JP2003530972A - 抗菌生体吸収性材料 - Google Patents

抗菌生体吸収性材料

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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

(57)【要約】 本発明は有効で且つ持続する抗菌効果を提供する、抗菌性被覆又は粉体を備えた生体吸収性材料を提供するものである。具体的には、本発明は、十分な原子異常を特徴とする結晶形態にある１以上の抗菌性金属が結合した生体吸収性基体を含む生体吸収性材料を提供するものであり、当該材料はアルコール又は水性電解液に接触すると抗菌効果を奏するのに十分な濃度で少なくとも１つの抗菌性金属の原子、イオン、分子又はクラスターを放出する。この１以上の抗菌性金属は生体吸収性材料の体液吸収に影響を与えず、また、当該材料の消失後２４時間に測定すると、２μｍより大きい粒子を残さない。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、被覆又は粉体の形態の抗菌性金属の存在により抗菌性を付与された
生体吸収性材料に関し、その製造方法及び感染を制御するためのその使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】
医療デバイスの生体吸収性材料から感染するリスクは非常に高い。生体吸収性
材料には以下のものを含む多くの医療用途が存在する： （１）傷口閉止体；例えば、縫合糸、ステープル、接着体を含む （２）組織修復；例えば、ヘルニア修復用メッシュを含む （３）人工器官；例えば、骨内部固定体、ガイド付き骨再生の物理的障壁を含む （４）組織エンジニアリング；例えば、血管、皮膚、骨、軟骨及び肝臓を含む （５）制御されたドラッグデリバリーシステム；例えば、マイクロカプセル、及
びイオン交換樹脂を含む。
【０００３】 上記のような医療用途における生体吸収性材料の使用は、組織又は細胞刺激を
減少させ、硬いワイヤが永久に保持されることによる炎症反応の誘導を減少させ
る；硬いワイヤの除去が不要である；並びに、整形外科的移植物の場合は、治療
中の骨へストレスを徐々に伝えるので骨の完全な再生をもたらす等の利点を有す
る。
【０００４】 医療用途用の生体吸収性材料は周知であり、たとえば、Koyfmanらの米国特許
第５４２３８５９号は医療デバイス用の生体吸収性材料がそこから製造できるか
もしれない生体吸収性又は生分解性の樹脂のリストを例示している。一般に、生
体吸収性材料は生体吸収性合成ポリマー、天然由来ポリマー又はそれらの組み合
わせであり、例えば、 （１）生体吸収性合成ポリマー；例えば、ポリグリコール酸、グリコライド、乳
酸、ラクタイド、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート等のポリマー等のポ
リエステル又はポリアセトン；ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルトエ
ステル、ポリフォスファゼン；並びに、これらの共重合体、及び、関連ポリマー
又はモノマーの共重合体、 （２）天然由来ポリマー： (a)アルブミン、フィブリン、コラーゲン又はエラスチン等のタンパク質、 (b)キトサン、アルギネート又はヒアルロン酸等の多糖類、 及び （３）生合成ポリマー：３−ヒドロキシ酪酸重合体等 がある。
【０００５】 他の生体材料と同様に、生体吸収性材料もまた微生物汚染の対象であり、制御
の困難な感染源となり得る。このような感染はしばしばデバイスの不全を招き、
その除去及び高価な抗菌処理を必要とする。
【０００６】 生体吸収性材料をより抗菌性とする従来の試みは、一般に、銀塩等の抗菌物質
又はその塩を当該材料に含入することに集中していた。しかし、そのような試み
は、通常、限られた即効性の抗菌作用のみを提供し、抗菌剤の長時間にわたる利
用性すなわち溶解性は制限されていた。そこで、生体吸収性材料が載置されてい
る間にわたって抗菌効果が長時間継続するような抗菌作用を有することが求めら
れていた。長時間とは数時間から数日、数週間又は数年にわたることもある。
【０００７】 医療デバイス上に銀被覆等の金属被覆を設けることは従来から示唆されており
、例えば、VidalとRedmondの国際特許出願公開ＷＯ９２／１３４９１；三菱レイ
ヨン（株）の特開昭６０−２１９１２号公報；及び、Sawyerの米国特許第４１６
７０４５号が挙げられる。しかし、これらのいずれも生体吸収性材料上の金属被
覆の使用についての具体的な教示内容を含んでいない。そのような用途において
は、望まない免疫反応及び／又は毒効果を引き起こすので、金属被覆が大きな金
属粒子を体内に放出又は残留させることがない点が重要である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、有効で持続性の抗菌効果を生成し、生体吸収性材料の生体吸収を邪魔
せず、生体吸収性材料の消失時に体内に大きな金属粒子を放出又は残留させない
、生体吸収性材料用の抗菌被覆が求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、十分な原子異常で特徴づけられる結晶形態にある１以上の抗菌性金
属と結合した生体吸収性基体を備えた生体吸収性材料であって、アルコール又は
水性電解液と接触すると、少なくとも１つの抗菌性金属の原子、イオン、分子又
はクラスターを抗菌効果を提供するのに十分な濃度で放出する、生体吸収性材料
を提供する。１以上の抗菌性金属は生体吸収性材料の生体吸収に干渉せず、生体
吸収性材料の消失後２４時間で測定された場合に２μｍより大きい粒子を残留さ
せない。最も好ましくは、生体吸収性材料の消失後２４時間で測定された場合に
、被覆又は粉体からの粒子はサブミクロン、すなわち約１μｍ未満である。この
ように、粒子は有害な免疫反応又は毒作用を回避する大きさとされている。その
ような抗菌性金属は連続又は不連続被覆、粉体、又は生体吸収性粉体上の被覆の
形態である。
【００１０】 抗菌性被覆は薄く、好ましくは９００ｎｍ以上、より好ましくは５００ｎｍ未
満であり、また、非常に微細に粒状化されており、好ましくは１００ｎｍ、より
好ましくは４０ｎｍ、及び最も好ましくは２０ｎｍの粒状化サイズ（結晶サイズ
）を有している。抗菌性被覆は、完全に結晶性であるが、原子異常を生成された
抗菌性金属から構成されており、好ましくは、 （ａ）ＳＣＥ（標準カロメル電極）に対する０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3中での約２
２５ｍＶ、より好ましくは約２５０ｍＶ、より大きい残留電位による証拠づけら
れる高酸素含量； （ｂ）被覆中の不連続性 のいずれか又は両方を有する。
【００１１】 生体吸収性基体と結合する抗菌性金属は１００μｍ、好ましくは４０μｍの粒
サイズを有する粉体の形態であってもよく、また、好ましくは１００ｎｍ、より
好ましくは４０ｎｍ、及び最も好ましくは２０ｎｍの粒状化サイズ（結晶サイズ
）を有していても良い。そのような粉体は、粉体化された生体適合性及び生体吸
収性基体上の、好ましくは上記の厚みの被覆として；ナノ結晶被覆として（粉体
に変換される）；又は、原子異常を付与するために低温処理された抗菌性金属の
粉体として、調製される。
【００１２】 上記抗菌性−生体吸収性材料の製造方法も、生体吸収性ポリマーから形成され
、或いは、医療デバイス又はその一部である生体吸収性基体を用いて提供される
。１以上の抗菌性金属の被覆又は粉体は、特定の条件下で、必要に応じて抗菌性
