatina que se mantiene a una temperatura y fluidez uniforme. Después se retiran los pernos de la solución de gelatina, se hacen girar, y después se insertan en hornos de secado a través de los cuales se fuerza una ráfaga fuerte de aire filtrado con humedad controlada. De está manera se forma la mitad de una cápsula cruda sobre cada perno durante el secado. Cada mitad de cápsula se retira después, se corta hasta una longitud uniforme, se llena y se junta con una mitad complementaria apropiada. Una alternativa para los productos en cápsula son las tabletas ovaladas, o caplets, las cuales son tabletas sólidas, oblongas que con frecuencia se recubren con diversos polímeros tales como éteres de celulosa para mejorar sus características estéticas, estabilidad, y la facilidad con la que se pueda tragar. Típicamente, tales polímeros se aplican a las tabletas ya sea a partir de una solución en solventes orgánicos, o a partir de dispersiones acuosas mediante aspersión. Sin embargo, tales tabletas recubiertas por aspersión carecen de la superficie brillante y de la elegancia de las cápsulas de gelatina dura. Además, no es comercialmente posible recubrir por aspersión una tableta con un recubrimiento con color diferente en cada extremo. Otra alternativa para los productos en cápsula son las "gelcaps", las cuales son formas de dosificación brillantes y elegantes, preferidas por los consumidores, que se preparan sumergiendo cada mitad de una tableta alargada en dos colores diferentes de solución de gelatina. Véanse las patentes EUA Nos: 4,820,524; 5,538,125; 5,785,589; 5,770,225; 5,198,227; y 5,296,233, las cuales se incorporan para referencia en la presente invención. Una forma de dosificación similar, disponible comercialmente como una "geltab", se prepara sumergiendo cada mitad de una tableta redonda, convexa en colores diferentes de solución de gelatina, como se describe en las patentes EUA Nos. 5,228,916, US5.436.026 y US5.679.406, las cuales se incorporan para referencia en la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, tales "gelcaps" y "geltabs" deberán quedar incluidas dentro del termino más amplio, "tabletas".

Sin embargo, el uso de gelatina como un material para recubrimiento farmacéutico presenta ciertas desventajas y limitaciones, incluyendo el potencial de velocidad de disolución reducida después de almacenamiento prolongado debido al entrecruzamiento de la gelatina, el potencial de contaminación microbiana de la solución de gelatina durante procesamiento, y tiempos de procesamiento largos debido a requerimientos de secado exhaustivos. Además, los costos relacionados con energía asociados con los recubrimientos de gelatina tienden a ser elevados debido a que el material de gelatina típicamente se aplica a los substratos a una temperatura elevada de por lo menos aproximadamente 40° C con el fin de mantener la fluidez de la gelatina, mientras que los substratos se mantienen a temperaturas de aproximadamente 50°C para reducir al mínimo el crecimiento microbiano. Se han hecho varios intentos para producir cápsulas de cubierta dura libres de gelatina. Por ejemplo, el documento WO 00/18835 describe la combinación de éteres de almidón o de almidón oxidado y de hidrocoloides para ser utilizados en la preparación de cubiertas de cápsula duras mediante procesamiento de moldeo por inmersión convencional. Véase además la patente EUA No. 4,001 ,211 (cápsulas preparadas mediante recubrimiento por inmersión de perno con composiciones de éter de metil celulosa termogelificadas). Sin embargo, debido a las preocupaciones de adulteración potencial, las cápsulas de gelatina dura ya no son un sistema de suministro preferido para productos farmacéuticos, complementos dietéticos u otros de tales productos para el consumidor (sin receta). En forma adicional, las propiedades de una composición ideal en la cual se van a sumergir los pernos de acero inoxidable y después se secan para formar cubiertas de cápsula dura en las mismos, no son necesariamente las mismas que aquellas para la inmersión de tabletas para formar un recubrimiento sobre las mismas. Por ejemplo, las propiedades físicas relevantes tales como viscosidad, ganancia en peso, espesor de película, resistencia a la tracción, elasticidad, y contenido de humedad serán diferentes entre composiciones para la formación de cápsulas duras y para tabletas recubiertas. Véase por ejemplo, patente EUA No. 1,787,777 (las temperaturas óptimas del substrato y la solución para recubrimiento, tiempos de resistencia en la solución y las condiciones de secado son diferentes). Una desventaja asociada con la Inmersión de tabletas o cápsulas en un sistema de recubrimiento sin gelatina es que los recubrimientos resultantes con frecuencia carecen de resistencia a la tracción, plasticidad, dureza y espesor adecuados. Además, la inclusión de plastificantes en tales sistemas de recubrimiento sin gelatina con frecuencia da como resultado tabletas que tienen recubrimientos suaves, pegajosos, sin una dureza suficiente para mantener su forma o su tersura durante el manejo. Además, muchas composiciones de tipo no gelatina no se adhieren al substrato de tableta en una cantidad suficiente para cubrir de manera uniforme la tableta después de una inmersión individual. Además muchas composiciones de tipo no gelatina carecen de las propiedades Teológicas suficientes necesarias para mantener la dispersión de color uniforme a través de los procedimientos de inmersión y secado. Aunque se han hecho intentos para mejorar las propiedades Teológicas de estas composiciones, por ejemplo, incrementado el contenido de sólidos para incrementar la viscosidad. Sin embargo, tales composiciones con frecuencia dan como resultado en forma no conveniente aspectos estéticos de recubrimiento no deseables tales como aspereza de la superficie, lustre reducido y espesor de recubrimiento no uniforme. Se desea encontrar un material de recubrimiento por inmersión, el cual no solamente produzca una forma de dosificación preferida por el consumidor, elegante, brillante, de lustre elevado, similar a la de las formas recubiertas con gelatina, sino que también carezca de las limitaciones de la gelatina, particularmente aquellas antes indicadas.

