ES2289142T3 - Composiciones nutricionales para el control del nivel de glucosa en sangre. - Google Patents

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Abstract

Una composición nutritiva para el control del nivel de azúcar en sangre y/o para prevención de la obesidad, que comprende una proteína, un lípido y un hidrato de carbono, donde los porcentajes de energía suministrados por la proteína, el lípido y el hidrato de carbono son 10 a 25%, 20 a 35% y 40 a 60%, respectivamente; y el ácido oleico en el porcentaje de energía del lípido es 60 a 90% y la palatinosa y/o trehalulosa en el porcentaje de energía del hidrato de carbono es 60 a 100%.

Description

Composiciones nutricionales para el control del nivel de glucosa en sangre.
Campo industrial
La presente invención se refiere a composiciones nutritivas para pacientes diabéticos o personas que tienen intolerancia anormal a la glucosa, o para prevenir la obesidad.
Antecedentes de la invención
En los años recientes, el número de pacientes diabéticos va en aumento con la occidentalización de los hábitos de comida. Se calcula que su número, incluyendo los pacientes potenciales, alcanza los 15 millones. En el tratamiento de la diabetes, son esenciales una terapia de dieta y ejercicio. El objeto de esta terapia está representado principalmente por la normalización al máximo del disbolismo de los pacientes, corrección de la hiposecreción de insulina o resistencia a insulina que es un factor causante de la diabetes, o prevención o inhibición del avance de complicaciones vasculares. La obesidad se considera la causa principal responsable de un sesenta a ochenta por ciento de los casos de diabetes. Debido a que un exceso de secreción de insulina es común en la mayoría de pacientes que sufren de obesidad, existe la posibilidad de que cuando la obesidad sobrepasa un cierto nivel, la cantidad secretada de insulina se haga demasiado alta lo que conduce a obesidad deteriorante [Food Style 21, páginas 46, 2002.5 Vol. 6 No. 5].
En los Estados Unidos, con el progreso de la ciencia clínica de la nutrición, se ha desarrollado una diversidad de suplementos nutritivos para vía oral o por tubo (entérica) para varias morbilidades, desde la última mitad de los años 1980 a la primera de los 1990. Entre los ejemplos se incluyen "Glucerna" para pacientes diabéticos, "Suplena" para pacientes con trastornos renales que no reciben diálisis artificial, "Nepro" para pacientes con trastornos renales que requieren diálisis artificial, "Perative" para todo paciente durante un período invasivo, "AlitraQ" para pacientes durante el período invasivo, en particular, con tracto digestivo impedido, y "Advera" para personas con SIDA. Recientemente, se ha lanzado al mercado "OXEPA" para pacientes con síndrome de agotamiento respiratorio agudo (ARDS). Estos productos llegan a más del 70% de suplementos nutritivos orales o de alimentación por tubo para morbilidades en los Estados Unidos [FOOD Style 21, pp 54, 1991, 1 (Vol. 3, No. 1). En Japón, por otra parte, "YH-80" es una dieta fluida espesa desarrollada por pacientes con quemaduras graves. Se encuentran también en el mercado el "Fibrene YH" que tiene una composición más cercana a una dieta típica que "YH-80", el "Renalene" para pacientes que tienen disminuida la función renal, "Meibalance C" que es una dieta fluida nutritiva total diseñada para las personas de mucha edad [FOOD Style 21 página 58, 1991, 1 (Volumen 3 No. 1), y dieta fluida de alta nutrición líquida A-3 para pacientes inconscientes [ISO TO RINSHO 29 (17) 4529-4543, 1995]. Sin embargo, no está comercializada aún una dieta fluida para pacientes diabéticos, tal como "Glucerna".
Existen numerosas patentes o solicitudes de patente relacionadas con dietas fluidas, pero son pocas las que se refieren a diabetes. La única reconocida hasta ahora es una composición nutritiva para pacientes diabéticos que contiene proteína, lípido e hidrato de carbono en un porcentaje de energía predeterminado y a la que va añadida una fibra alimenticia soluble viscosa e inulina o hidrolizado de la misma (Patente japonesa abierta No. Hei 11-18725).
Un objeto de la presente invención es, por tanto, proporcionar una composición nutritiva eficaz para control de la nutrición y control del nivel de azúcar en sangre de pacientes que sufren metabolismo anormal de glucosa, o para prevención de la obesidad. Más específicamente, el objeto de la invención es proporcionar una composición nutritiva para pacientes diabéticos o gente que tiene intolerancia anormal a la glucosa, o para prevención de la obesidad, composición que es eficaz para suprimir una elevación brusca del nivel de azúcar en sangre postprandial debido a la baja secreción de insulina y resistencia a insulina y para mejorar los niveles de glucohemoglobina (HbAlc) que reflejan los niveles de azúcar en sangre durante un largo período de tiempo.
Descripción de la invención
La palatinosa es un heterodisacárido en el que la glucosa y fructosa forman un enlace \alpha-1,6. Como la sacarosa, ésta es digerida como glucosa y fructosa (Toshinao Aida y col.; Journal of Japanese Society of Nutricion and Food Science, Vol. 36(3), 169-173, 1983]. Debido a que la velocidad de hidrólisis de la palatinosa es un quinto de la de la sacarosa [Tsuji Y. y col. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 32, 93-100, 1986] los niveles de glucosa e insulina en sangre después de la ingesta de palatinosa pueden mantenerse a un nivel predeterminado durante muchas horas [Kawai, K. y col: Endocrinol., Japón, 32(6), 933-936, 1985].
La trehalulosa es un heterodisacárido en que la glucosa y fructosa forman un enlace \alpha-1,1. Esta substancia es un edulcorante digestivo, que no produce caries que tiene propiedades fisiológicas similares a las de palatinosa. Como la palatinosa, esta substancia se digiere y absorbe como glucosa y fructosa por la isomaltasa en el intestino delgado. La velocidad de hidrólisis de trehalulosa en el intestino delgado es un tercio de la de sacarosa y aproximadamente 2 veces la de la palatinosa [Yamada K., Shinohara H. y col.: Nutrition Reports International, 32(5), 1211-1219, 1985]
El Ministerio de Salud y Bienestar (Ministerio de Sanidad, Trabajo y Seguridad Social) ha recomendado un cambio en la relación recomendada relación de ingesta de ácidos grasos saturados (SFA: ácido palmítico, ácido esteárico, etc.); ácidos grasos mono-insaturados (MUFA: ácido oleico y similares); ácidos grasos poli-insaturados (PUFA: ácido linoleico, linolénico y similares) de 1:1,5:1 a 3:4:3 y ajustar la relación de ácidos grasos de serie n-6: ácidos grasos de serie n-3 a 4:1. El cambio antes descrito se ha hecho porque en Japón es difícil consumir una dieta que contenga una relación de MUFA tal como 1,5.
Los autores de la presente invención por tanto han preparado una composición nutritiva que contiene proteína, lípido e hidrato de carbono a un porcentaje de energía específico y han estudiado su efecto sobre la sujeción de los niveles de azúcar en sangre de animales normales. Como resultado de ello, la composición nutritiva mostraba una inhibición similar de incremento de los niveles de azúcar en sangre a la de Glucerna, una dieta fluida comercial para pacientes diabéticos. Como resultado del estudio sobre la inhibición de la elevación del nivel de azúcar en sangre y el efecto de alivio del estado mórbido de esta composición nutritiva utilizando modelos animales de diabetes experimental y modelos animales de diabetes espontánea, se encontró que presentaba una inhibición similar del aumento en los niveles de azúcar en sangre que la de Glucerna y, al mismo tiempo, una acción de mejora significativa del metabolismo de lípidos respecto a Glucerna. Cuando se realizó un ensayo individual de administración oral de la composición nutricional utilizando sujetos normales sanos, la insulina, tras la administración, permanecía a niveles bajos. Se estudiaron además sus efectos sobre acumulación de grasa en vísceras, viéndose que mostraba una inhibición de la acumulación de grasa en vísceras superior a la de Glucerna y Meibalance C. De los anteriores resultados se ha llegado a la conclusión de que esta composición nutritiva es eficaz para controlar el nivel de azúcar en sangre de pacientes que sufren de diabetes o intolerancia a glucosa, o para prevención de la obesidad, lo que ha llevado a completar la presente invención.
