ES2260554T3

ES2260554T3 - Oxazolo-, tiazolo- y selenazolo-(4,5-c)-naftiridin-4-aminas y sus analogos.

Info

Publication number: ES2260554T3
Application number: ES03021166T
Authority: ES
Inventors: John F. Gerster; Kyle J. Lindstrom; Gregory J. Marszalek
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2006-11-01
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: AU5133199A; WO2000006577A1; EP1100802B1; HUP0103137A3; US6323200B1; DK1100802T3; US20030195224A1; SK1402001A3; CA2338504A1; ATE250612T1; US20030064968A1; NO20010497D0; IL140822A0; ES2203160T3; DE69911622T2; EP1100802A1; US20040122041A1; CN1147493C; DE69930327T2; CN1320126A

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio; R2 se selecciona del grupo que consiste en -hidrógeno; -alquilo; -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquil -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; -alquil-N3; -alquil-O-C(O)-N(R5)2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclil-arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y -alquenil-X-heteroarilo; R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C1 - 4, alcoxi de C1 - 4, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C1 - 4-metilo y trifluorometilo; X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C1 - 8; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Oxazolo-, tiazolo- y selenazolo-[4,5-c]-naftiridin-4-aminas y sus análogos.

Esta invención se refiere a oxazolo-, tiazolo- y selenazolo-[4,5-c]-naftiridin-4-aminas y a intermedios usados en su preparación. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores además de al uso de estos compuestos como inmunomoduladores y para inducir la biosíntesis de citoquina, que incluye la biosíntesis de interferón-\alpha y/o la biosíntesis del factor-\alpha de la necrosis tumoral.

La primera publicación fiable sobre el sistema del anillo 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina para su posible uso como un agente antimalaria. Subsecuentemente se han publicado síntesis de varias 1H-imidazo[4,5-c]quinolinas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968), han sintetizado el compuesto 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina como un posible agente cardiovascular y anticonvulsivo. También, Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), han publicado ciertas 2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.

Según la publicación anterior, se encontró que las 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas y sus derivados substituidos en 1 y 2 eran útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e immunomoduladores. Estos se describen en las patentes de EE.UU: Nos. 4.689.338; 4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.266.675; 5.268.376; 5.346.905; 5.389.640; 5.605.899; 5.352.784; 5.446.153; y 5.482.936. Shen et al., patentes de EE.UU. Nos 4.038.396 y 4.131.677, describen que ciertas oxazolo- y tiazolo-piridinas tienen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. WO-A-93/05042 se refiere a compuestos de 1H-imidazo[4,5-c]-quinolina. En otros aspectos, se refiere a 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas, intermedios para la preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos farmacológicos para usar tales compuestos.

El documento WO-A-95/02598 describe 6,7-propileno-, butileno-, o imidazopiridin con puente de pentileno-4-aminas que son activas como inmunomoduladores.

El documento US-A-5.312.822 describe compuestos de la fórmula:

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y sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y W son variables. Estos compuestos son agonistas altamente selectivos, antagonistas o agonistas inversos para los receptores cerebrales GABAa o sus profármacos y son útiles en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño, y ataques, sobredosis con fármacos de benzodiazepina, y mejora de la memoria.

La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I.

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en la que:

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquil-OH;

: -haloalquilo;

: -alquenilo;

: -alquil-X-alquilo;

: -alquil-X-alquenilo;

: -alquenil-X-alquilo;

: -alquenil-X-alquenilo;

: -alquil-N(R_{5})_{2};

: -alquil-N_{3};

: -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};

: -heterociclilo;

: -alquil-X-heterociclilo;

: -alquenil-X-heterociclilo;

: -arilo;

: -alquil-X-arilo;

: -alquenil-X-arilo;

: -heteroarilo;

: -alquil-X-heteroarilo; y

: -alquenil-X-heteroarilo;

R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede ser sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C_{1-4}-metilo y trifluorometilo;

X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, y un enlace; y

cada R_{5} es independientemente H o alquilo de C_{1-8}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Como segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula I son útiles para inducir la biosíntesis de ciertas citoquinas en animales, incluyendo seres humanos. Las citoquinas que se pueden inducir por los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitadas a, interferones, particularmente interferón-\alpha- y factor-\alpha de necrosis tumoral. La invención por lo tanto también proporciona una composición farmacéutica para inducir la biosíntesis de citoquina en un animal administrando al animal una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I. Debido a su capacidad de inducir la biosíntesis de citoquina los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varios estados, que incluyen enfermedades virales y neoplásticas, y la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para tratar tales estados en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I. La invención también proporciona el uso de estos compuestos para la preparación de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas.

Como otro aspecto más, la presente invención proporciona compuestos intermedios de Fórmula II

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en la que:

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquil-OH;

: -haloalquilo;

: -alquenilo;

: -alquil-X-alquilo;

: -alquil-X-alquenilo;

: -alquenil-X-alquilo;

: -alquenil-X-alquenilo;

: -alquil-N(R_{5})_{2};

: -alquil-N_{3};

: -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};

: -heterociclilo;

: -alquil-X-heterociclilo;

: -alquenil-X-heterociclilo;

: -arilo;

: -alquil-X-arilo;

: -alquenil-X-arilo;

: -heteroarilo;

: -alquil-X-heteroarilo;

: -alquenil-X-heteroarilo;

: -SO_{2}CH_{3}; y

: -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}-;

X se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, -NR_{5}-, -C(O)-, -C(O)O-, y un enlace; y

cada R_{5} es independientemente H o alquilo de C_{1-8};

Esta invención incluye compuestos de Fórmula I, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula I y el uso de estos compuestos para la preparación de una composición farmacéutica, así como compuestos intermedios de Fórmula II que se usan para preparar los compuestos de Fórmula I.

Los términos "alquilo" y "alquenilo" tal como se usan aquí se refieren a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado, o a un grupo cíclico (es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo) que contiene de 1 a 20, preferentemente de 1 a 10, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Los grupos alquilo típicos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y adamantilo. El prefijo "alc" cuando se usa, por ejemplo, para "alcoxi" y similares, también tiene el mismo significado.

El término "arilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático carbocíclico. El grupo arilo es preferentemente un anillo de seis miembros, tal como fenilo, o un sistema de anillo policíclico aromático, tal como naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo que puede estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes como se define a continuación. Los ejemplos de otros grupos arilo apropiados incluyen bifenilo, fluorenilo e indenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos, en el que los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo apropiados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo o imidazo, etc. En el caso en el que R_{3} y R_{4} se toman conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C_{1-4}-metilo y trifluorometilo.

Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a anillos o sistemas de anillos no aromáticos que contienen un o más heteroátomos en el anillo (por ejemplo, O, S, N). Los grupos heterocíclicos ejemplares incluyen pirolilidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidino, piperazino, tiazolidinilo, imidazolidinilo, y similares.

Todos de los anillos y sistemas de anillos anteriores pueden estar sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo, perhaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), trifluoroalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo y alcoxicarbonilo. Los substituyentes preferidos son alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C_{1-4}-metilo y trifluorometilo

El término "halo" se refiere a un átomo de halógeno, tal como, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.

La invención incluye los compuestos descritos aquí en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptable, que incluyen isómeros tales como diastereoisómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.

Tal como se advierte anteriormente, los compuestos de Fórmula I son capaces de formar "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)". Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, además de las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y di-carboxíclicos, ácidos alcanoicos substituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen de este modo sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxinaftoato, xinafoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge SM, et al., ``Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977; 66:1).

Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional.

Los compuestos de Fórmula I preferidos son aquellos en los que R_{1} es oxígeno o azufre. Los substituyentes R_{2} preferidos incluyen alquilo y alcoxialquilo, siendo el alquilo de C_{1-4} especialmente preferido.

R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman un anillo de piridina que puede estar substituido o sin substituir, como se menciona anteriormente. Los compuestos ejemplares de la invención incluyen:

2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-4-amina;

2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-4-amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente sus sales de hidrocloruro.

Preparación de los compuestos

Los compuestos de la invención se pueden preparar según el Esquema de Reacción I en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción I se hace reaccionar un compuesto de Fórmula V con un ácido carboxílico o uno de sus equivalentes para proporcionar un compuesto de Fórmula VI. Los equivalentes apropiados del ácido carboxílico incluyen anhídridos de ácido, cloruros de ácido, ortoésteres y 1,1-dialcoxialcanoatos. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal modo que proporcionará el deseado substituyente R_{2} en un compuesto de Fórmula VI. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de Fórmula VI en el que R_{2} es hidrógeno y el anhídrido acético proporcionará un compuesto de Fórmula VI en el que R_{2} es metilo. La reacción se puede efectuar en ausencia de disolvente, en presencia de un ácido tal como ácido polifosfórico, o preferentemente en presencia de un ácido carboxílico de la fórmula R_{2}C(O)OH. La reacción se efectúa con suficiente calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formada como subproducto de la reacción. Los compuestos de Fórmula V se conocen o se pueden preparar usando métodos convencionales (véase por ejemplo, Bachman et al., Journal of the American Chemical Society, 69, pp. 365-371 (1947); Ambrogi et al., Synthesis, pp. 656-658 (1992); Adler et al., Journal of the Chemical Society pp. 1794-1797 (1960); Süs et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 583, pp. 150-160 (1953); y Süs et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 593 pp. 91-126 (1955).

En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, un compuesto de Fórmula VI se oxida para proporcionar un N-óxido de Fórmula II. La oxidación se lleva a cabo usando un agente de oxidación convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una disolución de un compuesto de Fórmula VI en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones normales. Alternativamente la oxidación se puede llevar a cabo usando ácido peracético en un disolvente apropiado tal como acetato de metilo o etilo.