BREVE DESCRIPCION PE LA INVENCION Está invención se refiere a una composición formadora de película constituida de, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de a) un formador de película; y b) un incrementador de ganancia en peso que se selecciona del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos en una cantidad suficiente para incrementar la ganancia en peso de la composición formadora de película cuando se aplica a un substrato. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para incrementar la ganancia en peso de una capa de recubrimiento seca en un substrato moldeado por inmersión que comprende agregar una cantidad efectiva de un incrementador de ganancia en peso que se selecciona de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos al recubrimiento en el cual el recubrimiento está constituido de un formador de película. Incluso otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para mejorar la uniformidad de color de una capa de composición para recubrimiento seca en un substrato moldeado por inmersión que comprende: agregar una cantidad efectiva de simeticona, polisorbato 80, o una mezcla de los mismos a una dispersión acuosa de la composición para recubrimiento, en el cual la composición para recubrimiento está constituida de un formador de película y de un colorante. Se ha descubierto que cuando una forma de dosificación se recubre con la composición de la presente invención, el resultado es una forma de dosificación elegante, brillante, con lustre elevado, preferida por el consumidor similar a la de la forma revestida con gelatina, pero que carece de las limitaciones asociadas con la gelatina, en particular aquellas antes indicadas. También se ha descubierto que cuando tal composición se utiliza en recubrimiento por inmersión y en operaciones de recubrimiento por aspersión, ésta no inhibe la disolución del ingrediente activo recubierto con la misma. Además, se ha descubierto que la uniformidad de color de las formas de dosificación recubiertas con tales composiciones se mejora después de la adición de un incrementador de ganancia en peso a la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Tal como se utiliza en la presente invención, "cápsulas " se refiere a compartimentos de cubierta dura que encierran un ingrediente que se puede dosificar. Tabletas", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a formas de dosificación sólidas comprimidas o moldeadas de cualquier forma o tamaño." caplets", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a tabletas con forma oblonga, sólidas. "Gelcaps" se refiere a caplets sólidas que tienen un recubrimiento gelatinoso con lustre elevado, y "geltabs" se refiere a tabletas sólidas que tienen lados planos, y caras opuestas convexas, y un recubrimiento gelatinoso con lustre elevado. "Dureza" tal como se utiliza en la presente invención en conexión con películas o recubrimientos indica la resistencia de la película/recubrimiento a la deformación después del impacto. "Soluble en agua", tal como se utiliza en la presente invención en conexión con materiales no poliméricos, debe significar de fácilmente soluble a muy soluble, es decir, se requieren no más de 100 partes de agua para disolver una parte del soluto soluble en agua no polimérico. Véase Remington, 'The Science y Practice of Pharmacy," páginas 208-209 (2000). "Soluble en agua", tal como se utiliza en la presente invención en conexión con materiales poliméricos, debe significar que el polímero se expande en agua y se puede dispersar a nivel molecular para formar una dispersión homogénea o una "solución" coloidal. "Lustre de superficie" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cantidad de reflexión de luz según se mide a un ángulo incidente de 60° utilizando el método indicado en el ejemplo 7 en la presente invención. La dimeticona es un material farmacéutico bien conocido que consiste de polímeros de siloxano lineales que contienen unidades de repetición de la formula {-(CH2)2S¡0}n estabilizadas con unidades bloqueadoras de extremo de trimetilsiloxi de la formula [CH3)3SiO-]. La simeticona es la mezcla de dimeticona y de oxido de silicio. Para los propósitos de está invención, los dos materiales se pueden utilizar de manera intercambiable. La primer modalidad de esta invención está dirigida a composiciones formadoras de película, libres sustancialmente de gelatina, solubles en agua, para recubrir tabletas por inmersión o para fabricar cápsulas mediante un procedimiento de moldeo por inmersión. Una composición comprende, consiste de y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y un espesante, tal como un hidrocoloide por ejemplo, goma xantano o carragenina. En otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como almidón modificado que se selecciona a partir de almidón de maíz ceroso, dextrina de mandioca, y derivados y mezclas de los mismos; un espesante que selecciona a partir de sacarosa, dextrosa, fructosa maltodextrina, polidextrosa y derivados y mezclas de los mismos; y un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, propiienglicol, aceites vegetales tales como aceite de ricino, glicerina, y mezclas de los mismos. Incluso en otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y en forma opcional un plastificante, tal como aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino; y en forma opcional podría estar sustancialmente libre de espesantes tales como los hidrocoloides, por ejemplo, goma xantano. Incluso en otra modalidad, la composición comprende, consiste de, y/o consiste esencialmente de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; un extensor tal como los policarbohidratos, por ejemplo maltodextrina; y en forma opcional un plastificante, tal como los glicoles, por ejemplo polietilenglicol; y de manera opcional puede estar sustancialmente libre de espesantes tales como los hidrocoloides, por ejemplo, la goma xantano. Tal como se utiliza en la presente invención, "sustancialmente libre de gelatina" debe dignificar menos de aproximadamente 1 %, por ejemplo de aproximadamente 0.5%, de gelatina en la composición, y "sustancialmente libre de espesantes" debe significar menos de 1 % aproximadamente, por ejemplo menos de 0.01 % aproximadamente, de espesantes en la composición. Cualquier formador de película conocido en la técnica es apropiado para ser utilizado en la composición formadora de película de la presente invención. Los ejemplos de formadores de película apropiados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilalmidón, hidroxietilalmidón, pululano, metiletilalmidón, carboximetil almidón, metil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC), hidroetilmetilcelulosa (HE C), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietlletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC), almidones pregelatinizados, y polímeros y derivados y mezclas de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa apropiado es "HPMC 2910", el cual es un éter de celulosa que tiene un grado de substitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contienen, tomando como base el peso total del compuesto, desde 29% aproximadamente hasta 30% aproximadamente de metoxilo y desde 7% aproximadamente hasta 12% aproximadamente de grupos hidroxilpropilo. HPMC 2910 se puede conseguir en forma comercial a partir de la compañía Dow Chemical Company bajo el nombre comercial, "Methocel E." "Methocel E5" el cual es un grado de HPMC-2910 apropiado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% según se determina mediante un viscosímetro Ubbelohde. De igual manera, "Methocel E6," el cual es otro grado de HPMC-2910 apropiado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7cps (5 a 7 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% tal como se determina mediante un viscosímetro Ubbelohde. "Methocel E15", el cual es otro grado de HPMC-2910 apropiado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascales-segundos) a 20°C en una solución acuosa al 2% según se determina utilizando un viscosímetro Ubbelohde. Tal como se utiliza en la presente invención, "grado de sustitución" significa el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidroglucosa, y "sustitución molar de hidroxipropilo" significa el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Tal como se utiliza en la presente invención, "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados mediante entrecruzamiento, que se han modificado químicamente respecto a una estabilidad mejorada, o físicamente modificados para propiedades de solubilidad mejoradas. Tal como se utiliza en la presente invención, "almidones pre-gelatinizados" o "almidones instantáneos" se refiere a almidones modificados que han sido humectados previamente, y después se secan para incrementar su solubilidad en agua fría. Los almidones modificados apropiados se pueden conseguir de manera comercial a partir de varios proveedores tales como, por ejemplo, A.E Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado apropiado incluye los almidones derivados de maíz ceroso pre-gelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales, "Purity Gum" y FilmSet", y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Tales almidones de maíz ceroso típicamente contienen, tomando como base el peso total del almidón, desde aproximadamente 0 por ciento hasta 18% aproximadamente de amilosa y desde 100% aproximadamente hasta 88% aproximadamente de amiiopectina.

Las dextrinas de mandioca apropiadas incluyen aquellas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial, "Crystal Gum" o "K-4484," y derivados de los mismos tales como el almidón alimenticio modificado derivado de mandioca, el cual se puede conseguir a partir de National Starch and Chemical bajo el nombre comercial, "Purity Gum 40," y copolímeros y mezclas de los mismos. Cualquier espesante conocido en la técnica es apropiado para ser utilizado en la composición formadora de película de la presente invención. Los ejemplos de tales espesantes incluyen pero no se limitan a hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, welana, ramsana, zooglana, metilana, quitina, ciclodextrína, quitosan, y derivados y mezclas de los mismos. Los espesantes adicionales apropiados incluyen sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y similares y derivados y combinaciones de las mismas. Las gomas xantano apropiadas incluyen aquellas disponibles de CP Kelco Company con el nombre comercial "Keltrol 1000," "Xantrol 180," o "K9B310." Cualquier plastificante conocido en la técnica farmacéutica es apropiado para ser utilizado en la presente invención, y podría incluir, pero no se limita a polietilenglicol; glicerina; sorbitol; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales tales como aceite de ricino; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, laurilsulfato de sodio, y dioctil sulfosusuccinato de sodio; propilenglicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; tríacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de las mismas.

En las soluciones que contienen un formador de película a base de éter de celulosa, podría estar presente un plastificante opcional en una cantidad, tomando como base el peso total de la solución, desde aproximadamente 0 por ciento hasta 40% aproximadamente. En una modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión puede estar sustancialmente libre de gelatina, es decir, contiene por ejemplo menos de 1% aproximadamente, o menos de 0.01% aproximadamente de gelatina. En otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión podría estar sustancialmente libre de materiales derivados de bovino, por ejemplo contienen menos de aproximadamente 1 %, o menos de aproximadamente 0.01 % de materiales derivados de bovino. En las modalidades en las cuales se utiliza un formador de película a base de éter de celulosa en la composición, la composición formadora de película para recubrir por inmersión substratos puede estar sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, contiene por ejemplo menos de 1% aproximadamente, o menos de 0.01% aproximadamente de hidrocoloides. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión podría estar sustancialmente libre de plastificantes, es decir, contiene por ejemplo menos de 1% aproximadamente, o menos de 0.01% aproximadamente de plastificantes. En una modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso de sólidos secos totales de la composición, desde aproximadamente 95% hasta menos de aproximadamente 100%, por ejemplo desde aproximadamente 95% hasta 99.5% aproximadamente, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa; y desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% de un espesante tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma xantano. En otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total de sólidos secos de la composición, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60%, por ejemplo desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 55%, de un almidón modificado, por ejemplo un almidón de maíz ceroso, una dextrina de mandioca y/o mezclas y derivados de las mismas; desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 30%, por ejemplo desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 25% de un plastificante, por ejemplo, giicerina, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino, y mezclas de los mismos; y desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 25%, por ejemplo, desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% de un espesante, por ejemplo, sacarosa, dextrosa, fructosa, maltodextrina, polidextrosa y mezclas de las mismas. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso de sólidos secos total de la composición, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente100%, por ejemplo desde aproximadamente 97% hasta aproximadamente 100%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilceluiosa. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total de sólidos secos de la composición, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 100%, por ejemplo desde aproximadamente 97% hasta aproximadamente 100%, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilceluiosa, y está sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo contienen menos de aproximadamente 1 %, o, menos de aproximadamente 0.01 % de hidrocoloides. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total de sólidos secos de la composición, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 100%, por ejemplo desde aproximadamente 97% hasta aproximadamente 100% de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilceluiosa; y desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 1.0%, por ejemplo desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 0.5% de un plastificante tal como los aceites vegetales, por ejemplo aceite de ricino. Incluso en otra modalidad la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total de sólidos secos en la composición, desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 99%, por ejemplo desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90% o desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90% de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa; desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 80%, por ejemplo desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50% o desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40% de un extensor, tal como policarbohidrato, por ejemplo maltodextrina; y desde aproximadamente0.1% hasta aproximadamente 20%, por ejemplo desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 15% de un plastificante tal como los glicoles, por ejemplo polietilenglicol. Los ejemplos de composiciones secas apropiadas se describen en, por ejemplo, las patentes EUA Nos. 5,470,581 y 6,183,808, las cuales se incorporan para referencia en la presente invención. Estas composiciones formadoras de película típicamente están en forma de una dispersión para facilidad de recubrimiento por inmersión de substratos en la misma. Tales dispersiones contienen un solvente en una cantidad, tomando como base el peso total de la dispersión, desde 30% aproximadamente hasta 97% aproximadamente, por ejemplo, desde 80% aproximadamente hasta 92% aproximadamente desde 40% aproximadamente hasta 75% aproximadamente. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a agua; alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; solventes orgánicos tales como cloruro de metileno, acetona y similares; y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es agua. La dispersión formadora de película resultante típicamente tiene un nivel de sólidos, tomando como base el peso total de la dispersión formadora de película, desde aproximadamente 3 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, por ejemplo, desde aproximadamente 8 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento o desde aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento. En una modalidad, la composición formadora de película para recubrir por inmersión substratos contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 8 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 14 por ciento, de un formador de película tal como hidroxipropil metilcelulosa y desde aproximadamente 0.05 por ciento hasta aproximadamente 0.2 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 0.08 por ciento hasta aproximadamente 0.16 por ciento o desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 0.14 por ciento de un espesante tal como goma xantano.

En otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 35 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento, de un formador de película tal como almidón de maíz ceroso, dextrína de mandioca, y/o derivados y mezclas de los mismos; desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento de un plastificante tal como gl ¡cerina, polietilenglicol, propilenglicol, aceite de ricino, y mezclas de los mismos; y desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento de un espesante que se selecciona de sacarosa, fructosa, dextrosa, maltodextrina, polidextrosa, y mezclas de las mismas. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 8 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 16 por ciento de un formador de película tai como éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa.

Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inmersión contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 8 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 16 por ciento de un formador de película tal como éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa, y está sustancialmente libre de hidrocoloides, es decir, por ejemplo contiene menos de aproximadamente 1 por ciento, o menos de aproximadamente 0.01 por ciento de hidrocoloides. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir substratos por inversión contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 8 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 16 por ciento, de un formador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa; y desde aproximadamente 0.001 por ciento hasta aproximadamente 0.1 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 0.09 por ciento de un plastificante tal como los aceites vegetales, por ejemplo aceite de ricino. Incluso en otra modalidad, la composición formadora de película para recubrir por inmersión substratos contiene, tomando como base el peso total en húmedo de la composición de dispersión para inmersión, desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 21 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 19 por ciento o desde aproximadamente 16 por ciento hasta aproximadamente 19 por ciento de un tomador de película tal como un éter de celulosa, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa; desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 17 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 11 por ciento o desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 8 por ciento de un extensor, tal como los policarbohidratos, por ejemplo maltodextrina; y desde aproximadamente 0.02 por ciento hasta aproximadamente 4 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 3 por ciento de un plastificante tal como los glicoles, por ejemplo polietilenglicol. De manera opcional, las composiciones para inmersión también pueden comprender otros ingredientes tales como, tomando como base el peso total de la solución para inmersión, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 2 por ciento de conservadores tales como metilparabeno y propilparabeno, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 14 por ciento de agentes opacantes tales como dióxido de titanio, y/o desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 14 por ciento de colorantes. Véase Remington's Practice of Pharmacy, Martín & Cook, 17a edición, págs. 1625-30, el cual se incorpora en la presente invención para referencia.

Se puede utilizar en la presente invención cualquier agente colorante apropiado para ser utilizado en aplicaciones farmacéuticas y pueden incluir, pero no se limitan a colorantes azo, colorantes de quinoptalona, colorantes de trífenilmetano, colorantes de xanteno, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales, y mezclas de los mismos. De manera más específica, los colorantes apropiados incluyen, pero no se limitan a azul patente V, verde brillante ácido BS, rojo 2G, azorubina, ponceau 4R, amaranto, rojo 33 D&C, rojo 22 D+C, rojo 26 D+C, rojo 28 D+C, amarillo 10 D+C, amarillo 5 FD+C, amarillo 6 FD+C, rojo 3 FD+C, rojo 40 FD+C, azul 1 FD+C, azul 2 FD+C, verde 3 FD+C, negro brillante BN, negro de carbono, negro de óxido de hierro, rojo de óxido de hierro, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina, y mezclas de los mismos. En una modalidad, cada extremo de la tableta o cápsula se puede recubrir con recubrimientos por inmersión de colores diferentes para brindar un aspecto distintivo para productos de especialidad. Véase patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención. En una modalidad, la forma de dosificación farmacéutica está constituida por a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; b) una primer capa de recubrimiento opcional que comprende un sub-recubrimiento que sustancialmente cubre al núcleo; y c) una segunda capa de recubrimiento sobre la primer capa de recubrimiento, la segunda capa de recubrimiento está constituida por la composición para recubrimiento por inmersión de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, "cubre sustancialmente" significa que por lo menos el 95 por ciento del área de superficie del núcleo está cubierta con el sub-recubrimiento. En una modalidad alternativa, un primer ingrediente activo puede estar contenido en la primer capa de recubrimiento, y el núcleo puede contener un segundo ingrediente activo y/o una cantidad adicional del primer ingrediente activo. Incluso en otra modalidad, el ingrediente activo puede estar contenido en la primer capa de recubrimiento, y el núcleo puede estar sustancialmente libre, es decir, tiene menos de aproximadamente 1 por ciento, por ejemplo menos de aproximadamente 0.1 por ciento del ingrediente activo. El uso de sub-recubrimientos es bien conocido en la técnica y se describe por ejemplo en la patente E.U.A. No. 3, 85,626, la cual se incorpora para referencia la presente invención. Se puede utilizar cualquier composición apropiada para recubrir con película una tableta como un sub-recubrimiento de conformidad con la presente invención. Los ejemplos de sub-recubrimientos apropiados se describe en las patentes E.U.A. Nos. 4,683,256, 4,543,370, 4,643,894, 4,828,841 , 4,725,441 , 4,802,924, 5,630,871 y 6,274,162, los cuales se incorporan para referencia en presente invención. Los sub-recubrimientos apropiados adicionales incluyen uno o más de los siguientes ingredientes: éteres de celulosa tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxi etilcelulosa; policarbohidratos tales como goma xantano, almidón y maltodextrína; plastificantes incluyendo por ejemplo glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales tales como aceite de ricino, agentes tensioactivos tales como polisorbato-80, lauril sulfato de sodio, y dioctil-sulfosuccinato de sodio; policarbohidratos, pigmentos y opacantes. En una modalidad, el sub-recubrimiento puede estar constituido por, tomando como base el peso total del sub-recubrimiento, aproximadamente 12 por ciento hasta aproximadamente 8 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 4 por ciento hasta aproximadamente 6 por ciento de un éter de celulosa soluble en agua y desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino, como se describe con mayor detalle en la patente E.U.A. No. 5,658,589, la cual se incorpora para referencia en la presente invención. En otra modalidad, el sub-recubrimiento puede estar constituido por, tomando como base el peso total del sub-recubrimiento, aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento de HPMC; desde aproximadamente 45 por ciento hasta aproximadamente 75 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento de maltodextrína; y desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de PEG 400.