En la presente invención se proporciona, según esto, una composición nutritiva para controlar el nivel de azúcar en sangre y/o para prevención de la obesidad, que contiene una proteína, un lípido y un hidrato de carbono, donde los porcentajes de energía aportados por la proteína, lípido e hidrato de carbono son 10 a 25%, 20 a 36% y 40 a 60%, respectivamente, y el porcentaje de ácido oleico en la relación de energía de lípido del 60 a 90% y el porcentaje de palatinosa y/o trehalulosa en la relación de energía de hidrato de carbono es 60 a 100% como se define en la reivindicación 1.
En la presente invención, se proporciona también la utilización de una composición que contiene una proteína, un lípido y un hidrato de carbono, donde los porcentajes de energía suministrados por la proteína, lípido e hidrato de carbono son 10 a 25%, 20 a 35% y 40 a 60%, respectivamente; y el porcentaje de ácido oleico en la relación de energía de lípido es 60 a 90%, y el porcentaje de palatinosa y/o trehalulosa en la relación de energía del hidrato de carbono es 60 a 100%, en la preparación de una composición nutritiva para control del nivel de azúcar en sangre y prevenir la obesidad como se define en la reivindicación 8.
Se proporciona además un método para controlar el nivel de azúcar en sangre y prevenir la obesidad, que se caracteriza por la administración a un sujeto de una composición nutritiva para control del nivel de azúcar en sangre, que contiene una proteína, un lípido y un hidrato de carbono, donde los porcentajes de energía suministrados por la proteína, lípido e hidrato de carbono son 10 a 25%, 20 a 35% y 40 a 60%, respectivamente, y el porcentaje de ácido oleico en la relación de energía del lípido es 60 a 90%, y el porcentaje de palatinosa y/o trehalulosa en la relación de energía de hidrato de carbono es 60 a 100%.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra el cambio en el nivel de azúcar en sangre tras la administración oral de cada una entre: composición nutritiva y Glucerna a ratas normales. En el diagrama (-\medbullet-) significa la composición nutritiva, mientras que (..\medcirc..) significa Glucerna. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: diferencia significativa de Glucerna (ensayo t de Student).
La Figura 2 es una gráfica que muestra un cambio en el nivel de azúcar en sangre tras una sola administración de cada una entre: composición nutritiva y Meibalance C a ratas normales. En el diagrama (-\medbullet-) significa la composición nutritiva mientras que (..\ding{115}..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: diferencia significativa de Meibalance C (Ensayo t de Student).
La Figura 3 es una gráfica que muestra un cambio en el nivel de azúcar en sangre tras una sola administración oral de cada una entre: composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, a ratas normales. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Glucerna y (..\ding{115}..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: diferencia significativa de Meibalance C (Ensayo t de Student).
La Figura 4 es una gráfica que muestra un cambio en el nivel de azúcar en sangre tras una sola administración oral de cada una entre: composición nutritiva, y Meibalance C, a ratas con diabetes inducida por Estreptozocina.. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: Diferencia significativa de Meibalance C (Ensayo t de Student).
La Figura 5 es una gráfica que muestra un cambio en el nivel de azúcar en sangre tras una sola administración oral de cada una entre: composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, a ratas con diabetes inducida por Estreptozocina. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Glucerna y (..\ding{115}..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: diferencia significativa de Meibalance C (ensayo t de Student).
La Figura 6 es una gráfica que muestra un cambio en el nivel de azúcar en sangre tras una sola administración oral de cada una entre: la composición nutricional, de Glucerna y de Meibalance C, a ratas GK. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Glucerna y (..\ding{115}..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=6). *: P<0,05: diferencia significativa de Meibalance C (Ensayo t de Student).
La Figura 7 es una gráfica que muestra el cambio en el nivel de peso de ratones C57BL/Ksj-db/db jcl, que son ratones modelo de diabetes espontánea tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Glucerna y (..\ding{115}..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8).
La Figura 8 es una gráfica que muestra el cambio en el nivel de azúcar en sangre de ratones de la misma clase que los anteriores tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, en polvo, durante 31 días. En el diagrama, (\ding{110}) significa composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 9 es una gráfica que muestra el cambio en el nivel de HbAlc de ratones de la misma clase que los anteriores tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, en polvo, durante 31 días. En el diagrama, (\ding{110}) significa composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 10 es una gráfica que muestra el nivel de GOT en suero de ratones de la misma clase que los antes descritos, tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (\ding{110}) significa composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 11 es una gráfica que muestra los niveles de GPT en suero de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (\ding{110}) significa composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 12 es una gráfica que muestra la grasa neutra acumulada en el hígado, por cada hígado, de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (\ding{110}) significa la composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 13 es una gráfica que muestra la grasa neutra acumulada en el hígado, por cada gramo de hígado, de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (\ding{110}) significa la composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=8). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 14 es una gráfica que muestra el cambio de la energía de ingesta de ratones C57BL/6N jc1 tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, de Glucerna y de Meibalance C, en polvo, durante 1 mes. En el diagrama, (\ding{110}) significa composición nutricional, (\medcirc.) significa Glucerna y (\Delta) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=9).*: P<0,05; (Ensayo U de Mann-Whitney.
La Figura 15 es una gráfica que muestra un cambio en el peso de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 1 mes. En el diagrama, (-\medbullet-) significa composición nutritiva, (..\medcirc..) significa Glucerna y (..\Delta..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=9). *P<0,05: (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 16 es una gráfica que muestra la cantidad de grasa en el peritoneo posterior (% en peso), de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 9 semanas. En el diagrama, (\ding{110}) significa la composición nutritiva, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=9). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
La Figura 17 es una gráfica que muestra la cantidad de grasa del epidídimo (% en peso), de ratones de la misma clase que los antes descritos tras haber sido alimentados ad libitum con una de las siguientes: composición nutritiva, Glucerna o Meibalance C, en polvo, durante 1 mes. En el diagrama, (\ding{110}) significa la composición nutricional, (..\Box..) significa Glucerna y (..\blacklozenge..) significa Meibalance C. Cada punto es una media \pm desviación típica (n=9). *P<0,05: diferencia no significativa cuando la letra es la misma (Ensayo U de Mann-Whitney).
El mejor modo de llevar a cabo la invención
La composición nutritiva de la presente invención (que en adelante se designará como "la composición nutritiva" o "la composición") contiene una proteína de un porcentaje de energía de 10 a 25%, preferiblemente 10 a 20% en la composición.
Entre los ejemplos de la proteína se incluyen proteínas de leche, proteínas derivadas de plantas y proteína de soja o sus hidrolizados. Entre ellas, las preferidas son las proteínas de la leche. Ejemplos de proteínas de la leche son MPC (concentrado de proteínas de leche), proteína caseina, proteínas de suero, y caseinato de magnesio, y su hidrolizado, y leche fermentada y un componente obtenido por separación del suero de la leche fermentada (queso fresco, cuajada, etc.) (Patente japonesa abierta No. Hei 5-252896). Entre ellos, los preferidos en primer lugar son el MPC y una combinación de MPC y caseína.
Los ejemplos de proteínas de suero incluyen suero en polvo obtenido por concentración y desecado del suero, concentrado de proteína de suero (WPC) obtenido por concentración de suero por ultrafiltración (UF) y posterior desecado, WPC desgrasado (bajo contenido de grasa y alto contenido de proteína) obtenido por separación de la grasa del suero, seguido de concentración por UF, WPI obtenido por aislamiento selectivo solo de la proteína del suero, suero desalado obtenido por concentración por nano-filtración, y suero concentrado en minerales en el que han sido concentrados los componentes minerales derivados del suero.
