ES2267746T5 - Materiales antimicrobianos bioabsorbibles. - Google Patents
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Abstract
Un material bioabsorbible que comprende: un sustrato bioabsorbible; y uno o más metales antimicrobianos asociados con el sustrato bioabsorbible, estando el uno o más metales antimicrobianos en una forma cristalina caracterizada por un suficiente desorden atómico, tal como el material en contacto con el alcohol o el electrolito con una base de agua, átomos, iones, moléculas, o clusters liberados de al menos un metal antimicrobiano a una concentración suficiente para proporcionar un efecto antimicrobiano localizado, y en donde el uno o más metales antimicrobianos están asociados con el sustrato bioabsorbible de modo que las agrupaciones de partículas del uno o más metales antimicrobianos formados durante la disociación sea de un tamaño que pueda evitar las respuestas inmunes supresoras o los efectos tóxicos, en donde el substrato bioabsorbible esté en la forma de una microcápsula, un implante, una sutura, una grapa, o un adhesivo, un vendaje, una malla para la reparación de una hernia o un dispositivo prostético.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención hace referencia a materiales bioabsorbibles en forma de vendajes de alginato, que se hacen antimicrobianos debido a la presencia de metales antimicrobianos en forma de un recubrimiento; y a un método para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El riesgo de adquirir infecciones a partir de materiales bioabsorbibles en dispositivos médicos es muy elevado. Existen muchas aplicaciones médicas para los materiales bioabsorbibles incluyendo:
1) Cierres de Heridas: incluyendo por ejemplo suturas, grapas, adhesivos;
2) Reparadores de Tejidos: incluyendo por ejemplo mallas para la reparación de hernias;
3) Dispositivos Prostéticos: incluyendo por ejemplo fijación de huesos internos, barrera física para regeneración de huesos guiada;
4) Ingeniería de tejidos: incluyendo por ejemplo vasos sanguíneos, piel, huesos, cartílago, e hígado; y
5) Sistemas de Liberación Controlada de Fármacos: incluyendo por ejemplo microcápsulas y resinas de intercambioiónico.
El uso de materiales bioabsorbibles en aplicaciones médicas tales como las anteriores tiene las ventajas de reducir la irritación del tejido o celular y la inducción de respuesta inflamatoria a partir del material retenido prominente; la eliminación o la disminución de la necesidad de la eliminación de material; y en el caso de implantes ortopédicos, el permitir una transferencia de tensión gradual al hueso curado y permitiendo de este modo una más completa remodelación del hueso.
Los materiales bioabsorbibles para aplicaciones médicas son bien conocidos; por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5.423.859 de Koyfman y col., se listan ejemplos de resinas bioabsorbibles o biodegradables a partir de las que se preparan materiales bioabsorbibles para dispositivos médicos. En general, los materiales bioabsorbibles se extienden a bioabsorbibles sintéticos, polímeros derivados de productos naturales, o combinaciones de los mismos, siendo ejemplos de ellos los siguientes:
1) Polímeros Bioabsorbibles Sintéticos: por ejemplo poliésteres/polilactonas tales como polímeros de ácido poliglicólico, glicolida, ácido láctico, lactida, dioxanona, carbonato de trimetileno, etc., polianhídridos, poliesteramidas, poliortoésteres, polifosfacenos, y copolímeros de estos y polímeros o monómeros relacionados; y
2) Polímeros Derivados de Productos Naturales:
a) Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;
b) Polisacáridos: quitosan, alginatos, ácido hialurónico; y
3) Poliésteres Biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato.
Al igual que otros biomateriales, los materiales bioabsorbibles están también sujetos a contaminación bacteriana y pueden ser una fuente de infecciones que es difícil de controlar. Estas infecciones a menudo conducen a un fallo de los dispositivos, requiriendo su eliminación y tratamientos antimicrobianos costosos.
Los esfuerzos del estado de la técnica para obtener materiales bioabsorbibles más resistentes a las infecciones generalmente se han focalizado en impregnar los materiales con antibióticos o con sales del tipo sales de plata. Sin embargo, dichos esfuerzos normalmente sólo proporcionan una actividad antimicrobiana limitada e instantánea, que está limitada por la disponibilidad o solubilidad del agente antimicrobiano con el tiempo. Es deseable tener un efecto antimicrobiano que sea sostenido con el tiempo, de modo que el efecto antimicrobiano pueda ser prolongado a lo largo del tiempo en que el material bioabsorbible esté en su sitio. Este tiempo puede oscilar entre horas o días, a semanas o incluso a años.
En el estado de la técnica se han hecho sugerencias respecto a proporcionar recubrimientos metálicos, tales como recubrimientos de plata, en dispositivos médicos; por ejemplo, la publicación internacional No. WO 92/13491 de Vidal y Redmond; la descripción de la solicitud de patente japonesa No. 21912/85 de Mitsubishi Rayon K.K., Tokyo y la patente de Estados Unidos No. 4.167.045 de Sawyer. Ninguna de estas referencias incluye enseñanzas específicas respecto al uso de los recubrimientos metálicos en materiales bioabsorbibles. En dichas solicitudes, es importante que los recubrimientos de metal no pierdan o liberen grandes partículas de metal en el cuerpo, lo que induce respuestas inmunes indeseadas y/o efectos tóxicos.