El sub-recubrimiento seco típicamente está presente en una cantidad, tomando como base el peso seco el núcleo, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento. La capa de recubrimiento por inmersión seca típicamente está presente en una cantidad, tomando como base el peso seco del núcleo y del sub-recubrimiento opcional, desde aproximadamente 1.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento. El espesor promedio de la capa de recubrimiento por inmersión seca típicamente es desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 400 mieras. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente sin experimentación indebida que se puede variar el espesor del recubrimiento por inmersión para proveer una forma de dosificación más lisa, fácil de tragar, o para obtener un perfil de disolución deseado. Además, el espesor de los recubrimientos de película por inmersión puede variar en sitios diferentes sobre el substrato dependiendo de su forma. Por ejemplo, el espesor del recubrimiento en una orilla o esquina de un substrato puede ser tanto como 50 por ciento o 70 por ciento menos que el espesor de recubrimiento en el centro de una cara principal del substrato. Esta diferencia se puede reducir al mínimo utilizando, por ejemplo, un sub-recubrimiento más espeso, o utilizando composiciones para inmersión que den como resultado ganancias en peso más altas sobre el substrato. En modalidades en las cuales se desea un recubrimiento por inmersión más grueso, se ha descubierto que se puede agregar una cantidad efectiva de un incrementador de ganancia en peso se selecciona del grupo que consiste de simeticona, polisorbato-80 y mezclas de los mismos, a una composición formadora de película que comprende, que consiste de, y/o que consiste esencialmente de un formador de película y de un espesante opcional tal como un hidrocoloide. El incrementador de ganancia en peso se utiliza en una cantidad suficiente para incrementarla ganancia en peso de la solución para recubrimiento, por ejemplo por lo menos en aproximadamente 10 por ciento, por lo menos aproximadamente 20 por ciento, o por lo menos aproximadamente 30 por ciento en un substrato cuando se seca. El incremento en el por ciento de ganancia en peso se determina tomando como base la diferencia entre el peso total del substrato que se recubre con la composición para recubrimiento incluyendo el incrementador de ganancia en peso, y el peso total de un substrato equivalente con recubrimiento, el cual se recubre bajo condiciones de procesamiento similares con una composición para recubrimiento que no contiene una cantidad efectiva del incrementador de ganancia en peso. En una modalidad, el formador de película es un éter de celulosa tal como HPMC, y el espesante es un hidrocoloide tal como goma xantano y el incrementador de ganancia en peso es simeticona. Una composición formadora de película apropiada que pueda obtener una ganancia en peso incrementada del recubrimiento por inmersión sobre un substrato puede contener, tomando como base el peso total seco de la composición formadora de película, desde aproximadamente 40 por ciento hasta aproximadamente 99.9 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 95 por ciento hasta aproximadamente 99.5 por ciento, o desde aproximadamente 40 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento de un formador de película; desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento, o desde aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento, o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 25 por ciento de un espesante; y desde aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 0.25 por ciento, por ejemplo desde aproximadamente 0.03 por ciento hasta aproximadamente 0. 5 por ciento de un incrementador de ganancia en peso. Cuando las características estéticas de la tableta final son de interés particular, se recomienda no utilizar más de aproximadamente 0.25 por ciento de un incrementador de ganancia en peso. Como se mostró anteriormente, la cantidad de espesante apropiada para ser utilizada en la composición varía dependiendo de, por ejemplo, el espesante particular seleccionado y de las propiedades deseadas del recubrimiento. Por ejemplo, cuando la goma xantano es el espesante de elección, la cantidad de espesante de goma xantano puede variar, tomando como base el peso total seco de la composición formadora de película, desde aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento. Las composiciones formadoras de película de la presente invención se pueden preparar combinando el formador de película, el espesante, y cualquiera de los ingredientes opcionales tales como plastificantes, conservadores, colorantes, opacantes, el incrementador de ganancia en peso, u otros ingredientes con el solvente utilizando una mezcladora con esfuerzo cortante elevado hasta que se obtenga una mezcla homogénea bajo condiciones ambientales. En las modalidades en las cuales se utiliza un derivado de almidón de maíz ceroso como un fomnador de película, la mezcla se puede calentar hasta una temperatura entre aproximadamente 60°C y 90°C aproximadamente para una dispersión más rápida de los ingredientes. De manera alternativa, se pueden pre-mezclar el fomnador de película y espesante como polvos secos, seguido por la adición de la mezcla de polvos resultante al agua y al incrementador de ganancia en peso opcional con mezclado a alta velocidad. Para eliminar sustancialmente todas las burbujas provenientes de la mezcla resultante, se puede reducir después la presión hasta aproximadamente 12.7 cm de Hg mientras que se reduce la velocidad de mezclado para evitar que se presente un vórtice en la misma. Después se pueden agregar a la misma cualquiera de los otros ingredientes opcionales adicionales con mezclado constante. Se ha descubierto en forma sorpresiva que los substratos se pueden sumergir en dichas soluciones de la presente invención utilizando el mismo equipo y un intervalo similar de condiciones de procesamiento que las utilizadas para la producción de tabletas recubiertas con gelatina, moldeadas por inmersión. Por ejemplo, tanto las tabletas como las cápsulas duras se pueden recubrir utilizando las dispersiones acuosas de la presente invención mediante parámetros y equipo de procesamiento para inmersión en gelatina conocidos. Los detalles de dicho equipo y condiciones de procesamiento son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención. En forma conveniente, debido a que las soluciones para recubrimiento de la presente invención son fluidas a temperatura ambiente y son menos susceptibles al crecimiento microbiano que las composiciones de gelatina, el procedimiento de recubrimiento por inmersión se puede efectuar bajo condiciones de temperatura y presión ambientales. Las tabletas recubiertas por inmersión con la composición de la presente invención pueden contener uno o más agentes activos. El término "agente activo" se utiliza en la presente invención en un sentido amplio y puede abarcar cualquier material se pueda ser llevado por o mezclado en el sistema. Por ejemplo, el agente activo puede ser un agente farmacéutico, nutracéutico, vitamina, complemento dietético, nutriente, hierba, comestible, colorante, agente nutritivo, mineral, complemento, agente saborizante o similares y combinaciones de los mismos. Los agentes activos útiles en la presente invención se pueden seleccionar a partir de las clases provenientes de aquellas en las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores de ace; alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos anti-angina; agentes anti-alergia; agentes anti-arritmia; anti asmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivantes; anticoagulantes; antidepresivos; preparados anti- diarréicos; antieméticos; antihistamínicos; antihipertensivos; anti-infecciosos; antiinflamatorios; agentes antilípidos; antimanías; agentes anti-migraña; agentes antináuseas; antisicóticos; agentes anti-embolia; preparados antitiroides; fármacos anabólicos; agentes anti-obesidad; anti-parasitarios; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; agentes anti-úlceras; agentes anti-urémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes beta-bloqueadores; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de colecistequinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de las funciones cognitivas; anticonceptivos; dilatadores de la coronaría; supresores de la tos; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores de crecimiento; agentes para reemplazo de hormonas; agentes hiperglicémicos; agentes hipoglicémicos; resinas para intercambio iónico; laxantes; tratamientos para la migraña; complementos minerales; mucolíticos, narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID por sus siglas en inglés); aditivos nutrícionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; sicotrópicos; inhibidores de renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpaticolíticos; preparados de tiroides; tranquilizantes; relajadores del útero; preparados vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes para el vértigo; vitaminas; agentes para curación de heridas; y otros. Los agentes activos que se pueden utilizar en la invención incluyen, pero no se limitan a: acetaminofen; ácido acético; ácido acetilsalicílico, incluyendo sus formas reguladas; acrivastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoína; aloe; acetato, carbonato, clorhidrato e hidróxido de aluminio; alprozolam; aminoácidos; ácido aminobenzoico; amoxicilina; ampicilina; amsacrína; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartame; astemizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo de Perú; BCNU (carmustina); dipropionato de beclometasona; benzocaína; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; benzaquinamida y su clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato, caseinato e hidróxido de calcio; alcanfor; captopril; cascara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxil; cefalexina; centrizina y su clorhidrato; cetirizina; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados; cloranfenicol; clorhidrato de clorciclizina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y sus maleatos y tanates; cioropromazina; resina de colestiramina; bitartrato de colina; proteina estimulante condrogénica; cimetidina; clorhidrato de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico; claritromicina; clemastina y su fumarato; clonidina; clorfibrato; manteca de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; HCI de ciprofloxacina; cianocobalamina; clorhidrato de ciclizina; ciproheptadina; dantron; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfan y sus halogenohidratos; diazepam; dibucaína; dicloralfenazona; diclofen y sus sales de metal alcalino; diclofenac sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenatos/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramina y su clorhidrato; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato de calcio, potasio, y sodio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxan; enalapril; enoxacina; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinilestradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofen y sus sales de metal; fumarato, gluconato y sulfato ferroso; fexofenadina; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluorouracilo (5-FU); fluoxetina; flurbiprofen; furosemida; gabapentano, gentamicina; gemfibrozil; glipizida; glicerina; estearato de glicerilo; granisetron; griseofulvina; hormona del crecimiento; guafenesina; hexilresorcinol; clorhidrotiazida; hidrocodona y sus tartratos; hidrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxizina y sus sales pamoato y clorhidrato; ibuprofen; indometacina; inositol; insulina; yodo; ipecacuana; hierro; isosorbida y sus mononitratos y dinitratos; isoxicam; ketamina; caolín; ketoprofen; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprólido; lidocaína y su sal clorhidrato; lifinopril; liotrix; loperamida, loratadina; lovastatina; hormona luteinizante; LHRH (hormona para reemplazo de hormona luteinizante); carbonato, hidróxido, salicilato y trisilicato de magnesio; meclizina; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato de sodio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; clorhidrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metescopolamina y sus nitratos; metsérgida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metil celulosa; metosuximida; metoclopramida y sus haiogenuros/hidratos; metronidazol; tartrato de metoprotol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidil; morfina; naproxen y sus sales sódicas de metal alcalino; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesúlida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octil dimetil PABA; octil metoxicinamato; ácidos grasos omega-3 poli-insaturados; omeprazol; ondansetron y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA); padimato-O; parametadiona; pentastatina; aceite de menta; tetran ¡trato de pentaeritritol; pentobarbital sódico; perfenazina; sulfato de fenelzina; fenindamina y su tartrato; maleato de feniramina; fenobarbital; fenol; fenolftaleína; fenilefrina y sus tanates y clorhidratos; fenilpropanolamina; fenitoína; pirmenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometazina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal clorhidrato; procloroperazina y su maleato; propanolol y su clorhidrato; prometazina y su clorhidrato; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfates y clorhidratos; piridoxina; pirolamina y sus clorhidratos y tanates; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitidina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de ajonjolí; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato, citrato y fluoruro de sodio; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfametoxazol; sulfasalazina; azufre; sumatriptano y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina; terfenadina; tietilperazina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoína; clorhidrato de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; triclosán; trimetobenzamida y su clorhidrato; tripelenamina y su clorhidrato; clorhidrato de trípolidina; ácido undecilénico; vancomicina; HCI de verapamil; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, Bi, B2, Be, B12, E, y K; hamamélide de Virginia; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Los agentes activos también pueden incluir, pero no se limitan a ácidos comestibles; hidróxidos, carbonates, óxidos, policarbófilos metálicos y minerales insolubles, y sales de los mismos; adsorbatos de fármacos activos en una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de magnesio y aluminio, y mezclas de los mismos. También se pueden utilizar mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y de otros agentes activos. En una modalidad, las formas de dosificación recubiertas con los recubrimientos por inmersión de la presente invención aseguran la liberación inmediata del ingrediente activo, es decir la disolución de la forma de dosificación conforme a las especificaciones de la USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo particular utilizado. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, la USP 24 especifica que en una solución reguladora con fosfatos a pH 5.8, utilizando el aparato 2 de la USP(paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosificación es liberado de la misma en un lapso de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ibuprofen, la USP 24 especifica que en solución reguladora con fosfatos a pH 7.2, utilizando el aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, por lo menos 80% del ibuprofen contenido en la forma de dosificación es liberado de la misma en un lapso de 60 minutos después de la dosificación. Véase USP 24, Versión 2000, 19-20 y 856 ( 999). De manera inesperada se descubrió que los recubrimientos formados por inmersión de los substratos en las composiciones de la presente invención presentan propiedades excelentes que se pueden comparar con aquellas presentadas por los recubrimientos de gelatina, por ejemplo resistencia a la formación de grietas, dureza, a espesor, uniformidad de color, suavidad, y lustre. Típicamente, los recubrimientos de la presente invención tienen un lustre de superficie mayor de aproximadamente 150, por ejemplo mayor de aproximadamente 190 o mayor de aproximadamente 210 cuando se mide de conformidad con el método indicado en el ejemplo 7 de la presente invención. Además, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención son superiores a las tabletas recubiertas por inmersión con recubrimientos con base de gelatina convencionales en varias formas importantes. En primer lugar, las tabletas recubiertas por inmersión con las composiciones de la presente invención retienen en forma conveniente características de disolución aceptables durante el período de vida de anaquel y almacenamiento deseado en condiciones de temperatura y humedad elevadas. En particular, las composiciones con base de éter de celulosa de conformidad con la presente invención también son, en forma conveniente, más resistentes al crecimiento microbiano, con lo cual se permite por lo tanto una vida de anaquel o una vida útil más larga de la solución para inmersión así como una reducción en los costos de fabricación. En segundo lugar, las dispersiones para inmersión que se espesan con azúcar, de conformidad con la presente invención, se utilizan en forma benéfica en un contenido de agua menor con relación al contenido de agua de las dispersiones que contienen gelatina, con lo cual se permite por lo tanto un tiempo de ciclo de secado más corto. Aunque el contenido de agua de las otras dispersiones para inmersión de la presente invención pueden ser más altas que las que se encuentran típicamente in soluciones para inmersión con base de gelatina, las composiciones con base de éter de celulosa de la presente invención requieren, en forma sorpresiva, un tiempo de ciclo de secado más corto con relación al de las composiciones que contienen gelatina. En tercer lugar, los recubrimientos secos constituidos por las composiciones de la presente invención también, en forma sorpresiva y conveniente, contienen menos burbujas de aire con relación a la cantidad presente en las composiciones para inmersión, secas con base de gelatina. En cuarto lugar, a diferencia del procesamiento de inmersión con composiciones que contienen gelatina, los substratos se pueden sumergir de manera opcional en las soluciones de la presente invención a temperatura ambiente, lo cual es más benéfico desde el punto de vista económico. En quinto lugar, las composiciones para recubrimiento por inmersión de la presente invención tienen un grado más alto de lustre con relación a revestimientos similares aplicados utilizando métodos de recubrimiento por aspersión conocidos en la técnica. Las composiciones recubiertas por inmersión de la presente invención también tienen un grado similar de lustre con relación al presentado por los recubrimientos para inmersión o de investidura que contienen gelatina, los cuales son considerados en la actualidad como la marca de referencia de la industria respecto a recubrimientos con lustre elevado. Véase, por ejemplo, patente E.U.A. No. 6,274,162 (las lecturas típicas de lustre para tabletas envueltas con gelatina o sumergidas en gel comercial mente disponibles, estándar varían desde aproximadamente 200 a 240 unidades de lustre, las lecturas de lustre para medicamentos recubiertos con azúcar, comercialmente disponibles, estándar varían desde 177 hasta 209 unidades de lustre, y las lecturas de lustre para un sistema de recubrimiento con lustre elevado, novedoso varían desde aproximadamente 148 hasta aproximadamente 243 unidades de lustre). Se ha descubierto en forma inesperada que la adición de una cantidad efectiva de un incrementador de ganancia en peso a una composición formadora de película constituida por un formador de película e hidrocoloide no sólo incrementa en forma significativa el peso seco resultante del recubrimiento por inmersión sobre un substrato, sino que también mejora la uniformidad de color del recubrimiento. La invención descrita en forma ilustrativa en la presente se puede practicar en forma apropiada en ausencia de cualquier componente, ingrediente, o paso que no se describa en forma específica en la presente invención. A continuación se indican varios ejemplos para ilustrar en forma adicional la naturaleza de la invención y la manera de llevarla a la práctica. Sin embargo, no se debe considerar que la invención queda limitada a los detalles de la misma.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de dispersiones para sub-recubrimiento Se prepara una dispersión acuosa que contiene los ingredientes indicados en el cuadro A combinando todos los ingredientes en un recipiente bajo condiciones ambientales.

