JP5268894B2 - 金属インプラント - Google Patents

Description

本発明は、インプラントが少なくとも部分的に骨に接触する外科手術手順で使用される金属インプラントに関し、特に、感染を抑制または制御するためにそのようなインプラントに殺菌材料を導入することと、そのようなインプラントの製造方法とに関する。

様々な外科手術手順でインプラントの使用が必要である。例えば、補綴手術で、癌性骨を取り除いて金属インプラントと置き換える場合がある。このようなインプラントは、例えば極めて強靭で比較的軽量であるチタニウム合金からなる場合がある。インプラントの一部が隣接した身体部分に対して移動可能となる場合は、その一部に滑らかで研磨された表面を設けることが知られている。インプラントの一部が骨内に埋め込まれる場合には、骨の成長を促進するために、ヒドロキシアパタイトを含有した熱溶射コーティングをインプラント上に施すことが知られている（例えば米国特許第４７４６５３２号明細書から）。

このようなインプラントに関する潜在的な問題は、感染の危険性である。国際特許出願公開第ＷＯ２００５／０８７９８２号明細書に記載されているように、チタニウムの金属インプラントは、金属基材と一体であり殺菌材料を組み込んだ表面層を形成するように処理することが可能である。この方法は、インプラントを少なくとも３０分間、５０Ｖを超える電圧で、リン酸内で陽極酸化して表面層を生成するようにし、次いで殺菌性金属のイオンをこの表面層に組み込むようにイオン交換することを含む。表面は陽極酸化処理の前に研磨されることが好ましい。特定の電解質液および特定の電流密度での陽極酸化は、一般的に約０．１４μｍの厚みを有したチタニアの硬質表面コーティングを生成するが、この硬質表面コーティングには、加水分解の結果として、酸化チタン（またはリン酸チタン）で満たされる直径約５μｍ、深さ約０．４μｍの穴が存在する。次いで、必要な殺菌作用をもたらすために、主にこれらの穴内の材料に銀イオンを組み込むことが可能である。

米国特許第４７４６５３２号明細書 国際公開ＷＯ２００５／０８７９８２号パンフレット

しかしこの処理は主に、チタニウムを備えたインプラントで適用可能である。

本発明によると、少なくとも部分的に骨と接触させて使用する、金属構造物を備えたインプラントであって、金属構造物の表面の少なくとも一部はヒドロキシアパタイトを含有したセラミック・コーティングを有し、セラミック・コーティングは埋め入れ後に徐々に体液の中に浸出することが可能な銀イオンを含有しているインプラントが提供される。

ヒドロキシアパタイトのコーティングの使用は、インプラントへの骨の内方成長を向上させるものとして認識されている。銀は殺菌材料である。コーティング内の銀の存在は、骨の内方成長を阻止せずにコラーゲンの内方成長を抑制すると考えられる。骨と接触するインプラントの一部分は粗面を有することが好ましく、このことも骨への結合を促進する。

本発明はまた、少なくとも部分的に骨と接触させて使用する、金属構造物を備えたインプラントを製作する方法であって、金属構造物の表面の少なくとも一部に、ヒドロキシアパタイトを含有したセラミック・コーティングを、プラズマ溶射システムを用いた熱溶射によって溶着させるステップと、埋め入れ後に体液の中に徐々に浸出することが可能な銀イオンをセラミック・コーティングの中に組み込むステップとを備えた方法も提供する。

銀は、塩化物イオンの存在と塩化銀の溶解度の低さのため、体液内で特に溶解性ではないことから、殺菌材料として適切である。このセラミック・コーティングは銅、スズ、アンチモン、鉛、ビスマス、亜鉛、またはシリコンなど他の元素のイオンを組み込まない。銀イオンはイオン交換によってコーティングの中に組み込まれ、その後コーティングは焼成されない。したがって銀イオンは、埋め入れ後に体液の中に徐々に浸出することが可能である。