La composición nutritiva de la presente invención contiene un lípido a un porcentaje de energía de 20 a 35%, preferiblemente 20 a 30% en la composición. Esta relación está de acuerdo con las Raciones de Dieta Recomendadas por la 6ª Revisión Japonesa, Para elevar el contenido de ácidos grasos mono-insaturados (MUFA), se incorpora al lípido, a la composición de ácidos grasos del lípido, ácido oleico, que es un ácido greso monoinsaturado, a un porcentaje de energía de 60 a 90%, preferiblemente 60 a 80%- Entre los ejemplos de fuente de lípidos ricos en ácido oleico se incluyen aceite de girasol de alto contenido en oleico, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de cártamo de alto contenido en ácido oleico, aceite de soja, aceite de maíz y aceite de palma, cada uno de ellos de alto contenido en ácido oleico. Una fuente de lípidos abundante en ácido oleico es, por ejemplo Nutrition Controlled Oil or Fat (Aceite o Grasa controlados para nutrición) (producto de NOF). Se pueden utilizar también aceite de girasol, aceite de colza, aceite de oliva y una mezcla, siendo el que más se utiliza el aceite de oliva.
Como otro lípido se prefiere fosfolípido derivado de leche o lecitina (derivado de soja o de yema de huevo).
Los fosfolípidos de la leche solo existen en la membrana de los glóbulos de grasa de leche (FFGM). Ejemplos de fosfolípidos de leche que contienen mucha MFGM incluyen liofilizado de subproducto (retentato de MF) de WPI preparado utilizando ultrafiltración (UF) y microfiltración (MF) en combinación, y una fracción (suero de mantequilla) obtenido por separación del aceite de mantequilla de la nata del suero. Se puede utilizar también una fracción de lípidos obtenida por extracción del suero de la mantequilla con etanol, varias veces, seguido de concentración, o una fracción insoluble en acetona (producto \alpha-Lípido de Anchor Products/Nueva Zelanda).
La lecitina es, químicamente, fosfatidilcolina (PC), pero habitualmente se trata de una mezcla de 4 compuestos, esto es, PC, fosfatidil etanol amina (PE), fosfatidil inosita (PI) y ácido fosfatídico (PE), y otro fosfolípido. Estas lecitinas se pueden utilizar en la presente invención. Además, la pasta de lecitina que tiene una fracción insoluble en acetona que sirve como indicador de la pureza de fosfolípido, de 62 a 65%, lecitina en polvo de alta pureza, que tiene un contenido del 95% o mayor, y una lecitina fraccionada que tiene un contenido en fosfatidil colina
incrementado.
La composición de la presente invención puede contener ácidos grasos poli-insaturados de serie n-6 y ácidos grasos poli-insaturados de serie n-3. Preferiblemente estos ácidos grasos poli-insaturados ascienden a un 10 a 40%, preferiblemente 10 a 30% de la composición de ácidos grasos. Por ejemplo, estos ácidos grasos poli-insaturados se pueden incorporar en una cantidad de aproximadament4e 20% a la composición de ácido graso.
Con respecto a la composición de lípidos de la composición nutritiva, los ácidos grasos poli-insaturados de serie n-6 y los ácidos grasos poli-insaturados de serie n-3 se pueden incorporar en una relación de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, preferiblemente aproximadamente 4:1. Para lograr esta relación, se recomienda la incorporación de aceite de perilla o aceite de linaza, que contiene ácido \alpha- linoleico de serie n-3 en una alta relación. También se puede emplear aceite de bonito o atún rico en DHA.
En la presente invención es preferible utilizar como lípido al menos uno seleccionado entre fosfolípido de leche, lecitina de soja, aceite de girasol alto en oleico y aceite de perilla.
En la composición nutritiva de la presente invención, el hidrato de carbono se incorpora a un porcentaje de energía del 40 al 60%, preferiblemente del 50 al 60%. El porcentaje de energía corresponde aproximadamente a Raciones Dietéticas Recomendadas por la 6ª Revisión japonesa. Como hidrato de carbono se utiliza palatinosa, trehalulosa o mezclas de ellas, que se incorporan en un porcentaje de energía de 60 a 100%, preferiblemente 60 a
80%.
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Entre los ejemplos de otros hidratos de carbono se incluyen alcoholes de azúcares (sorbitol, xilitol y maltitol), trehalosa, palatinita, maltodextrina, almidón procesado, almidón de amilosa, almidón de tapioca, fructosa y lactosa, y mezclas de ellos. De estos, los preferidos son maltodextrina, xilitol y mezclas de ellos. La maltodextrina es un azúcar que es un producto intermedio obtenible por hidrólisis ácida o enzimolisis de almidón o almidón de maíz y su valor de equivalente DE es de 20 a menos.
La composición nutritiva de la presente invención puede contener además fibra alimenticia. La fibra alimenticia puede ser fibra alimenticia hidrosoluble o fibra alimenticia insoluble en agua. Entre los ejemplos de fibra alimenticia hidrosoluble se incluyen dextrina escasamente digerible, pectina, glucomanano, ácido algínico, hidrolizado de ácido algínico, goma guar, producto de goma guar obtenido por enzimolisis, y galactomanano. La dextrina escasamente digerible es la preferida debido a que se puede añadir a los alimentos sin perturbar el proceso alimenticio. Entre los ejemplos de fibra no soluble en agua se incluye celulosa cristalina, fibra alimenticia de soja, trigo integral, fibra de maíz y fibra de alubia.
La composición nutritiva de la presente invención puede contener vitaminas y minerales en cantidades según una dieta fluida convencional. Entre las vitaminas se incluyen Vitamina B_{2}, nicotinamida, Vitamina B_{6}, pantotenato de calcio, ácido fólico, Vitamina B_{12}, éster de ácido graso de Vitamina A, Vitamina D_{3}, \alpha-vitamina E, vitamina K_{2}, L-ascorbato de sodio y \beta-caroteno. Entre los minerales se incluyen calcio, fósforo, hierro, sodio, potasio, cloro y magnesio y elementos traza que se encuentran en la naturaleza, por ejemplo minerales de levaduras, tales como cobre, zinc, selenio, manganeso y cromo. También se puede emplear gluconato de cobre y gluconato de
zinc.
La composición nutritiva de la presente invención tiene una presión osmótica de aproximadamente 300 a 1000 mOsm/litro, por ejemplo, de aproximadamente 300 a 750 mOsm/litro. La viscosidad de la composición nutritiva, cuando se mide a temperatura ambiente, es preferiblemente, de aproximadamente 5 a 40 mPa.s, especialmente de 5 a 20 mPa.s.
La composición nutritiva tiene preferiblemente un contenido de calorías de aproximadamente 0,7 a 3 kcal./ml, especialmente de 1 a 1,5 kcal./ml.
Se prefiere la composición nutritiva en la forma directamente utilizable. La composición en esta forma se puede administrar a través de tubo de la nariz al estómago y entonces al yeyuno, o por vía oral. Esta composición nutritiva puede tomar varias formas tales como una bebida tipo jugo de frutas o bebida tipo batido de leche. La composición nutritiva puede ser un polvo soluble que se puede reconstituir antes de tomarla.
La composición nutritiva puede contener distintos sabores (por ejemplo vainilla), edulcorantes u otros aditivos. Como edulcorante artificial se puede utilizar aspártamo o similar.
Se puede añadir extracto de champiñón que tiene el efecto de reducir el olor de las heces, en una cantidad de 5 a 500 mg (0,005 a 0,5%) y preparaciones de carotenoides (por ejemplo, \alpha-caroteno, \beta-caroteno, licopeno y luteina) en una cantidad de 10 a 200 \mug (0,00001 a 0,0002%) para reforzamiento nutritivo.
Se pueden añadir catequina o polifenol como antioxidante.
La composición nutritiva se puede comparar, por ejemplo, por mezclado de la proteína, el lípido y el hidrato de carbono en la relación de mezclado antes señalada. En este caso se puede añadir un emulsionante a la mezcla.
La composición nutritiva de la presente invención se puede obtener como producto de la manera conocida en la técnica, por ejemplo, por esterilización de una composición nutritiva líquida por calentamiento previo y posterior introducción, antisépticamente, en un recipiente (por ejemplo utilización de esterilización UHT y método de envasado aséptico), o por llenado de un recipiente con una composición nutritiva líquida y posterior esterilización de la composición junto con el recipiente por calentamiento (por ejemplo, método de autoclave).
