JPWO2008093848A1 - ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物 - Google Patents

ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物 Download PDF

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Abstract

炎症マーカーの増大により引き起こされる身体機能の不全を予防又は改善し、メタボリックシンドロームや疾患リスクの発生を低減させ、健康を維持又は増進する経口又は口腔用の医薬品、機能性食品および口腔用組成物を提供する。大豆由来のホスファチジルコリンを、好ましくは１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸、特にリノール酸又はリノレン酸が結合したホスファチジルコリンを使用してカプセル剤、錠剤、液剤に配合する。ホスファチジルコリンは好ましくはリポソームの形態にする。さらにω３系不飽和脂肪酸をリポソーム又はリピッドマイクロスフェアに内包する。

Description

本発明は、大豆由来のホスファチジルコリンおよびω３系不飽和脂肪酸を用い、炎症マーカーを低減させる分野に関する。
内臓脂肪型肥満と糖尿病、高脂血症、高血圧のうち２つ以上を合併した疾患概念は、メタボリックシンドロームとして定義され、動脈硬化性疾患の発生頻度の高リスクとなることが明らかになっており、近年では、日本の中年男性の約半数が該当するとも言われている。メタボリックシンドロームにおいては、ヒト組織内における炎症マーカーの程度が増大し、増大された炎症マーカーによりさらにメタボリックシンドロームを悪化させるという悪循環を招いている。例えば、動脈硬化性疾患においては、血管内皮への単球の接着、マクロファージへの分化、マクロファージの血管内膜への遊走、それに引き続くスカベンジャーレセプターを介した酸化ＬＤＬの取り込み、泡沫化・プラーク形成が重要な過程であり、酸化ＬＤＬの関与が極めて大きいことが知られているが、これらのアテローム形成過程には、血管内皮細胞やマクロファージを中心とした炎症性サイトカインやケモカインによる炎症反応が深く関わっていることが明らかになっている（非特許文献１、２）。
これら炎症マーカーの中でも、MCP-1が近年研究ターゲットとして注目を集めている。MCP-1は血管内皮細胞や平滑筋細胞から産生されるＣＣケモカインファミリーに属し、血中単球を血管内皮細胞に引き寄せ、内膜下へ遊走させることが明らかになっており（非特許文献３）、粥状動脈硬化の発症・進展を予防するための研究ターゲットとなる。近年では、抗MCP-1遺伝子治療が動脈硬化に有効であることなども報告されている（非特許文献４、５）。また、肥満状態になると脂肪組織でのMCP-1の発現が増加すること、脂肪組織でのMCP-1発現の増加は、脂肪組織へのマクロファージの浸潤をもたらし、浸潤したマクロファージからの更なるMCP-1の産生や炎症性サイトカインの産生がインスリン感受性臓器でのインスリン抵抗性を引き起こすことも報告されている（非特許文献６、７）。一方、酸化ＬＤＬが血管内皮細胞や平滑筋細胞からMCP-1の産生を誘導することがすでに明らかになっており、酸化ＬＤＬ自身や酸化ＬＤＬを構成する酸化リン脂質のMCP-1誘導作用が、自然免疫応答におけるグラム陰性菌ＬＰＳのレセプターとして知られている細胞表面上の自然免疫関連受容体のTLR4に依存することが報告されている。LPSのリピドA部分を構成する主要脂質であるラウリル酸がTLR4を介した炎症応答を引き起こすことが知られているが、近年、メタボリックシンドロームなどにともない肥大化した脂肪組織から多量に産生される、例えばパルミチン酸などの飽和脂肪酸もまた、TLR4を介した炎症応答を引き起こすことが明らかとなっており（非特許文献８、９、１０、１１、１２）、肥満による炎症やインスリン抵抗性は、メタボリックシンドロームを引き起こす最重要因子であり、生活習慣病の根源であるととらえられている。
このように、TLR4がメタボリックシンドロームに密接に関与していることが明らかになってきており、TLR4のシグナルを遮断することにより、生活習慣病を予防ないし治療できるものと考えられている。そして、TLR4を介した炎症応答を抑制できる物質は、メタボリックシンドロームにともなう炎症応答やインスリン抵抗性等を抑制し、生活習慣病を予防ないし治療するために有効であると考えられている（非特許文献１３、１４）。
さらに、近年、TLR4の結合タンパク質であり、細胞表面においてTLR4、CD14と共にLPSに対する受容体複合体を形成すると考えられている、MD-2の三次元立体構造が解析された結果、LPSのコアを認識するのはMD-2であると考えられるようになった（非特許文献１５、１６）。
ところで、ホスファチジルコリンは生体膜の主要構成成分として知られているリン脂質である。工業用の原料としては、卵黄又は大豆のレシチンから採取される。ホスファチジルコリンは、乳化剤として使用される他、生体機能解析のモデル系としての利用や、水中でのリポソームを形成する特徴を利用したドラッグデリバリーシステム等への展開が図られるなど、医学、薬学、生化学等の分野において注目されている。しかしながら、その生理活性について、ホスファチジルコリンの遺伝子応答の作用機構を明確にし、炎症マーカーを低減させるために、有効成分としての効果を有意義に発揮させ利用したものはない。
以下、本発明に関する文献を示す。これらの文献は、参照により本明細書に援用される。
Ross R., N.Engl.J.Med., 340, 115-126 (1999) Libby P., Nature, 420, 868-874 (2002) Charo I.F., Taubman M.B., Circ.Res., 95, 858-866 (2004) Kitamoto S., Egashira K., Takeshita A., J.Pharmacol.Sci., 91 192-196 (2003) Kitamoto S., Egashira K., J.Atheroscler.Thromb., 9, 261-265 (2002) Sartipy P., Loskutoff D.J., Proc.Natl.Acad.Sci.USA., 100, 7265-7270 (2003) Kanda H., Tateya S., Tamori Y., Kotani K.,Hiasa K., Kitazawa S., Miyachi H., Maeda S., Egashira K., Kasuga M., J.Clin.Invest., 116, 1494-1505 (2006) Lee J. Y., Sohn K. H., Rhee S. H., Hwang D., J. Biol. Chem.,276, 16683-16689 (2001) Lee J. Y., Ye J., Gao Z., Youn H. S., Lee W. H., Zhao L., Sizemore N., Hwang D. H., J. Biol. Chem. 278, 37041-37051 (2003) Hwang D., FASEB J., 15, 2556-2564 (2001) Kathrin S. Michelsen, et al. The Journal of Immunology, F 15, 5902-5907 (2004) Harry Bjorkbacka, et al. Curr. Opin. Lipidol., 17, 527-533 (2006) Hang Shi, et al. J. Clin. Invest. 116, 3015-3025 (2006) Takayoshi Suganami, et al. BBRC, 354, 45-49 (2007) Umeharu Ohto, et al. Science, 316, 1631-1634 (2007) Katherine A., et al. Science, 316, 1574-1576 (2007) 食品と開発 1994, VOL.29 ,No.3, p18-21
炎症マーカーの増大により引き起こされる身体機能の不全を予防又は改善し、メタボリックシンドロームや疾患リスクの発生を低減させ、健康を維持又は増進する経口又は口腔用の医薬品、機能性食品および口腔用組成物を提供する。
本発明者は、大豆由来のホスファチジルコリンが炎症マーカーを低減し、身体機能の不全を予防又は改善し、メタボリックシンドロームや疾患リスクの発生を低減させ、健康を維持又は増進させるための組成物として有効であることを発見し、さらにその効果はリポソームの形態とすること、１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸、特にリノール酸又はリノレン酸が結合したホスファチジルコリンを使用すること、又はω３系不飽和脂肪酸をリポソーム又はリピッドマイクロスフェアに内包することにより増強されることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、特に以下の項１〜項２２の発明に関する。
項１．
大豆由来のホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減用組成物。
項２．