骨と接触する表面の一部分は最初に粗化処理を受け、その後セラミック・コーティングで被覆されることが好ましい。

セラミック・コーティングは一般的に白である。銀イオンは、セラミック・コーティングの色を変更せず、時間の経過または光への露出によってその色を変化させることもない形態で存在することが好ましい。例えばヒドロキシアパタイトは、白色であるＡｇ_２ＨＰＯ_４を含有することができる。殺菌材料のイオンは、１．０ｍＭ未満でありながら０．０１ｍＭ以上であることが好ましい低濃度の銀イオンを含有した水溶液を使用して、イオン交換によって吸収することができる。代替え方法として、例えば可溶性の銀塩との接触によって、または所望のドーピング・レベルでの同時沈澱によって、ヒドロキシアパタイトに銀カチオンを組み込んだ後に、ヒドロキシアパタイトを用いてインプラントを被覆することもできる。しかし、プラズマ溶射ステップは、最終的なコーティングから銀が浸出できる度合を低下させる場合がある。

チタニウムに基づく合金のインプラントについては、インプラント構造物の表面の略全体を、例えば、リン酸で、５０Ｖを超える電圧で少なくとも３０分間、２０ｍＡ／ｃｍ^２以下の電流で陽極酸化することによって、表面を処理して銀イオンを吸収するようにし、そのようにしてイオン吸収材料の小さな穴が存在する表面酸化物層を生成することができる。次いで、殺菌作用をもたらすように、主にこれらの穴内の材料に銀イオンを組み込むことが可能である。この陽極酸化ステップは、ヒドロキシアパタイトをこのように溶着する前の通常の表面処理法ではないが、驚くべきことに、ヒドロキシアパタイトは、小さな穴を備えたこの極めて硬質の酸化物表面に極めてよく付着することが判明している。おそらくはさらに驚くべきことに、ヒドロキシアパタイトのコーティングは陽極酸化表面からの銀イオンの浸出を阻止せず、したがってインプラントが人体内または動物体内にあるとき殺菌作用をもたらす。

５０Ｖを超えた電圧で、かつ電流制限をもって陽極酸化を行うことには２つの効果がある。即ち、主に電圧によって厚みが決定される高密度の硬質表面層を生成することと、次いでこの表面内に、幾分軟質かつ多孔性の材料で充填される浅い穴を生成することである。リン酸の濃度は、好ましい陽極酸化電圧で、好ましくは少なくとも１Ｍ、より好ましくは２Ｍから３Ｍの間である。この後の殺菌性金属イオンの吸着は主に浅い穴の中の材料へとなされ、これによって、陽極酸化電圧の大きさおよびその持続時間を制御することによって浅い穴の数および寸法を制御して、殺菌材料の総量を制御することが可能となる。

陽極酸化は５００Ｖまたは７５０Ｖもの高電圧で実施されることもあるが、５０Ｖから１５０Ｖの間で行うことが好ましい。その持続時間は最大で２４時間であってよいが、１２時間以下、例えば０．５時間、２時間、または６時間などであることが好ましい。この範囲内の電圧で陽極酸化を行うことの１つの利点は、表面仕上げが悪影響を受けないということである。即ち、表面の一部が陽極酸化の前に研磨して光沢を有していれば、その表面の一部は高電圧の陽極酸化ステップの後に光沢を有したままとなる。これは、表面が白濁状または無光沢を呈するような低電圧の陽極酸化の作用とは対照的である。

本発明の代替的な一態様では、少なくとも部分的に骨と接触させて使用する、金属構造物を備えたインプラントであって、金属構造物の略全体の表面に、殺菌材料のイオンがイオン交換によって組み込まれたイオン吸収性材料の小さな穴が存在する陽極酸化された硬質の表面酸化物層が設けられ、金属構造物の陽極酸化された表面の少なくとも一部は、ヒドロキシアパタイトを含有したセラミック・コーティングを有しているインプラントが提供される。