Hay una necesidad de recubrimientos antimicrobianos para materiales bioabsorbibles, que puedan crear un efecto antimicrobiano efectivo y sostenido, que no interfiera con la bioabsorción del material bioabsorbible, y que no pierdan
o libera grandes partículas de metal en el cuerpo a medida que el material bioabsorbible desaparece.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Esta invención proporciona un material bioabsorbible tal como se ha descrito en la reivindicación 1. El uno o más metales antimicrobianos no interfieren con la bioabsorción del material bioabsorbible y no libera partículas mayores de 2µm, haciendo la medición 24 horas después de que el material bioabsorbible haya desaparecido. Más preferiblemente el tamaño de las partículas del recubrimiento o del polvo está por debajo de las micras, es decir, menor de aproximadamente 1µm, haciéndose la medición 24 horas después de que el material bioabsorbible haya desaparecido. Las partículas son medidas de este modo para evitar las respuestas inmunes supresoras o los efectos tóxicos.
El recubrimiento antimicrobiano es fino, preferiblemente de menos de 900 nm, o más preferiblemente de menos de 500 nm, o con granulado muy fino, con un tamaño de grano (tamaño del cristal) de preferiblemente menos de 100 nm, más preferiblemente menos de 40 nm, y más preferiblemente de menos de 20 nm. El recubrimiento antimicrobiano está formado por un metal antimicrobiano, que es globalmente cristalino, pero que está creado con desorden atómico, y que preferiblemente también tiene uno o ambos de a) un alto contenido de oxígeno, tal como se evidencia por un voltaje en reposo mayor de aproximadamente 225 mV, más preferiblemente mayor de aproximadamente 250 mV, en Na2CO3 0,15M frente a SCE (electrodo de calomelanos estándar), o b) discontinuidad en el recubrimiento.
Un método para preparar un material bioabsorbible se describe en la reivindicación 2. Se incorpora suficiente oxígeno en el recubrimiento de modo que las partículas de los metales antimicrobianos durante la disociación se hagan de un tamaño de menos de 2 µm, o preferiblemente de menos de 1 µm, para evitar respuestas inmunes supresoras o efectos tóxicos.
Tal como se utiliza en la presente invención, los términos y frases establecidos a continuación tienen el significado que sigue.
“Alcohol o electrolito con una base acuosa” se utiliza para incluir cualquier alcohol o electrolito en una base acuosa que los recubrimientos anti-microbianos de la presente invención pueden contactar con el fin de activar (es decir, provocar la liberación de especies de metales anti-microbianos) en el mismo. El término se utiliza para incluir alcoholes, solución salina, agua, geles, fluidos, disolventes, y tejidos conteniendo agua, incluyendo fluidos corporales (por ejemplo sangre, orina o saliva), y tejido corporal (por ejemplo piel, músculo o hueso).
“Efecto antimicrobiano” significa que los átomos, iones, moléculas o clusters del metal anti-microbiano (de aquí en adelante “especies” del metal anti-microbiano) son liberados en el alcohol o electrolito que el material contacta en concentraciones suficientes para inhibir el crecimiento bacteriano (o de otros microbios) en la vecindad del material. El método más común de medir el efecto anti-microbiano es por medición de la zona de inhibición (ZOI) creada cuando el material es situado en un campo bacteriano. Una ZOI relativamente pequeña o ninguna ZOI (por ej. menor de 1 mm) indica un efecto anti-microbiano no útil, mientras que una ZOI mayor (por ej. mayor de 5 mm) indica un efecto anti-microbiano útil. En los Ejemplos que se muestran a continuación se establece un procedimiento para un ensayo de ZOI.
“Metales antimicrobianos” son metales cuyos iones tienen un efecto anti-microbiano y que son biocompatibles. Los metales anti-microbianos preferidos incluyen Ag, Au, Pt, Pd, Ir (es decir, los metales nobles), Sn, Cu, Sb, Bi y Zn, siendo la Ag el más preferido.
“Desorden atómico” incluye elevadas concentraciones de: defectos puntuales en el entramado de un cristal, vacantes, defectos de líneas tales como dislocaciones, átomos intersticiales, regiones amorfas, límites del grano y sub grano y similares relativas a su estado cristalino ordenado normal. El desorden atómico conduce a irregularidades en la topografía de la superficie e in-homogeneidades en la estructura en una escala nanométrica.
“Materiales Bioabsorbibles” son aquellos útiles en dispositivos médicos o partes de dispositivos médicos, es decir que son biocompatibles, y que son capaces de bioabsorción en un periodo de tiempo que oscila entre horas y años, dependiendo de la aplicación particular.
“Bioabsorción” significa la desaparición de materiales a partir de su sitio de aplicación inicial en el cuerpo (humano o mamífero) con o sin degradación de las moléculas de polímero dispersadas.
“Biocompatible” significa la generación de respuesta significativa del huésped indeseable para la utilidad intentada.
“Trabajo en frío” tal como se utiliza en la presente invención indica que el material ha sido mecánicamente trabajado tal como por molido, triturado, martilleo, mano y mortero o compresión, a temperaturas menores que la temperatura de recristalización del material. Esto asegura que el desorden atómico impartido mediante el trabajo es retenido en el material.
“Difusión”, cuando se utiliza para describir condiciones que limitan la difusión en procedimientos para crear y retener el desorden atómico, es decir, que se congelan en el desorden atómico, significa difusión de átomos y/o moléculas en la superficie o en la matriz del material a formar.
“Disociación” significa la rotura del metal antimicrobiano en la forma de un recubrimiento o polvo asociado con el sustrato bioabsorbible, cuando el material bioabsorbible está en contacto con un alcohol o electrolito de base acuosa.
“Tamaño de grano”, “tamaño del cristal” significa el tamaño de mayor dimensión de los cristales en el recubrimiento de metal anti-microbiano o polvo.
“Metal” o “metales” incluyen uno o más metales tanto en la forma de metales sustancialmente puros, aleaciones o compuestos tales como óxidos, nitruros, boruros, sulfuros, haluros o hidruros.
