ES2266322T3 - Nuevo uso de budesonida y formoterol. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición que comprende, mezclados o independientemente: (a) un primer ingrediente activo que es formoterol, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal; (b) un segundo ingrediente activo que es budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:70 a 1:4, en el que la composición está en forma de un polvo seco, en el que las partículas de los ingredientes farmacéuticamente activos tienen un diámetro medio másico menor que 10 pm, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Description
Nuevo uso de budesonida y formoterol.
La invención proporciona el uso de formoterol y
budesonida en el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
es una expresión que se refiere a un gran grupo de enfermedades
pulmonares que pueden interferir con una respiración normal. Se
calcula que el 11% de la población de los EE.UU. padece una EPOC, y
la incidencia está aumentando. Las dos afecciones más importantes
comprendidas en la EPOC son la bronquitis crónica y el
enfisema.
La bronquitis crónica es una inflamación de
larga duración de los bronquios que causa un aumento de la
producción de moco y otros cambios. Los síntomas del paciente son
tos y expectoración de esputos. La bronquitis crónica puede
conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y graves, que
causan estrechamiento y obstrucción de los bronquios, respiración
difícil e incapacidad.
El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica
que afecta a los alvéolos y/o a los extremos de los bronquios más
estrechos. El pulmón pierde su elasticidad y por consiguiente
dichas zonas de los pulmones se agrandan. Dichas zonas agrandadas
captan aire viciado y no lo intercambian eficazmente con aire
fresco. Esto da como resultado una respiración difícil y puede dar
como resultado que se suministre una cantidad insuficiente de
oxígeno a la sangre. El síntoma predominante en los pacientes con
enfisema es la brevedad de la respiración.
En la actualidad, una EPOC moderada a grave se
trata con una diversidad de monoterapias que incluyen
broncodilatadores administrados por inhalación o por vía oral,
agentes anticolinérgicos por inhalación y esteroides administrados
por vía oral, especialmente corticosteroides. El problema con
dichos tratamientos es que ninguno de ellos es especialmente
eficaz. Por ejemplo, muchos pacientes con EPOC presentan un
componente reversible. De acuerdo con ello, se requiere un nuevo
tratamiento para reducir la intensidad de las exacerbaciones, con
lo cual se mejora la función pulmonar del paciente que padece una
EPOC.
Se ha encontrado sorprendentemente que la
combinación de formoterol y budesonida es eficaz para el
tratamiento de una EPOC.
La combinación de budesonida y formoterol reduce
el número de exacerbaciones de una EPOC en comparación con las
monoterapias que utilizan budesonida o formoterol, con lo cual se
mejora la función pulmonar de los pacientes. Así, la combinación de
budesonida y formoterol proporcionará una mayor aceptación, mayor
eficacia, menor número de exacerbaciones y/o un mejor sueño.
La presente invención proporciona asimismo un
aumento de la aceptación y de la eficacia y por tanto una mayor
calidad de vida.
De acuerdo con la invención, se proporciona el
uso de una composición que comprende, mezclados o
independientemente:
- (a)
- un primer ingrediente activo que es formoterol, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal;
- (b)
- un segundo ingrediente activo que es budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:70 a 1:4, en el que la composición está en forma de un polvo seco, en el que las partículas de los ingredientes farmacéuticamente activos tienen preferiblemente un diámetro medio másico menor que 10 \mum, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La composición que se usa en la invención
comprende además opcionalmente uno o más aditivos, diluyentes y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un paciente que padece una EPOC se puede tratar
mediante la administración por inhalación de una composición como
la anteriormente definida. Alternativamente, dicho paciente se
puede tratar mediante la administración por inhalación, de forma
simultánea, secuencial o independiente, de (i) una dosis del primer
ingrediente activo; y (ii) una dosis del segundo ingrediente
activo. La relación molar del primer ingrediente activo al segundo
ingrediente activo es de 1:70 a 1.4. Las dosis se pueden
proporcionar al paciente para inhalación en forma de un polvo
seco.
La invención proporciona además el uso de
budesonida y de formoterol en la fabricación de una composición,
tal como se usa en la invención, para su uso en el tratamiento de
una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El primero y el segundo ingrediente activo del
estuche que se utiliza en la invención se pueden administrar de
forma simultánea, secuencial o independiente para una EPOC.
Mediante el término secuencial se entiende que el primero y el
segundo ingrediente activo se administran uno después del otro.
Éstos proporcionan todavía el efecto deseado si se administran
independientemente pero en un periodo de tiempo inferior a
aproximadamente 12 horas, con preferencia inferior a
aproximadamente 2 horas, con mayor preferencia inferior a
aproximadamente 30 minutos, y con la mayor preferencia uno
inmediatamente después del otro.
Con preferencia, la cantidad del primer
ingrediente activo que se usa es con preferencia de 2 a 120 nmoles
(con mayor preferencia de 7 a 70 nmoles). La cantidad del segundo
ingrediente activo que se usa es con preferencia de 0,1 a 5
\mumoles (con preferencia de 0,15 a 4 \mumoles) o de 45 a 2.200
\mug, con mayor preferencia de 65 a 1.700 \mug.