CUADRO A Composición para sub-recubrimiento de dispersión acuosa * expresadas en términos de partes en peso a menos que se indique de otra manera.

De igual manera se prepararon dispersiones acuosas adicionales que contienen los ingredientes en el cuadro B: CUADRO B Composiciones para sub-recubrimiento en dispersión acuosa * Disponible de Aqualon, bajo el nombre comercial, "Natrosol 250L" ** todos los valores se expresan en términos de partes en peso a menos que se indique de otra manera.

De igual manera se prepararon dispersiones acuosas adicionales que contienen los ingredientes en el cuadro C: CUADRO C Composiciones para sub-recubrimíento en dispersión acuosa * Disponible de Aqualon, bajo el nombre comercial, "Natrosol 250L" ** todos los valores se expresan en términos de partes en peso a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 2 Preparación de tabletas con sub-recubrimiento Se prepararon tabletas comprimidas de conformidad con el procedimiento indicado en el ejemplo 1 de la patente E.U.A. No. 5,658,589 ("patente '589"), la cual se incorpora para referencia en la presente invención. Después se aplica la dispersión del ejemplo 1 sobre las tabletas comprimidas mediante aspersión de conformidad con el procedimiento indicado en los ejemplos de la patente '589. Como se muestra en el siguiente cuadro D, las tabletas con sub-recubrimiento secas tienen una ganancia en peso promedio de 2% a 4% con relación al peso de las tabletas sin sub-recubrimiento. Este procedimiento se repite con tabletas comprimidas adicionales, pero sustituyendo cada una de las dispersiones para sub-recubrimiento respectivas producidas en los ejemplos 1A a 1 H por la del ejemplo 1. Los porcentajes de ganancia en peso de las tabletas con sub-recubrimiento secas se indican en el siguiente cuadro D.

CUADRO D % de ganancia en peso de tabletas secas con sub-recubrimiento EJEMPLO 3 Preparación de tabletas recubiertas con HPMC Se prepararon soluciones acuosas para inmersión con HPMC que contienen los ingredientes indicados en el cuadro E.

CUADRO E Composición de las soluciones para inmersión con HPMC * todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 3A Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3A Se dispersa HPMC en 200 mi de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de agregar aproximadamente 1 % en peso de colorante azul FD&C a la misma, la solución se mezcla hasta homogeneidad. La solución se enfría después hasta una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3B Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3B Se repite el procedimiento del ejemplo 3A, pero sustituyendo HPMC (2910, 15mPs) por el HPMC E5.

EJEMPLO 3C Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3C Se dispersa HPMC en 200 mi de agua desionizada a una temperatura de 70°C. Después de agregar el PEG 400 a la misma, la solución se mezcla hasta homogeneidad. La solución se enfría después hasta una temperatura de aproximadamente 22°C.

EJEMPLO 3D Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3D Se agregan HPMC y goma xantano a agua purificada a una temperatura de 80°C hasta que se dispersa el polvo. Después de detener el calentamiento, la solución se divide en dos partes. Se agrega 4.35 % en peso de una dispersión de color amarillo disponible de Colorcon, Inc. bajo el nombre comercial, "Opatint Yellow DD-2115" a la primer parte y se mezcla a una velocidad baja hasta que se dispersa. Se agrega 5.8% de una dispersión de color verde disponible de Colorcon, Inc. bajo el nombre comercial, "Opatint Green DD-11000" a la segunda parte y se mezcla a una velocidad baja hasta que se dispersa. Las dos soluciones dispersas se almacenan después bajo condiciones ambientales durante aproximadamente 12 horas.

EJEMPLO 3E Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3E Se repite el procedimiento del ejemplo 3D, pero utilizando los componentes del ejemplo 3E.

EJEMPLO 3F Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3F Se repite el procedimiento del ejemplo 3D, pero utilizando los componentes del ejemplo 3F.

EJEMPLO 3G Preparación de tabletas recubiertas por inmersión sumergidas manualmente Las tabletas con sub-recubrimiento preparadas de conformidad con el ejemplo 2 utilizando el sub-recubrimiento producido en el ejemplo 1 H se sumergieron manualmente en las soluciones para inmersión del ejemplo 3A durante un tiempo de residencia de 1 segundo, se retiran de la solución para inmersión, y después se secan bajo condiciones ambientales. Se repite este procedimiento, pero sustituyendo las soluciones para inmersión de los ejemplos 3B y 3C, respectivamente, por la solución para inmersión del ejemplo 3A. Una observación de los recubrimientos resultantes muestra lo siguiente: Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3A Los recubrimientos son lisos, duros, y brillantes, y no presentan burbujas o grietas. Sin embargo, los recubrimientos no son uniformes y son delgados, con áreas que no están bien cubiertas. Después de la exposición a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se observan grietas en los recubrimientos.

Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3B Los recubrimientos son brillantes, con unas cuantas burbujas y sin grietas. Los recubrimientos son más uniformes y rugosos con relación á aquellos del ejemplo 3A. Los recubrimientos también son algo pegajosos y delgados, con áreas que no están bien cubiertas. Después de exponer a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se observan grietas en los recubrimientos.

Tabletas recubiertas con el recubrimiento del ejemplo 3C Los recubrimientos son brillantes con unas cuantas burbujas y sin grietas. Los recubrimientos son más uniformes y rugosos con relación a aquellos del ejemplo 3A. Los recubrimientos también son algo pegajosos y delgados, con áreas que no están bien cubiertas. Después de exponer a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses, no se observan grietas en los recubrimientos.