金属を複合材料として、物理蒸着すること；或いは、抗菌性金属が粉体形状の場
合は、抗菌性金属を含む抗菌性材料を原子異常を維持する条件で低温処理するこ
と、によって形成される。十分な酸素が被覆又は粉体中に取り込まれて、分離中
の抗菌性金属の粒子は、有害な免疫反応及び毒効果を回避するように、好ましく
は２μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の大きさとなる。
【００１３】 ここで使用される用語及び句の意味は以下のとおりである。 「アルコール又は水性電解液」とは、本発明の抗菌性被覆が接触して活性化する
（すなわち、抗菌性金属種を放出する）任意のアルコール又は水性電解液を含む
。この用語は、アルコール、生理食塩水、水、ゲル、流体、溶媒、及び、生体流
体（血液、尿又は唾液等）及び生体組織（皮膚、金属又は骨）を含む水含有組織
を含む。
【００１４】 「抗菌効果」とは、抗菌性金属の原子、イオン、分子又はクラスター（以下、当
該抗菌性金属の「種」）が、材料が接触するアルコール又は電解液中に放出され
、当該材料の近傍で菌（又は他の微生物）の成長を阻害するのに十分な濃度とな
ることを意味する。抗菌効果を測定する最も通常の方法は、前記材料を菌の生成
した表面上に載置した場合に形成される阻害ゾーン（ＺＯＩ）を測定することで
ある。比較的小さいか又は０のＺＯＩ（１ｍｍ未満）は有用な抗菌効果がないこ
とを示しており、比較的大きなＺＯＩ（５ｍｍより大きい）は非常に有用な抗菌
効果を示している。ＺＯＩテストのある方法が後述する実施例に示されている。
【００１５】 「抗菌性金属」はそのイオンが抗菌効果を有し、且つ、生体適合性である金属で
ある。好ましい抗菌性金属はＡｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ（すなわち貴金属）
、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、Ｂｉ及びＺｎであり、Ａｇが最も好ましい。
【００１６】 「原子異常」とは、通常順序の結晶状態に対する、結晶格子における点欠陥、空
孔、転移等の線欠陥、格子間原子、アモルファス領域、結晶及び副結晶境界等を
含む。原子異常は表面のトポグラフィーに異常を引き起こし、ナノメートルのス
ケールの構造において不均一を引き起こす。
【００１７】 「生体吸収性材料」とは、医療デバイス又はその一部として有用、すなわち、生
体適合性であり、特定の用途にもよるが、数時間〜数年にわたり生体吸収可能な
材料である。
【００１８】 「生体吸収」とは、（ヒト又は哺乳動物）の体内の最初の載置箇所からの材料の
消失を意味しており、分散したポリマー分子の分解を伴っても伴わなくてもよい
。
【００１９】 「生体適合性」とは、意図される用途において望ましくないホスト反応が有意に
発生しないことを意味する。
【００２０】 ここでの「低温処理」とは、材料が金属の再結晶化温度未満の温度で、ミリン
グ、グラインディング、ハンマーでの粉砕、乳鉢と乳棒での粉砕、又は圧縮等に
より機械的な処理を受けることを示す。これは、処理中に、付与された原子異常
が前記材料中で維持されるように行われる。
【００２１】 「拡散」とは（原子異常を生成及び維持するという条件でプロセス中の拡散の意
味を制限するが）、表面上での、又は、材料により形成されるマトリックス中で
の、原子及び／又は分子の拡散を意味する。
【００２２】 「分離」とは、生体吸収性材料がアルコール又は水性電解液と接触する場合の、
生体吸収性基体と結合した被覆又は粉体の形態の抗菌性金属の崩壊を意味する。
【００２３】 「粒サイズ」又は「結晶サイズ」とは、抗菌性金属の被覆又は粉体中の結晶の最
大寸法の大きさを意味する。
【００２４】 「金属」は、実質的に純粋な金属、合金、又は、酸化物、窒化物、ホウ素化物、
硫化物、ハロゲン化物または水和物等の化合物のいずれかの形態にある１又は２
以上の金属を含む。
【００２５】 「ナノ結晶」とは、単相又は多相多結晶を示し、その粒サイズは、少なくとも１
つの寸法が約１００ｎｍ、より好ましくは５０ｎｍ、最も好ましくは２５ｎｍ未
満である。この用語は、抗菌性金属の被覆、粉体又はフレークの結晶格子中の粒
サイズ又は結晶に適用され、粉体で使用される場合の材料の粒サイズを制限しな
い。
【００２６】 「通常順序の結晶状態」とは、キャスト、又はプレート化された金属製品として
形成されたバルクの金属材料、合金又は化合物において通常みられる結晶状態を
意味する。そのような材料は、空隙、粒界及び誤配置等の原子欠陥はわずかな低
濃度でしか含まない。
【００２７】 「粒サイズ」とは、生体吸収性材料上の抗菌性被覆から体内に放出又は残留され
る粒子の最大寸法のサイズを意味する。
【００２８】 「粉体」とは、ナノ結晶粉体からフレークまでのナノ結晶抗菌性金属の粒サイズ
を含む。
【００２９】 「持続放出」又は「持続ベース」とは、数時間又は数日にかけて測定された時間
中継続する、抗菌性金属の原子、分子、イオン又はクラスターの放出を定義する
ために使用され、そのような金属種の放出は、抗菌効果を達成するには低すぎる
速度及び濃度でそのような種を放出するバルク金属、及び、アルコール又は電解
液との接触の際に銀イオンを殆ど即座にしかし非連続的に放出する硝酸銀のよう
な抗菌性金属の高水溶性塩からは区別される。
【００３０】
【発明の実施の形態】
Ａ．生体吸収性材料 医療用途の生体吸収性材料は周知であり、様々な生体吸収性樹脂からなる生体
吸収性ポリマーを含む。例えば、Koyfmanらの米国特許第５４２３８５９は医療
デバイス用の生体吸収性材料を製造しうる生体吸収性又は生体分解性樹脂の例が
挙げられている。生体吸収性材料は合成型生体吸収性ポリマー或いは天然由来ポ
リマーに及ぶ。典型的なものは下記のとおりである。 （１）合成型生体吸収性ポリマー：例えば、ポリグリコール酸、グリコライド、
乳酸、ラクタイド、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート等のポリエステル
又はポリアセトン；ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポ
リフォスファゼン、並びに、これらの共重合体、及び、関連ポリマー又はモノマ
ーの共重合体 （２）天然由来ポリマー： (a)タンパク質；アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン (b)多糖類；キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸 （３）生合成ポリマー：３−ヒドロキシ酪酸重合体等のポリエステル 生体吸収性材料は、用途によるが、粉体、シート又は繊維形態で使用されても
よい。
【００３１】 本発明の抗菌性被覆体でコートされた生体吸収性材料には多くの医療用途が存
在する。これらに制限される訳ではないが、それには以下のものが含まれる。 （１）傷口閉止体；例えば、縫合糸、ステープル、接着体を含む （２）組織修復；例えば、ヘルニア修復用メッシュを含む （３）人工器官；例えば、骨内部固定体、ガイド付き骨再生の物理的障壁を含む （４）組織エンジニアリング；例えば、血管、皮膚、骨、軟骨及び肝臓を含む （５）制御されたドラッグデリバリーシステム；例えば、マイクロカプセル、及
びイオン交換樹脂 （６）傷被覆体又は充填剤；例えば、アルギネート包帯及びキトサン粉体を含む
。
【００３２】 Ｂ．生体吸収性材料用の抗菌性被覆体 生体吸収性材料は、抗菌性金属から形成された抗菌性被覆を備えており、それ
は下記の方法により形成される。被覆は１以上の層として適用されるが、最も好