大豆由来のホスファチジルコリンが、１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンである項１に記載の組成物。
項３．
不飽和脂肪酸が、リノール酸及び／又はリノレン酸である項２に記載の組成物。
項４．
不飽和脂肪酸が、２位に結合したものである項２又は３に記載の組成物。
項５．
大豆由来のホスファチジルコリンとして、大豆レシチンを用いる項１から４のいずれかに記載の組成物。
項６．
大豆由来のホスファチジルコリンがリポソームを形成している項１から５のいずれかに記載の組成物。
項７．
さらに、ω３系不飽和脂肪酸を含有する項１から６のいずれかに記載する組成物。
項８．
ω３系不飽和脂肪酸がＥＰＡ、ＤＨＡ及びα−リノレン酸からなる群のいずれか１つ以上である項７のいずれかに記載の組成物。
項９．
ω３系不飽和脂肪酸がホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアに内包されたものである項７又は８に記載の組成物。
項１０．
経口および／又は口腔用である項１から９のいずれかに記載の組成物。
項１１．
大豆由来のホスファチジルコリンを含有してなる、TLR4関連疾患の治療剤。
項１２．
大豆由来のホスファチジルコリンがリポソームを形成してなる項１１に記載の治療剤。
項１３．
大豆由来のホスファチジルコリンが大豆レシチンである項１２に記載の治療剤。
項１４．
前記疾患が、メタボリックシンドロームである項１１〜１３のいずれかに記載の治療剤。
項１５．
前記疾患が、敗血症、歯周病、動脈硬化症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、高脂血症、糖尿病もしくはその合併症である、項１１〜１４のいずれかに記載の治療剤。
項１６．
大豆由来のホスファチジルコリンとTLR4関連疾患の治療剤を含む、TLR4を介する疾患を治療するための医薬組成物。
項１７．
大豆由来のホスファチジルコリンがリポソームとして配合されている項１６に記載の医薬組成物。
項１８．
大豆由来のホスファチジルコリンが大豆レシチンである項１７に記載の医薬組成物。
項１９．
前記疾患が、メタボリックシンドロームである項１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
項２０．
前記疾患が、敗血症、歯周病、動脈硬化症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、高脂血症、糖尿病もしくはその合併症である、項１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
項２１．項１１〜１５に記載の治療剤または項１６〜２０に記載の医薬組成物をTLR4関連疾患の患者に投与することを特徴とするTLR4関連疾患の治療方法。
項２２．
TLR4関連疾患の治療剤を製造するための大豆由来のホスファチジルコリンの使用。
本発明によれば、大豆由来のホスファチジルコリンが炎症マーカーの低減、細胞内の遺伝子の発現の制御、詳しくは自然免疫で重要な役割を果たす細胞表面上の受容体であるTLR4を介したNF-κBの活性化抑制やMCP-1および炎症性サイトカインの産生、接着分子の発現を抑制するので、身体機能の不全を予防又は改善し、メタボリックシンドロームや特定の感染症(敗血症、歯周病)などの疾患リスクの発生を低減させ又は治療し、健康を維持又は増進することができる。さらにリポソームの形態とすること、１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸、特にリノール酸又はリノレン酸が結合したホスファチジルコリンを使用すること、又はω３系不飽和脂肪酸を含有することにより、その効果を増強させることができる。
このような効果は、大豆由来のホスファチジルコリンが、TLR4を介したシグナル伝達を阻害することにより得られると考えられる。また、大豆ホスファチジルコリンは、TLR4そのものではなく、MD-2に結合することで結果的にTLR4のシグナル伝達を阻害しているとも考えられる。
本明細書において「TLR4を介する」とは、TLR4のみを介するという意味だけではなく、MD-2を含めた種々のTLR4結合分子及びTLR4を介するという意味を包含する。また、「TLR4関連疾患」とは、TLR4にLPS(大腸菌や歯周病菌など)や脂肪酸などが結合したことにより種々のサイトカイン、NF-κBなどが産生されることにより発症し、又は増悪する疾患を意味し、例えば敗血症、歯周病、動脈硬化症、高血圧、狭心症、心筋梗塞、高脂血症、糖尿病もしくはその合併症が挙げられる。
本発明の炎症マーカー低減用組成物は、自然免疫で重要な役割を果たす細胞表面上の受容体であるTLR4を介したシグナルの伝達を抑制し、炎症マーカー低減をさせることにより、免疫力を維持する、過剰な免疫作用を抑制する、炎症性サイトカインの産生を抑制する、炎症性遺伝子の発現を抑制する、接着分子の発現を抑制する、遺伝子機能を維持する、血管内皮への単球の遊走を抑える、血管内皮への単球の接着を抑える、生体バランスを維持する、炎症を抑制する、慢性炎症を抑える、肥満による炎症を抑える、血流を改善・維持する、血をさらさらにする、血管機能を保つ、動脈を健全に保つ、血管内皮の炎症を防ぐ、動脈での過度の炎症を抑える、血管内皮のプラーク沈着を防ぐ、血管内径の縮小を防止する、動脈の弾性を保つ、血管の弾力性を保つ、滑らかな血管を維持する、しなやかな血管を維持する、柔らかい血管を維持する、血管の肥厚を防ぐ、血管内皮機能を正常化する、動脈の粥状化を予防、LDLの血管への沈着を防ぐ、末梢血管の機能を健全に保つ、血圧を健全に保つ、コレステロール量を正常化する、LDLコレステロール量を下げる、HDLコレステロール量を上げる、悪玉コレステロールを減らす、善玉コレステロールを増やす、LDLの酸化を防ぐ、肥満を予防する、生活習慣病を予防する、メタボリックシンドロームを予防する、脂質代謝を正常化する、内臓脂肪の蓄積を防ぐ、脂肪細胞機能を正常化する、口腔内を清潔に保つ、口腔内を健全に保つ、口腔内の炎症を抑える、口腔内の菌叢を正常化・維持する、歯肉炎を予防する、歯周炎を予防する、歯周病を予防する、健全な歯周組織を保つ、歯周組織の破壊を予防する、健全な歯を保つ、歯の喪失を防ぐ、健全な歯肉を維持する、炎症に強い歯周組織を構築する、炎症に強い歯茎をつくる、細菌による炎症を防ぐ、細菌に対して強い歯茎をつくる、歯茎の腫れを防ぐ、肥満による歯周病を予防する、肥満による歯肉炎を予防する、肥満による歯周炎を予防する、肥満による歯周組織の破壊を抑える、肥満による歯の喪失を防ぐ、糖尿病に伴う歯周病を予防する、糖尿病に伴う歯肉炎を予防する、糖尿病に伴う歯周炎を予防する、健康を増進する、体内バランスを整える、炎症による不快感を除去する、メタボリックシンドロームのリスクを下げる、内臓肥満による不調を予防する、適切な体重を保つ、正常なBMIを維持する、心臓の負担を減らす、肝臓の負担を減らす、健康な臓器を保つ、皮膚を健全な状態に保つ、指先・足先の健康を維持する、関節炎を予防する、関節の機能を維持する、しなやかな関節を保つ、といった効果がある。
さらに、本発明に係る大豆由来のホスファチジルコリンは、TLR4関連疾患の治療薬の有効成分として用いることができ、あるいはTLR4関連疾患の治療薬と併用して医薬組成物又は医薬製剤もしくは剤形として用いることができ、TLR4関連疾患治療の相乗効果を得ることができる。特に、本発明に係る大豆由来のホスファチジルコリンをリポソームあるいはリピッドマイクロスフェアの形態として用いる場合は、リポソームあるいはリピッドマイクロスフェア内に上記効果を有する薬剤を封入することで、大豆由来のホスファチジルコリンによる効果と薬剤の効果とが相まって、より高い効果を得ることができる。なお、大豆由来のホスファチジルコリンとTLR4関連疾患の治療薬は、別々に医薬組成物／医薬製剤に配合してもTLR4関連疾患の治療について相乗効果を得ることができる。 上記のような大豆由来のホスファチジルコリンの効果は、脂肪酸を刺激物質としてTLR4を介したサイトカインの産生によって発症ないし増悪する生活習慣病の予防及び治療に有効なものである。大豆由来のホスファチジルコリンは単独で有効成分として使用してもよく、他の治療薬と併用、特に大豆由来のホスファチジルコリンのリポソーム又はマイクロスフェアに他の治療薬を封入する医薬製剤として用いてもよい。このような生活習慣病の予防及び治療に有効な薬剤としては、例えば動脈硬化症の予防及び治療に用いられる薬剤や、心血管系疾患(心筋梗塞、狭心症、不整脈、心室細動、高脂血症、高血圧)、糖尿病又はその合併症の予防及び治療に用いられる薬剤が挙げられる。
また、TLR4はLPSのシグナル伝達に必須の分子であることから、TLR4を介するシグナル伝達を阻害することで、LPS等によって引き起こされる過剰な炎症性サイトカインの発現によって起こる敗血症や歯周病等の感染症を予防及び治療することもできる。これらの疾患の予防及び治療目的で大豆由来のホスファチジルコリンを製剤用の担体として使用する場合は、併用する薬剤としては、敗血症治療薬、歯周病治療薬等が好ましい。
またさらに、リポソーム内に封入する薬剤としては、リポソームの構成成分としても用い得るω３系不飽和脂肪酸を、単独で又は他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。ω３系不飽和脂肪酸は動脈硬化及び高脂血症の予防及び治療に有効であると考えられている。