EJEMPLO 3H Preparación de tabletas sumergidas a escala de producción Se recubren tabletas con sub-recubrimiento adicionales preparadas de conformidad con el ejemplo 2 utilizando el sub-recubrimiento producido en el ejemplo 1H con la solución para inmersión resultante de los ejemplos 3D utilizando una máquina para inmersión en gel de grado comercial de conformidad con el procedimiento descrito en la patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención. Se repite este procedimiento, pero sustituyendo las soluciones para inmersión de los ejemplos 3E y 3F, respectivamente, por la solución para inmersión del ejemplo 3D. Los porcentajes promedio de ganancia en peso de los recubrimientos por inmersión secos son como se indican en el cuadro F.

CUADRO F Ganancia en peso del recubrimiento por inmersión seco * con relación al peso del sub-recubrimiento y del núcleo secos Este ejemplo demuestra que la adición de goma xantano a la solución para inmersión con HPMC brinda un incremento de la viscosidad para el recubrimiento por inmersión, y por lo tanto una ganancia en peso aumentada del recubrimiento por inmersión en las tabletas.

EJEMPLO 31 Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 31 Se repite el procedimiento del ejemplo 3D, pero utilizando los componentes del ejemplo 31, como se indica en el cuadro M.

CUADRO M Composición de las soluciones para inmersión con HPMC * todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 3J Preparación de la solución para inmersión del ejemplo 3J Se repite el procedimiento del ejemplo 3D, pero utilizando los componentes del ejemplo 3J, como se indica en el cuadro M anterior.

EJEMPLO 4 Preparación de soluciones para recubrimiento por inmersión que contienen almidón pre-aelatinízado Se prepararon soluciones para inmersión constituidas por los componentes indicados en el cuadro G dispersando 75 g del almidón de maíz ceroso modificado en 200 mi de agua bajo condiciones ambientales con mezclado.

CUADRO G Soluciones para inmersión que contienen almidón pre-gelatin izado * todos los valores se expresan en términos de peso (g) a menos que se indique de otra manera. Se prepararon las soluciones para inmersión constituidas por los componentes indicados en el cuadro H siguiente dispersando todos los componentes en 200 mi de agua bajo condiciones ambientales con mezclado hasta que la solución resultante se torna transparente.

CUADRO H Soluciones para inmersión con simeticona que contienen almidón pre- qelatinizado del ejemplo 4C * todos los valores se expresan en términos de peso (mg) a menos que se indique de otra manera. Se sumerge manualmente cada lado de las tabletas con sub-recubrimiento preparadas de conformidad con el ejemplo 2 utilizando el sub-recubrimiento producido en el ejemplo 1 H en la solución para inmersión del ejemplo 4A durante un tiempo de residencia de aproximadamente 1 segundo, se extrajeron, y después se secan bajo condiciones ambientales. Se repite este procedimiento, pero sustituyendo la solución para inmersión del ejemplo 4B por la solución para inmersión del ejemplo 4A y con un periodo de aproximadamente 3 días entre la terminación de la producción de la solución para inmersión y el inicio del procedimiento de recubrimiento por inmersión. Este procedimiento también se repite, pero sustituyendo las soluciones para inmersión del ejemplo 4C por la solución para inmersión del ejemplo 4A y con un periodo de aproximadamente 12 horas entre la terminación de la producción de la solución para inmersión y el inicio del procedimiento de recubrimiento por inmersión. Una observación de los recubrimientos resultantes mostró lo siguiente: Tabletas recubiertas con la solución para inmersión del ejemplo 4A Los recubrimientos son muy brillantes, duros, lisos, uniformes, y no son pegajosos ni presentan grietas. Sin embargo, los recubrimientos son muy delgados, y presentan áreas sin cubrir. No se observan grietas después de la exposición a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses.

Tabletas recubiertas con la solución para inmersión del ejemplo 4B Los recubrimientos son lisos y brillantes. Al inicio las áreas están cubiertas; sin embargo, los recubrimientos se agrietan después de la exposición a condiciones ambientales durante un periodo de seis meses.

Tabletas recubiertas con la solución para inmersión del ejemplo 4C Los recubrimientos tienen brillo y cubierta excelentes, y son lisos sin grietas. No se presentan grietas después de la exposición a condiciones ambientales durante un periodo de 2 meses.

EJEMPLO 5 Preparación de soluciones para recubrimiento por inmersión que contienen almidón pre-gelatinizado Se repite el procedimiento indicado en el ejemplo 4C, pero sin incluir simeticona. Antes de recubrir el substrato, la solución se expone a una presión de vacío de 12.7 cm de Hg para eliminar sustancialmente de la solución todas las burbujas visibles. El recubrimiento resultante tiene brillo y cubierta excelentes, y es liso sin grietas.

EJEMPLO 6 Efecto de la simeticona sobre la ganada en peso del recubrimiento Se prepararon las siguientes soluciones para recubrimiento por inmersión indicadas en el cuadro I para ilustrar el efecto de la simeticona como un incrementador de la ganancia en peso. Las cantidades están en por ciento tomando como base el peso total de la solución para recubrimiento.

CUADRO I Soluciones para recubrimiento por inmersión *** la dispersión de color amarillo es "Opatint"© No. DD2125 obtenida de Colorcon, Inc. Se preparan las soluciones para inmersión A a E, anteriores, de la siguiente manera: se calienta agua purificada hasta aproximadamente 35°C. Mientras se mezcla se agregan HPMC y goma xantano utilizando una mezcladora eléctrica a escala laboratorio (Janke y Kunkel, IKA Labortechnik, Staufen, Alemania) con paleta propulsora aproximadamente a 1000 rpm hasta que los polvos parecen estar dispersos de manera uniforme. Se detiene el calentamiento, y se deja que la dispersión resultante repose durante toda la noche a temperatura ambiente. Después se agregan la simeticona y la dispersión de color amarillo con mezclado aproximadamente a 500 rpm. Se taran los núcleos con sub-recubrimiento, preparados de conformidad con el método del ejemplo 1A, después se sumergen en las soluciones A, B, C, D, y E, anteriores durante un tiempo de residencia de aproximadamente 2 segundos, se extraen, y después se secan a condiciones ambientales (aproximadamente 22°C). Los núcleos se sumergen simultáneamente en conjuntos de 7. Se sumergen tres conjuntos separados de siete núcleos en cada solución A a E. Se determina la ganancia en peso promedio a partir de los conjuntos por triplicado de núcleos sumergidos provenientes de cada solución para recubrimiento. Los resultados de las ganancias en peso son como se indican en el siguiente cuadro J.

CUADRO J Ganancia en peso promedio EJEMPLO 7 Medición del lustre de superficie de tabletas recubiertas Se evalúan las tabletas preparadas de conformidad con los ejemplos precedentes respecto al lustre de superficie utilizando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) bajo el nombre comercial, "Tri-Cor Model 805A/806H Surface Analysis System (Sistema para análisis de superficie Tri-Cor Modelo 805A/806H)" y en forma general de conformidad con ei procedimiento descrito en el Manual de Referencia WGLOSS 3.4 para el Sistema de Análisis de Superficie Modelo 805A/806H de TríCor Systems" (1996), el cual se incorpora para referencia en la presente invención, excepto como se modifica más adelante. Este instrumento utiliza un detector de cámara CCD, emplea una fuente de luz difusa plana, compara las muestras de tabletas con un patrón de referencia, y determina los valores de lustre promedio en un ángulo incidente de 60 grados. Durante esta operación, el instrumento genera una imagen en escala de grises, en la cual la aparición de pixeles más brillantes indica la presencia de más lustre en un sitio determinado. El instrumento también incorpora software que utiliza el método de agolpamiento para cuantificar el lustre, es decir, se agrupan juntos los pixeles con brillantez similar para propósitos de obtener el promedio. El parámetro de "porcentaje de escala completa" o "porcentaje ideal" (también conocido como el parámetro de "% del grupo de muestras") se especifica por el usuario para designar la porción de los pixeles más brillantes por encima del valor umbral que será considerado como un grupo y se promedia dentro de ese grupo. "Valor umbral", tal como se utiliza en la presente invención, se define como el valor de lustre máximo que no será incluido en el cálculo del valor de lustre promedio. Por lo tanto, el fondo, o las áreas sin lustre de una muestra se excluyen de los cálculos del valor de lustre promedio. Se utiliza el método descrito en K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", el cual se puede conseguir en www.colorcon.com con fecha del 18 de marzo de 2002 y se incorpora para referencia en la presente invención, para reducir al mínimo los efectos que resultan de las formas diferentes de las tabletas, y por lo tanto reporta una medida que se puede comparar a través de la industria. (Se selecciona el parámetro de 50% del grupo de muestra como el parámetro que mejor se aproxima a los datos análogos provenientes de las mediciones de rugosidad de la superficie de la tableta). Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de referencia para calibración (patrón de 190-228; 294 grados; sin máscara, rotación 0, profundidad 0), se crea después una medición de lustre de superficie de referencia caplets recubiertas con gel disponibles de McNElL-PPC, Inc. bajo el nombre comercial, "Extra Strength Tylenol Gelcaps". Después se determina el valor de lustre promedio para una muestra de 112 de dichas caplets recubiertas con gel, mientras se utiliza la máscara de vista completa de 25 mm (190-280), y se configura el instrumento en los siguientes parámetros: Rotación: 0 Profundidad: 0.635 cm Valor umbral de lustre: 95 % de la escala completa: 50% Indice de refracción: 1.57 Se determina que el valor promedio de lustre de superficie para el patrón de referencia es de 269, utilizando el parámetro de 50% del ideal (50% de la escala completa). Después se evalúan muestras de tabletas recubiertas preparadas de conformidad con los ejemplos precedentes utilizando el mismo procedimiento. Los valores de lustre de superficie en el parámetro de 50% del ideal que se obtienen se muestran en resumen en el siguiente cuadro K.