ましくは、９００ｎｍ、より好ましくは５００ｎｍ未満の厚みの単薄層の不連続
被覆として適用され、それは１００ｎｍ、より好ましくは４０ｎｍ、最も好まし
くは２０ｎｍ未満の粒子サイズ（すなわち、被覆自体中の結晶サイズ）を有して
いる。
【００３３】 被覆は、最も好ましくは、上記の定義に従って、また、Burrellらの国際特許
出願公開ＷＯ９８／４１０９５、ＷＯ９５／１３７０４及びＷＯ９３／２３０９
２に記載される原子異常を伴って形成される。更に、好ましくは、後述する実施
例５に記載の手法で測定された場合に０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3中のＳＣＥに対す
る正残留電位が２２５ｍＶ、より好ましくは２５０ｍＶより高い、と定義される
高酸素含量を伴って被覆が形成される。高酸素含量は物理真空蒸着中の作用ガス
雰囲気に酸素を導入することによって達成される。好ましくは、酸素に対する不
活性作用ガス（好ましくはアルゴン）の比は約４：９６未満である。
【００３４】 抗菌性被覆は、例えば、回転又は振動を使ったり／使わなかったりして、一方
の側から繊維又は粉体を被覆する；不連続となるほど被覆を薄くする；多孔繊維
性材料上に被覆して不連続とする；基体又はカソードをマスクする；連続性被覆
をエッチングする；等の多くの技術によって不連続とすることができる。
【００３５】 本発明の抗菌性被覆の上記特徴は、生体吸収性材料が消失した場合に抗菌性被
覆によって残される粒子サイズが約２μｍ、より好ましくは１μｍのサイズとな
ることを保証することが見出された。
【００３６】 抗菌性被覆は、原子異常を伴う抗菌性金属から結晶形態で形成され、抗菌効果
を発揮する。物理真空蒸着技術における原子異常の生成は上記のBurrellらのＰ
ＣＴ出願に記載されているが、概要は以下のとおりである。
【００３７】 抗菌性金属は薄い金属フィルムとして生体吸収性材料の１以上の表面に蒸着技
術によって堆積される。物理蒸着技術は周知であり、一般には、基体表面に原子
が１つずつ金属蒸気から堆積する。真空又はアークを使うものには、気化、スパ
ッタリング、マグネトロンスパッタリング及びイオンプレーティングがある。前
記堆積は、被覆中に上記の原子異常を形成するように行われる。原子異常を生成
することのできる様々な条件は有用である。多くの薄膜堆積の目的は欠陥のない
滑らかな高密度のフィルムを形成することなので、これらの条件は一般に薄膜堆
積技術では回避すべきものとして教えられている（例えば、J.A.Thornton, J. V
ac. Sci. Technol., Vol 11, (4) 666-670、及び、Deposition Technologies fo
r Films and Coatings, Noyes Publications, N.J. 170-237 (1982)の「Coating
Deposition by Sputtering」を参照）。堆積工程中に原子異常を生成するため
に使用される好ましい条件は以下のものを含む。 − 低い基体温度。すなわち、金属融点（ケルビン単位）に対する基体温度の比
が約０．５、より好ましくは約０．３５、最も好ましくは約０．３未満とするよ
うに、被覆される表面の温度を維持すること。 そして、任意に、以下の一方又は両方 − 通常の作用ガス（又は雰囲気）圧力より高い圧力。すなわち、真空蒸着につ
いては： 電子ビーム又はアーク蒸着では０．１ｍＴより高いこと；ガス散乱蒸
着（圧力プレーティング）又は反応アーク蒸着では２０ｍＴより高いこと、スパ
ッタリングについては：７５ｍＴより高いこと、マグネトロンスパッタリングで
は：１０ｍＴより高いこと、そして、イオンプレーティングでは：約２００ｍＴ
より高いこと。 − 被覆される表面への被覆フラックスの入射角を約７５゜、好ましくは約３０
゜未満に維持すること。
【００３８】 被覆に使用される金属は、上記のように、イオンなどを放出することが知られ
ているものであり、抗菌効果を有するものである。生体吸収性材料にとっては、
金属も生体適合性でなければならない。好ましい金属には、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、
Ｐｄ及びＩｒといった貴金属、並びに、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、Ｂｉ及びＺｎ、或い
は、これらの金属又は他の金属との合金又は化合物が含まれる。最も好ましいの
は、Ａｇ又はＡｕ、或いは、これらの金属の１以上の合金又は化合物である。特
に好ましいのはＡｇである。
【００３９】 経済的理由から、金属薄膜の厚みは、適切な期間中に金属イオンを持続して放
出するために必要な厚みを超えない。この好ましい厚みの範囲内で、被覆中の特
定の金属（溶解性及び耐摩耗性が変わる）によって、並びに、被覆中の原子異常
の程度（すなわち被覆の溶解性）によって、厚みは変化する。意図する用途にお
けるデバイスの柔軟性又は寸法許容度に影響を与えないように、厚みは十分に薄
くされる。
【００４０】 材料が生み出す抗菌効果は、被覆がアルコール又は水性電解液と接触するとき
に達成され、金属イオン、原子、分子又はクラスターが放出される。抗菌効果を
生成するために必要な金属種の濃度は金属によって異なる。一般に、抗菌効果は
血漿、血清又は尿などの体液中の銀被覆で達成され、そこでは約０．５〜１０μ
ｇ／モル未満の銀種濃度である。金属の抗菌効果の証拠は生物学的テストで実証
することができる。局在化した抗菌効果は阻害テスト（実施例１参照）のゾーン
で実証され、抗菌性金属の持続放出はログリダクション（log reduction）（実
施例２及び４参照）により例証される。
【００４１】 被覆から持続して金属イオン、原子、分子又はクラスターを放出することを達
成する能力は、組成、構造、溶解性及び厚み等の被覆の特徴、並びに、デバイス
が使用される環境の性質を含む多くの要素を必要とする。原子異常のレベルが大
きくなると、時間当たりに放出される金属種の量が増大する。例えば、Ｔ／Ｔｍ
＜０．５のマグネトロンスパッタリングで堆積された銀金属膜、及び、約７ｍTo
rrの作用ガス圧は約１／３の銀イオンを放出するが、類似の条件で（ただし、３
０ｍTorr）堆積された膜は１０日にわたって放出する。中間の条件（例えば、低
圧、低入射角等）で生成された膜は、バイオアッセイで決定されるように、これ
らの中間のＡｇ放出値を示す。したがって、これは、金属被覆からの放出をコン
トロールする方法を提供する。徐放性被覆は異常の程度を低くすることで製造さ
れ、一方で速放性被覆は異常の程度を大きくすることで製造される。
【００４２】 全体の溶解に必要な時間は膜厚、膜組成、膜が曝される環境によって変化する
。厚みに関しては、これはほぼ直線的な関係であり、厚みが２倍になれば、時間
もほぼ２倍長くなる。
【００４３】 被覆からの金属の放出の制御は、調節された構造の薄膜被覆を形成することに
よっても可能である。例えば、堆積時間の５０％では作用ガス圧が低く（例えば
１５ｍTorr）残りの時間では高い（例えば３０ｍTorr）条件のマグネトロンスパ
ッタリングにより堆積した被覆では、最初は金属イオンの放出が速く、その後、
ゆっくりとした放出が長く持続する。このタイプの被覆は、抗菌効果が直ぐに必
要で、その後、何週間に亘って金属イオン濃度を維持するゆっくりとした放出速
度が必要とされる尿カテーテル等のデバイスに非常に有効である。
【００４４】 被覆は周囲温度又は使用時の温度（例えば体温）に加温されるので、蒸着中に
使用される基体温度は、被覆のアニーリング又は再結晶が起こる程低温とされる
べきではない。この許容ΔＴ、すなわち蒸着時の基体温度と使用時の最終温度と