補綴インプラントの金属構造物は一般的に、ステンレス・スチール、チタニウム合金、またはコバルト／クロミウム合金の形態である。この用途の標準的な合金は、チタニウム９０％にアルミニウム６％およびバナジウム４％を加えたもの（英国工業規格７２５２）、あるいはクロミウム２６．５％〜３０％、モリブデン４．５％〜７％、残りがコバルトであるもの（英国工業規格７２５２パート４）であるが、本発明はそのような例に限定されない。このような補綴インプラントの金属構造物は、ニオビウム、タンタラム、ジルコニウム、およびそれらの合金を含有した金属であることも可能である。殺菌イオンを含有したヒドロキシアパタイトのコーティングを設けることは、このような金属構造物に適用可能であり、それらの金属構造物が製作される材料の如何に関わらない。

脛骨近位端の補綴として使用するインプラントの側面図である。

次に本発明について、単に一例として、添付図面を参照して、さらにより詳しく述べる。

脛骨近位端の補綴として使用するインプラントは、チタニウム合金（Ｔｉ／Ａｌ／Ｖ）で製作された構造物１０を備えている。この構造物は３つの部分から成る。即ち、脛骨の近位端部分と置き換わる上方部１２であって、その上方端１３で拡張して膝関節の下方部を形成する上方部１２と、脛骨の残りの部分内の対応した穴の中に位置するための小直径の下方部１４とである。言うまでもなく、インプラント構造物１０は、特定の患者に使用するための個々の寸法を有している。上方部１３の下方セクション１５は、埋め入れられているとき骨と接触しており、したがって骨がセクション１５の表面に固着することが望ましい。

インプラント構造物１０は、全ての表面が光沢を有するように機械的にまたは電子研磨技法を使用して研磨されることが好ましい。この表面は薄灰色を有している。次いで下方セクション１５の表面にアルミナ粉末でグリット・ブラスト仕上げを施す。残りの表面は、高度に研磨された表面を保護するために標準的なグリット・ブラストのマスキングを使用して覆われた状態である。このグリット・ブラストは、約Ｒｚ＝４．２μｍの表面粗度を達成するようなものである。次いでそのマスキングを取り外す。インプラント構造物１０を、最初に液相としてのアセトンを使用して、次いで水酸化ナトリウムの水溶液１Ｍを使用して超音波洗浄し、次いでこれを脱イオン化水で洗い流す。

次いで洗浄されたインプラント構造物１０を、１Ｍから５Ｍの間、例えば２．１Ｍのリン酸の撹拌溶液に浸漬し、最大電圧１００Ｖ、最大電流１０ｍＡ／ｃｍ^２で２時間陽極酸化し、これによって酸化チタンとリン酸塩の表面コーティングを形成する。最初は、電流は上記よりも著しく大きくなる傾向にあるので、電流を制限する。高密度の誘電体層が表面上に形成されることから、２〜３分すると電流はこの限度未満に低下する。次いで電流は陽極酸化時間の残りの間ずっと安定した低値を取る。この表面は、光学干渉効果によって様々な色の発現を有することが可能な硬質の表面酸化物層を形成する。即ち陽極酸化の初期段階で、表面の色は紫／青から、青、緑、黄、橙へと変化し、最終的には赤へと変化する。１００Ｖでの陽極酸化は約０．１４μｍ（１４０ｎｍ）の膜厚を作り出す。次いで陽極酸化されたインプラント構造物１０を、脱イオン化水で再度洗い流す。

次いでインプラント構造物１０は、硝酸銀の撹拌水溶液０．１Ｍに浸漬され、２時間放置される。イオン交換の結果、必然的にいくらかの銀が表面コーティングの中に吸着される。このリン酸電解質液での高電圧と低電流とによる陽極酸化の効果は、表面が、一般的に厚さ約０．１４μｍの硬質の陽極酸化された酸化物層を形成するが、その中には、チタニウムの局所溶解からの加水分解の結果として酸化チタンが充填される、一般的に直径約５μｍ、深さ約０．４μｍの穴が存在するということである。このような穴は平面で概ね円形であり、表面積の１５％から２０％を構成する。表面分析の技法によって、イオン交換処理後、吸着された銀は表面で酸化チタン／リン酸塩相に関連付けられていることが確認されている。銀は、硬質層の外側表面で少量、穴内のより多孔質である材料の中で大量に吸収される。