CUADRO K Valores de lustre de tabletas recubiertas También se evalúan muestras adicionales de otras tabletas recubiertas con gel, comercialmente disponibles, de conformidad con el mismo procedimiento y se comparan con el mismo patrón de referencia. Los resultados se muestran en forma resumida en el siguiente cuadro L.

CUADRO L Valores de lustre de tabletas recubiertas comercialmente disponibles * Disponible de McNEIL-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers, Squibb, Inc. Este ejemplo muestra que las tabletas recubiertas con las composiciones de la presente invención tienen un valor de lustre de superficie elevado que es comparable o mayor al que tienen las tabletas recubiertas con gelatina comercialmente disponibles. En contraste, las películas asperjar las típicas presentan un lustre de superficie sustanciaimente menor, por ejemplo 119 a 125 en este ejemplo.

EJEMPLO 8 Preparación de tabletas recubiertas Ejemplo 8A preparación de tabletas recubiertas por aspersión con sub-recubrimíento de Opadrv® II Se agregan 122.8 kg (18% p/p) de una combinación preparada que contiene HPMC 2910-6cP, maltodextrina, HPMC2910-3cP, HPMC2910-50cP, y PEG-400 (disponible comercialmente de Colorcon Inc., West Point, PA como "Opadry® II") con mezclado en 559.7 kg (82% p/p) de agua purificada a 35°C en una olla de presión convencional, y se mezcla con una mezcladora Lightnin de tipo impulsor accionado con aire a una velocidad de 500 rpm. Después que se agrega el polvo completamente, la dispersión se mezcla a 500 rpm durante 2 horas, después se deja reposar sin mezclado a condiciones ambientales durante 12 horas. La dispersión de recubrimiento de película resultante se aplica después sobre tabletas de acetaminofen comprimidas, las cuales se preparan de conformidad con el procedimiento indicado en el ejemplo 1 de la patente E.U.A. No. 5,658,589 ("patente '589'), la cual se incorpora para referencia en la presente invención, mediante aspersión de conformidad con el procedimiento indicado en los ejemplos de la patente '589. Las tabletas recubiertas mediante aspersión resultantes tienen una ganancia en peso de 4% con relación al peso de los núcleos de tableta sin recubrir.

Ejemplo 8B: Preparación de tabletas recubiertas por aspersión con sub-recubrimiento de HPMC/aceite de ricino Se mezclan 88.4 kg (9% p/p) de hidroxipropil metilcelulosa 2910, 5mPs y 0.347 kg (0.04% p/p) de aceite de ricino en 593.8 kg (91 % p/p) de agua purificada a 35°C en un tanque con mezcladora (Lee Industries) a una velocidad de 1750 rpm. Después que el polvo se agrega completamente, se incrementa la velocidad de la mezcladora hasta 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad de la mezcladora se reduce después hasta 1750 rpm mientras que la presión se reduce hasta 38.1 cm de agua durante 2 horas para eliminar el aire de la dispersión. La dispersión de recubrimiento de película resultante se aplica después sobre las tabletas de acetaminofen comprimidas del ejemplo 8A mediante aspersión de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente en el ejemplo 8A. Las tabletas recubiertas mediante aspersión resultantes tienen una ganancia en peso de 4% con relación al peso de los núcleos de tableta sin recubrir.

Ejemplo 8C: Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones para inmersión que contienen HPMC/aceite de ricino Se prepara una solución para inmersión constituida por los componentes indicados en el siguiente cuadro M: CUADRO M Soluciones para recubrimiento transparentes que contienen HPMC/aceite de ricino Se calienta agua purificada hasta 80 C, después se agrega a un tanque de mezclado tipo Lee con camisa mientras se mezcla a una velocidad de of 1750 rpm. Después que se agregan a la misma la HPMC 2910, 5mPs y el aceite de ricino con mezclado, se incrementa la velocidad de la mezcladora hasta 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad de la mezcladora se reduce después hasta 1750 rpm mientras que la temperatura de la dispersión se reduce hasta 35°C y la presión se reduce hasta 38.1 cm de agua para eliminar el aire. Después de mezclar la dispersión durante 2 horas, la dispersión resultante permanece bajo condiciones de presión constante durante 3 horas adicionales sin mezclado. El colorante del ejemplo 8C-a se agrega después a 96 kg de las soluciones para inmersión transparentes resultantes con mezclado a una velocidad de 1750 rpm en las cantidades indicadas en el siguiente cuadro N: CUADRO N Soluciones para inmersión con color que contienen HPMC/aceite de ricino * indica la ganancia en peso total para una tableta que contiene un recubrimiento 8Ca en una mitad y un recubrimiento 8Cb en la otra. ** indica la ganancia en peso total para una tableta que contiene un recubrimiento 8Cc en una mitad y un recubrimiento 8Cd en la otra. *** indica la ganancia en peso total para una tableta que contiene un recubrimiento 8Ce en una mitad y un recubrimiento 8Cf en la otra.

Este procedimiento se repite de manera independiente para cada uno de los colorantes antes indicados en el cuadro N. Las tabletas con sub-recubrimiento, las cuales se preparan de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente en el ejemplo 8A, se recubre por inmersión con la solución para recubrimiento por inmersión preparada de conformidad con el ejemplo 8C-a y 8C-b utilizando una máquina para inmersión en gel de grado comercial y de conformidad con el procedimiento descrito en la patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención, utilizando las temperaturas de la solución para inmersión reportadas en el cuadro anterior. Este procedimiento se repite de manera independiente en tabletas con sub-recubrimiento, las cuales se preparan de conformidad con el procedimiento indicado anteriormente en el ejemplo 8B, para cada una de las soluciones para inmersión con color 8C-c a 8C-f indicadas en el cuadro N anterior. Una comparación visual de las tabletas recubiertas por inmersión preparadas de conformidad con los ejemplos 8C-a y 8C-b con aquellas preparadas de conformidad con los ejemplos 8C-c a 8C-f revela que las primeras no presentan una cobertura de recubrimiento completa alrededor de las orillas de las tabletas. En contraste, las tabletas recubiertas por inmersión preparadas de conformidad con los ejemplos 8C-c a 8C-f tienen una cobertura de recubrimiento adecuada superior alrededor de las orillas de la tableta. Este indica que una ganancia en peso de 16 mg por gelcap (tal como el que se produce con la fórmula de 9% de HPMC de los ejemplos 8C-a y 8C-b) es insuficiente para la fórmula para inmersión que contiene HPMC/aceite de ricino, mientras que una ganancia en peso de 20 a 26 mg por gelcap/geltab (tal como aquella que se produce con la fórmula de 13% de HPMC de los ejemplos 8C-c a 8C-f) brinda una cobertura adecuada. Además, una comparación visual de las tabletas recubiertas por inmersión con HPMC/aceite de ricino de los ejemplos8C-c a 8C-f y las tabletas recubiertas por inmersión con HPMC/goma xantano de los ejemplos 31 and 3J indica que las primeras tienen lustre y suavidad de superficie superiores. Probablemente el lustre y suavidad superiores se puede atribuir a la inclusión de aceite de ricino en el recubrimiento por inmersión.

EJEMPLO 9 Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones para inmersión que contienen HPMC/maltodextrina/PEG Se agregan 143.3 kg (21 % p/p) de la mezcla de Opadry® II del ejemplo 8A a 539.2 kg (79% p/p) de agua purificada a 35°C mientras se mezcla a una velocidad de 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad de la mezcladora se reduce después hasta 1750 rpm, y el tanque se evacúa hasta 2.109 kg/cm2 para eliminar el aire de la solución durante 5 horas. Después se agregan 2.70 kg de colorante (Opatint® Red DD-1761 , de Colorcon Inc.) a 96 kg de la solución para inmersión transparente mientras se mezcla a una velocidad de 1750 rpm. Después se agregan 2.570 kg de colorante (Opatint® Yellow DD-2125, de Colorcon Inc.) a una segunda porción de 96 kg de la solución para inmersión transparente mientras se mezcla a una velocidad de 1750 rpm hasta que se dispersa. Las tabletas con sub-recubrimiento, las cuales se preparan de conformidad con el procedimiento y los materiales indicados anteriormente en el ejemplo 8B, se recubren por inmersión con la solución para recubrimiento por inmersión preparada de conformidad con este ejemplo utilizando una máquina para inmersión en gel de grado comercial y de conformidad con el procedimiento descrito en la patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención, utilizando una temperatura de solución para inmersión de 30°C. La viscosidad de las soluciones para inmersión es de 607 cPs a 30°C para la solución de color amarillo, y de 677 cPs a 30°C para la solución de color rojo. Se obtiene una ganancia en peso promedio de aproximadamente 27 mg/gelcap. Se evalúan 72 gelcaps sumergidas que se producen de conformidad con este ejemplo respecto al lustre de superficie de conformidad con el procedimiento indicado en el ejemplo 7. El lustre de superficie promedio para estas gelcaps sumergidas es de 258 unidades de lustre.