En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, un N-óxido de Fórmula II se amina para proporcionar un compuesto de Fórmula I. La Etapa (3) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II con un agente de acilación y a continuación (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (3) implica hacer reaccionar un N-óxido de Fórmula II con un agente de acilación. Los agentes de acilación apropiados incluyen cloruros de alquil- o aril-sulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo. Los cloruros de arilsulfonilo son preferidos. El más preferido es cloruro de para-toluenosulfonilo. La parte (ii) de la etapa (3) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación apropiados incluyen amoníaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Es preferido el hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferentemente disolviendo o suspendiendo el N-óxido de Fórmula II en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, añadiendo el agente de aminación a la disolución o suspensión, y a continuación añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede aislar usando métodos convencionales.

Alternativamente, la etapa (3) se puede llevara a cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula II con un isocianato y a continuación (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato en el que el grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroilo tales como isocianato de benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a una disolución del N-óxido en un disolvente inerte tal como diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un alcóxido inferior de metal alcalino o amoníaco.

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Esquema de Reacción I

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Los compuestos en los que R_{1} es oxígeno o azufre y R_{3} y R_{4} conjuntamente forman un anillo aromático opcionalmente substituido se pueden preparar según el Esquema de Reacción II, en el que R y R_{2} son como se definen anteriormente (estos compuestos no están en las reivindicaciones).

En la etapa (1) del Esquema de Reacción II se hace reaccionar un 3-aminoquinolin-4-ol o 3-aminoquinolin-4-tiol de Fórmula VII con un ácido carboxílico o uno de sus equivalentes para proporcionar una oxazolo- o tiazolo-[4,5-c]quinolina de Fórmula VIII. Los equivalentes apropiados del ácido carboxílico incluyen anhídridos de ácido, cloruros de ácido, ortoésteres y 1,1-dialcoxialcanoatos. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal modo que proporcionará el deseado substituyente R_{2} en un compuesto de Fórmula VIII. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de Fórmula VIII en la que R_{2} es hidrógeno y el anhídrido acético proporcionará un compuesto de Fórmula VIII en el que R_{2} es metilo. La reacción se puede efectuar en ausencia de disolvente, en presencia de un ácido tal como ácido polifosfórico, o preferentemente en presencia de un ácido carboxílico de la fórmula R_{2}C(O)OH. La reacción se efectúa con suficiente calentamiento para eliminar cualquier alcohol o agua formada como subproducto de la reacción. Los 3-aminoquinolin-4-oles y 3-aminoquinolin-4-tioles de Fórmula VII son conocidos o se pueden preparar usando métodos conocidos.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción II una oxazolo- o tiazolo-[4,5-c]quinolina de Fórmula VIII se oxida para proporcionar un oxazolo- o tiazolo-[4,5-c]quinolina-5N-óxido de Fórmula IX que es un subgénero de la Fórmula II. La oxidación se lleva a cabo usando un agente oxidante convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una disolución de un compuesto de Fórmula VIII en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones normales. Alternativamente la oxidación se puede llevar a cabo usando ácido peracético en un disolvente apropiado tal como acetato de metilo o de etilo.

En la etapa (3) del Esquema de Reacción II un N-óxido de Fórmula IX se amina para proporcionar una oxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de Fórmula III o una tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina de la Figura IV, ambos son subgéneros de la Fórmula I. La etapa (3) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IX con un agente de acilación y a continuación (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (3) implica hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un agente de acilación. Los agentes de acilación apropiados incluyen cloruros de alquil- o aril-sulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Son preferidos los cloruros de arilsulfonilo. El más preferido es el cloruro de paratoluenosulfonilo. La parte (ii) de la etapa (3) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación apropiados incluyen amoníaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Es preferido el hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferentemente disolviendo o suspendiendo el N-óxido de Fórmula IX en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, añadiendo el agente de aminación a la disolución o suspensión, y a continuación añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se puede aislar usando métodos convencionales.

Alternativamente, la etapa (3) se puede llevar a cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un isocianato y a continuación (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato en el que el grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroilo tales como isocianato de benzoilo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo en condiciones sustancialmente anhidras añadiendo el isocianato a una disolución del N-óxido en un disolvente inerte tal como diclorometano. La parte (ii) implica la hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia de un catalizador tal como un alcóxido inferior de metal alcalino o amoniaco.

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Esquema de Reacción II

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Los compuestos de la invención en los que R_{1} es azufre se pueden preparar también según el Esquema de Reacción III, en el que R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se definen anteriormente.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción III, un compuesto de Fórmula X se hace reaccionar con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)Z en la que R_{2} es como se define anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una amida de Fórmula XI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el haluro de acilo de una manera controlada (por ejemplo, gota a gota) a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula X en un disolvente apropiado tal como piridina o diclorometano en presencia de una amina terciaria.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción III, una amida de Fórmula XI se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo para proporcionar un compuesto de Fórmula XII. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo pentasulfuro de fósforo a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula XI en un disolvente apropiado tal como piridina y calentando la mezcla resultante.

Las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción III se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción I respectivamente para proporcionar un N-óxido de Fórmula XIII que es un subgénero de la Fórmula II y un compuesto de Fórmula XIV que es un subgénero de la Fórmula I respectivamente.

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Esquema de Reacción III

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Los compuestos en los que R_{1} es azufre y R_{3} y R_{4} conjuntamente forman un anillo aromático opcionalmente substituido se pueden preparar también según el Esquema de Reacción IV en el que R y R_{2} son como se definen anteriormente (estos compuestos no están en las reivindicaciones).

En la etapa (1) del Esquema de Reacción IV, un 3-aminoquinolin-4-ol de Fórmula XV se hace reaccionar con un haluro de acilo de fórmula R_{2}C(O)Z en la que R_{2} es como se define anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida de Fórmula XVI. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo el haluro de acilo de una manera controlada (por ejemplo, gota a gota) a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula XV en un disolvente apropiado tal como diclorometano en presencia de una amina terciaria.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción IV, una N-(4-hidroxiquinolin-3-il)amida de Fórmula XVI se hace reaccionar con pentasulfuro de fósforo para proporcionar una tiazolo[4,5-c]quinolina de Fórmula XVII. La reacción se puede llevar a cabo añadiendo pentasulfuro de fósforo a una disolución o suspensión de un compuesto de Fórmula XVI en un disolvente apropiado tal como piridina y calentando la mezcla resultante.

Las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción IV se pueden llevar a cabo de la misma manera que las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción II respectivamente para proporcionar un tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido de Fórmula XVIII que es un subgénero de la Fórmula II y una tiazolo[4,5-c]quinilon-4-amina que es un subgénero de la Fórmula I respectivamente.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de Reacción IV

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Los substituyentes en la posición 2 se pueden introducir haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XIX.

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en la que R_{1} es oxígeno o azufre y R es como se define anteriormente, con un agente de litiación tal como diisopropilamida de litio o n-butillitio en un disolvente aprótico polar para proporcionar un compuesto litiado en el grupo 2-metilo. El compuesto litiado se puede hacer reaccionar a continuación con un reactivo apropiado que contiene un grupo saliente capaz de ser desplazado por el grupo 2-metilo litiado. Los ejemplos de reactivos apropiados incluyen haluros tales como yoduro de metilo o clorometil-metil-éter, aldehídos tales como benzaldehído, y cetonas tales como acetona. Los compuestos se pueden oxidar y aminar a continuación usando los métodos descritos anteriormente.

Algunos compuestos de Fórmula I se pueden preparar directamente a partir de otros compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, la nitración de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina proporciona 8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina y la reducción del nitrocompuesto proporciona 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-4,8-diamina.

Composiciones farmacéuticas y Actividad Biológica

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usa aquí, la expresión "una cantidad terapéuticamente efectiva" quiere decir una cantidad del compuesto suficiente para inducir un deseado efecto terapéutico, tal como biosíntesis de citoquina, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de compuesto activo usado en una composición farmacéutica de la invención variará según factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la naturaleza física y química del compuesto además de la naturaleza del vehículo, el régimen de dosificación deseado y el estado que se va a tratar, se prevé que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferentemente de alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5 mg/kg del compuesto al paciente. Se pueden usar cualquiera de las formas de dosificación convencional, tales como comprimidos, pastillas romboédricas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, pomadas, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosa, etc. La forma de dosificación usada dependerá también de las características del compuesto que se va a administrar. Por ejemplo, ciertos compuestos de Fórmula I, especialmente aquellos en los que R_{1} es azufre, tienden a tener relativamente baja biodisponibilidad oral y se metabolizan rápidamente cuando entran en la corriente sanguínea. Estas propiedades hacen a estos compuestos particularmente bien apropiados para el tratamiento de estados en los que es deseable la administración tópica de un compuesto que modifica la respuesta inmune, tales como asma, carcinoma basocelular, neoplasia cervical intraepitelial, etc.

Se ha mostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos realizados según el Método de Ensayo descrito a continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune de varios modos diferentes, convirtiéndolos en útiles para el tratamiento de varios trastornos.

Las citoquinas que son inducidas por la administración de compuestos según la invención generalmente incluyen interferón-\alpha (IFN-\alpha) y/o factor-\alpha de necrosis tumoral (TNF-\alpha) además de ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis se puede inducir por compuestos de la invención incluyen IFN-\alpha, TNF-\alpha, IL-1, 6, 10 y 12, y varias otras citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células tumorales, convirtiendo a los compuestos en útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades virales.

Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, se puede estimular la actividad de las células asesinas naturales, efecto que puede ser debido a la inducción por citoquinas. Los compuestos pueden activar también los macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Adicionalmente, los compuestos pueden provocar la proliferación y diferenciación de \beta-linfocitos y pueden ser útiles en la maduración in vitro de células dendríticas.

Los compuestos de la invención también tienen un efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que haya ningún efecto directo sobre las células T o inducción directa de las citoquinas de la célula T, se induce indirectamente la producción de la citoquina IFN-\gamma del tipo T helper 1 (Th1) y se inhibe la producción de las citoquinas IL-4, IL-5 y IL-13 del tipo T helper 2 (Th2) con la administración de los compuestos. Esta actividad quiere decir que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que se desea el aumento de la respuesta de Th1 y/o la disminución de la respuesta de Th2. En vista de la capacidad de los compuestos de Fórmula I para inhibir la respuesta inmune de Th2, los compuestos se espera que sean útiles en el tratamiento de la atopia, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica y lupus eritomatoso sistémico; como una vacuna adyuvante para la mejora de la inmunidad mediada por células; y posiblemente como tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia.

Los efectos modificadores de la respuesta inmune de los compuestos les hacen útiles en el tratamiento de una amplia variedad de estados. Debido a su capacidad para inducir citoquinas tales como IFN-\alpha y/o FNF-\alpha, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunoreguladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades virales, por ejemplo, verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes simplex del tipo I y tipo II, molusco contagioso, HIV, CMV, VZV, neoplasia cervical intraepitelial, virus del papiloma humano y neoplasias asociadas, enfermedades fúngicas, por ejemplo, cándida, aspergillus, meningitis criptocócica, enfermedades neoplásticas, por ejemplo, carcinoma basocelular, leucemia por tricoleucitos, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, y otros cánceres; enfermedades parasitarias, por ejemplo, pneumocystis carinii, criptospordiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripamosoma, leishmaniasis; e infecciones bacterianas; por ejemplo, tuberculosis, mycobacterium avium. Las enfermedades o estados adicionales que se pueden tratar usando los compuestos de la invención incluyen eczema, eosinofilia, trombocitemia esencial, lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, artritis reumatoide, lupus eritomatoso sistémico, lupus discoide, enfermedad de Bowen. papulosis bowenoide, y para mejorar o estimular la cura de heridas, incluyendo las heridas crónicas.

Por consiguiente, la invención proporciona una composición farmacéutica útil para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I.

Una cantidad de un compuesto efectiva para inducir la biosíntesis de citoquinas es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-\alpha, TFN-\alpha, IL-1,6,10 y 12 que se incrementa sobre el nivel del fondo de tales citoquinas. La cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica pero se espera que sea una dosis de alrededor de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferentemente de alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5 mg/kg. La invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar una infección viral en un animal, comprendiendo una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I.

Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provocará una reducción de una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, velocidad de producción de virus, y mortalidad, comparada con los animales de control sin tratar. La cantidad precisa variará según factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de 100 ng/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferentemente de alrededor de 10 \mug/kg a alrededor de 5 mg/kg.

Los compuestos de la invención se pueden administrar al sujeto como único agente terapéutico, o pueden formar parte de un régimen terapéutico en combinación con uno o más de otros agentes. Los ejemplos de agentes apropiados que se pueden usar en combinación con los compuestos que modifican la respuesta inmune de la invención, incluyen, pero no están limitados a, analgésicos, antibacterianos, antifúngicos, agentes antiinflamatorios, agentes antitumorales, antivirales, broncodilatadores, narcóticos y esteroides.

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención, pero no se debe considerar de ningún modo que sean limitantes. Solo los Ejemplos 58 a 60 están dentro de las presentes reivindicaciones.

Ejemplos Ejemplo 1 2-Metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

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Parte A

Una suspensión de 3-aminoquinolina-4-tiol (alrededor de 12 g) en una mezcla de anhídrido acético (150 ml) y ácido acético (300 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para retirar un sólido fino. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con etanol, a continuación se calentó a reflujo durante 30 minutos. La disolución se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua: El residuo acuoso se hizo básico con hidróxido de sodio y a continuación se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se evaporó para proporcionar 12,8 g de producto en bruto. Una muestra (800 mg) se recristalizó en hexano para proporcionar 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de agujas amarillas, p.f. 95,5-97,5ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}S: %C, 65,97; %H, 4,03; %N, 13,99; Encontrado: %C, 65,96; %H, 4,16; %N, 14,08.

Parte B

2-Metiltiazolo[4,5-c]quinolina (5,0 g, 25 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (9,5 g, de 50-60%), y diclorometano (150 ml) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución de reacción se diluyó con diclorometano (300 ml) y a continuación se extrajo con carbonato de sodio acuoso para retirar los ácidos. La capa orgánica se lavó con agua, se diluyó con acetato de etilo para eliminar la turbidez, se secó sobre sulfato de magnesio, y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 4,5 g de producto en bruto. Una pequeña porción se recristalizó en metanol para proporcionar agujas amarillas de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido hidrato, p.f. 150-160ºC. Análisis: Calculado para C_{11}C_{18}N_{2}OS + 0,75 H_{2}O: %C, 57,50; %H, 4,17; %N, 12,19; Encontrado: %C, 57,58; %H, 4,10; %N, 11,93.

Ejemplo 2 2-Metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

10

Se añadió 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,5 g, 6,9 mmol) a una mezcla de diclorometano (10 ml) e hidróxido de amonio (25 ml). Una disolución de cloruro de tosilo (2,0 g, 10,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió con agitación vigorosa a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo siendo añadido diclorometano adicional y hidróxido de amonio hasta que la cromatografía de capa fina indicó que la reacción era completa. El diclorometano se destiló de la mezcla y se filtró el producto amarillo del residuo acuoso. El sólido se lavó con agua y a continuación se secó para proporcionar 1,2 g de producto en bruto. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido. La disolución se trató con carbón vegetal y a continuación se filtró. El filtrado se hizo básico con hidróxido de sodio diluido. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó y a continuación se recristalizó en metanol/diclorometano para proporcionar 0,46 g de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo blanco, p.f. 184-187ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S: %C, 61,37; %H, 4,21; %N, 19,52; Encontrado: %C, 61,32; %H, 4,52; %N, 19,68.

Ejemplo 3 Síntesis alternativa de 2-Metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (2,0 ml, 16,8 mmol) a una suspensión de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,03 g, 14,0 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 50 minutos. El diclorometano se concentró a vacío para proporcionar N-(2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto. La amida se disolvió en metanol y a continuación se añadió metóxido de sodio (1 ml de metóxido de sodio al 25% en metanol). La reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, a continuación el metanol se evaporó a vacío. El sólido marrón resultante se lavó con agua y se secó para proporcionar 2,85 g de producto en bruto. Este material se trató con carbón vegetal y a continuación se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido, p.f. 184-186ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S: %C, 61,37; %H, 4,21; %N, 19,52; Encontrado: %C, 61,48; %H, 4,17; %N, 19,60.

Ejemplo 4 Hidrocloruro de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml de 12,1 M) a una disolución de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (0,5 g) en metanol (15 ml). Se añadió isopropanol (15 ml) y a continuación la mezcla de reacción se calentó a reflujo para retirar la mayor parte del metanol. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con isopropanol y se secó para proporcionar hidrocloruro de 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido. p. f. 323-325. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}S . HCl: %C, 52,48; %H, 4,00; %N, 16,69; Encontrado: %C, 52,46; %H, 4,08; %N, 16,52.

Ejemplo 5 Hidrocloruro de tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina hidrato

Parte A

Se añadió 3-aminoquinolina-2-tiol (alrededor de 18,5 g) a ortoformiato de trietilo (26,0 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 20 minutos. Se añadió ácido fórmico (400 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mayor parte del ácido fórmico se evaporó a vacío. El residuo se combinó con etanol y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El etanol se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en agua y a continuación se hizo básico por adición de hidróxido de sodio. Se formó un precipitado. El sólido se extrajo con varias porciones de diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron para proporcionar un sólido amarillo que se recristalizó en hexanos para proporcionar 13,1 g de tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido cristalino amarillo, p.f. 104-106ºC.

Parte B

Se añadió ácido peracético (21 ml al 32% en ácido acético, 100 mmol) a una suspensión de tiazolo[4,5-c]quinolina (12,5 g, 67 mmol) en acetato de metilo (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Un precipitado se aisló por filtración y a continuación se suspendió en agua (100 ml). Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) a la suspensión y la mezcla se agitó durante una hora. Se aisló el tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido sólido por filtración, se lavó con agua y se secó.

Parte C

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,72 ml, 6,0 mmol) a una suspensión de tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,10 g, 5,4 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y a continuación se evaporó el diclorometano a vacío para proporcionar N-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida. La amida se combinó con amoníaco 2M en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en agua, se combinó con carbonato de sodio y se agitó a continuación durante 10 minutos. Se recogió un sólido marrón, se lavó con agua y se secó. El sólido se suspendió en agua, se añadió ácido clorhídrico (100 ml de 6N) y la mezcla se calentó en un baño de vapor. La mezcla se filtró; a continuación el filtrado se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se secó para proporcionar 0,75 g de agujas marrones. Este material se disolvió en agua (100 ml) con calentamiento. Se añadió carbón vegetal y la mezcla se calentó con agitación durante 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa de agente de filtración Celite®. El filtrado se calentó en un baño de vapor para retirar la mayor parte del agua y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0,30 g de hidrocloruro de tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina hidrato en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 284-285ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{7}N_{3}S -HCl-. H_{2}O: %C, 46,97; %H, 3,94; %N, 16,43; Encontrado: %C, 46,96; %H, 3,99; %N, 16,34.