A lo largo de toda la memoria descriptiva, la
cantidad del primero y del segundo ingrediente activo que se usa se
refiere a dosis unitarias, a menos que se defina explícitamente una
cosa diferente.
Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas
de formoterol incluyen sales de adición de ácido derivadas de
ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo las sales cloruro,
bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato,
benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato,
acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato,
hidroxinaftaleno-carboxilato u oleato, o solvatos de
las mismas. El primer ingrediente activo es con preferencia
fumarato de formoterol, especialmente el dihidrato del mismo.
Cuando el primer ingrediente activo es fumarato
de formoterol dihidratado, la cantidad del primer ingrediente
activo que se usa es adecuadamente de 1 a 50 \mug, más
adecuadamente de 3 a 30 \mug.
Con preferencia, la composición usada en la
invención comprende dosis unitarias de 6 \mug de fumarato de
formoterol dihidratado y 100 \mug de budesonida, ó 4,5 \mug de
fumarato de formoterol dihidratado y 80 \mug de budesonida,
cualquiera de los cuales se administra hasta cuatro veces al día.
Alternativamente, la composición o estuche de la invención
comprende dosis unitarias de 12 \mug de fumarato de formoterol
dihidratado y 200 \mug de budesonida; ó 9 \mug de fumarato de
formoterol dihidratado y 160 \mug de budesonida, cualquiera de
los cuales se administra una vez o dos veces al día.
Con mayor preferencia, la composición usada en
la invención comprende dosis unitarias de 6 \mug de fumarato de
formoterol dihidratado y 200 \mug de budesonida, ó 4,5 \mug de
fumarato de formoterol dihidratado y 160 \mug de budesonida,
cualquiera de los cuales se administra hasta cuatro veces al día.
Alternativamente, la composición o estuche de la invención
comprende dosis unitarias de 12 \mug de fumarato de formoterol
dihidratado y 400 \mug de budesonida, ó 9 \mug de fumarato de
formoterol dihidratado y 320 \mug de budesonida, cualquiera de
los cuales se administra una vez o dos veces al día.
Con la mayor preferencia, la composición usada
en la invención comprende dosis unitarias de 6 \mug de fumarato
de formoterol dihidratado y 400 \mug de budesonida, ó 4,5 \mug
de fumarato de formoterol dihidratado y 320 \mug de budesonida,
cualquiera de los cuales se administra hasta cuatro veces al
día.
Con preferencia, el (los) ingrediente(s)
activo(s) se usa(n) mezclados con uno o más aditivos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, con
preferencia en una cantidad de 50 \mug a 25 mg por cada dosis,
con mayor preferencia en una cantidad de 50 \mug a 10 mg, con la
mayor preferencia en una cantidad de 100 a 2.000 \mug por cada
dosis unitaria. Ejemplos de diluyentes o excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrano, manitol o glucosa. Con preferencia, se
usa lactosa, especialmente en forma de monohidrato.
Uno o más de los ingredientes se encuentra con
preferencia en forma de un polvo seco, con mayor preferencia un
polvo finamente dividido, p. ej. polvo seco micronizado, con la
mayor preferencia un polvo seco micronizado aglomerado. Como
alternativa a la aglomeración, los ingredientes activos finamente
divididos se pueden encontrar en forma de una mezcla ordenada con
el aditivo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una
mezcla ordenada comprende finas partículas de un ingrediente activo
en asociación con partículas gruesas o una mezcla de partículas
gruesas y finamente divididas del aditivo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes que se usan en la
invención se pueden obtener en dichas formas preferidas usando
procedimientos conocidos para las personas expertas en la materia.
El tamaño de partículas de los ingredientes activos es inferior a
10 \mum.
La administración puede ser por inhalación oral
o intranasal. Los ingredientes activos se adaptan con preferencia
para ser administrados, ya sea juntos o individualmente, a partir
de (un) inhalador(es) de polvo seco (IPS), especialmente a
partir de (un) Turbuhale® (Astra AB), de (un) inhalador(es)
de dosis medidas a presión (IDMp), o de (un)
nebulizador(es).
Cuando los ingredientes activos se adaptan para
ser administrados, ya sea juntos o individualmente, a partir de
(un) inhalador(es) a presión, estos se encuentran con
preferencia finamente divididos, y con mayor preferencia en forma
micronizada. Estos se pueden disolver o, con preferencia, suspender
en una mezcla propulsora líquida. Los propulsores que se pueden
usar incluyen clorofluorocarbonos, hidrocarburos o
hidrofluoroalcanos. Los propulsores especialmente preferidos son
P134a (tetrafluoroetano) y P227 (heptafluoropropano), cada uno de
los cuales se pueden usar solos o en combinación. Estos se usan
opcionalmente en combinación con uno o más de otros propulsores y/o
uno o más agentes tensioactivos y/o uno o más de otros
excipientes, por ejemplo etanol, un lubricante, un antioxidante y/o
un agente estabilizador.