高脂血症治療薬としては、例えば、スタチン系高脂血症治療薬、フィブラート系高脂血症治療薬が挙げられる。スタチン系高脂血症治療薬は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵素を阻害することで、LDL-コレステロール値を低下させ、HDL-コレステロール値を上昇させるものであり、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が例示できる。また、フィブラート系高脂血症治療薬は、肝臓、腎臓、心臓、筋肉などの脂肪消費臓器の核内受容体のPPARαに結合して多機能作用を発揮するものであり、中性脂肪低下作用以外に、コレステロールを血管などの組織からひく抜く（逆転送）能力の高いHDL-コレステロール増加作用や、肝臓のリポ蛋白リパーゼ（LPL）活性亢進により特に血管などの組織に沈着しやすい小さく比重の高いLDL-Cを減少させるとされ、その他抗炎症作用、抗酸化作用なども有するものである。
高血圧治療薬としては、例えば、降圧薬として用いられる、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、ゼストリルなど）やアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンなど）が挙げられる。ＡＣＥ阻害薬は、ブラジキニンの分解を抑えると同時にアンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）の産生をブロックして降圧効果と抗動脈硬化作用を示す。また、ＡＲＢは、アンジオテンシンＩＩ受容体のうちのＡＴ１受容体をブロックして降圧効果と抗動脈硬化作用を示す。
糖尿病治療薬としては、例えば、スルフォニルウレア剤（グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなど）、ビグアナイド剤（メトフォルミン、ブフォルミンなど）、αグルコシダーゼ阻害剤（ボグリボース、アカルボース、ミグリトールなど）、チアゾリジン系誘導体等が挙げられる。特に、チアゾリジン系の薬剤としては、塩酸ピオグリタゾンが好ましい。塩酸ピオグリタゾンは、脂肪組織などの脂肪蓄積臓器に分布する核内受容体のPPARγに結合するチアゾリジン誘導体の1つで、活性化したPPARγは小型脂肪細胞を増加させることで、大型脂肪細胞からのインスリン抵抗性を引起すアディポサイトカイン（TNF-αなど）の分泌を低下させ、インスリン抵抗性を改善するレプチンやアディポネクチンの分泌を促すことで血管内皮や血管平滑筋に対する抗動脈硬化作用もあるとされる。
敗血症治療薬としては、βラクタム系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、ニューキノロン系抗生物質（シプロフロキサシン、メシル酸パズフロキサシンなど）などの各種抗生物質の他、TLR4拮抗阻害能を有するとされるＥ５５６４なども挙げられる。
歯周病治療薬としては、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、クロラムフェニコール、硫酸フラジオマイシン、エデト酸ナトリウム・セトリミド、エピジヒドロコレステリン、塩化亜鉛、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フッ化ナトリウム、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイド薬、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、メトトレキサート、ミゾリビン、抗TNF抗体、可溶性TNFレセプター、抗インターロイキン1抗体、抗インターロイキン6抗体、エストラジオール、エストリオール等のエストロゲン製剤、塩酸ラロキシフェン、アレンドロネート、エチドロネート、リセドロネート等のビスホスホネート製剤、エルカトニン、カルシトニン、イプリフラボンなどが挙げられる。
なお、上で挙げたような各種薬剤は、本発明の効果を損なわず、また、重篤な副作用を引き起こさない範囲において、必要に応じて組み合わせてリポソーム又はリピッドマイクロスフェア内に封入してもよい。
本発明の特徴は、大豆由来のホスファチジルコリンを用いることである。卵黄由来のホスファチジルコリンには、TLR4に対する作用はほとんどあるいは全く見られず、本発明の作用は、大豆由来のホスファチジルコリンに特有の作用である。
本発明に用いるホスファチジルコリンは大豆レシチンに含まれるものである。レシチンは卵黄、大豆などに含まれるリン脂質であり、人の体内においても細胞膜などの生体膜や脳、神経組織の構成成分として存在しているが、本発明にあっては大豆由来のものを用いる。レシチンにはリン脂質として、ホスファチジルコリン以外にも、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールがリン脂質構成成分として知られている。本発明においては、大豆レシチンに含まれるホスファチジルコリンを利用するものである。ホスファチジルコリンは、大豆レシチンや大豆レシチンから精製したものを用いることができる。
本発明において、ホスファチジルコリンはLPSや脂肪酸などの刺激物質(アゴニスト)によるTLR4を介したシグナル伝達を阻害し、そして炎症マーカーを低減させるための組成物の有効成分として使用される。本発明においては、大豆由来のホスファチジルコリンは細胞内における遺伝子発現、転写因子および細胞から放出されるサイトカインなどの炎症マーカーに作用を与える。すなわち、炎症性サイトカイン、詳しくはTNF-α、IL-6、IL-1βの発生を抑制し、また、ケモカインであるMCP-1、IL-8の発生、ICAM-1、VCAM-1、セレクチンなどの接着分子の発現、NF-κBの活性化を抑制する。これら炎症マーカーである炎症性サイトカイン、MCP-1、接着分子、NF-κBは健康状態を悪化させる重要な因子である。なお、これらの効果は、ホスファチジルコリンをリポソームの形態として用いることで、さらに増強される。
当該効果は、ホスファチジルコリンがTLR4を介したシグナル伝達を阻害することによって得られるものであり、ホスファチジルコリンはTLR4あるいはMD-2に対するアンタゴニストとして作用すると考えることもできる。また、ホスファチジルコリンをリポソームあるいはリピッドマイクロスフェアとして用いることで、当該効果が増強される。
本発明において、炎症マーカーとはTNF-α、IL-6、IL-1βなどの炎症性サイトカイン、接着分子、MCP-1、IL-8のような単球の走化性因子、NF-κBのような遺伝子転写機能など、ヒトの炎症において生化学的に検出される指標を指す。炎症マーカーとしては急性、慢性、一時性などのうち、特に慢性炎症に対して有効である。
本発明において、ホスファチジルコリンの摂取量は適宜選択されるが、成人において好ましくは一日0.06〜3.6ｇである。又は、体重１ｋｇに対して1〜60ｍｇであるのが好ましい。これらは一日に一回で摂取してもよいし、数回に分けて摂取しても良い。一日の摂取量が0.05ｇ以下となるとヒト組織において、ホスファチジルコリンが十分量細胞に到達しないので、所望の効果が発揮されない。また、5ｇ以上になるとホスファチジルコリンの界面活性剤としての効果が強くなり油性成分を必要以上に体内に吸収しやすくしてしまうため、健康上好ましくない。
本発明で使用するホスファチジルコリンは大豆レシチンに含有されるものであるが、好ましくは、そのグリセライド基の１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリン中に占める不飽和脂肪酸は、飽和脂肪酸に対しモル比で、好ましくは1倍以上、より好ましくは1.5倍以上である。このような不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンのうち、２位に不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンが好ましく、２位にリノール酸が結合した２−リノレオイルホスファチジルコリン、２位にα−リノレン酸が結合した２−α−リノレノイルホスファチジルコリン、１位と２位の両方にリノール酸が結合したジリノレオイルホスファチジルコリンがより好ましい。リノール酸は不飽和結合を二つ有する炭素数１８の脂肪酸であり、またα−リノレン酸は不飽和結合を三つ有する炭素数１８の脂肪酸であり、本願のサイトカインの抑制、遺伝子発現の抑制、NF-κB活性の抑制の効果を増強する。ホスファチジルコリン中の２−リノレオイルホスファチジルコリン、２−α−リノレノイルホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンの含量は好ましくは５重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。さらに、他のω３系不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンも使用することができる。