Si se trata de la utilización de un producto como un líquido, se introduce una composición homogeneizada en un bote recipiente, seguido de esterilización en retorta; o se esteriliza bajo calentamiento a aproximadamente 140 a 145ºC durante aproximadamente 5 a 8 segundos, de nuevo enfriamiento e introducción aséptica en un recipiente. Para la utilización del producto en polvo, la composición homogeneizada se seca, por ejemplo, por pulverización. Para utilizarla como sólido, se añade agar o similares para solidificar la composición.
La composición nutritiva de la presente invención es eficaz para controlar la nutrición y controlar el nivel de azúcar en sangre de pacientes que sufren diabetes o metabolismo anormal de glucosa, y para prevenir la obesidad. Más específicamente, es útil para controlar la nutrición de pacientes que sufren diabetes tipo I, diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, trastornos de tolerancia post-operatoria a la glucosa y tolerancia impedida a la glucosa. Se puede utilizar también para controlar su nivel de azúcar en sangre. La composición nutritiva es útil también para pacientes en riesgo de recurrencia de hiperglucemia o como suplemento de terapia de dieta de pacientes diabéticos. Es eficaz también para la prevención de la obesidad que por otra parte es un factor de riesgo de inducción de diabetes.
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En el campo neuroquirúrgico, hay muchos pacientes que tienen trastornos de consciencia y no pueden comer voluntariamente. Estos pacientes tienen 40 años o más, tienden a sufrir algunas complicaciones. A estos pacientes que sufren trastornos de consciencia, se les puede suministrar nutrientes a través del tracto intestinal, que es un camino más fisiológico para tomar una dieta, porque su capacidad de absorción digestiva suele estar sin dañar. La composición nutritiva de la presente invención juega por tanto un importante papel para controlar la nutrición. En pacientes de trastornos de varios órganos (MODS) que también sufren de fallo renal, se suelen presentar anormalidades en electrolito acuoso, que conducen a un impedimento para una nutrición entérica desde una etapa temprana. Existe, según esto, una demanda de una composición nutritiva líquida que tenga en cuenta el electrolito acuoso en el fallo renal. La composición nutritiva de la presente invención es de esperar que que también sea este tipo de
composición.
Se ha señalado que no solo en los pacientes diabéticos sino también en la gente sana, un drástico incremento del nivel de azúcar en sangre y secreción de insulina después de las comidas produce acumulación de grasa en las vísceras, lo que presumiblemente induce enfermedades inducidas por el estilo de vida tales como hiperlipemia, hipertensión y arterioesclerosis. Según esto, la preparación de comidas tomando en consideración el control del nivel de azúcar postprandial es fundamental para la terapia de dieta de diabetes y es también importante para la prevención de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida. La composición nutritiva de la presente invención se puede utilizar tanto como nutriente de alimentación oral o por tubo, como de dieta terapéutica o dieta para pacientes diabéticos en casa, dieta de prevención de la obesidad o alimento para la salud (alimento para usos de salud específicos y alimento con funciones nutrientes).
La administración de la composición nutritiva para pacientes depende de su estado, peso o edad, o si la composición es solamente nutriente o no. Su dosis se determina por el doctor que lleva el caso. Cuando la composición nutritiva se utiliza como suplemento de otro alimento, se reduce su dosis diaria, dependiendo de la cantidad del otro
alimento.
La composición nutritiva de la presente invención se puede administrar varias veces al día, por ejemplo, de dos a cinco veces,que se suma a la cantidad necesaria durante un día, una vez al día, o continuamente durante el plazo necesario.
Se puede administrar después de solidificada por adición de agar a una composición nutritiva líquida, o por adición de agua y agar a una composición nutritiva en polvo y enfriándola después de tratamiento con calor. Una composición nutritiva solidificada se puede tomar como sustituto para una dieta sólida ordinaria, debido a que crea la sensación de saciedad después de las comidas.
Ejemplos
La presente invención se describirá a continuación, de forma más específica, con Ejemplos y Ensayos. La presente invención, sin embargo, no queda limitada a estos Ejemplos o por estos Ejemplos.
Ejemplo 1
Se preparó una composición nutritiva líquida de acuerdo con las cantidades de materiales de partida mostrados en la Tabla 1 a continuación. La composición resultante tenía un valor calórico de 100 kcal/ml y contenía proteína, lípido e hidrato de carbono en un porcentaje de energía de 23,7%, 30,2% y 46,1%, respectivamente. El porcentaje de energía de ácido oleico en el lípido era del 70%, mientras que el de palatinosa en el hidrato de carbono era del 69%. La composición se utilizó como composición nutritiva en los ensayos.
Se empleó concentrado de proteína de leche (MPC) (producto de Fonterra/Nueva Zelanda), caseinato de DMV, fosfolípido de leche (producto de New Zeeland Dairy Ingredients Limited), dextrina escasamente digerible (producto de Matsutani Chemical Industriy), aceite de girasol alto en oleico (producto de NOF Corporation) (contenido en oleico del 80%), aceite de perilla (producto de NOF Corporation) (6% de ácido palmítico, 2% de ácido esteárico, 19% de ácido oleico, 12% de ácido linoleico y 60% de ácido \alpha-linolénico)) y palatinosa (producto de Shin Mitsui
Sugar).
TABLA 1
1 
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TABLA 1 (continuación)
2 
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Ejemplo 2
Se preparó una composición nutritiva líquida según las cantidades de materiales de partida mostrados en la siguiente Tabla 2. La composición resultante tenía un poder calórico de 100 kcal/100 ml, y estaba formada por proteína, lípido e hidrato de carbono a un porcentaje de energía del 24%, 30% y 46%, respectivamente. El porcentaje de energía de ácido oleico en el lípido era del 70%, mientras que la palatinosa en el hidrato de carbono era del 69%. La composición se utilizó como composición nutritiva en los ensayos.
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TABLA 2
3 
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TABLA 2 (continuación)
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4 
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Ejemplo 3
Se preparó una composición nutritiva líquida con los materiales de partida mostrados en la siguiente Tabla 3. La composición resultante tenía un poder calórico de 100 kcal/100 ml, y estaba formada por proteína, lípido e hidrato de carbono a un porcentaje de energía del 22,%, 30% y 48%. El porcentaje de energía de ácido oleico en el lípido era de 70%, mientras que la palatinosa en el hidrato de carbono era de 69%. La composición se utilizó como composición nutritiva en los Ensayos.
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TABLA 3
5 
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TABLA 3 (continuación)
6 
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Ejemplo 4 Preparación de composición nutritiva en polvo
En un evaporador, 53 kg de composición nutritiva líquida preparada con las cantidades de materiales de partida mostrados en la siguiente Tabla 3 se concentraron hasta 32 kg. El concentrado de composición nutritiva resultante se trató por secado de pulverización (aire de escape a una temperatura de 95º, Orificio 74, Núcleo No. 17), con lo que se obtuvieron 10 kg de composición nutritiva en polvo, obteniéndose polvos para control. El contenido de sólidos de la composición nutritiva en polvo, Glucerna y Meibalance C era 96,7%, 95,3% y 96,3%, respectivamente. El contenido de energía por gramo de composición nutritiva en polvo, Glucerna y Meibalance C, en polvo, era de 5,6 kcal y 4,6 kcal, respectivamente.
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TABLA 4 Meibalance C
7 
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TABLA 4 (continuación)
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TABLA 5 Glucerna
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TABLA 5 (continuación)
10 
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Ejemplo 5 Procedimiento de solidificación de la composición nutritiva
A 120 g de la composición nutritiva en polvo preparada en el Ejemplo 4 se añadieron 2 g de agar ("Agar Quick", nombre comercial del producto de Shokuhin), seguido de la adición de 150 ml de agua caliente (aproximadamente 60ºC). La mezcla se agitó. Después del tratamiento con calor de la mezcla de reacción durante 5 minutos en un horno de microondas ("RE-BM5W", nombre registrado, producto de SAMSUNG a una potencia de alta frecuencia valorada en 500 W), se solidificó colocándolo en frigorífico. La composición nutritiva resultante tiene un contenido en calorías de 672 kcal. El contenido en calorías se puede ajustar según se necesite. La concentración de agar es, preferiblemente 0,5 a 2%.