“Nanocristalino” se utiliza en la presente invención para significar poli-cristales de una única fase o multi fase, cuyo tamaño de grano es menor de aproximadamente 100, más preferiblemente < 50 y más preferiblemente < 25 nanómetros en al menos una dimensión. El término, tal como se aplica al tamaño del cristal o del grano en el entramado del cristal de recubrimientos, polvos o escamas de los metales anti-microbianos, no pretende restringir el tamaño de partícula de los materiales cuando se utilizan en una forma de polvo.
“Estado cristalino ordenado de forma normal” significa la cristalinidad que normalmente se encuentra en materiales metálicos en masa, aleaciones o compuestos formados como productos metálicos de molde, forja o aplacado. Dichos materiales contienen sólo bajas concentraciones de dichos defectos atómicos tales como vacantes, límites del grano y dislocaciones.
“Tamaño de las partículas” significa el tamaño de las partículas de mayor dimensión que son emitidas o liberadas en el cuerpo a partir de los recubrimientos antimicrobianos en los materiales bioabsorbibles.
“Polvo” se utiliza en la presente invención para incluir tamaños de partículas de los metales nanocristalinos antimicrobianos a partir de polvos o escamas nanocristalinas.
“Liberación sostenida” o “base sostenible” se utiliza para definir la liberación de átomos, moléculas, iones o clusters de un metal anti-microbiano que continúa durante el tiempo medido en horas o días, y que distingue de este modo la liberación de dichas especies metálicas a partir del metal en masa, que libera dichas especies a una velocidad y concentración que es demasiado lenta como para conseguir un efecto anti-microbiano, y a partir de sales de metales anti-microbianos altamente solubles tales como nitrato de plata, que libera iones plata de forma virtualmente instantánea, pero no de forma continua, en contacto con un alcohol o electrolito.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
A. Materiales Bioabsorbibles
Son bien conocidos los materiales bioabsorbibles para las aplicaciones médicas, e incluyen polímeros bioabsorbibles preparados a partir de una variedad de resinas bioabsorbibles; por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5.423.859 de Koyfman y col., lista ejemplos de resinas bioabsorbibles o biodegradables a partir de las que pueden hacerse materiales bioabsorbibles para dispositivos médicos. Los materiales bioabsorbibles se extienden a polímeros derivados de productos naturales o bioabsorbibles sintéticos, con ejemplos típicos que se muestran a continuación:
1) Polímeros Bioabsorbibles Sintéticos: por ejemplo poliésteres/polilactonas tales como polímeros de ácido poliglicólico, glicolida, ácido láctico, lactida, dioxanona, carbonato de trimetileno, etc., polianhídridos, poliesteramidas, poliortoésteres, polifosfacenos, y copolímeros de estos y polímeros o monómeros relacionados;
2) Polímeros Derivados de Productos Naturales:
a) Proteínas: albúmina, fibrina, colágeno, elastina;
b) Polisacáridos: quitosán, alginatos, ácido hialurónico; y
3) Poliésteres Biosintéticos: polímeros de 3-hidroxibutirato.
B. Recubrimiento Antimicrobiano para Materiales Bioabsorbibles
El material bioabsorbible incluye un recubrimiento antimicrobiano formado de un metal antimicrobiano, que está formado por el procedimiento establecido a continuación. El recubrimiento puede ser aplicado como una o más de las capas, pero es aplicado de forma preferible como un recubrimiento discontinuo de una única fina capa que tiene un espesor de menos de 900 nm, más preferiblemente menos de 500 nm, y que tiene un tamaño de grano (es decir un tamaño del cristal en el propio recubrimiento) de menos de 100 nm, más preferiblemente de menos de 40 nm, y más preferiblemente de menos de 20 nm.
El recubrimiento es formado de un modo más preferible con desorden atómico de acuerdo con los procedimientos anteriormente establecidos tal como se ha descrito en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 98/41095, WO 95/13704, y WO 93/23092, todas de Burrell y col. Además, el recubrimiento es formado preferiblemente con un alto contenido de oxígeno, tal como se ha determinado por un voltaje en reposo positivo mayor de 225 mV, más preferiblemente mayor que aproximadamente 250 mV, en Na2CO3 0,15 M frente a SCE, cuando se midió de acuerdo con el procedimiento establecido en el ejemplo 5. El alto contenido de oxígeno es conseguido con la inclusión de oxígeno en la atmósfera del gas de trabajo durante la técnica de deposición de vapor física. Preferiblemente la relación de gas de trabajo inerte (preferiblemente argón) a oxígeno es de aproximadamente 96:4 o menos.
El recubrimiento antimicrobiano puede ser hecho de forma discontinua por muchas técnicas, por ejemplo por fibras de recubrimiento de sólo una cara, con o sin rotación o vibración, haciendo el recubrimiento tan fino que sea discontinuo, por recubrimiento en materiales de fibras porosas de modo que se consiga discontinuidad, ocultando tanto el sustrato como el cátodo, o grabando un recubrimiento continuo.
Se ha encontrado que los aspectos anteriores de los recubrimientos antimicrobianos de esta invención aseguran que el tamaño de las partículas próximas a los recubrimientos antimicrobianos sea, a medida que el material bioabsorbible desaparece, menor de aproximadamente 2 µm de tamaño, y más preferiblemente sea menor de 1 µm de tamaño.
El recubrimiento antimicrobiano está formado en una forma cristalina a partir de metales antimicrobianos con desorden atómico de modo que produzca un efecto antimicrobiano. La producción de desorden atómico mediante técnicas de deposición de vapor físicas está descrita en las solicitudes PCT anteriormente mencionadas de Burell y col. y tal como se explica a continuación.