ホスファチジルコリンは、リポソームの形態で用いられるのが好ましい。リポソームとは、リン脂質が自己組織化によって形成した単層、または複数の層からなる脂質複合体である。好ましくは、複数の層からなるリポソームを使用することが望ましい。リポソームは、既知の方法により製造することができる。例えば、所定量のホスファチジルコリンを、例えばエタノールなどの適当な有機溶媒で可溶化し、減圧下に溶媒を除去し、膜脂質を作成し、水、緩衝液、糖類含有水溶液などを添加後、例えば、１０００〜３０００ｒｐｍ程度で２〜５分間程度撹拌して、リポソーム懸濁液を調製することにより得ることができる。また、水、緩衝液、糖類含有水溶液に、例えばエタノールに溶解した所定量のレシチンを添加し高圧ホモジナイザーなどにより撹拌することによっても調製することができる。リポソームには、適宜、油性成分、脂質、水溶性物質、生理活性物質、前述したような本発明の効果を高め得る薬剤などを、本発明の効果を損なわない範囲で包含させて製剤化することができる。なお、ここでいう「包含」とは、リポソームの内部に封入する場合と、リポソーム膜中に含まれる場合、リポソーム膜表面に付着する場合など、種々の形態が可能である。得られたリポソーム懸濁液は、そのまま使用してもよいし、凍結乾燥やスプレードライによって乾燥して使用することもできる。乾燥することにより種々の剤型への展開が可能となる。
リポソームの平均粒径は、１０〜１００００ｎｍであるのが好ましく、２０〜１０００ｎｍであるのがより好ましい。平均粒径がこの範囲を外れるとリポソームが不安定になる。リポソームの平均粒子径はこの範囲において適宜設定できるが、安定性の観点からは粒径のバラつきが少ない方が好ましく、平均粒径の上下１０００ｎｍ、好ましくは３００ｎｍの範囲内に、６０％、好ましくは８０％以上のリポソームが含まれるのがよい。平均粒径は市販の粒度分布計で測定することができる。
本発明の予防又は治療剤におけるホスファチジルコリンの含有量は、前記摂取量を満たしつつ適宜設定することができる。ホスファチジルコリンを含有する大豆レシチンをそのまま服用することも可能であるが、通常、製剤にし、摂取しやすい形態にする。したがって、形態、剤型によりその配合濃度は変化する。
カプセル剤であれば、ホスファチジルコリン含有量は１〜９５重量％、好ましくは５〜８０重量％にすることができる。１重量％より少ないと、一日に必要量摂取するために多くのカプセル剤を服用しなければならず、煩雑となる。一方、９５重量％を越えると、カプセルに使用する原料の比率が少なくなるため、十分な強度のカプセル剤を得にくくなる。ホスファチジルコリンとして好ましくはリポソーム懸濁液を乾燥させたものを使用する。リポソーム懸濁液としては水溶性のものが調製容易であるのでより好ましい。ホスファチジルコリンはカプセルを適宜選択することにより安定な製剤とすることができる。
錠剤の場合は０．５〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％にすることができる。錠剤とは粉体を圧力により固めたものを指し、服用方法によりタブレット、チュアブル、トローチなどと呼ばれるもののである。ホスファチジルコリンとして好ましくはリポソーム懸濁液を乾燥させたものを使用する。リポソーム懸濁液としては水溶性のものが調製容易であるのでより好ましい。ホスファチジルコリンを含む懸濁液は、粉体から構成される錠剤にはそのままの形で配合しにくいが、凍結乾燥時に粉体に吸着させておくなどすることにより製剤化は可能である。この際、ホスファチジルコリンの配合量が多いと十分な量が粉体に吸着されず、錠剤ができない。また少ないと前記摂取量を満たすために大量の錠剤を服用しなければならず、煩雑となる。錠剤にすることにより、ホスファチジルコリンを安定に配合することができる。
液剤の場合は０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％にすることができる。液剤は、前記摂取量を適宜調節し、一日一本を目安にして飲用することに設定すると容易に必要量服用できることとなる。ホスファチジルコリンの量が０．０００１重量％より少ないと前記摂取量を服用するために多量の液剤を飲用しなければならなくなるといった弊害がある。また、１０重量％を超えると製剤の安定化に支障が出る上、ホスファチジルコリンの異味がマスキングしづらくなるといった弊害がある。飲みきりタイプの飲料、たとえばビン、缶、ペットボトル、アンプルなどの容器に充填し１日に必要な本数（１本ないし３本程度）を摂取できるような形態にするのが好ましい。
さらに、本発明は、ホスファチジルコリンに加えてω３系不飽和脂肪酸を含有することにより、炎症マーカーの低減をより発揮することができる。ω３系不飽和脂肪酸は脂質代謝改善、血中コレステロール低下などの効果が知られているが、本発明においては、TLR4を介したシグナルの伝達を抑制し、ひいてはNF-κB活性化を抑制するために用いる。NF-κBは炎症マーカーの１つであり、健康の悪化を招く重要な因子である。
ω３系不飽和脂肪酸としては、ＤＨＡ、ＥＰＡ、α−リノレン酸のいずれか１つ以上を用いるのが好ましい。なお、ＤＨＡはドコサヘキサエン酸、ＥＰＡはエイコサペンタエン酸を指す。ＤＨＡ、ＥＰＡおよびα−リノレン酸はいずれもNF-κBの活性化を顕著に抑制すること、およびその効果は大豆由来のホスファチジルコリンと併用することにより増強される。ω３系不飽和脂肪酸は魚油または魚油由来のものを使用することができる。魚油は高濃度のＤＨＡおよびＥＰＡが含まれるため、本発明に好適に使用できる。また、シソ油、ナタネ油、エゴマ油はα−リノレン酸が含まれるため、本発明に好適に使用できる。ここで使用するω３系不飽和脂肪酸は、トリグリセリドなどグリセリンに結合したものを使用してもよいし、また、ホスファチジルコリンに結合したものを使用してもよい。
ω３系不飽和脂肪酸は、ホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアに内包された状態で用いるのがより好ましい。リポソーム又はリピッドマイクロスフェアへ内包することによってNF-κBの活性化抑制を促進するとともに、ω３系不飽和脂肪酸が生体内に取り込まれやすくすることができる。ホスファチジルコリンが形成する脂質膜ベシクルには油性成分を一重のリン脂質膜で内包したリピッドマイクロスフェアと、脂質二重層又は脂質多重層が同心球状に層状に形成したリポソームがあるが、いずれも本願発明で使用することができる。リポソーム又はリピッドマイクロスフェアの平均粒径は、１０〜１００００ｎｍであるのが好ましく、２０〜１０００ｎｍであるのがより好ましい。平均粒径がこの範囲を外れるとリポソーム又はリピッドマイクロスフェアが不安定になる。リポソーム又はリピッドマイクロスフェアの平均粒子径はこの範囲において適宜設定できるが、安定性の観点からは粒径のバラつきが少ない方が好ましく、平均粒径の上下１０００ｎｍ、好ましくは５００ｎｍの範囲内に、６０％、好ましくは８０％以上のリポソーム又はリピッドマイクロスフェアが含まれるのがよい。平均粒径は市販の粒度分布計で測定することができる。
ω３系不飽和脂肪酸とホスファチジルコリンの量は重量比で１：２０〜５：１の範囲にすることが好ましい。この範囲においてリポソーム又はリピッドマイクロスフェアの効果が向上する。そして、TLR4を介したシグナルの伝達を抑制し、NF-κBの活性化抑制を促進させることができる。ω３系不飽和脂肪酸とホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアの摂取量は適宜選択されるが、成人において好ましくは一日0.03〜3.6ｇである。又は、体重１ｋｇに対して0.5〜60ｍｇであるのが好ましい。これらは一日に一回で摂取してもよいし、数回に分けて摂取しても良い。一日の摂取量が0.03ｇ以下となるとヒト組織において、ω３系不飽和脂肪酸とホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアが十分量細胞に到達しないので、所望の効果が発揮されない。また、5ｇ以上になると油性成分を必要以上に体内に吸収しやすくしてしまうため、健康上好ましくない。ω３系不飽和脂肪酸を内包した大豆由来のホスファチジルコリンは、ω３系不飽和脂肪酸と大豆由来ホスファチジルコリンを所望量混合することによって得ることができる。
本発明の予防又は治療剤におけるω３系不飽和脂肪酸が内包された大豆由来ホスファチジルコリンの含有量は、前記摂取量を満たしつつ適宜設定することができる。したがって、形態、剤型によりその配合濃度は変化する。
カプセル剤であれば、含有量は１〜９５重量％、好ましくは５〜８０重量％にすることができる。１重量％より少ないと、一日に必要量摂取するために多くのカプセル剤を服用しなければならず、煩雑となる。一方、９５重量％を越えると、カプセルに使用する原料の比率が少なくなるため、十分な強度のカプセル剤を得にくくなる。ホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアは凍結乾燥又はスプレードライ等により乾燥させることでカプセル剤に安定に配合することができる。また、完全に乾燥していなくてもカプセルの種類を適宜選択することにより安定な製剤とすることができる。
錠剤の場合は０．５〜５０重量％、好ましくは３〜３０重量％にすることができる。錠剤とは粉体を圧力により固めたものを指し、服用方法によりタブレット、チュアブル、トローチなどと呼ばれるもののである。ホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアは液状なので、粉体から構成される錠剤にはそのままの形で配合しにくいが、乾燥時に粉体に吸着させておくなどすることにより製剤化は可能である。この際、ホスファチジルコリン及びω３系不飽和脂肪酸の配合量が多いと十分な量が粉体に吸着されず、錠剤ができない。また少ないと前記摂取量を満たすために大量の錠剤を服用しなければならず、煩雑となる。錠剤にすることにより、ホスファチジルコリンを安定に配合することができる。