の差は金属によって異なる。最も好ましいＡｇ及びＡｕでは、好ましい基体温度
は−２０℃〜２００℃であり、より好ましくは−１０℃〜１００℃である。
【００４５】 原子異常は、複合金属材料、すなわち抗菌性金属とは異なる原子又は分子を含
む金属マトリックス中に１以上の抗菌性金属を含む材料であって、該異なる物質
の包含が結晶格子中に原子異常を生成するもの、を調製することによって達成す
ることができる。
【００４６】 好ましい複合材料調製技術は抗菌性金属と１以上の不活性な生体適合金属の同
時又は連続堆積であり、当該生体適合金属はＴａ、Ｔｉ、Ｎｂ、Ｚｎ、Ｖ、Ｈｆ
、Ｍｏ、Ｓｉ、Ａｌ及びこれらの金属の合金、或いは、他の金属元素、典型的に
は他の遷移金属から選択される。そのような不活性金属は抗菌性金属とは異なる
原子径を有しており、それが堆積中に原子異常を生成させる。この種の合金は原
子拡散を減少させて異常構造を安定化するのにも役立つことができる。抗菌性金
属及び不活性金属のそれぞれのターゲットを複数載置した薄膜堆積装置が好まし
くは利用される。層が連続的に堆積する場合は、不活性金属の層は不連続である
べきであり、例えば、抗菌性金属マトリックス中の島のようにあるべきである。
不活性金属に対する抗菌性金属の最終比は約０．２より大きくあるべきである。
最も好ましい不活性金属はＴｉ、Ｔａ、Ｚｎ及びＮｂである。１以上の抗菌性金
属の酸化物、炭化物、窒化物、硫化物、ホウ素化物、ハロゲン化物又は水素化物
、及び／又は、所望の原子異を達成するための１以上の不活性金属、から抗菌性
被覆を形成することも可能である。
【００４７】 他の複合材料もまた、反応性同時又は連続堆積によって、または、物理蒸着技
術によって形成することができ、反応した材料が抗菌性金属の薄層に含入される
。反応した材料とは、抗菌性金属及び／又は不活性金属の酸化物、窒化物、炭化
物、ホウ素化物、硫化物、ハロゲン化物又は水素化物であり、適当な反応体又は
それを含む気体（例えば、酸素、水、窒素、水素、ホウ素、硫黄、ハロゲン）の
堆積室への注入によりその場で形成される。これらの気体の原子又は分子は金属
膜中に吸収又はトラップされて原子異常を生成することができる。反応体は共堆
積物のために堆積中に連続的に供給されてもよく、連続堆積物のために間欠的に
供給されてもよい。反応生成物に対する抗菌性金属の最終比は約０．２より大き
いべきである。空気、酸素、窒素及び水素が特に好ましい反応体である。
【００４８】 上記の複合体調製用の堆積技術は、既述の、低基体温度、高作用ガス圧、及び
、低入射角の条件を伴って／伴わずに、使用することができる。１以上のこれら
の条件は被覆中に生成する原子異常の量を維持し向上させるために好ましい。
【００４９】 Ｃ．生体吸収性材料用の抗菌性粉体 生体吸収性材料用の抗菌性粉体は、好ましくは、原子異常を伴うナノ結晶粉体
である。純粋金属、合金、或いは、金属酸化物又は金属塩等の化合物としての粉
体は、原子異常を付与する蒸着、機械処理又は圧縮により後述するように形成す
ることができる。機械的に付与される異常は、低温（すなわち、材料の再結晶温
度未満の温度）の条件下で行われ、アニーリング又は再結晶が発生しないように
される。
【００５０】 ナノ結晶粉体は抗菌性金属自体の粉体、又は、抗菌性金属で被覆された生体吸
収性粉体を含むことができる（実施例４では、キトサン粉体が銀で被覆されてい
る）。
【００５１】 抗菌性金属のナノ結晶粉体は上記のように、そして、国際特許出願公開ＷＯ９
３／２３０９２及びＷＯ９５／１３０７４（両者ともBurrellら）又は他の公知
の技術によって、幾つかの方法で調製することができる。一般に、ナノ結晶粉体
は、粉体化されたキチン等の生体適合性又は生体吸収性物質への、好ましくは上
記の厚さのナノ結晶性被覆として調製され；或いは、コールドフィンガー又はシ
リコンウェハーなどの基体へのナノ結晶性被覆として調製され、被覆は次にナノ
結晶性粉体を形成するように擦り落とされる。
【００５２】 若しくは、抗菌性金属の整粒されたナノ結晶粉体は原子異常を付与するために
冷間加工されてもよく、材料中の原子異常が保持されるように、材料の再結晶温
度未満の温度で、材料はミリング、グラインディング、ハンマリング、乳鉢及び
乳棒、又は圧縮等により機械的に処理される（Burrellらの国際特許公開ＷＯ９
３／２３０９２及びＷＯ９５／１３７０４）。原子異常、ひいては抗菌効果を維
持するために、ナノ結晶粉体はガンマ線照射により下記に示すように滅菌されて
もよい。
【００５３】 調製されたナノ結晶粉体は次に公知のあらゆる方法で生体吸収性基体の表面又
は内部に取り入れられることができる。例えば、ナノ結晶粉体は被覆体として生
体吸収性基体表面に積層されてもよく；生体吸収性基体の繊維ないに機械的に混
合されてもよく；或いは、物理的なブローイングにより生体吸収性基体中に含浸
されてもよい。生体吸収性基体に含浸されるナノ結晶粉体の量は所望の配合範囲
を達成するために適宜調整することができる。もしくは、ナノ結晶粉体は、生体
適合性基体、医療デバイス又は医療デバイスの部品、或いは、その被覆体の製造
に使用される材料として、使用されるポリマー性、セラミックス性、金属性マト
リックス又は他のマトリックス中に取り込まれてもよい。
【００５４】 ナノ結晶粉体の抗菌効果は、ナノ結晶粉体で被覆され又は含浸された基体がア
ルコール又は水性電解液と接触するときに発揮され、抗菌性金属イオン、原子、
分子又はクラスターが放出される。
【００５５】 Ｄ．滅菌 原子異常が形成された抗菌性金属の抗菌性被覆又は粉体で１回被覆された生体
吸収性材料は、好ましくは、原子異常をアニールにより解消して有用な抗菌効果
を減少又は無効としうる過度の熱エネルギーを与えることなく滅菌される。Burr
ellらの国際特許出願ＷＯ９５／１３７０４に記載されるように、ガンマ線照射
が包帯等の滅菌に好ましい。
【００５６】 滅菌された材料は抗菌性被覆の更なる酸化を回避するために光の浸透を排除す
る包装体中に封入される。ポリエステル製の封切り可能なポーチが好ましい。封
入された生体吸収性・抗菌性材料の保存時間は１年以上である。
【００５７】 Ｅ．抗菌性被覆又は粉体との生体吸収性材料の使用 本発明の抗菌性被覆及び粉体はアルコール又は水性電解液との接触によって活
性化される。もし生体吸収性材料が電解液への曝露のない用途で使用される場合
には、被覆を活性化して抗菌性金属種を放出させるために、生理食塩水又は７０
％エタノールの数滴により当該材料を湿すことができる。包帯では、生体吸収性
材料は接着フィルム等の閉口又は半閉口層と共に位置するようにすることができ
、これにより、包帯を湿潤的な環境に維持することができる。
【００５８】
【実施例】
Ｆ．実施例 実施例１−銀被覆生体吸収性縫合糸 １．１ 生体吸収性材料 生体吸収性縫合糸上にナノ結晶銀被覆が設けられた。被覆された生体吸収性材
料はSherwood Medical社（St. Louis, MO, USA）のDEXON（登録商標）II BI-CO
LOR（ポリカプロレートで被覆されたポリグリコール酸の撚糸）であった。
【００５９】 １．２ スパッタリング条件 生体吸収性縫合糸の一方の側のみに、下記の条件のマグネトロンスパッタリン
グにより被覆層が形成された。 ターゲット ９９．９９％ Ａｇ ターゲットサイズ ２０．３ｃｍ 直径 作用ガス ９６／４ ｗｔ％ Ａｒ／Ｏ2 作用ガス圧 ４０ｍTorr 電力 ０．１１ｋＷ 基体温度 ２０℃ ベース圧 ４．０×１０-6Torr アノード／カソード距離 １００ｍｍ スパッタリング時間／膜厚 １６分／５００ｎｍ 電圧 ３６０Ｖ
【００６０】 縫合糸材料の一方の側のみにこの条件でスパッタリングを施すことにより、縫