El metal antimicrobiano es depositado como una película metálica fina en una o más superficies del material bioabsorbible por técnicas de deposición de vapor. Las técnicas de vapor físicas, que son bien conocidas en el estado de la técnica, depositan todas ellas el metal desde el vapor, generalmente átomo por átomo, en una superficie del sustrato. Las técnicas incluyen evaporación a vacío o de arco, bombardeo, bombardeo de magnetrón y chapado iónico. La deposición es llevada a cabo de modo que se cree desorden atómico en el recubrimiento tal como se ha definido anteriormente. Son útiles varias condiciones responsables para la producción de desorden atómico. Estas condiciones son generalmente aquellas que se han enseñado que evitan las técnicas de deposición en película fina, ya que el objeto de la mayoría de las deposiciones de película fina es crear una película libre, lisa y densa (ver por ejemplo J.A. Thornton, J. Vac. Sci. Technol., Vol 11, (4); 666-670; y “Coating Deposition by Sputtering” en Deposition Technologies For Films and Coatings, Noyes Publications, N.J. 170-237, (1982)). Las condiciones preferidas que son utilizadas para crear desorden atómico durante el procedimiento de deposición incluyen:
- -
- una baja temperatura del sustrato, es decir mantener la superficie a recubrir a una temperatura tal que la relación de la temperatura del sustrato respecto al punto de fusión del metal (en grados kelvin) sea menor de aproximadamente 0,5, más preferiblemente menor que aproximadamente 0,35 y más preferiblemente menor que aproximadamente 0,3; y opcionalmente uno o ambos de:
- -
- una presión de gas de trabajo superior a la normal (o ambiente), es decir para la evaporación a vacío: evaporación de arco o haz-e, superior de 0,01 mT, evaporación de dispersión de gas (presión de chapado) o evaporación de arco reactivo, superior a 20 mT; para el bombardeo: mayor que 75 mT, para el bombardeo de magnetrón: superior que aproximadamente 10 mT; y para el chapado de hierro: superior que aproximadamente 200 mT; y
- -
- mantenimiento del ángulo de incidencia del flujo de recubrimiento en la superficie a recubrir a menos de aproximadamente 75º, y preferiblemente a menos que aproximadamente 30º.
Los metales utilizados en el recubrimiento son aquellos de los que se conoce que liberan iones, etc., teniendo un efecto antimicrobiano, tal como se ha establecido anteriormente. Para los materiales bioabsorbibles, el metal debe ser biocompatible. Los metales preferidos incluyen los metales nobles Ag, Au, Pt, Pd e Ir, así como Sn, Cu, Sb, Bi, y Zn o aleaciones o compuestos de estos metales u otros metales. Los más preferidos son Ag o Au, o aleaciones o compuestos de uno o más de estos metales. El particularmente preferido es Ag.
Por razones económicas, la fina película de metal tiene un espesor no superior al que se precisa para proporcionar la liberación de los iones metálicos en una base sostenible durante un periodo de tiempo adecuado. Entre los intervalos preferidos de espesor establecidos anteriormente, el espesor variará con el metal en particular en el recubrimiento (que varía la solubilidad y la resistencia a la abrasión), y con el grado de desorden atómico en (y de este modo la solubilidad de) el recubrimiento. El espesor será suficientemente fino como para que el recubrimiento no interfiera con las tolerancias dimensionales o la flexibilidad del dispositivo para su utilidad pretendida.
El efecto antimicrobiano del material así producido es conseguido cuando el recubrimiento es puesto en contacto con un alcohol o electrolito de base acuosa, liberando de este modo iones metálicos, átomos, moléculas o clusters. La concentración de las especies metálicas que se precisa para producir un efecto antimicrobiano variará entre de un metal a otro. Generalmente, se consigue un efecto antimicrobiano con recubrimientos de plata en fluidos corporales tales como plasma, suero u orina a concentraciones menores de aproximadamente 0,5 – 10 µg/ml de especies de plata. La evidencia del efecto antimicrobiano puede ser demostrada por ensayos biológicos. El efecto antimicrobiano localizado es demostrado por la zona de valoración de la inhibición (ver Ejemplo 1), mientras que la liberación sostenida del metal antimicrobiano es ilustrada por reducción log (ver Ejemplos 2 y 4).
La capacidad para conseguir la liberación de átomos, iones, moléculas o clusters metálicos en una base sostenible a partir de un recubrimiento es dictada por un número de factores, incluyendo características de recubrimiento tales como composición, estructura, solubilidad y espesor, y la naturaleza del entorno en el que se utiliza el dispositivo. A medida que se incrementa el nivel de desorden atómico, la cantidad de especies metálicas liberadas por unidad de tiempo también aumenta. Por ejemplo, una película de metal plata depositada por bombardeo de magnetrón a T/Tm < 0,5 y a una presión de trabajo de aproximadamente 7 m Torr libera aproximadamente 1/3 de los iones plata que deposita una película bajo condiciones similares, pero a 30 m Torr, liberará durante 10 días. Las películas que son creadas con una estructura intermedia (por ej. menor presión, menor ángulo de incidencia, etc.) tienen valores de liberación de Ag intermedios a estos valores tal como se ha determinado por bioensayos. A continuación esto proporciona un método para la producción de recubrimientos metálicos de liberación controlada. Los recubrimientos de liberación lenta son preparados de modo que el grado de desorden sea bajo mientras que los recubrimientos de liberación rápida son preparados de modo que el grado de desorden sea alto.
El tiempo requerido para la disolución total será una función del espesor de la película, de la composición de la película y de la naturaleza del entorno al que se expone la película. La relación con respecto al espesor es aproximadamente lineal, es decir, un incremento de dos veces en el espesor de la película dará lugar a un incremento de aproximadamente dos veces en longevidad.