Ensayo 1
Influencia sobre el nivel de azúcar en sangre de rata normal
(1) Después de alimentación preliminar de ratas macho Spraque-Dawley IGS de 5 semanas de edad (Charles River Japón) durante 2 semanas, se utilizaron en los ensayos como ratas de siete semanas de edad. Se dejaron en ayunas durante 18 horas y después, clasificadas en dos grupos (n=6), se administró a un grupo la composición preparada en el Ejemplo 1 y al grupo de control se administró Glucerna, de manera que la media del nivel de azúcar en sangre fuese igual entre estos dos grupos.
A estos dos grupos se administró 12,5 ml/kg de la composición preparada en el Ejemplo 1 y Glucerna, respectivamente, por vía oral forzadamente a través de una sonda. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal justo antes de la administración (minuto 0) y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración utilizando un monitor de nivel de azúcar en sangre tipo electrodo pequeño ("Antosense II", nombre comercial, producto de Bayer Sankyo). Se encontró que la Glucerna (producto de Dynabbott) tenía proteína, lípido y carbohidrato en un porcentaje de energía de 16,4%, 49,2% y 34,4% (255 kcal/250 ml), respectivamente. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Según las medidas del cambio en los niveles de azúcar en sangre entre el grupo al que se había administrado Glucerna y el grupo al que se había administrado la composición nutritiva, el nivel de azúcar en sangre del primer grupo había aumentado a aproximadamente 130 mg/dl, 30 minutos después de la administración, mientras que el nivel de azúcar en sangre del último grupo había aumentado solo a aproximadamente 110 mg/dl. Esto sugiere que la elevación de nivel de azúcar en sangre quedaba significativamente suprimido por la administración de la composición nutritiva comparando con Glucerna.
(2) Después de alimentación preliminar de ratas macho Spraque-Dawley (SD) de 6 semanas de edad (Japón SLC) durante 1 semana, se utilizaron en los ensayos como ratas de siete semanas de edad. Las ratas se dejaron en ayunas durante 18 horas y después se clasificaron en dos grupos (n=6), es decir, un grupo al que se administró la composición preparada en el Ejemplo 2 y un grupo de control al que se administró Meibalance C (nombre comercial de un producto de Meiji Milk Products) de manera que la media del nivel de azúcar en sangre fuese igual entre estos dos grupos. El Meibalance C tiene un valor calórico de 100 kcal/100 ml y contiene proteína, lípido e hidrato de carbono a un porcentaje de energía de 16%, 25% y 59%.
A estos dos grupos se les administró, por separado, la composición nutritiva y Meibalance C, a cada uno 12,5 ml/kg (12,5 kcal/kg) por vía oral forzada a través de una onda. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal justo antes de la administración (minuto 0) y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos y 180 minutos después de la administración. Los resultados se muestran en la Figura 2. Los valores de cada grupo así medidos se expresaron como media \pm desviación típica (Media \pm SE). Se detectó una diferencia significativa entre ambos grupos por el ensayo t de Student y la inferior a 5% se juzgó significativa.
Con respecto a la comparación del cambio, dependiente del tiempo, en el nivel de azúcar en sangre entre el grupo al que se había administrado Meibalance C el grupo al que se había administrado composición nutritiva, el nivel de azúcar en sangre del primero aumentó a aproximadamente 140 a 160 mg/dl, 30 a 60 minutos después de la administración, mientras que el último grupo aumentaba solamente a aproximadamente 120 mg/dl, después de 30 minutos y aproximadamente 140 mg/dl al cabo de 60 minutos. Esto sugiere que la elevación del nivel de azúcar en sangre se suprimía significativamente comparando con el Meibalance C.
Basándose en los resultados antes descritos se deduce que la composición nutritiva de la presente invención es eficaz para la supresión de una elevación post-prandial en el nivel de azúcar en sangre de ratas normales comparando con la dieta fluida ordinariamente utilizada existente.
(3) Se estudió el efecto de supresión de la elevación del nivel en sangre de la composición nutritiva preparada en el Ejemplo 3, de Glucerna y de Meibalance C, como control, utilizando ratas normales. Después de alimentación preliminar de ratas macho Spraque-Dawley (SD) de 6 semanas de edad (SLC Japón) durante 1 semana con "CRF-1" (nombre comercial; producto de Oriental Yeast Industry), se utilizaron para el ensayo como ratas de 7 semanas. Las ratas se dejaron en ayunas durante 18 horas, seguido de medida del nivel de azúcar en sangre de cada vena caudal. Se clasificaron entonces en tres grupos (n=6), es decir un grupo al que se administró composición, y dos grupos de control, uno de ellos al que se administró Glucerna y el otro al que se administró Meibalance C, de manera que la media del nivel de azúcar en sangre fuera igual entre estos tres grupos.
A cada uno de estos tres grupos se administró composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, cada uno de ellos en una cantidad de 12,5 ml/kg (12,5 kcal./mg)) de manera forzada por sonda oral. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal justo antes de la administración (minuto 0) y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos y 180 minutos después de la administración (se dejaron en ayunas de agua y comida tras la administración de cada substancia). El valor de cada grupo así medido se expresó como media \pm desviación típica (Media \pm SE). Se encontró una diferencia significativa entre grupos con el ensayo t de Student y la de menos de 5% se juzgó significativa. Los resultados se muestran en la Figura 3.
El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se había administrado la composición nutritiva y el grupo al que se había administrado Glucerna mostraba un cambio dentro del intervalo de casi 90 a 130 mg/dl, desde 0 a 60 minutos. El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se había administrado Meibalance C se incrementó a aproximadamente 140 a 160 mg/dL después de 30 a 60 minutos, mostrando así una elevación significativa respecto al grupo que había recibido la composición nutritiva.
La composición nutritiva de la presente invención presentaba un efecto similar a Glucerna en supresión de elevación postprandial en el nivel de sangre de ratas normales por administración en el tiempo del ayuno.
Ensayo 2
Efectos sobre el nivel de azúcar en sangre de diabetes tipo I inducida por Estreptozotocina
(1) Después de alimentación preliminar de ratas macho Spraque-Dauwley (SD) de seis semanas de edad (SLC Japón) con una dieta ordinaria ("CRF-1", nombre comercial, producto de Oriental Yeast Industry) se utilizaron como ratas de ensayo de 7 semanas de edad. Inmediatamente después de disolver Estreptozocina (STZ) (producto de Wako Pure Chemicals) en tampón de citrato (pH 4,5, 0,05M) a una concentración de 14 mg/ml, se inyectaron peritonealmente 70 mg/5 ml/kg de la solución resultante. Durante la semana siguiente a la administración de STZ, las ratas se alimentaron con la alimentación ordinaria y agua. Desde la tarde siguiente se mantuvieron en ayunas durante 18 horas (agua ad libitum) y se midió entonces el nivel de azúcar en sangre de la vena caudal. Se clasificaron en dos grupos (n=6), esto es, un grupo al que administró la composición preparada en el Ejemplo 2 y un grupo de control al que se administró Meibalance C de manera que la media del nivel de azúcar en sangre fuese igual.
A estos dos grupos se administró la composición nutritiva y Meibalance C, cada una en cantidades de 12,5 ml/kg (12,5 kcal/kg) de manera forzada por boca a través de una sonda. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal inmediatamente antes de la administración (minuto 0) y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos y 180 minutos tras la administración. El Meibalance C tiene un contenido calórico de 100 kcal/100 ml y contiene proteína, lípido e hidrato de carbono en un porcentaje de energía de 16%, 25% y 59%: Los resultados se muestran en la Figura 4. El valor de cada grupo así medido se expresó como media \pm desviación típica (Media \pm SE). Se detectó una diferencia significativa entre grupos con el ensayo t de Student y la de menos del 5% se juzgó
significativa.
Según la comparación del cambio dependiente del tiempo en el nivel de azúcar en sangre entre los grupos que recibieron Meibalance C y la composición nutritiva, el nivel de azúcar en sangre del primer grupo mostraba un incremento gradual a aproximadamente 350 mg/dl y, al cabo de 60 minutos, mientras que el último grupo estaba casi al mismo nivel con un pequeño cambio observado durante 60 a 120 minutos después de la administración, al cabo de 60 minutos, lo que sugiere que se había suprimido significativamente una elevación en el nivel de azúcar en sangre, al comparar con el primer grupo.