Cuando los ingredientes activos se adaptan para
ser administrados, ya sea juntos o individualmente por medio
de (un) nebulizador(es), estos se pueden encontrar en forma de una suspensión o disolución acuosa nebulizada, con o sin un ajuste adecuado de pH o de tonicidad, ya sea en forma de un dispositivo de dosis unitaria o de múltiples
dosis.
de (un) nebulizador(es), estos se pueden encontrar en forma de una suspensión o disolución acuosa nebulizada, con o sin un ajuste adecuado de pH o de tonicidad, ya sea en forma de un dispositivo de dosis unitaria o de múltiples
dosis.
La composición usada en la invención se puede
administrar opcionalmente en forma de dosis divididas de 1 a 4, y
con preferencia una vez o dos veces al día.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos que no tienen por objeto limitar el alcance de la
aplicación. En los Ejemplos, la micronización se lleva a cabo de
una manera convencional, de modo que el intervalo de tamaños de
partículas para cada componente sea adecuado para una
administración por inhalación. El Turbuhaler es una marca comercial
de Astra AB.
Se mezclaron 6 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 794 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 200
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 4,5 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 835 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 160
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 12 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 588 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 400
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 6 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 894 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 100
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 4,5 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 915 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 80
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 12 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 788 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. Se añadieron 200
partes en peso de budesonida micronizada al producto acondicionado
mezclando y homogeneizando con un molino de chorro a baja presión.
La mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 6 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 994 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 200 partes en peso de budesonida
micronizada con 800 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 4,5 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 995 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 160 partes en peso de budesonida
micronizada con 840 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 12 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 988 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 400 partes en peso de budesonida
micronizada con 600 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 6 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 994 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 100 partes en peso de budesonida
micronizada con 900 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-72.331 y se introdujo
en el compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 4,5 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 995 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 80 partes en peso de budesonida
micronizada con 920 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
Se mezclaron 12 partes en peso de fumarato de
formoterol dihidratado con 988 partes en peso de lactosa
monohidratada. La mezcla se micronizó usando un molino de chorro de
aire a alta presión, y a continuación se acondicionó usando el
procedimiento del documento
EP-A-717.616. La mezcla se
esferonizó a continuación usando el procedimiento del documento
EP-A-721.331 y se introdujo en el
compartimiento de almacenamiento de un Turbuhaler.
Se mezclaron 200 partes en peso de budesonida
micronizada con 800 partes en peso de lactosa monohidratada. La
mezcla se micronizó usando un molino de chorro de aire a alta
presión, y a continuación se acondicionó usando el procedimiento
del documento EP-A-717.616. La
mezcla se esferonizó a continuación usando el procedimiento del
documento EP-A-721.331 y se
introdujo en el compartimiento de almacenamiento de un
Turbuhaler.
A pacientes que padecen una EPOC se les somete
en primer lugar a un periodo de tratamiento de 2 semanas, y se
dividen a continuación en 4 grupos de números aproximadamente
iguales. A cada grupo se le administra entonces ya sea
budesonida/formoterol, budesonida solo, formoterol solo o placebo
durante un periodo de 12 meses.
Se controlan los siguientes parámetros para cada
paciente a lo largo de todo el tratamiento: exacerbaciones leves y
graves, VEF1 (volumen espiratorio forzado en un segundo), capacidad
vital (CV), flujo espiratorio máximo (FEM), puntuaciones de
síntomas y Calidad de Vida. De éstos, se considera que las
exacerbaciones leves y graves son variables de eficacia primarias,
mientras que se considera que los parámetros restantes son
variables de eficacia secundarias.
Claims (18)
1. Uso de una composición que comprende,
mezclados o independientemente:
- (a)
- un primer ingrediente activo que es formoterol, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal;
- (b)
- un segundo ingrediente activo que es budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:70 a 1:4, en el que la composición está en forma de un polvo seco, en el que las partículas de los ingredientes farmacéuticamente activos tienen un diámetro medio másico menor que 10 \mum, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición comprende uno o más aditivos, diluyentes y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que el
vehículo es lactosa.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que el
vehículo es lactosa monohidratada.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el primer ingrediente activo es
fumarato de formoterol dihidratado.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 100
\mug de budesonida.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 12 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200
\mug de budesonida.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 9 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 160
\mug de budesonida.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 200
\mug de budesonida.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 4,5 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 160
\mug de budesonida.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 12 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 400
\mug de budesonida.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición comprende dosis
unitarias de 6 \mug de fumarato de formoterol dihidratado y 400
\mug de budesonida.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que los ingredientes activos están
en mezcla.
14. Uso de una composición adaptada para
administración a partir de un inhalador de dosis medida a presión,
que comprende, en mezcla o independientemente:
- (a)
- un primer ingrediente activo que es formoterol, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato de dicha sal;
- (b)
- un segundo ingrediente activo que es budesonida; y una relación molar del primer ingrediente activo al segundo ingrediente activo de 1:70 a 1:4,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que
los ingredientes activos se administran juntos.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que
los ingredientes activos se suspenden en un propulsor líquido.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que el
propulsor es 134a ó 227, o una mezcla de los mismos.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 17, en el que los ingredientes activos están
en forma micronizada.
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