También es posible controlar la liberación de metal a partir de un recubrimiento por formación de un recubrimiento de película fina con una estructura modulada. Por ejemplo, un recubrimiento depositado por bombardeo de magnetrón de modo que la presión del gas de trabajo sea baja (por ej., 15 mTorr) durante el 50% del tiempo de deposición y alta (por ej. 30 mTorr) durante el tiempo restante, tiene una liberación inicial rápida de los iones metálicos, seguida por un periodo más largo de liberación lenta.
La temperatura del sustrato utilizada durante la deposición de vapor no debe ser tan baja como para que el templado
- o la recristalización del recubrimiento tenga lugar a medida que el recubrimiento se caliente a temperaturas ambiente
- o a la temperatura a la que se vaya a utilizar (por ej. la temperatura corporal). Este ∆T permisible, es decir la diferencia de temperatura entre la temperatura del sustrato durante la deposición y la última temperatura de uso, variará entre metal y metal. Para los metales más preferidos de Ag y Au, se utilizan temperaturas de sustrato preferidas de -20ºC a 200ºC, más preferiblemente de -10ºC a 100ºC.
El desorden atómico también puede conseguirse preparando los materiales de metales compuestos, es decir materiales que contengan uno o más metales antimicrobianos en una matriz metálica que incluye átomos o moléculas diferentes de los metales antimicrobianos, de modo que la inclusión de los diferentes materiales cree un desorden atómico en el entramado del cristal.
La técnica preferida para la preparación de un material compuesto es la codeposición o la deposición secuencial del metal o metales antimicrobianos con uno o más metales inertes, biocompatibles seleccionados entre Ta, Ti, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al y aleaciones de estos metales o de otros elementos metálicos, de forma típica otros metales de transición. Dichos metales inertes tienen un diferente radio atómico del de los metales antimicrobianos, lo cual supone desorden atómico durante la deposición. Aleaciones de este tipo también pueden servir para reducir la difusión atómica y así estabilizar la estructura desordenada. Se utiliza el equipo de deposición de una película fina con múltiples objetivos para la colocación de cada uno de los metales antimicrobianos e inertes. Cuando las capas son depositadas de forma secuencial la capa, o capas, depositada del metal, o metales, inerte debe ser discontinua, por ejemplo como islas dentro de la matriz de metal antimicrobiano. La relación final del metal, o metales, antimicrobiano respecto el metal, o metales, inerte debe ser mayor de aproximadamente 0,2. Los metales inertes más preferibles son Ti, Ta, Zn y Nb. También es posible formar el recubrimiento antimicrobiano a partir de óxidos, carburos, nitruros, sulfuros, boruros, haluros o hidruros de uno o más de los metales antimicrobianos y/o uno o más de los metales inertes para conseguir el desorden atómico deseado.
Puede formarse otro material compuesto por codeposición o deposición secuencial, por técnicas de vapor físicas, de un material reaccionado en la película fina del metal, o metales, antimicrobiano. El material reaccionado es un óxido, nitruro, carburo, boruro, sulfuro, hidruro o haluro del metal antimicrobiano y/o inerte, formado in situ por inyección de los reactivos apropiados, o gases que los contienen, (por ej., aire, oxígeno, agua, nitrógeno, hidrógeno, boro, azufre, 5 halógenos) en la cámara de deposición. Los átomos o las moléculas de estos gases también pueden ser absorbidos
o atrapados en la película de metal para crear desorden atómico. El reactivo puede ser aportado de forma continua durante la deposición para codeposición o puede ser impulsado para proporcionar la deposición secuencial. La relación final de metal, o metales, antimicrobiano a producto de reacción debe ser mayor que aproximadamente 0,2. Los reactivos preferidos de forma particular son aire, oxígeno, nitrógeno e hidrógeno.
10 Las anteriores técnicas de deposición para preparar recubrimientos compuestos pueden ser utilizadas con o sin las condiciones de menores temperaturas de sustratos, mayores presiones de gas de trabajo y menores ángulos de incidencia tal como se ha establecido anteriormente. Se prefiere una o más de estas condiciones para retener e intensificar la cantidad de desorden atómico creado en el recubrimiento.
15
C. Esterilización
Los materiales bioabsorbibles una vez recubiertos con el recubrimiento antimicrobiano de un metal antimicrobiano formado con desorden atómico son preferiblemente esterilizados sin aplicar excesiva energía térmica, lo cual puede
20 templar el desorden atómico, con lo que se reduce o se elimina un efecto antimicrobiano útil. La radiación gamma es preferida para la esterilización de tales vendajes, tal como se ha discutido en la publicación internacional WO 95/13704 de Burrell y col.
Los materiales esterilizados deben ser cerrados en envases que eviten la penetración de la luz para evitar la
25 oxidación adicional del recubrimiento antimicrobiano. Se prefieren bolsas que se puedan despegar de poliéster. La vida media de los materiales bioabsorbibles, antimicrobianos cerrados de este modo debe ser superior a un año.
D. Uso de Materiales Bioabsorbibles con un Recubrimiento Antimicrobiano
30 Los recubrimientos antimicrobianos de esta invención son activados por contacto con un alcohol o electrolito de base acuosa. Si el material bioabsorbible se va a utilizar en una aplicación que no proporcione exposición a un electrolito, el material puede ser humedecido con gotas de agua estéril o etanol al 70%, con el fin de activar el recubrimiento para liberar las especies de metal antimicrobiano. En una forma de vendaje, el material bioabsorbible puede ser asegurado en el sitio con una capa oclusiva o semioclusiva, tal como una película adhesiva, que mantendrá el
35 vendaje en un entorno húmedo.