La diabetes inducida por STZ es un modelo diabético experimental deficiente en insulina que presenta un alto nivel de azúcar en sangre, por destrucción selectiva de células B en el páncreas (Steiner H. y col Diabetología, 6, 558, 1970; Hoftiezer, V. y Carpenter, A.M. Diabetologia, 9 178, 1973). El efecto de perturbación de las células B pancreáticas de STZ se puede ajustar por su dosis. Cuando las células B pancreáticas se destruyen y no pueden ser regeneradas, se produce una baja insulemia y una marcada hiperglucemia (Blondel O. y col, Diabetes 38, 610, 1989. Este estado mórbido es similar al de diabetes tipo I dependiente de insulina (IDDM).
Se ha confirmado, basándose en los resultados de ensayo utilizando ratas con diabetes inducida por STZ que la composición nutritiva de la presente invención era eficaz también para la reducción de la elevación del nivel de azúcar en sangre en diabetes tipo I deficiente en insulina comparando con la dieta fluida ordinaria existente.
(2) Después de alimentación preliminar de ratas macho Spraque-Dawley (SD) de seis semanas de edad (SLC Japón) con una dieta ordinaria ("CRF-1", nombre comercial, producto de Oriental Yeast Industry) durante una semana, se utilizaron para ensayo como ratas de siete semanas de edad. Inmediatamente después de disolver Estreptozocina (STZ) (producto de Wako Pure Chemicals) en un tampón citrato (pH 4,5, 0,05 M) para dar una concentración de 14 mg/ml, se inyectaron peritonealmente 70 mg/5 ml/kg de la solución resultante a las ratas. Durante los 7 días después de la administración de STZ, las ratas se alimentaron con alimentación ordinaria y agua. Desde la siguiente tarde, las ratas se tuvieron en ayunas durante 18 horas (con agua ad libitum) y entonces se midió el nivel de azúcar en sangre de la vena caudal. Se clasificaron en tres grupos (n=6), esto es, un grupo al que se administró la composición nutritiva preparada en el Ejemplo 2 y dos grupos de control, uno al que se administró Glucerna y otro al que se administró Meibalance C, de manera que el nivel medio de azúcar en sangre fuera igual (260 a 270 mg/dl) entre los tres
grupos.
A estos tres grupos se administró la composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, cada una en una cantidad de 12,5 ml/kg (12,5 kcal/kg) en una cantidad de 12, ml/kg (12,5 kcal/kg) de manera forzada a través de una sonda por boca. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal inmediatamente antes de la administración (minuto 0) y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos y 180 minutos después de la administración. El valor de cada grupo así medido se expresó como media \pm desviación típica (Media \pm SE). Se detectó una diferencia significativa entre grupos por el ensayo t de Student y la de menos de 5% se juzgó significativa. Los resultados se muestran en la Figura 5.
El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se administró composición nutritiva mostraba un pequeño incremento de 270 mg/dl a 300 mg/dl a los sesenta minutos de la administración, quedando al mismo valor hasta los 120 minutos y después de 180 minutos, cayó al mismo nivel de antes de la administración. El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se había administrado Glucerna mostraba un modelo similar al del grupo que había recibido composición nutritiva. El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se había administrado Meibalance C, por otra parte, mostraba un incremento de 270 mg/dl a 350 mg/dl sesenta minutos después de la administración y al cabo de 180 minutos bajó incluso al mismo nivel que el del grupo al que se había administrado composición nutritiva o al grupo al que se había administrado Glucerna.
En resumen, la composición nutritiva de la presente invención suprime la elevación del nivel de azúcar en sangre de un animal modelo diabético en una extensión similar al de Glucerna, y suprime significativamente la elevación del nivel de azúcar en sangre en comparación con Meibalance C que es una dieta fluida general comercial. Como resultado, se confirma que la composición nutritiva de la presente invención es eficaz para supresión de la elevación del nivel de azúcar en sangre en diabetes tipo I deficiente en insulina (IDDM).
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Ensayo 3
Efectos sobre diabetes tipo espontáneo (ratas GK)
(1) Después de crianza preliminar de ratas macho GK de 5 semanas de edad (CLEA Japón) durante 2 semanas con una dieta ordinaria ("CRF-1", nombre comercial de un producto de Oriental Yeast Industry) se utilizaron en el ensayo como ratas de siete semanas. Se clasificaron en tres grupos (n=6), esto es, un grupo al que se administró la composición nutritiva preparada en el Ejemplo 3 y dos grupos de control a uno de los cuales se administró Glucerna y al otro Meibalance C de manera que la media del nivel de azúcar en sangre fuera igual en los tres grupos.
Después de dejar en ayuno las ratas durante 18 horas, se les administró la composición nutritiva, la Glucerna y el Meibalance C, cada uno en una cantidad de 12,5 ml/kg, de forma forzada a través de una sonda por boca. Se midieron los niveles de azúcar en sangre de la vena caudal inmediatamente antes de la administración y 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos y 180 minutos después de la administración. El valor de cada grupo así medido se expresó como media \pm desviación típica (Media \pm SE). Se detectó una diferencia significativa entre grupos por el ensayo t de Student y la de menos del 5% se juzgó como significativa. Los resultados se muestran en la Figura 6.
El nivel de azúcar en sangre tanto del grupo al que se había administrado composición nutritiva como del grupo al que se había administrado Glucerna mostraba un incremento con un ritmo lento de aproximadamente 100 mg/dl a 150 mg/dl, dentro de los treinta minutos después de la administración y permanecía a aproximadamente 150 mg/dl, hasta 120 minutos después. Según esto, no se observaba diferencia significativa entre estos tres grupos. El nivel de azúcar en sangre del grupo al que se administró Meibalance C mostraba un incremento de aproximadamente 210 mg/dl al cabo de 60 minutos. Comparado con los grupos a los que se había administrado composición nutritiva y Glucerna, el nivel de azúcar en sangre del grupo que recibió Meibalance C mostraba un incremento significativo, y este continuó hasta 120 minutos.
Las ratas GK son animales modelo de diabetes espontánea logradas por crianza selectiva de ratas Wistar para lograr una baja tolerancia a glucosa (Goto Y. y col. Proc. Jap. Acad. 51:80, 1975; Goto Y. y col.: Tohoku J. Exp. Med. 119, 85 1876). En estas ratas no se observó obesidad, mientras que se reconoció en ellas hiperglucemia que rebajaba la tolerancia a la glucosa y que rebajaba, estimulado por glucosa, la secreción inicial de insulina (Goto Y. Kakizaki M.: Proc Japan Acad., 57:381, 1981; Kimura K. y col.; Tojoku J. Exp.Med. 137:453, 1982; Toyota T. y col.; Diabetologia, 14: 319, 1987; Sugiyama Yasuo y col. Diabetes 32-593, 1989). Su morbidez es muy similar a la diabetes humana tipo II no dependiente de insulina, no pícnica, por lo que se utilizan como modelo animal para NIDDM.
La composición nutritiva de la presente invención suprime significativamente la elevación del nivel de azúcar en sangre, que por otra parte se observa cuando se administra oralmente una dieta fluida ordinaria a ratas GK y su grado de supresión es casi similar al de Glucerna. Esto sugiere que la composición nutritiva de la presente invención es útil para dirigir la nutrición y controlar el nivel de azúcar en sangre de diabetes tipo II, que supone aproximadamente el 95% de todos los casos de diabetes.
Con los resultados de ensayo antes descritos se confirma que la composición nutritiva de la presente invención se caracteriza, a diferencia de las composiciones nutritivas convencionales, por una lenta elevación en el nivel de azúcar en sangre después de su ingesta, supresión de elevación azúcar en sangre por acción sobre diabetes tipo I deficiente en insulina y diabetes tipo II de resistencia a insulina y mejora del metabolismo de lípidos.