Ejemplo 6 Tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

11

Parte A

Se suspendió tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol (8,7 g, 0,04 moles) en una disolución de hidróxido de sodio (1,4 g, 0,04 moles) en agua. Se añadieron a la suspensión unas pocas gotas de hidróxido de sodio al 50% hasta que se disolvió la mayor parte del sólido. Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (13,5 ml al 30%, 0,08 moles) durante un período de 30 minutos mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a 25-35ºC con una baño de agua fría. Se retiró el baño y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota ácido sulfúrico (2,5 g al 95,98%) a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos la reacción se hizo básica (pH 9-9,5) con hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de reacción se acidificó (pH 2,5) con ácido clorhídrico, precipitó un sólido de color canela. La mezcla se calentó entonces en un baño de vapor durante 15 minutos y se disolvió el precipitado. La disolución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla se hizo básica (pH 9) con hidróxido de sodio al 50%. El producto aceitoso resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 3,3 g de tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido marrón, p.f. 104,4-105ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{6}N_{2}S: %C, 64,19; %H, 3,25; %N, 15,04; Encontrado: %C, 64,15; %H, 3,26; %N, 14,9.

Parte B

Se añadió ácido peracético (4,7 ml al 32%) a una disolución de tiazolo[4,5-c]quinolina (2,8 g) en acetato de metilo. Se formó un precipitado después de varios minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y a continuación se diluyó con 10 ml adicionales de acetato de metilo. Se disolvió la mayor parte del precipitado. Después de 1 hora se añadieron unos 3,1 ml adicionales de ácido peracético. La mezcla de reacción se calentó durante la noche y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El acetato de metilo y el ácido acético se separaron formando un azeótropo con heptano. El producto aceitoso resultante se suspendió en agua. La mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 0,6 g de tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de un sólido naranja, p.f. 178,4ºC (dec).

Parte C

Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de tosilo (0,3 g) en agua a una suspensión fría (5ºC) de tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,3 g) en una mezcla de hidróxido de amonio (5 ml) y diclorometano (50 ml). La temperatura se mantuvo a 4-6ºC a lo largo de la adición. Después de que la adición fue completa la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El análisis por cromatografía en capa fina mostró la presencia de material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió 1 equivalente de cloruro de tosilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El diclorometano se evaporó a vacío. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de agua. La mezcla se filtró. El sólido aislado se lavó con agua, se secó y a continuación se recristalizó en isopropanol para proporcionar 0,2 g de tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un polvo naranja, p.f. 172,4ºC (dec). Análisis: Calculado para C_{10}H_{7}N_{3}S: %C, 59,68; %H, 3,50; %N, 20,88; Encontrado: %C, 59,82; %H, 3,20; %N, 19,50.

Ejemplo 7 2-Etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

12

Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, se colocó 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,0 g, 10,0 mmol, Ejemplo 2 o 3) en un matraz seco. Se añadió tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC con un baño de hielo seco. Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (6,7 ml de 1,5 M en hexano). Se añadió yoduro de metilo (0,95 ml, 15,0 mmol) 30 minutos más tarde. Después de 40 minutos la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y a continuación se extrajo con éter dietílico (250 ml). El extracto se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2,8 g de un aceite marrón. Este material se purificó usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento eluyendo con hexano: acetato de etilo 3:1 para proporcionar 1,47 g de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite amarillo.

Parte B

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,44 g) a una disolución de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina (0,53 g) en cloroformo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El sólido amarillo resultante se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,32 g de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido, p.f. 128ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{10}N_{2}OS: %C, 62,59; %H, 4,38; %N, 12,16; Encontrado: %C, 62,59; %H, 4,27; %N, 12,12.

Ejemplo 8 2-Etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

13

Parte A

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,51 ml, 4,3 mmol) a una suspensión de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,90 g, 3,9 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 1,80 g de N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en forma de sólido amarillo.

Parte B

Se suspendió N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida (0,40 g) en una disolución de amoniaco en metanol (20 ml de 2 M) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se lavó con agua y a continuación se secó para proporcionar 0,19 g de producto en bruto que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas de color canela, p.f. 170-172ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S: %C, 62,85; %H, 4,83; %N, 18,32; Encontrado: %C, 62,58; %H, 4,78; %N, 18,08.

Ejemplo 9 Síntesis alternativa de 2-Etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Se añadió anhídrido propiónico (20 ml) a una suspensión de 3-amino-quinolina-4-tiol (15 g) en ácido propiónico (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se filtró para retirar el precipitado. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio, a continuación con agua, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró a través de una capa de gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo:hexano 1:1 y a continuación con acetato de etilo. El filtrado se evaporó para proporcionar 2,6 g de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite amarillo.

Parte B

Se añadió ácido peracético (7,4 ml al 32%) a una disolución de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina (5 g) en acetato de etilo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar 3,4 g de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido.

Parte C

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (6,5 ml, 54 mmol) a una suspensión de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (9,0 g, 39,1 mmol) en diclorometano (500 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto. Este material se añadió a una disolución de amoníaco en metanol (500 ml de 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 150 ml) y a continuación con agua (3 x 150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en 1,2-dicloroetano para proporcionar agujas de color canela. Este material se suspendió en agua; se añadió un equivalente de ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla para disolver los sólidos. La disolución se trató con carbón vegetal y a continuación se filtró. El filtrado se enfrió y a continuación se hizo básico con carbonato de sodio. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y a continuación se recristalizó en 1,2-dicloroetano para proporcionar 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillas, p.f. 169-171ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S: %C, 62,85; %H, 4,83; %N, 18,32; Encontrado: %C, 62,79; %H, 4,86; %N, 18,22.

Ejemplo 10 Hidrocloruro de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Se añadió ácido clorhídrico concentrado (18,5 mmol) a una disolución de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (4,25 g) en isopropanol caliente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo para reducir el volumen y retirar el agua. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y a continuación se secó para proporcionar hidrocloruro de 2-etiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de un sólido, p.f. 268-270ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}S . HCl: %C, 54,23; %H, 4,55; %N, 15,81; Encontrado: %C, 54,25; %H, 4,63; %N, 15,71.

Ejemplo 11 2-Propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

14

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (2,50 g, 12,5 mmol) primero con diisopropilamida de litio y a continuación con yoduro de litio para proporcionar 0,28 g de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido cristalino amarillo, p.f. 54ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}S: %C, 68,39; %H, 5,30; %N, 12,27; Encontrado: %C, 68,41; %H, 5,19; %N, 12,31.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte B, se oxidó 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,05 g, 4,6 mmol) con ácido 3-cloroperoxibenzoico para proporcionar 0,65 g de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo, p.f. 123ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}OS: %C, 63,91; %H, 4,95; %N, 11,47; Encontrado: %C, 63,53; %H, 4,88; %N, 11,44.

Ejemplo 12 2-Propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

15

Usando el método general del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,63 g) con isocianato de tricloroacetilo y el intermedio de amida resultante se hidrolizó usando una disolución de amoníaco en metanol para proporcionar 0,22 g de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 140-142ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H, 5,38; %N, 17,27; Encontrado: %C, 64,31; %H, 5,39; %N, 17,13.

Ejemplo 13 Síntesis alternativa de 2-Propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 9 Parte A, se hizo reaccionar una suspensión de 3-amino-quinolina-4-tiol (15 g) en ácido butírico con anhídrido butírico para proporcionar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite amarillo.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 9 Parte B, se oxidó 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (46 g) con ácido peracético para proporcionar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo cristalino.

Parte C

Se añadió hidróxido de amonio (50 ml) a una disolución de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (20 g) en cloroformo (500 ml). La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota una disolución de cloruro de tosilo (16 g) en cloroformo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se diluyó con cloroformo y agua adicionales. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en 1,2-dicloroetano para proporcionar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido marrón, p.f. 140-142ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H, 5,38; %N, 17,27; Encontrado: %C, 64,10; %H, 5,47; %N, 17,29.

Ejemplo 14 Hidrocloruro de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

Usando el método general del Ejemplo 10, se hizo reaccionar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,75 g) con 1 equivalente de ácido clorhídrico concentrado para proporcionar hidrocloruro de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido blancuzco cristalino, p.f. 234-237ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S. HCl: %C, 55,81; %H, 5,04; %N, 15,02; Encontrado: %C, 55,86; %H, 5,02; %N, 14,99.

Ejemplo 15 2-Pentiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

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16

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Parte A

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar primero 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (2,0 g, 10 mmol) con diisopropilamida de litio (5,5 ml de 2 M en benceno) y a continuación con 1-yodobutano (1,8 ml) para proporcionar 1,1 g de 2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido amarillo, p.f. 62-64ºC.

Parte B

Se añadió ácido peracético (1,50 ml al 32% en ácido acético) a una suspensión de 2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,25 g) en acetato de metilo (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se diluyó con diclorometano y se lavó primero con bicarbonato de sodio y a continuación con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a continuación a vacío para proporcionar 1,20 g de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 0,90 g de 2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 142-144ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}OS: %C, 66,14; %H, 5,92; %N, 10,19; Encontrado: %C, 65,63; %H, 5,83; %N, 10,28.