液剤の場合は０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％にすることができる。液剤は、前記摂取量を適宜調節し、一日一本を目安にして飲用することに設定すると容易に必要量服用できることとなる。ホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアの量が０．０００１重量％より少ないと前記摂取量を服用するために多量の液剤を飲用しなければならなくなるといった弊害がある。また、１０重量％を超えると製剤の安定化に支障が出る上、ホスファチジルコリンのくさ味がマスキングしづらくなるといった弊害がある。ホスファチジルコリン及びω３系不飽和脂肪酸は長期間空気と接触すると酸化しやすいので、飲みきりタイプの飲料、たとえばビン、缶、ペットボトル、アンプルなどにするのが好ましい。
以上のようなTLR4を介したシグナル伝達を抑制し、そして、炎症マーカーを低減させるための組成物、あるいはTLR4関連疾患を予防ないし治療するための医薬組成物ないし医薬製剤は、経口用組成物および／又は口腔用組成物として利用でき、具体的には、医薬品、食品、機能性食品、口腔用外用剤とすることができる。医薬品、機能性食品として摂取する際には、通常、経口用の医薬品、機能性食品として配合できる担体を適宜添加することができる。このような担体として、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類、結晶セルロース、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸塩類、塩化ナトリウム、ケイ酸、リン酸塩類等の賦形剤、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビット液等の湿潤剤、エタノール等の溶解剤、ブドウ糖液、単シロップ、デンプン液、ゼラチン溶液、ゼラチン、アルギン酸、キサンタンガム、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、アラビアゴム末、メチルセルロース、カラギーナン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、クロスポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、結晶セルロース、粉末セルロース、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、プルラン、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール、ペクチン等の増粘剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、酵素処理レシチン、酵素分解レシチン、サポニン等の乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム等のｐＨ調整剤、アスコルビン酸、トコフェロール等の抗酸化剤、乳酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸等の酸味料、ビタミン類、アミノ酸類、乳酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩などの強化剤、二酸化ケイ素等の流動化剤、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸塩類等の滑沢剤、ラクチュロース、ラフィノース、フルクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖等のオリゴ糖、難消化性デキストリン、サイリウム、ビートファイバー等の食物繊維、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、グリシルリチン等の甘味料、ミント、メントール、ステビア等の香料、などが例示される。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実験例１：各種LPSに対する大豆ホスファチジルコリンの生理活性
［リポソームの調製］
大豆由来のホスファチジルコリン（Soy Phosphatidylcholine、以下、SPCという）又は卵黄由来のホスファチジルコリン（Egg Phosphatidylcholine、以下、EPCという）を200mg/mLの濃度になるようにエタノールに溶解後、その100μLを試験管に採取した。Ｎ２ガス及び減圧下でエタノールを留去し、ホスファチジルコリンの薄膜を得た。得られた薄膜に２mLのPBS(-)を添加し、５分間ボルテックスミックスすることによりリポソームの溶液を得た。
ＳＰＣリポソーム ：大豆由来のホスファチジルコリン
ＰＬＰＣリポソーム：１−パルミトイル-２−リノレオイルホスファチジルコリン（大豆由来）
ＤＬＰＣリポソーム：ジリノレオイルホスファチジルコリン（大豆由来）
ＥＰＣリポソーム ：卵黄由来のホスファチジルコリン
ＤＰＰＣリポソーム：ジパルミトイルホスファチジルコリン（卵黄由来）
試験１：PBMCを用いたP.g.(P. gingivalis)由来のLPS刺激に対する生理活性
［PBMCの採取および培養］
ヒト血液をヘパリン採血管（10mL）に採血した。得られた血液をPBS(-)で２倍希釈後、15mLのFiccoll-Conray液に界面を乱さないように静かに重層し、スイング式遠心機にて400×gで室温30分遠心した。遠心後、血漿を除き、中間層にある単核球画分（PBMC, Peripheral Blood Mononuclear Cells）を集め、十分量のPBS(-)を添加し240×g、10分、室温で遠心した。その後、上清を除いた後、沈殿したPBMCにPBS(-)を添加後、160×g、10分遠心により洗浄し、さらに同一操作をもう一度繰り返した。得られたPBMCにRPMI1640-10%FBS-1% Antibiotic-Antimycotic を添加し、1.0×106cells/mLの濃度に調製した。得られた細胞調製液を1.0mLずつ12wellプレートに播種（1.0×106cells/well）した。これをPBMC細胞プレートとして以下の実験に使用した。
［MCP-1及び炎症性サイトカインの産生］
方法： PBMC細胞プレートに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL）となるように各リポソーム又はコントロールとして等量のPBS(-)を添加し２時間培養後、P.gingivalis（P.g.）由来のLPSを100ng/mLとなるように添加し更に２４時間培養した。２４時間後、培養上清を採取し遠心後、上清中のMCP-1、TNF-α、IL-6、IL-1βをBio-Plex Suspension Array System を使用して測定した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図１から図８に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）の産生量を100%としたときの相対値である。SPCリポソーム、PLPCリポソーム、DLPCリポソームはMCP-1及び炎症性サイトカインの産生を濃度依存的に抑制した。
［MCP-1及び炎症性サイトカインの遺伝子発現］
方法： 細胞プレートに目的の濃度（100μg/mL）となるように各リポソーム又はコントロールとして等量のPBS(-)を添加し２時間培養後、P.gingivalis(P.g.)由来のLPSを100ng/mLとなるように添加し更に２時間培養した。２時間後、非接着細胞及び接着細胞それぞれを1.0mLのPBS(-)で２回洗浄後、AquaPure RNA Isolationキット(BIO-RAD)を使用してトータルRNAを精製した。得られたＲＮＡ濃度はGeneQuant pro(Amersham Biosciences)を使用して測定した。トータルＲＮＡから鋳型ＤＮＡの合成はiScript cDNA Synthesis kit(BIO-RAD)を使用して実施した。
得られたcＤＮＡを使用してＡＢＩ社Fast7500による定量的ＰＣＲを行った。定量的ＰＣＲでは、内在性コントロールとしてGAPDH、ターゲットとしてMCP-1、TNF-α、IL-6それぞれの遺伝子のTaqmanプローブとプライマーを使用した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図９から図１１に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）の遺伝子発現量を100%としたときの相対値である。SPCリポソームはMCP-1及び炎症性サイトカインの遺伝子発現を抑制した。
［NF-κB(p50)の活性化］