40
Se preparó el recubrimiento con plata nanocristalina sobre una sutura bioabsorbible. El material bioabsorbible recubierto fue DEXON® II BI-COLOR (ácido poliglicólico Braided con un recubrimiento de policaprolato) fabricado por
45 Sherwood Medical Corp. (St. Louis, MO, USA).
1.2 Condiciones de bombardeo La capa de recubrimiento en sólo un lado de la sutura bioabsorbible se formó por bombardeo de magnetrón bajo las siguientes condiciones:
50 Objetivo: 99,99 % de Ag Tamaño del Objetivo: 20,3 cm de diámetro Gas de Trabajo: 96/4 en % en peso de Ar/O2 Presión del gas de Trabajo: 40 m Torr Potencia: 0,11 kW Temperatura del Sustrato: 20ºC Presión de la Base: 4,0 x 10-6 Torr Distancia del Ánodo/Cátodo: 100 mm Tiempo de bombardeo/Espesor de la Película: 16 min/500 nm Voltaje: 360 V
Con estas condiciones de bombardeo aplicadas al material de sutura en sólo una cara, se consiguió un recubrimiento discontinuo que sólo cubría dos terceras partes de la sutura. El método de recubrimiento dio un potencial de circuito abierto mayor de 225 mV (en Na2CO3, frente a SCE, como en el Ejemplo 5) y un tamaño de
55 cristal de menos de 20 nm tal como confirmó el ensayo de difracción de rayos X (XRD).
Para establecer que las especies de plata eran liberadas de la sutura bioabsorbible recubierta y para demostrar el efecto antimicrobiano, se llevó a cabo un ensayo de la zona de inhibición. Se colocó agar de Mueller Hinton en 5 placas Petri. Se dejaron secar las placas de agar para secar las superficies antes de ser inoculadas con cultivos de Pseudomonas aeruginosa ATCC 27317 y Staphylococcus aureus ATCC 25923. Inmediatamente después de la inoculación, los segmentos de sutura recubiertos (de una pulgada de longitud) fueron colocados en el centro de la placa. Se incubaron las placas de Petri a 37ºC durante 24 horas, y a continuación se midió la zona de inhibición (ZOI). Los resultados mostraron que las ZOIs promedio (muestras por triplicado) fueron de 9,0 mm y de 7,6 mm
10 frente a pseudonomas aeruginosa y Staphylococcus aureus respectivamente. Estas zonas de inhibición fueron remarcables considerando el diámetro muy pequeño de la sutura (0,38 mm).
15 Para demostrar que el recubrimiento de plata no inhibió la bioabsorción de la sutura, se llevó a cabo un ensayo de fuerza de tensión. Se cortó la sutura en segmentos de 10 pulgadas de longitud, y se recubrió con plata utilizando las condiciones de bombardeo mencionadas anteriormente. Se colocaron las suturas recubiertas y las no recubiertas en vasos conteniendo suero bovino fetal al 50% (Gibco/BRL, Life Technologies Corp., Ontario, Canadá) en solución salina tamponada de fosfato (PBS, pH 7,2). Los vasos se incubaron a 37ºC. Se tomaron muestras para ensayar la
20 fuerza de tensión utilizando material de valoración System 1.04 de Instron Series IX automático (velocidad de la muestra: 10,00 pts/seg, velocidad de cabeza: 0,500 in/min, humedad: 50 %, temperatura: 73ºF) en los días 1, 2 y 4. Se calculó el porcentaje de tensión restante (% = tensión de rotura de la sutura tratada/ tensión de rotura de la sutura no tratada x 100%). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
25 Tabla 1. Tensión restante (%) de las suturas tratadas con suero de PBS-ternero
- Muestra
- Día 1 Día 2 Día 4
- Sutura no recubierta
- 98,7 96,4 91,8
- Sutura recubierta con plata
- 96,8 93,5 88,2
Debe notarse de la Tabla 1, que los recubrimientos de plata no impiden la bioabsorción del material de sutura, de modo que la tensión restante fue similar tanto a la de la sutura no recubierta como a la de la recubierta con plata.
30 Ejemplo 2 – Vendaje de Heridas de Alginato Bioabsorbible Recubierto con Plata
El vendaje de alginato cálcico-sódico Kaltostat® (ConvaTec, Princeton, NJ, USA) se recubrió con plata nanocristalina. 35
La capa de recubrimiento en el vendaje de heridas con alginato bioabsorbible se formó por bombardeo de magnetrón bajo las siguientes condiciones:
40 Objetivo: 99,99 % de Ag Tamaño del Objetivo: 20,3 cm de diámetro Gas de Trabajo: 96/4 en % en peso de Ar/O2 Presión del gas de Trabajo: 40 m Torr Potencia: 0,10 kW Temperatura del Sustrato: 20ºC Presión de la Base: 4,0 x 10-6 Torr Distancia del Ánodo/Cátodo: 100 mm Tiempo de bombardeo/Espesor de la Película: 30 min/800 nm Voltaje: 360 V
Debido a la discontinuidad de las fibras en la superficie del vendaje, este recubrimiento representó un recubrimiento discontinuo.
45 2.3 Ensayo de la Capacidad Antibacteriana
Para demostrar el efecto bactericida del vendaje de alginato recubierto, se llevó a cabo un ensayo de la capacidad para matar bacterias, es decir de la capacidad antibacteriana. Se cortó el vendaje del recubrimiento de alginato en piezas de una pulgada cuadrada. Se inocularon cultivos de toda una noche a partir de colonias de Pseudonomas 50 aeruginosa ATCC 27317 en 5 ml de caldo de soja Tryptic (TSB) y se incubaron a 37ºC hasta que la suspensión alcanzó una turbidez McFarland de 0,5. Se inocularon 0,5 ml de la suspensión bacteriana en cada pieza del vendaje y se incubaron a 37ºC durante 2 horas. Las bacterias supervivientes en el vendaje se recuperaron por vorticeo del vendaje en 4,5 ml de una solución de STS (0,85 % de cloruro sódico, 1% de Tween® 20 y 0,4% de tioglicolato
sódico). Se enumeraron las bacterias en una solución por contaje de placas y se calculó el log de la reducción. El resultado mostró que el vendaje de alginato recubierto con plata indujo una reducción log de 6,2 en el periodo del ensayo de dos horas, demostrando así, una excelente capacidad antibacteriana del vendaje de alginato recubierto con plata.