Ejemplo 16 2-Pentiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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17

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Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,51 ml) a una disolución de 2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,78 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 75 minutos y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto. La amida se combinó con una disolución de amoníaco en metanol (40 ml de 2 M). Se añadió diclorometano para llevar todo el material a la disolución. Cuando la reacción era completa como se indicó por cromatografía en capa fina, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se mezcló con diclorometano y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio y a continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco. Este material se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 2-pentiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido blancuzco cristalino, p.f. 119-121ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}S: %C, 66,39; %H, 6,31; %N, 15,48; Encontrado: %C, 66,21; %H, 6,35; %N, 15,39.

Ejemplo 17 2-Butiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

18

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar primero 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (2,50 g, 12,5 mmol) con diisopropilamida de litio (7,0 ml de 2 M en benceno) y a continuación con 1-yodopropano (3,0 g) para proporcionar 1,19 g de 2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite amarillo.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 15 Parte B, se oxidó 2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,33 g) con ácido peracético para proporcionar 0,5 g de 2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido, p.f. 133-135ºC.

Ejemplo 18 2-Butiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

19

Usando el método general del ejemplo 16, 2-butiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,50 g) se convirtió en la amida y a continuación se hidrolizó para proporcionar 0,25 g de 2-butiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 149-151ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H, 5,87; %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,88; %H, 5,84; %N, 16,03.

Ejemplo 19 2-(1-Metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

20

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar primero 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,50 g, 7,5 mmol) con diisopropilamida de litio (15,0 ml de 2 M en hexano) y a continuación con yoduro de metilo (2,4 ml) para proporcionar 0,97 g de 2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite amarillo.

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Parte B

Usando el método general del Ejemplo 15 Parte B, se oxidó 2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina (0,95 g) con ácido peracético para proporcionar 0,84 g de 2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo, p.f. 161-162ºC.

Ejemplo 20 2-(1-Metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

21

Usando el método general del ejemplo 16, 2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,84 g) se convirtió en la amida y a continuación se hidrolizó para proporcionar 0,16 g de 2-(1-metiletil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillas, p.f. 163-165ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}S: %C, 64,17; %H, 5,38; %N, 17,27; Encontrado: %C, 63,49; %H, 5,36; %N, 17,09.

Ejemplo 21 2-(2-Fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

22

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar primero 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (5,0 g, 25 mmol) con diisopropilamida de litio (15,0 ml de 2 M en benceno) y a continuación con benzaldehído (3,8 ml) para proporcionar 5,3 g de 1-fenil-2-tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-1-etanol en forma de sólido, p.f. 147-148ºC.

Parte B

Se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado a una suspensión de 1-fenil-2-tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-1-etanol (2,16 g) en agua (40 ml) hasta que todo el sólido se había disuelto. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante la adición; se continuó el calentamiento hasta que el análisis por cromatografía en capa fina indicó que todo el material de partida había reaccionado. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio. Se añadió diclorometano con agitación hasta que todo el precipitado estaba en disolución. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 2,2 g de un sólido verde. Este material se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 1,55 g de 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido verde cristalino. Análisis: Calculado para C_{18}H_{12}N_{2}S: %C, 74,97; %H, 4,19; %N, 9,71; Encontrado: %C, 74,89; %H, 4,17; %N, 9,72.

Parte C

Se añadió ácido peracético (1,32 ml al 32% en ácido acético) a una suspensión de 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina (1,20 g) en acetato de metilo (50 ml). Se formó un precipitado. Se añadió etanol a la mezcla de reacción hasta que se disolvió todo el precipitado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se secó y a continuación se recristalizó en metanol/diclorometano para proporcionar 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo, p.f. 268-270ºC. Análisis: Calculado para C_{18}H_{12}N_{2}OS: %C, 71,03; %H, 3,97; %N, 9,20; Encontrado: %C, 69,94; %H, 3,87; %N, 9,05.

Ejemplo 22 2(2-Fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

23

Usando el método general del Ejemplo 16, 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,67 g) se convirtió en la tricloroacetamida, a continuación se hidrolizó para proporcionar 0,43 g de 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 239-241ºC. Análisis: Calculado para C_{18}H_{13}N_{3}S: %C, 71,25; %H, 4,32; %N, 13,85; Encontrado: %C, 70,73; %H, 4,15; %N, 13,68.

Ejemplo 23 2-(2-Fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

24

Parte A

Se añadió una pequeña cantidad de catalizador (5% de paladio sobre carbón activado) a una suspensión de 2-(2-fenil-1-etenil)tiazolo[4,5-c]quinolina (1,16 g, Ejemplo 21 Parte B) en ácido acético (200 ml). La mezcla se redujo en un aparato Parr en una atmósfera de hidrógeno a 3,5 kg/cm^{2} durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio y a continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,88 g de 2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido aceitoso.

Parte B

Usando el método general de Ejemplo 15 Parte B, se oxidó 2-feniletiltiazolo[4,5-c]quinolina (0,90 g) con ácido peracético para proporcionar 0,63 g de 2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido naranja cristalino, p.f. 165-169ºC. Análisis: Calculado para C_{18}H_{14}N_{2}OS: %C, 70,56; %H, 4,60; %N, 9,14; Encontrado: %C, 69,59; %H, 4,50; %N, 9,04.

Ejemplo 24 2-(2-Fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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25

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Usando el método general del Ejemplo 16, 2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,63 g) se convirtió en la tricloroacetamida, a continuación se hidrolizó para proporcionar 0,21 g de 2-(2-fenil-1-etil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 158-159ºC. Análisis: Calculado para C_{18}H_{15}N_{3}S: %C, 70,79; %H, 4,95; %N, 13,75; Encontrado: %C, 70,29; %H, 4,90; %N, 13,66.

Ejemplo 25 2-Metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol-5N-óxido

26

Parte A

En una atmósfera de argón, se añadió tetrahidrofurano anhidro (150 ml) a un matraz seco que contiene 2-metiltiazolo[4,5-c]quinolina (8,40 g). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC con un baño de hielo seco. Se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (23 ml de 2,0 M en benceno). Después de alrededor de 50 minutos, se añadió acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC. Después de varias horas la reacción se enfrió rápidamente con agua, se diluyó con cloroformo y a continuación se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se suspendió en agua (200 ml) y se calentó la mezcla. Se añadió lentamente ácido clorhídrico (6 N) hasta que se disolvió todo el sólido. Se añadió carbón vegetal y la mezcla se calentó con agitación durante alrededor de 5 minutos. La mezcla se filtró para retirar el carbón vegetal. El filtrado se neutralizó con carbonato de sodio y a continuación se extrajo con cloroformo. El extracto de cloroformo se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 8,0 g de un sólido marrón claro. Este material se recristalizó en diclorometano/hexanos para dar 5,0 g de 2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 155-157ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}OS: %C, 65,08; %H, 5,46; %N, 10,84; Encontrado: %C, 64,97; %H, 5,33; %N, 10,90.

Parte B

Se añadió ácido peracético (4,8 ml al 32% en ácido acético) a una suspensión de 2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol (3,0 g) en acetato de metilo (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y a continuación se combinó con bicarbonato de sodio y se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se disolvió en metanol/diclorometano. Esta disolución se concentró a vacío. El residuo se combinó con diclorometano y a continuación se filtró para retirar el material sin disolver. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 2,6 g del N-óxido deseado. Una pequeña porción (0,2 g) se recristalizó en metanol/agua para proporcionar 2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol-5N-óxido en forma de sólido, p.f. 187-189ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}S . 1/3 H_{2}O: %C, 59,98; %H, 5,27; %N, 9,99; Encontrado: %C, 60,09; %H, 5,03; %N, 10,00.

Ejemplo 26 Carbamato de 2-(4-aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-1,1-dimetiletilo

27

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (3,2 ml) a una disolución de 2-metil-1-(tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-2-propanol-5N-óxido (2,4 g) en diclorometano (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se concentró a vacío. El residuo se agitó con una disolución de amoníaco en metanol (150 ml de 2M) durante 2 horas. El metanol se retiró a vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo y a continuación se lavó con bicarbonato de sodio. El material sin disolver se aisló por filtración, se lavó con agua, se lavó con diclorometano y a continuación se recristalizó en metanol/diclorometano para proporcionar 1,6 g de carbamato de 2-(4-aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-1,1-dimetiletilo en forma de sólido, p.f. 222-223ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{16}N_{4}O_{2}S: %C, 56,94; %H, 5,09; %N, 17,70; Encontrado: %C, 56,71; %H, 5,08; %N, 17,52.

Ejemplo 27 2-(Etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

28

Parte A

Se añadió cloruro de etoxiacetilo (6 ml, 53,8 mmol) a una suspensión de 3-aminoquinolina-4-tiol (4,6 g, 26,1 mmol) en ácido etoxiacético (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para retirar una porción del ácido etoxiacético. El residuo se combinó con agua (100 ml) y se formó un precipitado. La mezcla se hizo básica con hidróxido de sodio al 50%. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y a continuación se secó para proporcionar 2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de un sólido verde esponjoso.

Parte B

Se añadió ácido peracético (1,0 ml al 32% en ácido acético) a una disolución de 2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina (1,0 g) en etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación se formó un azeótropo con heptano para retirar el ácido acético. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar 2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 138-140ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}S: %C, 59,98; %H, 4,66; %N, 10,76; Encontrado: %C, 59,85; %H, 4,66; %N, 1,71.