したがって１００Ｖで２時間陽極酸化することの効果は、硬質かつ緻密な酸化物層であって、その厚みが電圧に依存し（その関係は１ボルトにつき約１．４ｎｍである）、この膜が膜厚みによって決定される色の発現を有し、表面の微細構造（部分によって研磨仕上げ、その他の部分では荒仕上げ）を保持する層を作り出すことである。この表面には顕微鏡スケールで穴が開けられるが、このことは外観に影響しない。この陽極酸化された表面には、０．１μｇ／ｃｍ^２から２０μｇ／ｃｍ^２の範囲で、一般的には約５μｇ／ｃｍ^２から９μｇ／ｃｍ^２で銀を添着することが可能である。

次いでこのインプラント構造物１０を、光沢のある面の全てに、織成ガラス繊維耐熱テープで、光沢のあるセクションの縁部の約５０ｍｍまで覆い、次いで１００ｍｍ幅の銀箔片を使用して、光沢のあるセクションの縁部まで覆う。この際、この箔の一部はガラス繊維テープに重なった状態となっている。次いでこれが、（取り扱い中の損傷の危険性を軽減するために）ニッケル箔で覆われる。次いで粗面（セクション１５の粗面）に、プラズマ溶射コーティングによってヒドロキシアパタイトを約８０μｍの厚みまで被覆する。この箔は、ヒドロキシアパタイトが光沢表面上に溶着されないことを保証し、またプラズマからの紫外線放射が光沢表面を照射しないことも保証する。プラズマからの紫外線放射が光沢表面を照射すると、金属への吸着イオンを減少させる可能性がある。このことは粗面では問題にならない。溶着したヒドロキシアパタイト自体によって粗面が遮蔽されるからである。

次いでマスキングを取り外し、溶剤としてイソプロピル・アルコールを使用して、インプラントに最終的な超音波洗浄を施す。これで患者に使用できる状態となる。驚くべきことに、ヒドロキシアパタイトは硬質酸化物層によく付着することが判明している。また粗面上のヒドロキシアパタイトのコーティングは、埋め入れ後に、銀イオンが陽極酸化層から周囲の体液の中へと徐々に浸出することを防止しないので、インプラントのごく近傍のバクテリアが殺菌される。したがって、インプラントから生じる感染が抑制される。またヒドロキシアパタイトのコーティングはインプラント上への骨の成長を促進する。ヒドロキシアパタイトは白色のコーティングである。

ヒドロキシアパタイトのコーティンングの溶着後、ヒドロキシアパタイトのコーティングを銀塩の希釈液、例えば含水硝酸銀０．３３ｍＭ（０．０００３３Ｍ）に浸漬する。この溶液は脱イオン化水を使用して構成されることが好ましい。このような低濃度の銀イオンでは、ヒドロキシアパタイトとのイオン交換は限定された程度しかなく、白色であるＡｇ_２ＨＰＯ_４が形成される。一例として、２０℃で２時間浸漬した後のヒドロキシアパタイトのコーティング内への銀の添着は５．９μｇ／ｃｍ^２であることが判明している。この銀の添着は、溶液内の銀の濃度とともに増大する。例えば０．５ｍＭの硝酸銀溶液を用いると、２０℃で２時間浸漬した後の銀の添着は２２．９μｇ／ｃｍ^２であり、１．０ｍＭの硝酸銀溶液を用いると、同じ条件下での銀の添着は４８．４μｇ／ｃｍ^２であった。所望の添着が５μｇ／ｃｍ^２から１０μｇ／ｃｍ^２の間である場合、これを約０．３ｍＭから０．４ｍＭの間の溶液を使用して達成することができる。実験的に、銀の添着Ｐ（μｇ／ｃｍ^２）は以下の方程式によって溶液の銀濃度Ｃ（モル）に関係することが判明している。