合糸表面の２／３のみをカバーする不連続被覆が達成された。この被覆方法は、
（実施例５の如く、Ｎａ2ＣＯ3中のＳＣＥに対して）２２５ｍＶより大きい開路
電位、並びに、Ｘ線回折テストによって確認されたように２０ｎｍ未満の結晶サ
イズを与えた。
【００６１】 １．３ ゾーン阻害試験 被覆された生体吸収性縫合糸から銀種が放出されていることを確立して、抗菌
効果を実証すべく、ゾーン阻害試験が行われた。ミュラー‐ヒントン寒天がペト
リ皿中に注入された。寒天プレートは表面を予め乾燥され、次に、Pseudomonas
Aeruginosa ATCC 27317及びStaphylococcus aureus ATCC 25923のかたまりを植
え付けられた。植え付け後直ぐに被覆された縫合糸の一部（１インチ長）が寒天
プレートの中央に載置された。ペトリ皿は３７℃で２４時間インキュベートされ
、阻害ゾーン（ＺＯＩ）がその後測定された。結果は、Pseudomonas Aeruginosa
とStaphylococcus aureusのそれぞれについて平均ＺＯＩ（３回のサンプル）が
９．０ｍｍ及び７．６ｍｍであった。縫合糸自体の非常に小さいゾーン直径（０
．３８ｍｍ）を考えると、これらの阻害ゾーンは顕著なものであった。
【００６２】 １．４ 引張強度試験 銀被覆が縫合糸の生体吸収性を阻害しないことを実証するために、下記の引張
強度試験が行われた。縫合糸は１０インチ長のセグメントに切断され、上記のス
パッタリング条件で銀の被覆が行われた。被覆された縫合糸と被覆されていない
縫合糸がリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）中の５０％の牛胎児血清（Gi
bco/BRL, Life Technologies社、Ontario, Canada）を含むビーカー中に置かれ
た。ビーカーは３７℃でインキュベートされた。１、２及び４日目に、サンプル
を取り出し、Instron Series IX AUtomated Material Testing System 1.04（Sa
mple rate: 10.00 pts/sec, crosshead speed: 0.500 in/min, humidity: 50%,
temperature 73F）を用いて引張強度をテストした。引張残留率（％＝処理縫合
糸の破断強度／非被覆縫合糸の破断強度 × １００）が計算された。結果を表
１に示す。 表１ ＰＢＳ−子牛血清処理縫合糸の引張残留率
【表１】 表１において、非被覆縫合糸及び銀被覆縫合糸の両者の引張残留率が近似して
いることから、銀被覆は縫合糸の生体吸収性を妨害しなかったことがわかる。
【００６３】 実施例２−銀被覆生体吸収性アルギネート傷包帯 ２．１ 生体吸収性材料 Kaltostat（登録商標）アルギン酸カルシウム−ナトリウム包帯（ConvaTec社
、Princeton, NJ, USA）がナノ結晶銀で被覆された。
【００６４】 ２．２ スパッタリング条件 生体吸収性アルギネート傷包帯上に、下記の条件のマグネトロンスパッタリン
グにより被覆層が形成された。 ターゲット ９９．９９％ Ａｇ ターゲットサイズ ２０．３ｃｍ 直径 作用ガス ９６／４ ｗｔ％ Ａｒ／Ｏ2 作用ガス圧 ４０ｍTorr 電力 ０．１１ｋＷ 基体温度 ２０℃ ベース圧 ４．０×１０-6Torr アノード／カソード距離 １００ｍｍ スパッタリング時間／膜厚 ３０分／８００ｎｍ 電圧 ３６０Ｖ
【００６５】 包帯表面の繊維の不連続性により、この被覆は不連続被覆となっていた。
【００６６】 ２．３ 微生物殺傷力試験 被覆されたアルギネート包帯の抗菌効果を実証するために、微生物殺傷力試験
が行われた。被覆されたアルギネート包帯が１インチ四方の片に切断された。一
晩培養したPseudomonas aeruginosa ATCC 27317が５ｍｌのTryptic Soy Broth(T
SB)中に植え付けられ、懸濁液が０．５のMcFarland turbilityに達するまで３７
℃でインキュベートされた。０．５ｍｌの微生物懸濁液が包帯片上に植え付けら
れ、３７℃で２時間インキュベートされた。包帯を４．５ｍｌのＳＴＳ（０．８
５％の塩化ナトリウム、１％のTween（登録商標）20、及び０．４％のチオグリ
コール酸ナトリウム）溶液中で撹拌することにより、包帯中に生存している微生
物が回収された。溶液中の微生物はプレートカウンティングにより数えられ、ロ
グリダクション（log reduction）が計算された。結果は、試験された銀被覆ア
ルギネート包帯は２時間のテスト期間中に６．２のログリダクションを引き起こ
したことを示した。これにより、銀被覆アルギネート包帯の優れた微生物殺傷力
が実証された。
【００６７】 ２．４ 生体吸収の証拠 銀被覆されたKaltostat包帯及び非被覆のコントロール（３つの１インチ四方
の片）が試験前に秤量された。次に、包帯は３０ｍｌの牛胎児血清（Gibco/BRL,
Life Technologies社、Ontario, Canada）を含むペトリ皿に載置され、３日間
インキュベートされた。包帯は６０℃のオーブン中で一晩乾燥され、再度秤量さ
れた。皿内で分解が視認されたものの、後の重量の方が前の重量よりも高かった
。これは、包帯が多くの水を吸収してゲルを形成したからであった。この理由に
より、相対重量が計算された。結果は、非被覆のKaltostat包帯と、銀被覆され
た包帯とのそれぞれについて１．６９±０．１８及び１．７４±０．１２であっ
た。この差異は統計的に有意ではなかった。
【００６８】 実施例３−両面被覆されたアルギネート傷包帯 ３．１ 生体吸収性材料 棒針状のアルギン酸カルシウム織物がAcordis Specialty Fibers社（Coventry
, UK）から購入された。
【００６９】 ３．２ スパッタリング条件 織物は両面をスパッタリングされ、各面がそれぞれ２回処理されて合計４回処
理された。下記の条件下で織物を被覆するためにWestaim Biomedical TMRCユニ
ットが使用された。 ターゲット ９９．９９％ Ａｇ ターゲットサイズ １５．２４ｃｍ×１５２．４ｃｍ 作用ガス ８０／２０ｗｔ％ Ａｒ／Ｏ2 ベース被覆 作用ガス １００／０ｗｔ％ Ａｒ／Ｏ2 トップ被覆 作用ガス圧 ４０ｍTorr 全電流 １回目及び２回目の処理は８１Ａ ３回目及び４回目の処理は１７Ａ ベース圧 ５．０×１０-6Torr ウェブ速度 ２３０ｍｍ／分 ベース被覆 ６７３ｍｍ／分 トップ被覆 電圧 ４３０Ｖ ベース被覆 ３００Ｖ トップ被覆
【００７０】 ３．３ 生体分解の証拠 両面被覆アルギネート傷包帯の水性溶液中の分解が当該溶液の粘度の増大を引
き起こした。下記のテストでは、インビトロでの生体分解の指標として、粘度の
増大を監視した。銀被覆アルギネート包帯と非被覆コントロールアルギネート包
帯が２”×２”ピースに切断された。各包帯の４ピース（全部で１６平方インチ
）はは８０ｍｌのリン酸緩衝食塩水を含むビーカー中に載置された。ビーカーは
揺動インキュベーター中で３７℃±１℃、そして、１２０±５ｒｐｍで４８±２
時間インキュベートされた。１０秒間激しく撹拌後、溶液は取り出されて粘度分
析された。使用された測定システムは、０〜２５００ｌ／ｓの専断速度範囲での
Ｚ１ ＤＩＮであった。
【００７１】 ６０秒のインターバルで３０のデータポイントが収集された。結果は、Ｘ軸に
専断速度、Ｙ軸に粘度をとるチャートとして報告・観察された。溶液粘度が１０
００ｌ／ｓの専断速度後に安定化する傾向があるので１４００、１６００、１８
００ｌ／ｓの３つの粘度が溶液の粘度を得るために平均化された。このデータは