Ejemplo 28 2-(Etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-4-amina

29

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,7 ml) a una disolución de 2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,0 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida. La amida se recogió en metanol y a continuación se combinó con 1 equivalente de metóxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se concentró a vacío. La reacción se efectuó una segunda vez usando 2 g del N-óxido. Los productos se combinaron y recristalizaron en isopropanol para proporcionar 2,25 g de 2-(etoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillo claro, p.f. 149-151ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}OS: %C, 60,21; %H, 5,05; %N, 16,20; Encontrado: %C, 59,86; %H, 4,97; %N, 16,16.

Ejemplo 29 2-(Metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

30

Parte A

Se añadió cloruro de metoxiacetilo (1,8 ml) a una mezcla de 3-aminoquinolina-4-tiol (2,8 g) en ácido metoxiacético (15 ml). La reacción se calentó a alrededor de 140ºC durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una pequeña cantidad de agua, se hizo básica con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con diclorometano (300 ml). El extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de aceite oscuro. El aceite se disolvió en diclorometano y a continuación se colocó sobre una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con hexano:acetato de etilo 1:1. El eluyente se concentró a vacío para proporcionar 2,3 g de 2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido naranja.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B, se oxidó 2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina(1,7 g) para proporcionar 1,8 g de 2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de agujas amarillas, p.f. 151-153ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{10}N_{2}OS: %C, 58,52; %H, 4,09; %N, 11,37; Encontrado: %C, 57,95; %H, 3,98; %N, 11,3.

Ejemplo 30 2-(Metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

31

Usando el método general del Ejemplo 28, se hizo reaccionar 2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,3 g) para formar la tricloroacetamida y a continuación se hidrolizó para proporcionar 2-(metoximetil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas amarillo claro, p.f. 183-185ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}OS: %C, 58,76; %H, 4,52; %N, 17,13; Encontrado: %C, 58,69; %H, 4,34; %N, 17,14.

Ejemplo 31 2-(2-Metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

32

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Parte A

Se añadió 3-aminoquinolina-4-tiol (4,6 g) a ácido polifosfórico (80 g). Se añadió ácido isovalérico (3,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua (300 ml). La mezcla se filtró a través de una capa de Celite® como ayuda de filtro para retirar algún material insoluble. El filtrado se hizo alcalino con hidróxido de sodio al 50% mientras se enfriaba con hielo y a continuación se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano y a continuación se colocó sobre una capa de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo:hexanos 1:1. El eluyente se concentró a vacío para proporcionar 2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B, se oxidó 2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina (5,2 g) para proporcionar 2,5 g de 2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo.

Ejemplo 32 2-(2-Metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

33

Usando el método general del Ejemplo 28, se hizo reaccionar 2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,5 g) para formar la tricloroacetamida y a continuación se hidrolizó para proporcionar 2-(2-metilpropil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de placas amarillo claro, p.f. 123-125ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H, 5,87; %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,87; %H, 5,79; %N, 16,18.

Ejemplo 33 2-Benciltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

34

Parte A

Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,5 g) a una disolución enfriada de ácido fenilacético (2 g) en diclorometano (10 ml). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una disolución que contiene cloruro de fenilacetilo. Se añadió trietilamina (4,3 ml) a una suspensión de 3-aminoquinolin-4-ol en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. La disolución de cloruro de fenilacetilo se añadió gota a gota a la mezcla enfriada. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado aceitoso espeso resultante se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se agitó rápidamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. La cromatografía en capa fina mostró que tanto el sólido aislado como el filtrado contenían el producto deseado. El filtrado se diluyó con diclorometano y agua. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se combinó con el sólido previamente aislado y se recristalizó en isopropanol:agua 80:20 para proporcionar 1,3 g de N-(4-hidroxiquinolin-3-il)fenilacetamida en forma de agujas, p.f. 253-255ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}: %C, 73,37; %H, 5,07; %N, 10,07; Encontrado: %C, 73,16; %H, 5,03; %N, 10,07.

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Parte B

Se añadió pentasulfuro de fósforo (1,6 g) a una suspensión de N-(4-hidroxiquinolin-3-il)fenilacetamida (1,0 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío y a continuación se formó un azeótropo con agua para retirar la mayor parte de la piridina. El residuo se combinó con agua, se neutralizó con carbonato de sodio y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido.

Parte C

Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B, se oxidó 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina (3,3 g) para proporcionar 2,1 g de 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo, p.f. 185-186ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{12}N_{2}OS: %C, 69,84; %H, 4,14; %N, 9,58; Encontrado: %C, 69,51; %H, 4,06; %N, 9,55.

Ejemplo 34 Hidrocloruro de 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

35

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (1,2 ml, 10,3 mmol) a una disolución de 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,0 g, 6,8 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró para proporcionar N-(2-benciltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto. La amida se disolvió en metanol. Se añadió metóxido de sodio (1 equivalente). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante 30 minutos y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se suspendió en una mezcla de metanol e isopropanol. Se añadió ácido clorhídrico (1 equivalente) y todo el sólido se disolvió inicialmente. Cristalizó un sólido blanco. Este material se aisló por filtración, se lavó con isopropanol y a continuación se secó para proporcionar 1,5 g de hidrocloruro de 2-benciltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, p.f. 152-155ºC. Análisis: Calculado para C_{17}H_{13}N_{3}S: %C, 62,28; %H, 4,30; %N, 12,82; Encontrado: %C, 62,05; %H, 4,23; %N, 12,82.

Ejemplo 35 8-Metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

36

Parte A

Se añadió catalizador (0,10 g de 10% de platino sobre carbono) a una disolución de 6-metil-3-nitroquinolin-4-ol (1 g) en etanol (25 ml) e hidróxido de amonio (0,5 ml). La mezcla se redujo en un aparato Parr a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador y a continuación se concentró a vacío. El residuo se combinó con agua y se calentó. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico hasta que todo el sólido se hubo disuelto. Se añadió a la disolución carbón activado. Se filtró la mezcla. Se añadió ácido clorhídrico (2 ml de 12 N) al filtrado. Esta recristalización se efectuó tres veces para proporcionar 0,50 g de hidrocloruro de 3-amino-6-metilquinolin-4-ol, p.f.>310ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{10}N_{2}O. HCl: %C, 57,02; %H, 5,26; %N, 13,30; Encontrado: %C, 56,92; %H, 5,16; %N, 13,24.

Parte B

Se añadió trietilamina (11,46 ml) a una suspensión de hidrocloruro de 3-amino-6-metilquinolin-4-ol en diclorometano (400 ml). Se añadió cloruro de butirilo (4,46 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante 30 minutos. La disolución se diluyó con bicarbonato de sodio y a continuación se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recristalizó en isopropanol para proporcionar 3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol hemihidrato en forma de sólido, p.f. 274-277ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}. ½ H_{2}O: %C, 66,39; %H, 6,76; %N, 11,06; Encontrado: %C, 66,56; %H, 6,46; %N, 11,03.

Parte C

Se añadió pentasulfuro de fósforo (12,9 g) a una mezcla de 3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol hemihidrato (7,12 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos, se combinó con una mezcla de hielo y carbonato de sodio y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró a vacío. El residuo se diluyó con tolueno y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido en bruto. Este material se purificó usando cromatografía en columna eluyendo con diclorometano al 20% en acetato de etilo para proporcionar 8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido amarillo.

Parte D

Usando el método general del Ejemplo 7 Parte B, se oxidó 8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (4,0 g) usando ácido 3-cloroperoxibenzoico para proporcionar 4,19 g de producto en bruto que se recristalizó en isopropanol para proporcionar 2,0 g de 8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido, p.f. 143-145ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}OS: %C, 65,09; %H, 5,46; %N, 10,84; Encontrado: %C, 64,86; %H, 5,40; %N, 10,88.

Ejemplo 36 8-Metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

37

Usando el método general del Ejemplo 28, 8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido se convirtió en N-(8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida y a continuación se hidrolizó para proporcionar 1,32 g de 8-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido cristalino, p.f. 147-149ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 63,54; %H, 5,87; %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,97; %H, 5,76; %N, 16,25.

Ejemplo 37 (4-Aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)-metanol

38

Parte A

Se añadió trietilamina (7,3 ml) a una suspensión de 3-aminoquinolin-4-ol (5 g) en diclorometano (50 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota cloruro de acetoxiacetilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado espeso resultante se diluyó con agua (10 ml), se agito rápidamente durante 20 minutos y a continuación se aisló por filtración. La cromatografía en capa fina indicó que tanto el sólido como el filtrado contenían el producto deseado. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se mezcló con agua y a continuación se filtró. Los sólidos combinados se recristalizaron en isopropanol:agua 80:20 para proporcionar N-(4-hidroxiquinolin-3-il)acetoxiacetamida, p.f. 224-225ºC.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 33 Parte B, se hizo reaccionar N-(4-hidroxiquinolin-3-il)acetoxiacetamida (5,3 g) con pentasulfuro de fósforo para proporcionar 2,9 g de acetato de tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo en forma de sólido.

Parte C

Usando el método general del Ejemplo 27 Parte B, se oxidó acetato de tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo (2,8 g) con ácido peracético para proporcionar acetato de tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metilo-5N-óxido en forma de sólido cristalino de color canela.

Parte D

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,65 ml) a una disolución de acetato de tiazolo[4,5-c]quinolin-2-il-metil-5N-óxido (1,0 g) en diclorometano (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol. Se añadió metóxido de sodio (1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0,68 g de (4-aminotiazolo[4,5-c]quinolin-2-il)metanol en forma de sólido blanco, p.f. 247-249ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}OS: %C, 57,13; %H, 3,92; %N, 18,17; Encontrado: %C, 56,85; %H, 3,96; %N, 17,83.