5
Se pesaron antes del ensayo el vendaje Kaltostat recubierto con plata y los controles no recubiertos (tres piezas de una pulgada cuadrada cada una de ellas). A continuación se colocaron los vendajes en placas de Petri conteniendo 10 cada una de ellas 30 ml de suero fetal de bovino (Gibco/BRL, Life Technologies Corp., Ontario, Canadá) y se incubaron a 37ºC durante tres días. Se secaron los vendajes en un horno a 60ºC toda la noche y se pesaron de nuevo. Aunque se pudo observar degradación en las placas, el peso después fue superior al peso antes debido a que los vendajes absorbieron mucho agua y formaron un gel. Por este motivo, se calculó un peso relativo. Los resultados mostraron que los pesos relativos fueron 1,69 ± 0,18 y 1,74 ± 0,12 para el vendaje Kaltostat de control no 15 recubierto y para el vendaje recubierto con plata respectivamente. La diferencia no fue estadísticamente significativa.
Ejemplo 3 – Vendaje de Heridas de Alginato Recubierto por las Dos Caras
20 Se obtuvo tela de alginato cálcico pinchada de Acordis Speciality Fibers Corp. (Coventry, UK).
25 Se bombardeó el vendaje en ambos lados utilizando un proceso de cuatro pasos con dos pasos para cada lado. Se utilizó la unidad Westaim Biomedical TMRC para recubrir el vendaje bajo las siguientes condiciones:
Objetivo: 99,99 % de Ag Tamaño del Objetivo: 15,24 cm x 152,4 cm Gas de Trabajo: 80/20 en % en peso de Ar/O2-Recubrimiento de la base
100/0 en % en peso de Ar/O2-Recubrimiento superior Presión del gas de Trabajo: 40 m Torr Corriente total: 81 A para el primer y el segundo pase
17 A para el tercer y cuarto pase Presión de la Base: 5,0 x 10-5 Torr Velocidad de la red: 230 mm/min –Recubrimiento de la base
673 mm/min – Recubrimiento superior Voltaje: 430 V – Recubrimiento de la base 300 V – Recubrimiento superior
30 La degradación del vendaje de heridas de alginato recubierto por los dos lados en una solución acuosa dio lugar a un incremento en la viscosidad de dicha solución. El ensayo siguiente monitorizó el incremento de la viscosidad como un indicador de la biodegradación in vitro. El vendaje de alginato recubierto de plata y el vendaje de alginato control no recubierto se cortaron en piezas de 2” x 2”. Se colocaron cuatro piezas de cada vendaje (16 pulgadas
35 cuadradas en total) en un vaso conteniendo 80 ml de solución salina tamponada con fosfato. Los vasos se incubaron en un incubador por agitación a 37 ± 1ºC y a 120 ± 5 rpm durante 48 ± 2 horas. Después de arremolinar de forma vigorosa durante diez segundos, se separaron las soluciones para el análisis de viscosidad. Se utilizó el sistema de medición Z1 DIN con un intervalo de velocidades de entre 0 y 2500 l/s.
40 Se recogieron treinta puntos de datos a intervalos de 60 segundos. Los resultados se describieron y observaron con un gráfico teniendo la velocidad de agitación en el eje de las x y la viscosidad en el eje de las y. Debido a que la viscosidad de la solución tiende a estabilizarse después de una velocidad de agitación de 1000 l/s, se promediaron tres lecturas de la viscosidad a 1400, 1600 y 1800 l/s para obtener la viscosidad de la solución. Dichos datos mostraron que el vendaje de alginato recubierto con plata generó una viscosidad promedio de 3,1 cP mientras que la
45 del vendaje de alginato control fue de 3,0 cP. Estos resultados sugieren que ambos vendajes tienen una velocidad de degradación muy similar, lo cual indica que el recubrimiento de plata no impactó de forma significativa en la degradación del material de alginato.
Ejemplo Ilustrativo 4 – Sin estar de acuerdo con la invención - Polvo de Quitosan recubierto de Plata
50
El quitosan es una forma parcialmente desacetilada de la quitina, un polisacárido de origen natural. Puede ser degradado por la lisozima y ser absorbido en el cuerpo. Se han llevado a cabo estudios que han demostrado que acelera la cicatrización de heridas en pequeños animales tales como ratas y perros (Y. Shigemasa y col., Biotechnology and Genetic Engineering Reviwes 1995; 13: 383-420). El material utilizado para el recubrimiento fue una crema fina coloreada con polvo de quitosan obtenido de ICN Biomedicals Inc. (Aurora, Ohio, USA).
5 4.2 Condiciones de Bombardeo
El polvo de quitosan fue recubierto por bombardeo de magnetrón bajo las siguientes condiciones:
Objetivo: 99,99 % de Ag Tamaño del Objetivo: 20,3 cm de diámetro Gas de Trabajo: 80/20 en % en peso de Ar/O2 Presión del gas de Trabajo: 30 m Torr Potencia: 0,2 kW Temperatura del Sustrato: 20ºC Presión de la Base: 6,0 x 10-6 Torr Distancia del Ánodo/Cátodo: 100 mm Tiempo de bombardeo/Espesor de la Película: 10 min Voltaje: 409 V
10 Al igual que el Ejemplo 1, estas condiciones de recubrimiento dieron lugar a un recubrimiento discontinuo de plata, estimado a un espesor de 400 – 500 nm, siendo aplicado sólo por una cara.