、銀被覆アルギネート包帯が３．１ｃＰの平均粘度を生成する一方で、コントロ
ールのアルギネート包帯も３．０ｃＰの平均粘度を生成することを示した。これ
らの結果は、両方のアルギネート包帯が非常に類似した分解速度を有しており、
したがって、銀被覆がアルギネート材料の分解に有意な影響を与えないことを示
している。
【００７２】 実施例４−銀被覆キトサン粉体 ４．１ 生体吸収性材料 キトサンは天然多糖のキチンの部分脱アセチル化物である。それは、リゾチー
ムにより分解され、体内に吸収されることができる。幾つかの研究はキトサンが
ラットや犬等の小動物で傷の回復を促進することを示している（Shigemasa Y. e
t al., Biotechnology and Genetic Engineering Reviews 1995; 13:383-420）
。被覆に使用された材料は微細なクリーム色のキトサン粉体であり、ICN Biomed
icals社（Aurora, Ohio, USA）から購入された。
【００７３】 ４．２ スパッタリング条件 キトサン粉体は、下記の条件のマグネトロンスパッタリングにより被覆された
。 ターゲット ９９．９９％ Ａｇ ターゲットサイズ ２０．３ｃｍ 直径 作用ガス ８０／２０ ｗｔ％ Ａｒ／Ｏ2 作用ガス圧 ３０ｍTorr 電力 ０．２ｋＷ 基体温度 ２０℃ ベース圧 ６．０×１０-6Torr アノード／カソード距離 １００ｍｍ スパッタリング時間／膜厚 １０分 電圧 ４０９Ｖ
【００７４】 実施例１と同様に、これらの被覆条件は銀の不連続被覆を生成し、当該被覆は
４００〜５００ｎｍ厚と評価された。一方の面のみが処理された。
【００７５】 ４．３ 微生物殺傷力試験 ここでの試験は、材料の抗菌能力を実証するために実施例２でアルギネート包
帯に使用されたテストと類似していた。銀被覆されたキトサン粉体試料が０．３
ｍｌのＴＢＳ中で育成したPseudomonas aeruginosa （１０7セル／ｍｌ）と混合
され、３７℃で３０分又は２時間インキュベートされた。銀活性は２．７ｍｌの
ＳＴＳ溶液を添加することにより停止された。標準的なプレートカウント技術に
より生存微生物数が決定された。結果は、３０分と２時間の両者の場合に、銀被
覆されたキトサン粉体が生存微生物を検出不可能な数まで減少させたことを示し
た。
【００７６】 実施例５−Ｘ線回折及び残留電位測定 結晶サイズ及び残留電位を測定するために、本発明の抗菌性被覆の試料がガラ
ス基板上に調製された。スパッタリング条件は下記表２に記載のとおりである。
この条件は実施例１及び２のものと類似していたが、表２のように、作用ガス中
の酸素含量を変えた。純粋な銀の比較被覆も調製（すなわち１００％Ａｒのスパ
ッタリング）された。スパッタされたフィルムは次に結晶サイズを決定するため
に、並びに、Ａｇ2Ｏ（１１１）に沿って酸化銀を評価するために、Ａｇ（１１
１）線に沿って銀を測定して、Ｘ線回折により分析された。また、このフィルム
は残留電位又は開路電位（ＯＣＰ）を決定するために電気化学的に試験された。
後者の試験はフィルム中の高酸素含量を確認するために行われた。残留電位には
２つの方法で求められた。一方は０．１５ＭのＫＯＨ溶液中での１５分間の測定
であり、他方は０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3溶液中での２０分間の測定であった。両
者とも、飽和カロメル電極（ＳＣＥ）に対するものであった。結果を表３に示す
。
【００７７】 表２ 試料のスパッタリング条件
【表２】
【００７８】 表３ 表２のスパッタリング条件下での試料の残留電位
【表３】
【００７９】
【表４】
【００８０】 本願で言及された全ての刊行物は本発明の属する技術分野の技術水準を示すも
のである。全ての刊行物はここに参照として組み込まれるが、それは個々の刊行
物が具体的に且つ個々に示される場合にそれがここに参照として組み込まれるこ
とを意味している。
【００８１】 本発明は上記において例証及び例示のために幾分詳細に記述されたが、特許請
求の範囲に定義された本発明の精神の範囲から離れない限り、明確性及び理解の
ために、所定の変更及び修正が行われてもよいことが理解されるべきであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/38 Ａ６１Ｋ 47/34 47/34 47/36 47/36 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ Ａ６１Ｐ 17/00 １０１ Ａ６１Ｌ 15/03 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フア・キン・イン カナダ・アルバータ・Ｔ８Ｈ・１Ｐ３・シ ャーウッド・パーク・デイヴィ・クレセン ト・24 (72)発明者 ストジャン・ディジョキッチ カナダ・アルバータ・Ｔ５Ｘ・５Ｈ１・エ ドモントン・ボーマリス・ロード・ 15825・＃301 (72)発明者 リタ・ジョアンナ・メリー・ランフォード カナダ・アルバータ・Ｔ６Ｔ・１Ｇ３・エ ドモントン・アベニュ・3244−36Ａ Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB31 CC18 CC31 EE20A EE24A EE26A EE30A EE36A EE41A EE43A FF02 FF06 FF32 4C081 AA02 AA12 BA16 CA161 CA201 CA231 CD041 CD081 CD091 CD111 CD141 CD161 CE01 DA02 DA04 DA05 DB07 DC03 4C086 AA01 HA01 HA07 HA10 HA12 MA02 MA05 MA07 MA32 MA63 NA05 NA10 ZA90

Claims (60)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体吸収性材料であって 生体吸収性基体、及び、 前記生体吸収性基体と結合した、十分な原子異常を特徴とする結晶形態の１以
    上の抗菌性金属 を含み、 前記材料がアルコール又は水性電解液と接触すると、局在化された抗菌効果を
    提供するのに十分な濃度で少なくとも１つの抗菌性金属の原子、イオン、分子又
    はクラスターを放出し、 分離中に形成される１以上の前記抗菌性金属の粒子が、有害な免疫反応又は毒
    性を回避する大きさとなるように、１以上の前記抗菌性金属が前記生体吸収性基
    体と結合している、 生体吸収性材料。
  2. 【請求項２】 前記生体吸収性基体と結合した１以上の前記抗菌性金属が連
    続又は不連続の被覆、或いは、粉体の形態である、請求項１記載の生体吸収性材
    料。
  3. 【請求項３】 前記生体吸収性基体と結合した１以上の前記抗菌性金属が粉
    体上の被覆の形態である、請求項１記載の生体吸収性材料。
  4. 【請求項４】 １以上の前記抗菌性金属が、分離中に形成される１以上の前
    記抗菌性金属の粒子が２μｍ未満のサイズを有するように、十分な高酸素含量を
    伴って、及び／又は不連続被覆として形成される、請求項２記載の生体吸収性材
    料。
  5. 【請求項５】 前記粒子が１μｍ未満のサイズを有する、請求項４記載の生
    体吸収性材料。
  6. 【請求項６】 １以上の前記抗菌性金属が９００ｎｍ未満の厚みを有する被
    覆の形態で提供される、請求項２記載の生体吸収性材料。
  7. 【請求項７】 １以上の前記抗菌性金属が５００ｎｍ未満の厚みを有する被