方法： 細胞プレートに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL）となるように各リポソーム又はコントロールとして等量のPBS(-)を添加し２時間培養後、P.gingivalis由来のLPSを添加し更に２時間培養した。２時間後、非接着細胞及び接着細胞それぞれを1.0mLのPBS(-)で洗浄後、TransAM NF-κB(p50)測定キット(Active Motif)に付属の細胞溶解液130μLで細胞を溶解し、遠心分離（15,000rpm、15min）を行い上清のタンパク抽出液を採取した。タンパク抽出液はNF-κBの測定まで-30℃で保存した。抽出液の総タンパク質濃度をタンパク質測定キット(Wako)で、NF-κB(p50)をTransAM NF-κB(p50)測定キットで測定し、タンパク質（mg）あたりのNF-κB(p50)活性を求めた。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図１２に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）のNF-κB(p50)活性を1.0としたときの相対値である。SPCリポソームはNF-κB(p50)活性を抑制した。
試験２：PBMCを用いた飽和脂肪酸刺激に対する生理活性
［パルミチン酸誘導によるMCP-1産生］
方法： PBMC細胞プレートに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL）となるようにＳＰＣリポソーム又はコントロールとして等量のPBS(-)を添加し２時間培養後、100μg/mLの濃度となるように、エタノールに溶解させたパルミチン酸を添加し更に２４時間培養した。２４時間後、培養上清を採取し遠心後、上清中のMCP-1をBio-Plex Suspension Array System を使用して測定した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図１３に示す。グラフの縦軸は、培養上清中のMCP-1の濃度(pg/mL)を示す。SPCリポソームは濃度依存的にMCP-1の産生を抑制した。
試験３：HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激に対する生理活性
［HUVECの培養］
商業的に、正常ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（HUVEC）を入手した。このHUVECをMCDB131-10%FBS-2ng/mL FGF-10mM L-Glutamine -1% Antibiotic-Antimycoticで継代数３に継代し、24well Type Iコラーゲンコートディッシュに1.7×104cells/wellの濃度で細胞懸濁液1mLを播種し、37℃、5%CO2下で２日間培養した。２日後、培地を除去し、FGF不含の上記培地に交換した。これをHUVEC細胞ディッシュとして以下の実験で使用した。
［MCP-1、IL-6およびIL-8の産生］
方法： HUVEC細胞ディッシュに目的の濃度（100μg/mL）となるようにそれぞれのリポソームを、また、コントロールとして等量のPBS(-)を添加、同時にE.coli由来のLPSを100ng/mLの濃度となるように添加し２４時間培養した。６時間後及び２４時間後、培養上清を採取し遠心後、上清中のMCP-1、IL-6、IL-8をBio-Plex Suspension Array System を使用して測定した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図１４から図１６に示す。グラフはMCP-1、IL-6およびIL-8量の経時的な濃度変化を示す。縦軸はタンパク濃度（pg/mL）である。SPCリポソームはMCP-1、IL-6およびIL-8の産生を抑制した。
［IL-6、IL-8、ＭＣＰ−１および接着分子の遺伝子発現］
HUVEC細胞ディッシュに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL ）となるようにそれぞれのリポソームを、また、コントロールとして等量のPBS(-)を添加、同時にE.coli由来のLPSを100ng/mLの濃度となるように添加し２時間培養した。２時間後、細胞を1.0mLのPBS(-)で２回洗浄後、AquaPure RNA Isolationキットを使用してトータルRNAを精製した。得られたＲＮＡ濃度はGeneQuant pro を使用して測定した。トータルＲＮＡから鋳型ＤＮＡの合成はiScript cDNA Synthesis kitを使用して実施した。
得られたｃＤＮＡを使用してＡＢＩ社Fast7500による定量的ＰＣＲを行った。定量的ＰＣＲでは、内在性コントロールとしてGAPDH、ターゲットとしてIL-6、IL-8、ＭＣＰ−１および細胞接着分子ICAM-1、VCAM-1、E-selectinのそれぞれの遺伝子のTaqmanプローブとプライマーを使用した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図１７から図２２に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）の遺伝子発現量を100%としたときの相対値である。SPCリポソームはIL-6、IL-8、ＭＣＰ−１および細胞接着分子ICAM-1、E-selectinの遺伝子発現を濃度依存的に抑制した。また、細胞接着分子VCAM-1の遺伝子発現を抑制した。
［NF-κB(p50)活性］
方法： HUVEC細胞ディッシュに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL）となるように各リポソーム又はコントロールとして等量のPBS(-)を添加、同時にE.coli由来のLPSを100ng/mLの濃度となるように添加し２時間培養した。
２時間後、各ウェルの細胞を1.0mLのPBS(-)で２回洗浄後、TransAM NF-κB(p50)測定キットに付属の細胞溶解液100μLで細胞を溶解し、遠心分離（15,000rpm、15min）を行い上清のタンパク抽出液を採取した。タンパク抽出液はNF-κBの測定まで-30℃で保存した。抽出液の総タンパク質濃度をタンパク質測定キットで、NF-κB(p50)をTransAM NF-κB(p50)測定キットで測定し、タンパク質（mg）あたりのNF-κB(p50)活性を求めた。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図２３に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）のNF-κB(p50)活性を1.0としたときの相対値である。SPCリポソームは、NF-κB(p50)の活性化を濃度依存的に抑制した。
［パルミチン酸誘導によるＭＣＰ−１および接着分子の遺伝子発現］
HUVEC細胞ディッシュに目的の濃度（10μg/mL、50μg/mL又は100μg/mL ）となるようにそれぞれのリポソームを、また、コントロールとして等量のPBS(-)を添加、同時に200μMの濃度となるようにPBS(-)に分散させたパルミチン酸ナトリウムを添加し6時間培養した。6時間後、細胞を1.0mLのPBS(-)で２回洗浄後、AquaPure RNA Isolationキットを使用してトータルRNAを精製した。得られたＲＮＡ濃度はGeneQuant pro を使用して測定した。トータルＲＮＡから鋳型ＤＮＡの合成はiScript cDNA Synthesis kitを使用して実施した。
得られたｃＤＮＡを使用してＡＢＩ社Fast7500による定量的ＰＣＲを行った。定量的ＰＣＲでは、内在性コントロールとしてGAPDH、ターゲットとしてＭＣＰ−１および細胞接着分子ICAM-1、E-selectinのそれぞれの遺伝子のTaqmanプローブとプライマーを使用した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図２４から図２６に示す。グラフはコントロール（パルミチン酸ナトリウム）の遺伝子発現量を100%としたときの相対値である。SPCリポソームはＭＣＰ−１および細胞接着分子ICAM-1、E-selectinの遺伝子発現を濃度依存的に抑制した。また、EPCリポソームにはこれらの遺伝子発現を抑制する効果はみられなかった。
実験例２：ω３系不飽和脂肪酸を内包した大豆ホスファチジルコリンの生理活性
［リポソーム又はリピッドマイクロスフェアの調製］
EPA又はDHAを100mg/mLの濃度になるようにDMSOに溶解後、その10μLを試験管に採取した。一方、SPC又はEPCを200mg/mLの濃度になるようにエタノールに溶解後、所要量を同一の試験管に採取した。Ｎ２ガス及び減圧下でエタノールを留去し、990μLのPBS(-)を添加し、５分間ボルテックスミックスすることによりリポソーム又はリピッドマイクロスフェアの溶液を得た。調製した試料を表１に示す。
Figure 2008093848
［THP-1細胞のマクロファージへの分化とNF-κB(p65)活性］