Ensayo 4
Efecto de la administración a largo plazo sobre diabetes tipo II espontánea
Como animales de ensayo, se utilizaron ratones C57BL/KS-db/db Jcl de 7 semanas de edad (macho) comprados en CLEA, Japón. Su utilización comenzó como ratones de 8 semanas de edad después de haberles habituado durante una semana con una dieta ordinaria ("CRF-1", nombre comercial, producto de Oriental Yeast Industry). Se midió el nivel de azúcar en sangre y HbAlc (``DCA2000 System), nombre comercial, producto de Bayer Medical) de los ratones en estado de alimentación con dieta ordinaria. Se clasificaron en tres grupos (n=8), esto es, un grupo al que se administró la composición nutritiva en polvo, un grupo al que se administró Glucemia en polvo y un grupo al que se administró Meibalance C en polvo de manera que el nivel medio de azúcar en sangre fuera igual entres esos tres grupos (los valores al clasificar se refieren al día cero). Durante 9 semanas desde el siguiente día de la alimentación, estos tres grupos se alimentaron ad libitum con agua, y la composición nutritiva preparada en el Ejemplo 4, Glucerna y Meibalance C, en polvo, respectivamente, en lugar de la dieta ordinaria. La energía de ingesta de cada grupo se calculó a partir de las cantidades de cada ingesta de la composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C.
Después de recibir alimento ad libitum, el nivel de azúcar en sangre y la hemoglobina A1c (HbA1c), que son índices de la morbilidad diabéica, se midieron periódicamente (una vez/semana, a las horas 2:00 a 4:00 pm). La HbAlc es hemoglobina unida a glucosa. En los seres humanos, el nivel de azúcar en sangre representa el valor en el instante de la recogida de la sangre. Por otra parte, la HbAlc representa la condición controlada del nivel de azúcar en sangre para 1 a 3 meses antes del tiempo de recogida de la sangre de manera que se utilice en los instrumentos médicos de examen para juzgar lo apropiado del control de azúcar en sangre a largo plazo.
Después de que los ratones se hubieran alimentado ad libitum durante 9 semanas, se tuvieron en ayunas durante 18 horas (alimentados solo con agua ad libitum). Se anestesiaron entonces con éter dietílico, seguido de recogida de sangre y anatomía. Se separó el suero de la sangre y se midieron GOT del suero y GPT del suero por "DRI-CHM 3500" (nombre comercial, producto de FUJI FILM). Se extirpó el hígado, se extrajo de él el lípido siguiendo el método de Folch y col. Se analizó cuantitativamente la acumulación de grasa neutra en el hígado como un componente lípido por "latroscan" (nombre comercial, producto de laboratorios Latron, Inc.). Como un disolvente de revelado primario, se utilizó una mezcla 50:20:2,5 de cloroformo, metanol y agua, mientras que como disolvente de revelado secundario se utilizó una mezcla de 60:5:0,15 de hexano, éter dietílico y ácido fórmico.
Los resultados de las mediciones se expresan como media \pm desviación típica (Media \pm SD). Una diferencia entre los tres grupos menor de 5% se juzgó como significativa de acuerdo con el ensayo U de Marin-Whitney.
Resultados
La energía de la ingesta del grupo de la composición nutritiva mostraba un cambio casi estable durante 9 semanas. Por otra parte, el del grupo de Glucerna decrecía gradualmente desde las tres semanas después de haber comenzado la ingesta, mientras que el del grupo de Meibalance C comenzó la disminución desde las 4 semanas después de la ingesta y llegó al mismo nivel que el grupo de Glucerna de 5 semanas a 8 semanas. El cambio de peso durante 9 semanas se muestra en la Figura 7.
Los grupos de ingesta de la composición nutritiva y Glucerna, en polvo, mostraban mayor tendencia a incrementar su peso a lo largo del plazo en que el grupo de ingesta de polvo de Meibalance C.
Los niveles de azúcar en sangre de los grupos de ingesta de polvo de composición nutritiva y de Glucerna mostraban cambios similares. Durante alrededor de cuatro semanas, no cambió el nivel de azúcar en sangre de alrededor de 500 mg/dl, lo que era el mismo valor que antes de comenzar la ingesta. El nivel de azúcar en sangre del grupo de ingesta de Meibalance C, por otra parte aumentaba al cabo de alrededor de una semana después de comenzar la ingesta y se hacía significativamente alto al cabo de 3 a 4 semanas comparando con el de la composición nutritiva. Los resultados se muestran en la Figura 8.
En todos los grupos, HbAlc mostraba tendencia a aumentar hasta aproximadamente el día 17. El día 24, HbAlc del grupo de composición nutritiva se hacía significativamente baja comparada con el grupo de Meibalance C y el día 31 el grupo de composición nutritiva se hacía significativamente bajo comparado con los de Glucerna y Meibalance C. Los resultados se muestran en la Figura 9.
A la semana 5, el nivel de azúcar en sangre en el grupo de Meibalance C sobrepasaba los límites de medida. En la semana 6, la medida se detuvo debido a que el nivel de azúcar en sangre y la HbAlc tanto en el grupo de Glucerna como en el de Meibalance sobrepasaban los límites de medida,
Después de una alimentación con cada polvo durante 9 semanas y ayuno durante la noche (18 horas), a los ratones se les recogió sangre y se les examinó anatómicamente. Se midieron GOT y GPT en suero y la cantidad de acumulación de grasa neutra en el hígado. El GOT y GPT del grupo de Glucerna mostraba un valor significativamente alto respecto a los del grupo de composición nutritiva y grupo de Meibalance C. Los resultados se muestran en las Figuras 10 y 11.
Incluso en la observación macroscópica, el hígado del grupo de ingesta de Glucerna hacía un hígado claramente más graso, mientras que no se observaba cambio particular alguno en el hígado de cada uno de los grupos de composición nutritiva y Meibalance C. La cantidad de acumulación de grasa neutra en el hígado y cantidad de grasa neutra por gramo de hígado era marcadamente alta en el grupo de ingesta de Glucerna comparado con las de los grupos de ingesta de composición nutritiva y de Meibalance C. Los resultados se muestran en las Figuras 12 y 13.
Los ratones C57BL/KSJ-db/db Jct se descubrieron en 1966 en colonias de C57BL/KsJ derivadas de ratones C57BL/6J como ratón tipo mutante que presentaba marcados síntomas diabéticos tales como hiperfagia, obesidad e hiperinsulemia. Estos ratones son ratones diabéticos obesos que muestran morbilidad de diabetes tipo II. Comienzan su obesidad desde las 4 a 5 semanas de edad y, al aumentar en peso, el nivel de azúcar en sangre comienza a incrementarse desde 6 a 7 semanas. Se dice que la obesidad es causada por hiperfagia. Se emplean mucho también para analizar la puesta en marcha de los mecanismos de la obesidad, diabetes y sus complicaciones y análisis de selección farmacológico de agentes que rebajan el nivel de azúcar en sangre.
De los anteriores resultados de ensayo utilizando estos ratones, se ha encontrado que la composición nutritiva de la presente invención es, en el control de azúcar en sangre a largo plazo y metabolismo de lípidos, superior a la Glucerna utilizada para dirigir la nutrición y controlar el azúcar en sangre de pacientes que sufren un metabolismo anormal de glucosa, Para la prevención de complicaciones crónicas de diabetes, es muy importante mantener niveles de azúcar en sangre apropiados durante largos períodos. Según se ha publicado (N Eng. J. Med. 329:977-986, 1993; Diabetes Care 20:621-622, 1997; UKPDS 33. Lancet 352:854-865, 1998), el comienzo y avance de retinopatía o nefropatía se puede suprimir si un paciente diabético mantiene su HbAc al 7% o menos.
Se ha encontrado que la composición nutritiva de la presente invención es similar a Glucerna en su efecto de mejorar el control de la nutrición de pacientes con metabolismo anormal de glucosa.