    覆の形態で提供される、請求項６記載の生体吸収性材料。
  8. 【請求項８】 １以上の前記抗菌性金属が１００μｍ未満の粒サイズを有す
    る粉体の形態で提供される、請求項２記載の生体吸収性材料。
  9. 【請求項９】 １以上の前記抗菌性金属が４０μｍ未満の粒サイズを有する
    粉体の形態で提供される、請求項８記載の生体吸収性材料。
  10. 【請求項１０】１以上の前記抗菌性金属が当該抗菌性金属の原子、イオン、
    分子又はクラスターの持続放出を提供するのに十分な原子異常を伴うナノ結晶被
    覆又は粉体の形態である、請求項２記載の生体吸収性材料。
  11. 【請求項１１】前記ナノ結晶被覆又は粉体が１００ｎｍ未満の結晶サイズを
    有する、請求項１０記載の生体吸収性材料。
  12. 【請求項１２】前記ナノ結晶被覆又は粉体が４０ｎｍ未満の粒サイズを有す
    る、請求項１０記載の生体吸収性材料。
  13. 【請求項１３】前記ナノ結晶被覆又は粉体が２０ｎｍ未満の粒サイズを有す
    る、請求項１０記載の生体吸収性材料。
  14. 【請求項１４】１以上の前記抗菌性金属がＡｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、
    Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｚｎ又はこれらの合金又は化合物からなる群から選択
    される、請求項１３記載の生体吸収性材料。
  15. 【請求項１５】１以上の前記抗菌性金属がＡｇ又はＡｕ、或いは、これらの
    合金又は化合物からなる群から選択される、請求項１１記載の生体吸収性材料。
  16. 【請求項１６】前記抗菌性金属が銀、或いは、その合金又は化合物である、
    請求項１１記載の生体吸収性材料。
  17. 【請求項１７】前記被覆又は粉体が、吸収、捕捉又は反応した酸素の原子又
    は分子を含む、請求項１４記載の生体吸収性材料。
  18. 【請求項１８】分離中の１以上の前記抗菌性金属の粒子が２μｍ未満のサイ
    ズを有するように十分な酸素が前記被覆又は粉体に包含されている、請求項１７
    記載の生体吸収性材料。
  19. 【請求項１９】分離中の１以上の前記抗菌性金属の粒子が１μｍ未満のサイ
    ズを有するように十分な酸素が前記被覆又は粉体に包含されている、請求項１７
    記載の生体吸収性材料。
  20. 【請求項２０】１以上の前記抗菌性金属が銀、或いは、その合金又は化合物
    であり、前記被覆又は粉体が、その溶融温度に対するその再結晶化温度の比がＫ
    （Ｔrec／Ｔｍ）として０．３３未満である、請求項１８記載の生体吸収性材料
    。
  21. 【請求項２１】前記比が０．３未満である、請求項２０記載の生体吸収性材
    料。
  22. 【請求項２２】前記再結晶化温度が約１４０℃未満である、請求項２１記載
    の生体吸収性材料。
  23. 【請求項２３】前記被覆が、標準カロメル電解液に対して、０．１５ＭのＮ
    ａ2ＣＯ3又は０．１５ＭのＫＯＨにおいて測定した場合に、正の残留電位を有す
    る、請求項２０記載の生体吸収性材料。
  24. 【請求項２４】前記正の残留電位が、０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3において、２
    ２５ｍＶより高い、請求項２３記載の生体吸収性材料。
  25. 【請求項２５】前記正の残留電位が、０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3において、２
    ５０ｍＶより高い、請求項２３記載の生体吸収性材料。
  26. 【請求項２６】前記生体吸収性基体が、 （ａ）ポリグリコール酸、グリコライド、乳酸、ラクタイド、ジオキサノン、ト
    リメチレンカーボネートのポリマーからなる群から選択されるポリエステル又は
    ポリアセトン、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルセオエステル、ポリ
    フォスファゼンの重合体、並びに、これらの共重合体、及び、関連ポリマー又は
    モノマーの共重合体； （ｂ）アルブミン、フィブリン、コラーゲン又はエラスチンからなる群から選択
    されたタンパク質； （ｃ）キトサン、アルギネート又はヒアルロン酸からなる群から選択された多糖
    類；又は （ｄ）３−ヒドロキシ酪酸重合体を含む生合成ポリマー から選択される生体吸収性ポリマーから形成される、請求項２３記載の生体吸収
    性材料。
  27. 【請求項２７】前記生体吸収性基体が、傷口閉止体；縫合糸；ステープル；
    接着体；メッシュ；人工器官；制御されたドラッグデリバリーシステム；傷被覆
    体；及び充填剤から選択される医療デバイス又はその一部である、請求項２３記
    載の生体吸収性材料。
  28. 【請求項２８】前記生体吸収性基体が１以上の前記抗菌性金属のコーティン
    グで被覆された、又は、１以上の前記抗菌性金属の粉体が含入されたアルギネー
    ト包帯である、請求項２３記載の生体吸収性材料。
  29. 【請求項２９】前記生体吸収性基体が１以上の前記抗菌性金属のコーティン
    グで被覆されたキトサン粉体である、請求項２３記載の生体吸収性材料。
  30. 【請求項３０】生体吸収性材料の製造方法であって、 生体吸収性基体を準備する工程；及び 前記生体吸収性基体と１以上の抗菌性金属を、該金属が該基体と結合して残留
    するように接触させる工程 を含み、 １以上の前記抗菌性金属は、原子異常の維持のために拡散を制限する処理条件
    下で原子異常を生成することによって形成されており、 前記原子異常は、前記材料がアルコール又は水性電解液と接触すると、局在化
    された抗菌効果を提供するのに十分な濃度で少なくとも１つの抗菌性金属の原子
    、イオン、分子又はクラスターを放出する程度に十分であり、 分離中に形成される１以上の前記抗菌性金属の粒子が有害な免疫反応又は毒性
    を回避する大きさとなるように、１以上の前記抗菌性金属が前記生体吸収性基体
    と結合する、 生体吸収性材料の製造方法。
  31. 【請求項３１】前記生体吸収性基体が、該基体上に被覆を形成することによ
    って、或いは、該基体上又は基体中に粉体を含入することによって、１以上の前
    記抗菌性金属と接触し、該基体と結合する抗菌性金属は連続又は不連続被覆、或
    いは、粉体として形成される、請求項３０記載の生体吸収性材料の製造方法。
  32. 【請求項３２】前記生体吸収性基体と結合した１以上の前記抗菌性金属が粉
    体上の被覆の形態である、請求項３０記載の生体吸収性材料の製造方法。
  33. 【請求項３３】１以上の前記抗菌性金属が、分離中に形成される１以上の前
    記抗菌性金属の粒子が２μｍ未満のサイズを有するように、十分な高酸素含量を
    伴って、及び／又は、不連続被覆として形成される、請求項３１記載の生体吸収
    性材料の製造方法。
  34. 【請求項３４】前記粒子が１μｍ未満のサイズを有する、請求項３３記載の
    生体吸収性材料の製造方法。
  35. 【請求項３５】１以上の前記抗菌性金属が９００ｎｍ未満の厚みを有する被
    覆の形態で提供される、請求項３１記載の生体吸収性材料の製造方法。
  36. 【請求項３６】１以上の前記抗菌性金属が５００ｎｍ未満の厚みを有する被
    覆の形態で提供される、請求項３５記載の生体吸収性材料の製造方法。
  37. 【請求項３７】１以上の前記抗菌性金属が１００μｍ未満の粒サイズを有す