15 Este ensayo fue similar al utilizado para el vendaje de Alginato del Ejemplo 2 para demostrar la capacidad bactericida del material. Se mezclaron muestras de polvo de quitosan recubiertas con plata (0,03 g) con 0,3 ml de Pseudomonas aeruginosa crecido en TSB (107 células/ml) y se incubaron a 37ºC durante 30 minutos o 2 horas). Se detuvo la actividad de la plata por adición de 2,7 ml de una solución de STS. Los números para la supervivencia bacteriana se determinaron utilizando técnicas de contaje de placas estándar. Los resultados mostraron que el polvo
20 de quitosan recubierto con plata redujo el número de bacterias viables hasta niveles indetectables tanto a los 30 minutos como a las 2 horas.
Ejemplo 5 – Difracción de rayos-X y Mediciones del Voltaje en Reposo
25 Se prepararon muestras de los recubrimientos antimicrobianos de la presente invención en sustratos de cristal con el fin de medir los tamaños de los cristales y el voltaje en reposo. Las condiciones de bombardeo se establecen a continuación en la tabla 2. Las condiciones fueron similares a las establecidas en los Ejemplos 1 y 2 anteriores, pero utilizaron un contenido variable de oxígeno en el gas de trabajo, tal como se muestra en la tabla 2. También se preparó una comparación del recubrimiento de plata pura (es decir, bombardeo en un 100 % de Ar). A continuación
30 se analizaron las películas bombardeadas por difracción de rayos-X para determinar el tamaño del cristal, medido para la plata junto con la línea de la Ag(111), y para estimar el óxido de plata por medición junto con el Ag2O (111). También se examinaron las películas de forma electromecánica para determinar el voltaje en reposo o el voltaje del circuito abierto (OCP). La última medición se llevó a cabo para confirmar un alto contenido de oxígeno en las películas. Se obtuvo el voltaje de reposo por dos procedimientos, siendo uno de ellos una medición durante 15
35 minutos en una solución de KOH 0,15 M y siendo el segundo una medición durante 20 minutos en una solución de Na2CO3 0,15 M, siendo ambos frente a un electrodo de calomelanos saturado (SCE). Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 2- Condiciones de Bombardeo para las Muestras Tabla 3 – Voltajes de reposo para Muestras bajo las Condiciones de Bombardeo de la Tabla 2
- Número de Muestra
- Relación de muestra Ar:O2 P de la base mTorr P de Gas mTorr Corriente [A] Voltaje [V] Potencia [kW] Tiempo [min] Espesor [nm]
- 1
- 100:0 2,3 x 10-6 40±0,5 0,81 345 0,252 10 749
- 2
- 96:4 2,7 x 10-6 40±0,4 0,81 400 0,290 10 944
- 3
- 94.6 2,5 x 10-6 40±0,3 0,81 410 0,300 10 1120
- 4
- 92.8 1,7 x 10-6 40±0,5 0,811 424 0,309 10 1130
- 5
- 96:4 3,0 x 10-6 40±0,4 0,320 364 0,107 30 1010
- Número de muestra
- Relación de muestra Ar:O2 Tamaño del cristal [nm] OCP [mV] Na2CO3 0,15M OCP [mV] KOH 0,15 M
- 1
- 100:0 123,9 148 -13
- 2
- 96:4 15,4 269 141
- 3
- 94:6 10,5 265 138
- 4
- 92:8 8,2 259 133
- 5
- 96:4 Est. 13-20 > + 720 >+650
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Un material bioabsorbible que comprende:un sustrato bioabsorbible; yuno o más metales antimicrobianos asociados con el sustrato bioabsorbible, estando el uno o más metales antimicrobianos en una forma cristalina caracterizada por un suficiente desorden atómico, de modo que el material en contacto con el alcohol o el electrolito con una base acuosa, libere átomos, iones, moléculas, o clusters de al menos un metal antimicrobiano a una concentración suficiente para proporcionar un efecto antimicrobiano localizado, y en donde el uno o más metales antimicrobianos están asociados con el sustrato bioabsorbible de modo que las agrupaciones de partículas del uno o más metales antimicrobianos formados durante la disociación sea de un tamaño que evite las respuestas inmunes supresoras o los efectos tóxicos,donde el substrato bioabsorbible está en la forma de un vendaje de alginato, ydonde, el uno o más metales antimicrobianos asociados con el sustrato bioabsorbible está en la forma de un recubrimiento.
- 2. Un método para preparar un material bioabsorbible que comprende:proporcionar un sustrato bioabsorbible; yponer en contacto el sustrato bioabsorbible con uno o más metales antimicrobianos, de modo que el uno o más metales antimicrobianos permanezcan asociados con el substrato bioabsorbible, estando formados el uno o más metales antimicrobianos por la creación de desorden atómico bajo condiciones de procedimiento que limiten la difusión mediante el retenimiento del desorden atómico del mismo, siendo el desorden atómico suficiente, de modo que el material en contacto con un alcohol o electrolito con una base acuosa, libere átomos, iones, moléculas, o clusters de al menos un metal antimicrobiano a una concentración suficiente para proporcionar un efecto antimicrobiano localizado, y en donde el uno o más metales antimicrobianos esté asociado con el sustrato bioabsorbible de modo que las partículas del uno o más metales antimicrobianos formados durante la disociación tengan un tamaño que evite las respuestas inmunes supresoras o los efectos tóxicos, en donde el sustrato bioabsorbible está en la forma de un vendaje de alginato.
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