Ejemplo 38 2-Metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

39

Parte A

Se calentó a reflujo 3-aminoquinolin-4-ol (6 g) con anhídrido acético (8 eq.) hasta que el análisis por cromatografía en capa fina indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo básica con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 5,1 g de 2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina.

Parte B

Una mezcla de 2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina (5,0 g), ácido peracético (5 eq.) y etanol se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadió más ácido peracético (2 eq) y se continuó con la agitación durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Se formó un azeótropo con el residuo y heptano para proporcionar 4,2 g de 2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido.

Parte C

Se añadió lentamente isocianato de tricloroacetilo (3,6 ml) a una mezcla enfriada de 2-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,0 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante varias horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida. Este material se combinó con una disolución de amoníaco en metanol (2 M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano) para proporcionar 1,2 g de 2-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido, p.f. 195-197ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}N_{3}O: %C, 66,32; %H, 4,55; %N, 21,09; Encontrado: %C, 65,96; %H, 4,44; %N, 20,68.

Ejemplo 39 2-Etoxiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

40

Parte A

Se calentó a reflujo hidrocloruro de 3-aminoquinolin-4-ol (6 g) con anhídrido propanoico (8 eq.) hasta que el análisis por cromatografía en capa fina indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo básica con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4,0 g de 2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina.

Parte B

2-Etiloxazolo[4,5-c] quinolina (3,5 g), ácido peracético (4,5 ml al 32% en ácido acético) y acetato de metilo (40 ml) se combinaron y calentaron a 50ºC durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se suspendió con hexano y a continuación se filtró para proporcionar 2,5 g de 2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido.

Parte C

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (2 ml) lentamente a una mezcla fría de 2-etiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,5 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante varias horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-etiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida. Este material se combinó con una disolución de amoníaco en metanol (2 M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano) para dar 2-etiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido, p.f. 175-178ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}O: %C, 67,59; %H, 5,20; %N, 19,71; Encontrado: %C, 67,19, %H, 4,86; %N, 20,43.

Ejemplo 40 2-Butiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

41

Parte A

Hidrocloruro de 3-aminoquinolin-4-ol (1,97 g, 10,0 mmol), trietilamina (1,01 g, 10,1 mmol) y anhídrido valérico (9,3 g, 50,0 mmol) se combinaron y a continuación se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en hielo. La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido de sodio al 10%. La mezcla se agitó hasta que todo el hielo se fundió y a continuación se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color canela. Este material se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 3:2 para proporcionar 1,45 g de 2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina.

Parte B

Se añadió ácido peracético (1,6 g, 6,8 mmol de 32% en ácido acético) con agitación a una disolución de 2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina (1,4 g, 6,2 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se enfrió rápidamente con disolución saturada de carbonato de potasio. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color canela. Este material se suspendió con éter dietílico y a continuación se filtró para proporcionar 0,6 g de 2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido, p.f. 120-121ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}: %C, 69,41; %H, 5,82, %N, 11,56; Encontrado: %C, 69,22; %H, 5,76; %N, 11,59.

Ejemplo 41 2-Butiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

42

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,6 g, 3,40 mmol) con agitación a una disolución de 2-butiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,55 g, 2,27 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-butiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto en forma de aceite. El aceite se recogió en metanol (25 ml). Se añadió metóxido de sodio (0,49 g de 25%, 2,27 mmol) a la disolución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se concentró a vacío para proporcionar un sólido naranja. Este material se purificó dos veces usando cromatografía flash, eluyendo con acetato de etilo la primera vez y con diclorometano al 30% en acetato de etilo la segunda vez para proporcionar 0,15 g de 2-butiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina, p.f. 96-98ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O: %C, 69,69; %H, 6,27, %N, 17,41; Encontrado: %C, 69,23; %H, 6,06; %N, 17,07.

Ejemplo 42 2-Propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4,8-diamina

43

Parte A

Se añadió nitrato de potasio (0,46 g, 4,52 mmol) a una disolución de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (1 g, 4,11 mmol, Ejemplo 12) en ácido sulfúrico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se vertió sobre hielo, se neutralizó (pH=7) con hidróxido de amonio (150 ml) y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 1 g de un sólido amarillo. Este material se recristalizó en isopropanol/agua para proporcionar 0,84 g de 8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido amarillo, p.f. 228-230ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}N_{4}O_{2}S: %C, 54,15; %H, 4,20, %N, 19,43; Encontrado: %C, 54,22; %H, 4,05; %N, 19,04.

Parte B

Se añadió catalizador (0,13 g de paladio sobre carbono) a una disolución de 8-nitro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,31 g) en etanol. La mezcla se redujo en un aparato Parr en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para retirar catalizador y la torta de filtrado se lavó con etanol adicional. El filtrado se concentró a vacío a 50ºC y a continuación se secó en un horno en nitrógeno para dar 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4,8-diamina en forma de sólido amarillo cristalino, p.f. 190-192ºC, Análisis: Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}S: %C, 60,44; %H, 5,46, %N, 21,69; Encontrado: %C, 60,11; %H, 5,45; %N, 21,96.

Ejemplo 43 2-Propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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44

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Parte A

Una mezcla de hidrocloruro de 3-aminoquinolin-4-ol (1,97 g, 10,0 mmol), anhídrido butírico (3,15 g, 20 mmol) y piridina (25 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se vertió sobre hielo. La mezcla se hizo básica (pH 11) con hidróxido de sodio 1 N y a continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Se retiró un precipitado por filtración. Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron para proporcionar 1,1 g de 2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido blancuzco.

Parte B

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0 eq. de 60%) con agitación a una disolución de 2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina (1,0 g, 4,7 mmol) en cloroformo (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se enfrió rápidamente con una disolución saturada de carbonato de potasio. Se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía flash eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 8:2 para proporcionar 1,0 g de 2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido de color canela.

Parte C

Se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,9 g, 5,25 mmol) con agitación a una disolución de 2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,8 g, 3,5 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en bruto. La amida se disolvió en metanol (50 ml) y a continuación se combinó con metóxido de sodio (1,0 eq de 25% en metanol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se recogió en éter dietílico y agua. La capa de éter se separó y concentró para proporcionar un sólido de color canela. Este material se purificó por cromatografía flash usando dos columnas (La primera se eluyó con acetato de etilo:diclorometano 8:2, la segunda con acetato de etilo:diclorometano 1:1) para proporcionar 0,1 g de 2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo amarillo, p.f. 159,0-160,0ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}O: %C, 68,71; %H, 5,77, %N, 14,89; Encontrado: %C, 68,03; %H, 5,77; %N, 18,14.

Ejemplo 44 8-Bromo-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

45

Se combinó 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (1,0 g, 0,41 mmol) con ácido acético (15 ml) y se calentó a 60ºC. Se añadió bromo (0,10 ml, 1,94 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,25 g de 8-bromo-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido amarillo, p.f. 177-180ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}BrN_{3}S: %C, 48,46; %H, 3,75, %N, 13,04; Encontrado: %C, 47,98; %H, 3,95; %N, 12,70.

Ejemplo 45 7-Metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

46

Parte A

Etoximetilmalonato de dietilo (37,8 ml, 187 mmol) y m-toluidina (20,0 ml, 187 mmol) se combinaron y calentaron a 100ºC durante alrededor de 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y solidificó. Se añadió Dowtherm A (350 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante alrededor de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con acetona y se secó para proporcionar 33 g de 4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxilato de etilo en forma de polvo de color canela.

Parte B

Se suspendió 4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxilato de etilo (32 g, 138 mmol) en hidróxido de sodio (500 ml al 10% acuoso) y a continuación se calentó a reflujo durante alrededor de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó bien con agua y a continuación se secó en un horno para proporcionar ácido 4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxílico (28 g). Una porción (2 g) se recristalizó dos veces en N,N-dimetilformamida para dar un sólido esponjoso, p.f. 264-265ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{9}NO_{3}: %C, 65,02; %H, 4,46, %N, 6,89; Encontrado: %C, 65,22; %H, 4,42; %N, 6,88.

Parte C

Se colocó ácido 4-hidroxi-7-metil-3-quinolinacarboxílico (32 g) en un matraz de fondo redondo y a continuación se calentó en un baño de metal de Wood a 310ºC durante varios minutos hasta que todo el sólido se hubo fundido en forma de un líquido marrón viscoso y casi había cesado el burbujeo. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido en bruto se recristalizó en acetato de etilo/etanol para dar 9,8 g de 7-metil-4-quinolinol. Durante la recristalización una porción del sólido no se disolvió, este material se aisló por filtración y a continuación se recristalizó para proporcionar 1,1 g de 7-metil-4-quinolinol en forma de placas amarillo-moreno, p.f. 233-235ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{9}NO: %C, 75,45; %H, 5,70, %N, 8,80; Encontrado: %C, 75,23; %H, 5,54; %N, 8,76.

Parte D

Se añadió lentamente ácido nítrico (6 ml al 70%) a una disolución caliente (125ºC) de 7-metil-4-quinolinol (10,5 g) en ácido propiónico (125 ml). La mezcla de reacción se agitó durante alrededor de 1,5 horas y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó bien con etanol y agua y a continuación se secó para proporcionar 6,9 g de 7-metil-3-nitro-4-quinolinol en forma de sólido amarillo pálido.