Ensayo 5
Efecto de supresión de la acumulación de grasa en las vísceras de ratones normales por administración de largo plazo
Como animales de ensayo se utilizaron ratones C57BL/6 Jc 1 de cuatro semanas de edad comprados en CLEA, Japón. Se habituaron con una dieta ordinaria ("CRF=1", nombre comercial, producto de Oriental Yeast Industry) durante 1 semana y se utilizaron como ratones de ensayo de 5 semanas de edad. Se pesaron y después se clasificaron en tres grupos (n=9) (la pesada al clasificar se consideró como día 0), esto es, un grupo al que se administró una composición nutritiva en polvo, un grupo al que se administró Glucerna en polvo y un grupo al que se administró Meibalance C en polvo, de manera que el peso fuera igual entre los tres grupos. Después de la clasificación se alimentaron ad libitum con la composición nutritiva preparada en el Ejemplo 4, Glucerna y Meibalance C en lugar de la dieta ordinaria y se midieron periódicamente su peso y cantidad ingerida. Se recogió sangre de la órbita ocular de los ratones alimentados ad libitum durante 1 mes, en un tubo tratado con heparina, bajo anestesia con éter dietílico. Después de la recogida de la sangre y celitomía, se extrajeron el hígado, riñón, bazo, grasa del epidídimo y peritoneo posterior y se pesaron. Se homogeneizó una porción del hígado extraído con Tritón X-100 al 0,5%/NaCl al 0,85%. Se recogió el sobrenadante por separación en centrífuga (a 10000 rpm, durante 10 minutos). El nivel total de colesterol y grasa neutra en el sobrenadante se midieron utilizando Ensayo E de Colesterol Wako y Ensayo de Triglicéridos Wako (los dos producto de Wako Pure Chemicals).
Se llevaron a cabo análisis estáticos de datos con el ensayo U de Mann-Whitney. Los resultados se expresaron como media \pm desviación típica. Las letras diferentes significan una diferencia significativa, mientras que las mismas letras significan que no hay diferencia.
Entre estos grupos, el de composición nutritiva, el de Glucerna y el de Meibalance C, no existe casi diferencia en el cambio en la energía ingerida (convertida a partir de la cantidad de ingesta) en alimentación ad libitum. Con respecto al cambio de peso, casi no hay diferencia entre grupos hasta su período de crecimiento, es decir, 5 a 7 semanas de edad y estos grupos muestran un incremento de peso similar. Desde el período de maduración sexual hasta el día de completar el ensayo, más específicamente, de las 7 a 9 semanas de edad, el incremento de peso en el grupo de composición nutritiva era significativamente más bajo que en los otros dos grupos. Los resultados se muestran en las Figuras 14 y 15.
Como resultado de la observación macroscópica de la anatomía tras la alimentación ad libitum durante 1 mes, no se observó anormalidad en los órganos de cada grupo, pero existía una diferencia aparente en la cantidad de grasa en vísceras. La observación macroscópica revelaba que la cantidad de grasa en vísceras era mayor en el siguiente orden: grupo de Meibalance C, grupo de Glucerna y grupo de composición nutritiva. Con respecto a la cantidad de grasa de la epidídimo (% en peso) y posterior cantidad de grasa del peritoneo (% en peso), en el grupo de composición nutritiva era significativamente más baja que en el grupo de Meibalance C. Los resultados se muestran en las Figuras 16 y 17. La comporación con el grupo de Glucerna muestra que el grupo de composición nutritiva era más bajo, pero su diferencia no era significativa. La cantidad de grasa neutra por gramo del hígado era casi la misma entre los grupos de composición nutritiva, Glucerna y Meibalance C, mientras que el nivel de colesterol por gramo de hígado era significati-
vamente bajo en el grupo de composición nutritiva comparado con el grupo de Glucerna y el grupo de Meibalance C.
Cuando se daba la composición nutritiva a los ratones a lo largo del período de crecimiento de 2 semanas (de cinco semanas de edad a 7 semanas de edad) la energía de ingesta y el incremento de peso eran similares a los hallados en los grupos alimentados con Glucerna y Meibalance C como control. Esto sugiere que en el período de crecimiento, la composición nutritiva tiene efectos nutritivos similares a Glucerna y Meibalance C. Aunque no hay una gran diferencia en la energía de ingesta entre estos tres grupos desde el período de maduración sexual después de las siete semanas de edad, el peso del grupo de la composición nutritiva mostraba un incremente significativamente menor que los grupos de Glucerna y Meibalance C. Estos resultados sugieren que la composición nutritiva tiene un efecto de supresión de ganancia de peso para los ratones antes del período de maduración sexual, comparado con los grupos de Glucerna y Meibalance C. Dado que las cantidades de grasa del epididimo y posterior grasa en el peritoneo, que son las grasas principales en vísceras eran inferiores en el grupo de composición nutritiva que en los grupos de Glucerna y Meibalance C, se llega a la conclusión de que en la composición nutritiva, la supresión de la acumulación de grasas en vísceras da lugar a la supresión de incremento de peso. El nivel de azúcar en sangre y el nivel de insulina en suero después de ingesta de la composición nutritiva demostró ser inferior que los de Meibalance C de manera que se puede decir que es un alimento de bajo GI (índice glucémico). La composición nutritiva es, por tanto, útil como alimento en la prevención de la obesidad o como alimento de dieta, así como un alimento para pacientes diabéticos.
Aplicabilidad industrial
La composición nutritiva de la presente invención es útil como nutriente de alimentación oral o por tubo, dieta terapéutica, dieta para pacientes diabéticos en casa, dieta de prevención de la obesidad o alimento para la salud para control de la nutrición o control de nivel de azúcar en sangre de pacientes que sufren diabetes o intolerancia a la glucosa, o para prevención de la obesidad. Es útil como composición nutritiva líquida preparada para el control de la nutrición, control del nivel de azúcar en sangre o prevención de la obesidad en pacientes con diabetes tipo I ó II, o para alimentación por tubo o nutriente entérico para pacientes que sufren graves trastornos cerebrales o que tienen traumatismo cerebral (con hiperglucemia inducida por hipermetabolismo e hipercatabolismo) o para pacientes ancianos después de una operación.

Claims (14)

1. Una composición nutritiva para el control del nivel de azúcar en sangre y/o para prevención de la obesidad, que comprende una proteína, un lípido y un hidrato de carbono, donde los porcentajes de energía suministrados por la proteína, el lípido y el hidrato de carbono son 10 a 25%, 20 a 35% y 40 a 60%, respectivamente; y el ácido oleico en el porcentaje de energía del lípido es 60 a 90% y la palatinosa y/o trehalulosa en el porcentaje de energía del hidrato de carbono es 60 a 100%.
2. Una composición nutritiva según la reivindicación 1, que comprende al menos un lípido seleccionado entre fosfolípido de leche, lecitina de soja, aceite de girasol alto en oleico y aceite de perilla.
3. Una composición nutritiva según las reivindicaciones 1 ó 2, para pacientes que sufren de diabetes o intolerancia a la glucosa, o para prevención de la obesidad.
4. Una composición nutritiva según la reivindicación 3, para una dieta para pacientes diabéticos en casa o como dieta de prevención de la obesidad.
5. Una composición nutritiva según la reivindicación 3, que es un nutriente de alimentación oral o por tubo (entérica).
6. Una composición nutritiva según la reivindicación 3, que es una dieta terapéutica.
7. Una composición nutritiva según la reivindicación 3, que es un alimento para la salud.
8. Utilización de una composición nutritiva según la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para control del nivel de azúcar en sangre en un paciente y/o para la prevención de la obesidad en un paciente.
9. La utilización según la reivindicación 8, donde la composición comprende al menos un lípido seleccionado entre fosfolípido de leche, lecitina de soja, aceite de girasol alto en oleico y aceite de perilla.
10. La utilización según la reivindicación 8 o 9, donde la composición se utiliza para la manufactura de un medicamento para pacientes que sufren de diabetes o intolerancia a la glucosa.
11. La utilización según la reivindicación 10, donde la composición se utiliza para la manufactura de una dieta para pacientes diabéticos en casa y una dieta para prevenir la obesidad.
12. Utilización según la reivindicación 10, donde la composición es un nutriente para alimentación oral o por tubo (entérica).
13. La utilización según la reivindicación 10, donde la composición es una dieta terapéutica.
14. La utilización según la reivindicación 10, donde la composición es un alimento del tipo alimento para la salud.
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