商業的に、マクロファージ前駆細胞（THP-1細胞）を入手した。RPMI1640-10%FBS-1%ABで培養したTHP-1細胞を10ng/mLのPMAを含有するRPMI1640-10%FBS-1%ABで0.5×108cells/mLの濃度に調製し、その１mLを24wellマイクロプレートに播種後、48〜72時間培養することによって、THP-1細胞を完全にマクロファージへと分化させた。その後、RPMI1640-10%FBS-1%ABで２回洗浄し、900μLのRPMI1640-10%FBS-1%AB、目的の濃度となるように100μLのPBS(-)に分散したそれぞれの被検物質（リポソーム、リピッドマイクロスフェア又は不飽和脂肪酸）を投与し２〜８時間培養した。その後、E.coli由来のLPSを10ng/mLの濃度となるように添加し培養した。
２〜１６時間培養後、各ウェルの細胞を1.0mLのPBS(-)で２回洗浄後、Bio-Plex Cell Lysisキット(BIO-RAD)を使用しリン酸化タンパク質を含む細胞抽出液を得た。細胞抽出液はNF-κBの測定まで-30℃で保存した。抽出液の総タンパク質濃度をタンパク質測定キット(Wako)、NF-κB(p65)の相対値をBio-Plex Suspension Array Systemを使用して測定した。実験はn=3で行った。
結果： 結果を図２４から図２６に示す。グラフはコントロール（LPS(+)）のNF-κB(p65)活性を1.0としたときの相対値である。SPC-EPAのリポソームおよびリピッドマイクロスフェア、SPC-EPAのリポソームとリピッドマイクロスフェア、およびSPC-DHAのリピドマイクロスフェアはNF-κB(p65)活性を抑制した。特に、リピッドマイクロスフェアにおいて活性抑制が強くみられた。
以下、製造例を挙げる。各製造例は常法により製造される。特に断らない限り、各製造例中の数値は「重量％」を示す。なお、本発明はこれら製造例に限定されるものではない。
［製剤例１］カプセル
ゼラチン（皮膜成分） ２０．０
酸化チタン（皮膜成分） ０．３
カラメル（皮膜成分） ０．１
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） ２０．０
ショ糖脂肪酸エステル ３．８
ステアリン酸カルシウム ３．８
二酸化ケイ素 １．５
セルロース 残 部
（合計） １００．０
製造例１のカプセルを、大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム）の量を、５、１０、３０、４０、５０、６０重量％にして同様にカプセル剤を製造した。
［製剤例２］カプセル
ゼラチン（皮膜成分） ２０．０
酸化チタン（皮膜成分） ０．３
カラメル（皮膜成分） ０．１
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） 下 記
ＤＨＡ（魚油由来） 下 記
ＥＰＡ（魚油由来） 下 記
ショ糖脂肪酸エステル ３．８
ステアリン酸カルシウム ３．８
二酸化ケイ素 １．５
セルロース 残 部
（合計） １００．０
製造例２のカプセルを、大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム）とＤＨＡ又はＥＰＡの量を、以下の値（重量％）に変えて同様にカプセル剤を製造した。
Figure 2008093848
［製剤例３］カプセル
ゼラチン（皮膜成分） ２０．０
酸化チタン（皮膜成分） ０．３
カラメル（皮膜成分） ０．１
大豆レシチン（大豆由来ホスファチジルコリン含有） 下 記
ＤＨＡ（魚油由来） 下 記
ＥＰＡ（魚油由来） 下 記
ショ糖脂肪酸エステル ３．８
ステアリン酸カルシウム ３．８
二酸化ケイ素 １．５
セルロース 残 部
（合計） １００．０
製造例３のカプセルを、大豆レシチン（大豆由来ホスファチジルコリン含有）とＤＨＡ又はＥＰＡの量を、以下の値（重量％）に変えて同様にカプセル剤を製造した。
Figure 2008093848
［製剤例４］錠剤
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） ４．０
乳糖 ２０．０
ラクチュロース １５．０
ショ糖脂肪酸エステル ３．０
マルチトール 残 部
（合計） １００．０
［製剤例５］液剤
大豆由来ホスファチジルコリン ３．０
クエン酸 ０．５
クエン酸ナトリウム ０．０５
果糖・ブドウ糖液糖 １０．０
ビタミンＣ ０．５
香料 ０．２
精製水 残 部
（合計） １００．０
［製剤例６］液剤
大豆レシチン（大豆由来ホスファチジルコリン含有） １．０
クエン酸 ０．８
ショ糖脂肪酸エステル ０．５
スクラロース ０．０１
ＥＰＡ ０．５
ビタミンＣ ０．５
香料 ０．２
精製水 残 部
（合計） １００．０
［製剤例７］口腔用組成物（チュアブル）
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） １０．０
乳糖 ２０．０
ラクチュロース １５．０
ショ糖脂肪酸エステル ３．０
キシリトール ２０．０
香料 ０．８
マルチトール 残 部
（合計） １００．０
［製剤例８］口腔用組成物（洗口液）
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） ３．０
塩化セチルピリジニウム ０．１
トラネキサム酸 ０．０５
グリセリン ５．０
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
パラオキシ安息香酸メチル ０．１
ミント香料 ０．１
精製水 残 部
（合計） １００．０
［製剤例９］口腔用組成物（練歯磨）
大豆由来ホスファチジルコリン（リポソーム） ５．０
無水ケイ酸 ２０．０
グリセリン ２８．０
二酸化チタン ０．３
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．５
結晶セルロース ３．０
パラオキシ安息香酸メチル ０．２
サッカリンナトリウム ０．１
キシリトール ９．０
酢酸ｄｌ−トコフェロール ０．０５
ペパーミント香料 ０．６
精製水 残 部
（合計） １００．０
PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＴＮＦ−α産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＩＬ−６産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＩＬ−１β産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＭＣＰ−１産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＴＮＦ−α産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＩＬ−６産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＩＬ−１β産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＭＣＰ−１産生。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＭＣＰ−１遺伝子発現。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＴＮＦ−α遺伝子発現。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるＩＬ−６遺伝子発現。 PBMCを用いたP.g.由来のLPS刺激によるNF-κB(p50)活性。 PBMCを用いたパルミチン酸誘導によるＭＣＰ−１産生。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＭＣＰ−１産生。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＩＬ−６産生。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＩＬ−８産生。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＩＬ−６遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＩＬ−８遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＭＣＰ−１遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＩＣＡＭ−１遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるＶＣＡＭ−１遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるE-selectin遺伝子発現。 HUVECを用いたE.coli由来のLPS刺激によるNF-κB(p50)活性。 HUVECを用いたパルミチン酸ナトリウムによるＭＣＰ−１遺伝子発現。 HUVECを用いたパルミチン酸ナトリウム誘導によるＩＣＡＭ−１遺伝子発現。 HUVECを用いたパルミチン酸ナトリウム誘導によるE-selectin遺伝子発現。 THP-1細胞を用いたE.coli由来のLPS刺激によるNF-κB(p65)活性。 THP-1細胞を用いたE.coli由来のLPS刺激によるNF-κB(p65)活性。 THP-1細胞を用いたE.coli由来のLPS刺激によるNF-κB(p65)活性。

Claims (10)