    る粉体の形態で提供される、請求項３１記載の生体吸収性材料の製造方法。
  38. 【請求項３８】１以上の前記抗菌性金属が４０μｍ未満の粒サイズを有する
    粉体の形態で提供される、請求項３７記載の生体吸収性材料の製造方法。
  39. 【請求項３９】１以上の前記抗菌性金属が当該抗菌性金属の原子、イオン、
    分子又はクラスターの持続放出を提供するのに十分な原子異常を伴うナノ結晶被
    覆又は粉体として形成される、請求項３１記載の生体吸収性材料の製造方法。
  40. 【請求項４０】１以上の前記抗菌性金属が１００ｎｍ未満の結晶サイズを有
    するナノ結晶被覆又は粉体として形成される、請求項３９記載の生体吸収性材料
    の製造方法。
  41. 【請求項４１】１以上の前記抗菌性金属が４０ｎｍ未満の粒サイズを有する
    ナノ結晶被覆又は粉体として形成される、請求項４０記載の生体吸収性材料の製
    造方法。
  42. 【請求項４２】１以上の前記抗菌性金属が２０ｎｍ未満の粒サイズを有する
    ナノ結晶被覆又は粉体として形成される、請求項４１記載の生体吸収性材料の製
    造方法。
  43. 【請求項４３】１以上の前記抗菌性金属がＡｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、
    Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｚｎ又はこれらの合金又は化合物からなる群から選択
    される、請求項４０記載の生体吸収性材料の製造方法。
  44. 【請求項４４】１以上の前記抗菌性金属の少なくとも１つがＡｇ又はＡｕ、
    或いは、これらの合金又は化合物である、請求項４０記載の生体吸収性材料の製
    造方法。
  45. 【請求項４５】前記抗菌性金属が銀、或いは、その合金又は化合物である、
    請求項４０記載の生体吸収性材料の製造方法。
  46. 【請求項４６】１以上の前記抗菌性金属の被覆又は粉体が （Ａ）真空蒸着、スパッタリング、マグネトロンスパッタリング又はイオンプレ
    ーティングから選択される物理蒸着であって （ａ）蒸着される１以上の前記抗菌性金属又は金属化合物のケルビン度での融
    点に対する被覆される前記基体のケルビン度での温度の比を０．５未満に維持す
    る； （ｂ）被覆される表面の被覆フラックスの入射角を７５゜未満に維持する；及
    び （ｃ）蒸着技術によって、周囲又は作用ガス圧を (i)電子ビーム又はアーク蒸着であれば０．０１ｍＴより大きく (ii)ガススパッタリング又は反応アーク蒸着であれば２０ｍＴより大きく (iii)スパッタリングであれば７５ｍＴより大きく (iv)マグネトロンスパッタリングであれば１０ｍＴより大きく (v)イオンプレーティングであれば２００ｍＴより大きく 維持する の１つ以上の条件下で行われる物理蒸着： 又は （Ｂ）抗菌性金属とは異なる物質の原子又は分子を備える結晶マトリックスであ
    って、該原子又は分子がマトリックス中で原子異常を生成している結晶マトリッ
    クス中の抗菌性金属の真空蒸着により、共、連続又は反応蒸着によって１以上の
    前記抗菌性金属を含む金属複合物として抗菌性材料を形成すること： 又は （Ｃ）抗菌性金属が粉体の形態の場合は、抗菌性材料が原子異常を維持するよう
    に再結晶化温度未満での温度で１以上の前記抗菌性金属を含む抗菌性材料を低温
    処理すること のいずれかによって形成される、請求項４３記載の生体吸収性材料の製造方法。
  47. 【請求項４７】前記抗菌性金属が前記の工程（Ａ）及び／又は（Ｂ）の条件
    下で被覆として形成され、蒸着中の作用ガス雰囲気中に含まれていた酸素の吸収
    された、捕捉された又は反応した原子又は分子を含み、該被覆が前記生体吸収性
    基体上に直接形成されるか、或いは、粉体に変換される被覆として形成される請
    求項４６記載の生体吸収性材料の製造方法。
  48. 【請求項４８】作用ガスの酸素に対する比が約９６：４又はそれ未満である
    、請求項４７記載の生体吸収材料の製造方法。
  49. 【請求項４９】分離中の１以上の前記抗菌性金属の粒子が２μｍ未満のサイ
    ズを有するように十分な酸素が前記被覆又は粉体に包含される、請求項４７記載
    の生体吸収性材料の製造方法。
  50. 【請求項５０】分離中の１以上の前記抗菌性金属の粒子が１μｍ未満のサイ
    ズを有する、請求項４９記載の生体吸収性材料の製造方法。
  51. 【請求項５１】１以上の前記抗菌性金属が銀、或いは、その合金又は化合物
    であり、前記被覆又は粉体が、その溶融温度に対するその再結晶化温度の比がＫ
    （Ｔrec／Ｔm）として０．３３未満である、請求項４９記載の生体吸収性材料の
    製造方法。
  52. 【請求項５２】前記比が０．３未満である、請求項５１記載の生体吸収性材
    料の製造方法。
  53. 【請求項５３】前記再結晶化温度が約１４０℃未満である、請求項５２記載
    の生体吸収性材料の製造方法。
  54. 【請求項５４】前記被覆が、標準カロメル電解液に対して、０．１５ＭのＮ
    ａ2ＣＯ3又は０．１５ＭのＫＯＨにおいて測定した場合に、正の残留電位を有す
    る、請求項５１記載の生体吸収性材料の製造方法。
  55. 【請求項５５】前記正の残留電位が、０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3において、２
    ２５ｍＶより高い、請求項５４記載の生体吸収性材料の製造方法。
  56. 【請求項５６】前記正の残留電位が、０．１５ＭのＮａ2ＣＯ3において、２
    ５０ｍＶより高い、請求項５４記載の生体吸収性材料の製造方法。
  57. 【請求項５７】前記生体吸収性基体が、 （ａ）ポリグリコール酸、グリコライド、乳酸、ラクタイド、ジオキサノン、ト
    リメチレンカーボネートからなる群から選択されるポリエステル又はポリアセト
    ン、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルセオエステル、ポリフォスファ
    ゼンの重合体、並びに、これらの共重合体、及び、関連ポリマー又はモノマーの
    共重合体； （ｂ）アルブミン、フィブリン、コラーゲン又はエラスチンからなる群から選択
    されたタンパク質； （ｃ）キトサン、アルギネート又はヒアルロン酸からなる群から選択された多糖
    類；又は （ｄ）３−ヒドロキシ酪酸重合体を含む生合成ポリマー から選択される生体吸収性ポリマーから形成される、請求項５４記載の生体吸収
    性材料の製造方法。
  58. 【請求項５８】前記生体吸収性基体が、傷口閉止体；縫合糸；ステープル；
    接着体；メッシュ；人工器官；制御されたドラッグデリバリーシステム；傷被覆
    体；及びフィルターから選択される医療デバイス又はその一部である、請求項５
    ４記載の生体吸収性材料の製造方法。
  59. 【請求項５９】前記生体吸収性基体が１以上の前記抗菌性金属のコーティン
    グで被覆された、又は、１以上の前記抗菌性金属の粉体が含入されたアルギネー
    ト包帯である、請求項５４記載の生体吸収性材料の製造方法。
  60. 【請求項６０】前記生体吸収性基体が１以上の前記抗菌性金属のコーティン
    グで被覆されたキトサン粉体である、請求項５４記載の生体吸収性材料の製造方
    法。
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