ｌｏｇＰ＝（１．３３４×ｌｏｇＣ）÷５．５
但し以上の対数は１０を底としている。

吸収される銀の量は、（少なくとも周囲範囲の温度については）温度によって大きな影響を受けず、また少なくとも０．５時間の浸漬については浸漬時間によっても大きな影響を受けない。上述の２時間の浸漬では、溶液内の銀イオンが５％から１５％吸収されることが判明している。

硝酸銀溶液の濃度が１ｍＭもある場合、白色のヒドロキシアパタイトの表面に僅かな変色が発生する。またヒドロキシアパタイトのコーティングが同じ条件下で１０ｍＭの硝酸銀溶液内に浸漬される場合、表面はリン酸銀が形成されて淡黄色になる。この場合の銀の添着は約５５５μｇ／ｃｍ^２であると判明した。この銀の添着は、インプラントの満足な殺菌特性に必要なものよりも大きい。黄色の呈色も見栄えが悪い。また、表面が光に曝されると、（銀イオンが銀へと光還元されるため）灰色になる危険性がある。

言うまでもなく、ヒドロキシアパタイトの中への銀イオンの組み込みは、構造物の金属が何であろうと上述の通り実施することが可能である。ヒドロキシアパタイトは、陽極酸化チタニウム上に（上述の通り）、あるいは非陽極酸化チタニウム、コバルト・クロム合金、または他の任意の適切な金属上に被覆することができる。

上述の全プロセスに対する変形例では、チタニウム金属インプラントを陽極酸化してイオン交換の特性を表面にもたらす。次いで表面の粗面をヒドロキシアパタイトで被覆する。次いで表面のヒドロキシアパタイトで被覆された部分と被覆せずに処理した部分との両方で、充分な濃度の銀イオンを使用してイオン交換を実施して、ヒドロキシアパタイトで被覆された部分と被覆せずに処理した部分との両方に２μｇ／ｃｍ^２を超える添着を施す。

好ましくは３０μｇ／ｃｍ^２以下のレベルで、ヒドロキシアパタイトのコーティング内にも、金属インプラントの表面にも銀の添着を施すことは、埋め入れ後に体液の中に浸出するように利用可能な銀を増大させ、したがってインプラントの殺菌特性を高める。

体の中に埋め入れられた後、銀イオンはヒドロキシアパタイトのコーティングから隣接した体液の中に徐々に浸出して、殺菌作用を保証する。この浸出率は塩化銀の溶解度によって制御されることが判明している。銀添着されたヒドロキシアパタイトのコーティングをコバルト・クロム合金の構造物上に使用し、これを２週間にわたって撹拌した状態を保ちかつ３５℃に維持した０．９％のＮａＣｌ水溶液５００ｍｌ内に浸漬して、実験テストが実施された。

毎日、試料５０ｍｌを分析のために取出し、新鮮なＮａＣｌ溶液と交換した（例えば関節の周囲の骨液を少しずつ交換した）。この実施例では、銀の初期量は約６０μｇ／ｃｍ^２であった（最大所望量の約２倍）。実験期間を通じて、溶液内の銀の測定濃度は０．４ｐｐｍから０．６ｐｐｍの間にとどまっていた。このことは、塩化銀の溶解度に基づいた予想濃度、即ち０．４８ｐｐｍ（の銀）となるはずの予想濃度と一致する。この結果、埋め入れ後に殺菌作用が働くことになる時間は、初期の銀添着（上述の実験では２週間で約１６％分減少した）とともに、インプラントの手術部位の周囲からの液体の損失率とによって制御される。

１０ インプラント構造物
１２ 上方部
１３ 上端部
１４ 下方部
１５ 下方セクション

Claims (11)