  1. 大豆由来のホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減用組成物。
  2. 大豆由来のホスファチジルコリンが、１位又は２位のいずれか１つ以上に不飽和脂肪酸が結合したホスファチジルコリンである請求項１に記載の組成物。
  3. 不飽和脂肪酸が、リノール酸及び／又はリノレン酸である請求項２に記載の組成物。
  4. 不飽和脂肪酸が、２位に結合したものである請求項２又は３に記載の組成物。
  5. 大豆由来のホスファチジルコリンとして、大豆レシチンを用いる請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
  6. 大豆由来のホスファチジルコリンがリポソームを形成している請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
  7. さらに、ω３系不飽和脂肪酸を含有する請求項１から６のいずれかに記載する組成物。
  8. ω３系不飽和脂肪酸がＥＰＡ、ＤＨＡ及びα−リノレン酸からなる群のいずれか１つ以上である請求項７のいずれかに記載の組成物。
  9. ω３系不飽和脂肪酸がホスファチジルコリンのリポソーム又はリピッドマイクロスフェアに内包されたものである請求項７又は８に記載の組成物。
  10. 経口および／又は口腔用である請求項１から９のいずれかに記載の組成物。

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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101682489B1 (ko) 2009-02-02 2016-12-05 라일라 뉴트라슈티칼스 대사성 증후군의 조절을 위한 스파란터스 인디커스 및 가르시니아 망고스타나 유래의 조성물
WO2011033524A2 (en) 2009-08-04 2011-03-24 Laila Nutraceuticals Agents from ficus hispida for the amelioration of metabolic syndrome and related diseases
WO2011061749A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ganga Raju Gokaraju Agents derived from holoptelea integrifolia and their compositions for the control of metabolic syndrome and associated diseases
JP2012031135A (ja) * 2010-06-29 2012-02-16 Kao Corp フルクトース誘導性疾患の予防又は改善剤
KR101771063B1 (ko) * 2011-01-27 2017-08-24 선스타 가부시키가이샤 다가 불포화 지방산 함유 조성물
US12004868B2 (en) 2011-06-03 2024-06-11 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced inhibition of the cardiac IKr channel
JP6179208B2 (ja) * 2013-06-14 2017-08-16 日油株式会社 インターロイキン−８産生抑制剤
JP6440954B2 (ja) * 2014-03-18 2018-12-19 サンスター株式会社 オーラルケア組成物
CN105288100A (zh) * 2014-07-30 2016-02-03 陈立云 一种专治阻塞肺气肿的中药组合物
JP2017527614A (ja) * 2014-09-02 2017-09-21 ブピンダー シン 重水素化又は非重水素化分子及び医薬製剤
CN104288464A (zh) * 2014-10-17 2015-01-21 李晓丽 一种治疗心脑血管疾病的中药
JP6103143B1 (ja) * 2015-05-18 2017-03-29 不二製油株式会社 ＩＬ−１β産生抑制作用を有する食品添加用組成物
KR102181659B1 (ko) 2016-04-27 2020-11-24 사인패스 파마 인코포레이티드 약물 유발된 방실 차단의 방지
KR20190042775A (ko) * 2016-10-19 2019-04-24 사인패스 파마 인코포레이티드 채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과
KR20200072479A (ko) * 2017-10-19 2020-06-22 사인패스 파마 인코포레이티드 채널병증을 야기하는 약물에 대한 DMPC, DMPG, DMPC/DMPG, LysoPG 및 LysoPC의 보호 효과
JP6580735B2 (ja) * 2018-03-16 2019-09-25 サンスター株式会社 オーラルケア組成物
CN113575824A (zh) * 2021-08-25 2021-11-02 上海英库商务咨询有限公司 用于预防ii型糖尿病人群代谢综合征的固体饮料

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61112020A (ja) * 1984-10-10 1986-05-30 エルヴイラ　ピストレツシ− 抗血栓性並びに抗動脈硬化性高活性を有する薬剤的又は栄養的組成物
JPS62116516A (ja) * 1985-11-18 1987-05-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd レシチン組成物及びその製造法
JPH04169525A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Nissei Marine Kogyo Kk 血清脂質改善機能を有する組成物
JPH09176005A (ja) * 1995-12-21 1997-07-08 Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸を併用するｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物
JP2001002565A (ja) * 1999-06-08 2001-01-09 Crinos Ind Farmacobiolog Spa カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体
WO2003022288A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Meiji Dairies Corporation Compositions nutritionnelles permettant de reguler le niveau de glucose sanguin
JP2006298913A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Lion Corp 歯周組織破壊の抑制・改善剤及びスクリーニング方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61112020A (ja) * 1984-10-10 1986-05-30 エルヴイラ　ピストレツシ− 抗血栓性並びに抗動脈硬化性高活性を有する薬剤的又は栄養的組成物
JPS62116516A (ja) * 1985-11-18 1987-05-28 Nippon Oil & Fats Co Ltd レシチン組成物及びその製造法
JPH04169525A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Nissei Marine Kogyo Kk 血清脂質改善機能を有する組成物
JPH09176005A (ja) * 1995-12-21 1997-07-08 Sigma Tau Ind Farmaceut Riunite Spa オメガ−３系のポリ不飽和脂肪酸を併用するｌ−カルニチンまたはアルカノイル ｌ−カルニチン含有医薬組成物
JP2001002565A (ja) * 1999-06-08 2001-01-09 Crinos Ind Farmacobiolog Spa カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体
WO2003022288A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Meiji Dairies Corporation Compositions nutritionnelles permettant de reguler le niveau de glucose sanguin
JP2006298913A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Lion Corp 歯周組織破壊の抑制・改善剤及びスクリーニング方法

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