EJEMPL0 10 Preparación de tabletas recubiertas por inmersión con soluciones para inmersión que contienen HPMC/Carragenina Se agregan 88.4 kg (13% p/p) de HPMC 2910-5 mPs, 0.347 kg de aceite de ricino (0.05% p/p), y 0.68 kg (0.1 % p/p) of kappa carragenina-911 a un tanque que contiene 590 kg (87% p/p) de agua purificada a 80°C mientras se mezcla a una velocidad de 1750 rpm. Después que se completa la adición, se incrementa la velocidad de la mezcladora hasta 3500 rpm durante 15 minutos. La velocidad de la mezcladora se reduce después hasta 1750 rpm, y el tanque se evacúa hasta 38.1 cm de agua para eliminar el aire de la solución durante 2 horas. Después se detiene el mezclado, y la dispersión se deja reposar a presión constante durante 3 horas adicionales. Después se agregan 2.175 kg de colorante (Opatint® White DD-18000, de Colorcon Inc.) a 96 kg de la solución para inmersión transparente mientras se mezcla a una velocidad de 1750 rpm. Después se agregan 4.072 kg de colorante (Opatint® Blue DD-10516, de Colorcon Inc.) a una segunda porción de 96 kg de la solución para inmersión transparente mientras se mezcla a una velocidad de of 1750 rpm hasta que se dispersa. Las tabletas con sub-recubrimiento, las cuales se preparan de conformidad con el procedimiento y los materiales indicados anteriormente en el ejemplo 8B, se recubren por inmersión con la solución para recubrimiento por inmersión preparada de conformidad con este ejemplo utilizando una máquina para inmersión en gel de grado comercial y de conformidad con el procedimiento descrito en la patente E.U.A. No. 4,820,524, la cual se incorpora para referencia en la presente invención, utilizando una temperatura de solución para inmersión de 40°C. Se obtiene una ganancia en peso promedio de aproximadamente 20 mg/gelcap. Se evalúan 88 gelcaps sumergidas que se producen de conformidad con este ejemplo respecto al lustre de superficie de conformidad con el procedimiento indicado en el ejemplo 7. El lustre de superficie promedio para estas gelcaps sumergidas es de 232 unidades de lustre.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición formadora de película constituida por a) un formador de película; y b) a incrementador de ganancia en peso que se selecciona del grupo que consiste de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos en una cantidad suficiente para incrementar la ganancia en peso de la composición formadora de película cuando se aplica a un substrato. 2.- La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende también a hidrocoloide que se selecciona del grupo que consiste de alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenina, tara, goma arábiga, tragacanto, pectina, xantano, gelano, maltodextrina, galactomanano, pustulano, laminarina, escleroglucano, goma arábiga, inulina, pectina, welana, ramsana, zooglana, metilana, chitina, ciclodextrina, quitosano, y derivados y mezclas de los mismos. 3.- La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el formador de película se selecciona del grupo que consiste de alcohol polivinílico, hidroxipropil almidón, hidroxietil almidón, pululano, metil etil almidón, carboximetil almidón, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxietiletilcelulosa, hidroxietilhidroxipropilmetil celulosa, almidones pre-gelatinizados, y polímeros y derivados y mezclas de los mismos. 4. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el hidrocoloide es una goma y el formador de película es un éter de celulosa. 5. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el incrementador de ganancia en peso es simeticona. 6. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende, tomando como base el peso seco total de la composición, desde aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 0.25 por ciento del incrementador de ganancia en peso. 7. - La composición formadora de película de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el hidrocoloide es goma xantano y el formador de película es hidroxipropilmetilcelulosa. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la composición está constituida por, tomando como base el peso total de la composición, a) desde aproximadamente 40 por ciento hasta aproximadamente 99.9 por ciento de un formador de película a base de hidroxipropilmetil celulosa; b) desde aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento de un hidrocoloide a base de goma xantano; y c) desde aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 0.25 por ciento de simeticona. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque la composición está constituida por, tomando como base el peso total de la composición, a) desde aproximadamente 85 por ciento hasta aproximadamente 99.5 por ciento of un formador de película a base de hidroxipropilmetil celulosa; y b) desde aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento de un hidrocoloide a base de goma xantano; y c) desde aproximadamente 0.03 por ciento hasta aproximadamente 0.15 por ciento de simeticona. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende también, tomando como base el peso total de la composición, hasta aproximadamente 40% de plastificantes. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 10 caracterizada además porque los plastificantes se seleccionan del grupo que consiste de polietilenglicol, glicerol, sorbitol, sacarosa, jarabe de maíz, fructosa, dioctil-sulfosuccinato de sodio, citrato de trietilo, citrato de tributilo, 1,2-propilenglicol, mono acetato de glicerol, diacetato of glicerol, triacetato de glicerol, gomas naturales, y mezclas de los mismos. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende también, tomando como base el peso total de la composición, hasta aproximadamente 14% de un agente colorante. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el agente colorante se selecciona del grupo que consiste de colorantes azo, colorantes de quinoptalona, colorantes de trifenilmetano, colorantes de xanténo, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales, y mezclas de los mismos. 14. - Una forma de dosificación para el suministro de agentes farmacéuticos, agentes nutritivos, agentes nutricéuticos, vitaminas, minerales, complementos, agentes saborizantes o mezclas los mismos que comprende un recubrimiento exterior, dicho recubrimiento exterior está constituido por la composición de conformidad con la reivindicación 1. 15. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un recubrimiento exterior tela composición de conformidad con la reivindicación 8. 16. - Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo, un sub-recubrimiento que cubre sustancialmente a dicho núcleo, y un recubrimiento exterior que cubre sustancialmente dicho sub-recubrimiento, caracterizada porque el recubrimiento exterior está constituido por la composición de conformidad con la reivindicación 8. 17. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el sub-recubrimiento se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, goma xantano, almidón, maltodextrina, glicerina, polietiienglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceite de ricino, polisorbato-80, lauril sulfato de sodio, dioctil-sulfosuccinato de sodio, policarbohidratos, pigmentos, opacantes, y mezclas de los mismos. 18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el sub-recubrimiento está constituido por, tomando como base el peso total seco del sub-recubrimiento, a) desde aproximadamente 2 por ciento hasta aproximadamente 8 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; y b) desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento de aceite de ricino. 19. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el sub-recubrimiento está constituido por, tomando como base el peso total seco del sub-recubrimiento, a) desde aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa; b) desde aproximadamente 45 por ciento hasta aproximadamente 75 por ciento de maltodextrina; c) desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de PEG 400. 20. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el sub-recubrimiento está constituido por, tomando como base el peso seco total del sub-recubrimiento, a) desde aproximadamente 25 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento de hidroxietilcelulosa; b) desde aproximadamente 50 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento de maltodextrina; c) desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 0 por ciento de PEG 400. 21.- Una tableta recubierta con la composición fonmadora de película de conformidad con la reivindicación 8. 22 - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque comprende también una cantidad efectiva de un ingrediente activo farmacéutico, en la cual dicha forma de dosificación cumple los requisitos de disolución de la USP para las formas de liberación inmediata de dicho ingrediente activo farmacéutico. 23.- Una dispersión acuosa constituida por la composición de conformidad con la reivindicación 8. 24.- Un método para preparar tabletas recubiertas a partir de la dispersión acuosa de conformidad con la reivindicación 23 que comprende recubrir por inmersión las tabletas en la dispersión acuosa bajo condiciones suficientes. 25.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende un núcleo y un recubrimiento; dicho recubrimiento cubre sustancialmente dicho núcleo y tiene un lustre de superficie de por lo menos 150 cuando se aplica mediante recubrimiento por inmersión a un substrato, caracterizada porque dicho recubrimiento está constituido por la composición de conformidad con la reivindicación 1. 26.- Un medicamento tipo cápsula simulado que comprende: a) un núcleo para tableta que tiene un primer extremo y un segundo extremo; b) una primer capa de recubrimiento que tiene un primer color provisto en el primer extremo; c) una segunda capa de recubrimiento que tiene un segundo color provisto en el segundo extremo, y dicho color es diferente al primer color; caracterizada porque por lo menos una de dicha primer capa y segunda capa de recubrimiento comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1. 27.- El medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque por lo menos una de dicha primer capa de recubrimiento o dicha segunda capa de recubrimiento comprende la composición de conformidad con la reivindicación 8. 28. El medicamento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque comprende también una capa de sub-recubrimiento que cubre sustancialmente a dicho núcleo para tableta, dicha capa de sub-recubrímiento está provista entre dicho núcleo para tableta y dicha primer capa de recubrimiento y dicha segunda capa de recubrimiento. 29. El medicamento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el sub-recubrímiento comprende materiales que se seleccionan del grupo que consiste de éteres de celulosa, plastif ¡cantes, policarbohidratos, pigmentos, opacantes, y mezclas de los mismos. 30. - Un método para incrementar la ganancia en peso segunda capa de recubrimiento seca sobre un substrato moldeado por inmersión que comprende: agregar una cantidad efectiva del incrementador de ganancia en peso que se selecciona del grupo de simeticona, polisorbato 80 y mezclas de los mismos al recubrimiento caracterizado porque el recubrimiento está constituido por un formador de película. 31. - El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la ganancia en peso de la composición para recubrimiento se incrementa por lo menos en un 23 por ciento aproximadamente. 32. - Un método para mejorar la uniformidad de color de una capa de composición para recubrimiento seca sobre un substrato moldeado por inmersión que comprende: agregar una cantidad efectiva de simeticona, polisorbato 80, o de una mezcla de los mismos a una dispersión acuosa de la composición para recubrimiento, caracterizada porque la composición para recubrimiento está constituida por un formador de película y un colorante. 33. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la ganancia en peso de la composición para recubrimiento se incrementa por lo menos en un 23 por ciento aproximadamente.