1. 少なくとも部分的に骨と接触させて使用することに適した金属構造物を備えたインプラントであって、
   表面の一部はグリット・ブラストにより形成された粗面を有し、前記表面におけるその他の部分は研磨されており、
   前記金属構造物の表面は、イオン吸収材料の複数の小さな穴が存在する陽極酸化処理された硬質の酸化物を含む陽極酸化処理された表面を有しており、前記穴は顕微鏡スケールであり、前記陽極酸化処理された硬質の酸化物は、陽極酸化処理が、一部が粗面化され、一部が研磨された表面微細構造を保持するように、２０ｍＡ／ｃm ^２ 未満の電流を用いて、陽極酸化することにより形成され、
   前記金属構造物の一部の粗面化された表面の少なくとも一部の前記陽極酸化処理された表面上には、ヒドロキシアパタイトを含有したセラミック・コーティングがプラズマ溶射によって堆積されており、
   埋め入れ後に、体液の中に徐々に浸出し、インプラントの近傍のバクテリアを殺菌し、感染を抑制することが可能な銀イオンは、前記陽極酸化処理された表面内に含まれることを特徴とするインプラント。
2. 前記金属構造物の金属はチタニウムであることを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
3. 前記骨と接触する前記インプラントの一部分が、前記金属構造物の前記粗面を有し、前記粗面にはセラミック・コーティングが施されていることを特徴とする請求項１または２に記載のインプラント。
4. 前記陽極酸化処理された表面内の銀イオンの堆積量が０．１μｇ／ｃｍ^２から２０μｇ／ｃｍ^２であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のインプラント。
5. 前記陽極酸化処理された表面内の銀イオンの堆積量が５μｇ／ｃｍ ^２ から９μｇ／ｃｍ ^２ であることを特徴とする請求項４に記載のインプラント。
6. 少なくとも部分的に骨と接触させて使用するための金属構造物を備えたインプラントを製作する方法であって、
   （ａ）粗面を備えるために表面の一部にグリット・ブラストを施し、また前記表面のその他の部分を研磨するステップと、
   （ｂ）陽極酸化処理された硬質の酸化物を含む陽極酸化処理された表面を形成するために、前記金属構造物の前記表面を陽極酸化し、前記陽極酸化処理された硬質の酸化物を含む陽極酸化された表面はイオン吸収材料の穴を有し、前記穴は顕微鏡スケールで、前記陽極酸化処理が、一部が粗面化され、一部が研磨された表面微細構造を保持するように、２０ｍＡ／ｃm ^２ 未満の電流を用いて実施されるステップと、
   （ｃ）銀イオンを前記陽極酸化された表面に吸収するステップと、
   （ｄ）前記陽極酸化された表面からの銀イオンが埋め入れ後に体液の中に徐々に浸出し、インプラントの近傍のバクテリアを殺菌し、感染を抑制することが可能なように、前記金属構造物の粗面の少なくとも一部に、ヒドロキシアパタイトを含有したセラミック・コーティングを、プラズマ溶射システムを用いた熱溶射によって溶着させるステップと、
   を備えていることを特徴とするインプラントを製造する方法。
7. 前記金属構造物の前記金属は、チタニウムであることを特徴とする請求項６に記載のインプラントを製造する方法。
8. 前記陽極酸化された表面内の前記銀イオンの添着量が、０．１μｇ／ｃｍ^２から２０μｇ／ｃｍ^２の間であることを特徴とする請求項６または７に記載のインプラントを製造する方法。
9. 前記陽極酸化された表面内の前記銀イオンの添着量が５μｇ／ｃｍ ^２ から９μｇ／ｃｍ ^２ であることを特徴とする請求項８に記載のインプラントを製造する方法。
10. 前記熱溶射の間に、前記セラミック・コーティングが設けられない前記金属構造物の前記表面の部分が、金属箔を組み込んだマスキングで最初に覆われることを特徴とする請求項６から９のいずれか一項に記載のインプラントを製造する方法。
11. 請求項６から１０のいずれか一項に記載の方法によって製作されたインプラント。

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