Parte E

Se combinaron 7-metil-3-nitro-4-quinolinol (11,8 g, 58 mmol), metanol (alrededor de 300 ml), hidróxido de amonio (50 ml), y paladio sobre carbono (1 g al 10%). La mezcla se colocó en un aparato Parr en una atmósfera de hidrógeno a 2,4-2,8 kg/cm^{2} durante alrededor de 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de un agente de filtro Celite® y la torta de filtrado se lavó bien con metanol. El filtrado se trató con carbón vegetal y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido esponjoso verde pálido. Este material se trituró con acetonitrilo para proporcionar 8,5 g de 3-amino-7-metil-4-quinolinol.

Parte F

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (0,71 ml, 5,1 mmol) a una suspensión de 3-amino-7-metil-4-quinolol (800 mg, 4,6 mmol) en diclorometano (30 ml). Se añadió cloruro de butirilo (0,53 ml, 5,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. El análisis por cromatografía en capa fina (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 9:1) mostró material de partida. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y a continuación involuntariamente se dejó secar durante el transcurso de alrededor de 30 minutos. Se añadió más disolvente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora adicional, momento en el que la cromatografía en capa fina no mostró material de partida. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se lavó con diclorometano y agua para proporcionar 650 mg de N-(4-hidroxi-7-metilquinolin-4-il)butiramida en forma de sólido de color canela-rosado pálido.

Parte G

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió pentasulfuro de fósforo (1,15 g , 2,6 mmol) a una mezcla de N-(4-hidroxi-7-metilquinolin-4-il)butiramida (630 mg, 2,6 mmol) en piridina (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se volvió amarilla brillante y todo el sólido fue a la disolución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante alrededor de 2 horas y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua, bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se trató con sulfato de cobre saturado, se secó con sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se secó a alto vacío para proporcionar 410 mg de 7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido naranja.

Parte H

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,4 g al 57-86%) a una mezcla de 7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (2 g) y cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por cromatografía en capa fina no mostró material de partida pero mostró dos productos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional y a continuación se extrajo con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite naranja amarillento. El aceite se secó a alto vacío para proporcionar 2,1 g de 7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido.

Parte I

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (1,4 ml, 12,1 mmol) a una mezcla de 7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-5N-óxido (2,1 g, 8,1 mmol) y diclorometano (100 ml). La disolución marrón oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar N-(7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en forma de aceite. El aceite se combinó con metanol y metóxido de sodio (1,9 ml al 25% en metanol, 8,1 mmol) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se recristalizó dos veces en isopropanol para proporcionar 500 mg de 7-metil-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo moreno amarillento, p.f. 186-187ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}S: %C, 65,34; %H, 5,87, %N, 16,33; Encontrado: %C, 64,95; %H, 5,77; %N, 16,08.

Ejemplo 46 2-Butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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47

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Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-amino-7-metil-4-quinolinol (5 g, 28,7 mmol) y anhídrido valérico (28 ml, 143,5 mmol) se calentó a reflujo durante alrededor de 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, a continuación se hizo básica con hidróxido de sodio al 10% y se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un líquido marrón oscuro. El líquido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 3:2) para proporcionar 4,7 g de un semisólido marrón oscuro. Una porción (alrededor de 700 mg) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para proporcionar 2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina, p.f. 52-55ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O: %C, 74,97; %H, 6,71, %N, 11,66; Encontrado: %C, 74,80; %H, 6,73; %N, 11,53.

Parte B

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (4,6 g de 57-86%) a una disolución de 2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina (3,9 g, 16,2 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío par proporcionar 4,2 g de 2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de aceite marrón oscuro anaranjado.

Parte C

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (2,9 ml, 24 mmol) a una mezcla de 2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (4,2 g, 16 mmol) y diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en metanol y a continuación se combinó con metóxido de sodio (3,7 ml al 25% en metanol, 16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó por evaporación y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para proporcionar un sólido marrón. Este sólido se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 550 mg de 2-butil-7-metiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas finas, p.f. 187-188ºC. Análisis: Calculado para C_{15}H_{17}N_{3}O + 0,1 H_{2}O: %C, 70,07; %H, 6,74, %N, 16,34; Encontrado: %C, 70,07; %H, 6,49; %N, 16,58.

Ejemplo 47 7-Metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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48

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Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, se calentó una mezcla de 3-amino-7-metil-4-quinolinol (3,4 g, 20 mmol) y anhídrido butírico (16 ml) a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre hielo. La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido de sodio al 10% y a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío. El residuo todavía contenía anhídrido de modo que se combinó con hidróxido de sodio al 10% y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano 3:2) para proporcionar 3,1 g de 7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina en forma de aceite marrón claro que se solidificó al reposar, p.f. 65-68ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O: %C, 74,31; %H, 6,24, %N, 12,38; Encontrado: %C, 73,69; %H, ,6,07; %N, 12,15.

Parte B

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,8 g al 57-68%) a una disolución de 7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina (3 g) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se lavó dos veces con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 3,1 g de 7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido naranja pálido.

Parte C

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (2,3 ml, 19,2 mmol) a una disolución de 7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (3,1 g, 12,8 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación el disolvente se retiró a vacío. Se añadió metanol (100 ml) al residuo naranja resultante seguido de metóxido de sodio (2,9 ml al 25% en metanol, 12,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se recristalizó en isopropanol para proporcionar 450 mg de 7-metil-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido blanco, p.f. 188-189ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{15}N_{3}O + 0,2 H_{2}O: %C, 68,66; %H, 6,34, %N, 17,16; Encontrado: %C, 68,44; %H, 6,16; %N, 17,42.

Ejemplo 48 7-Fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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49

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Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, 3-fluoroanilina (50,0 g, 0,45 mol) y etoximetilmalonato de dietilo (91 ml, 0,45 mol) se combinaron y calentaron a 100ºC durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y solidificó. Se añadió Dowtherm A (200 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 240ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y a continuación se secó en un horno a vacío para proporcionar 71,5 g de 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxilato de etilo.

Parte B

Una suspensión de 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxilato de etilo (65 g, 0,28 mol) en hidróxido de sodio al 10% (250 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas, tiempo durante el cual se obtuvo una disolución. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se filtró a través de papel de filtro a vacío. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y a continuación se secó para proporcionar 53,5 g de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico en forma de sólido blanco.

\newpage

Parte C

Se colocó ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico (25 g) en un matraz de fondo redondo y se calentó a 330-350ºC, momento en el que comenzó la liberación de dióxido de carbono y el material comenzó a licuarse. Después de alrededor de 2 minutos se añadieron 25 g adicionales de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolinacarboxílico. Se continuó el calentamiento durante unos 4 a 6 minutos adicionales, momento en el que no hubo desprendimiento adicional de dióxido de carbono. Esta disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 35,6 g de 7-fluoro-quinolinol en forma de sólido rosa.

Parte D

Se añadió ácido nítrico (20 ml al 70%) a una disolución caliente (125ºC) de 7-fluoro-4-quinolinol (35 g, 214 mmol) en ácido propiónico (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a 125ºC durante alrededor de 1,5 horas y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y a continuación con etanol, y a continuación se recristalizó en N,N-dimetilformamida/agua para proporcionar 18 g de 7-fluoro-3-nitro-4-quinolinol.

Parte E

Una mezcla que contiene 7-fluoro-3-nitro-4-quinolinol (17 g, 81,7 mmol), hidróxido de amonio (80 ml), metanol (200 ml) y paladio sobre carbono (1 g, al 10%) se colocó en un aparato Parr en una atmósfera de hidrógeno de alrededor de 2,1 kg/cm^{2} durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se trató con carbón vegetal, a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido marrón oscuro que se convirtió en marrón muy oscuro al secarlo en un horno. El sólido se disolvió en metanol, a continuación se añadió ácido clorhídrico en éter dietílico. Se formó un precipitado gris casi inmediatamente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El precipitado se aisló por filtración y se lavó bien con éter para proporcionar 6,6 g de hidrocloruro de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol.

Parte F

En una atmósfera de nitrógeno, hidrocloruro de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol (3,4 g, 19,1 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21,0 mmol) y anhídrido butírico (15,6 ml, 95,5 mmol) se combinaron y calentaron a reflujo durante alrededor de 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se hizo básica hasta alrededor de pH 12 con hidróxido de sodio al 10%. La suspensión resultante se agitó hasta que todo el hielo se había fundido, a continuación se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo inicialmente con diclorometano y a continuación con diclorometano:metanol 9:1) para proporcionar 2,6 g de 7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido marrón claro.

Parte G

7-Fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina (2,6 g, 11,3 mmol), ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,3 g de 57-86%) y cloroformo (90 ml) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas. El análisis por cromatografía en capa fina (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) mostró material de partida. Se añadieron unos 0,5 equivalentes adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzoico y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas, momento en el que la cromatografía en capa fina no mostró material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó dos veces con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2,8 g de 7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido aceitoso amarillo anaranjado.

Parte H

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (2,0 ml, 17,0 mmol) a una disolución de 7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,8 g, 11,3 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación el diclorometano se retiró a vació. El residuo se disolvió en metanol y a continuación se combinó con metóxido de sodio (2,4 ml al 25% en metanol, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se filtró para retirar una pequeña cantidad de material sólido. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para proporcionar un sólido pegajoso marrón claro. Este material se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 200 mg de 7-fluoro-2-propiloxazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo de color herrumbre, p.f. 184-187ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}FN_{3}O: %C, 63,67; %H, 4,93, %N, 17,13; Encontrado: %C, 63,43; %H, 4,57; %N, 16,74.

Ejemplo 49 7-Fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

50

Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió trietilamina (6,4 ml, 46,2 mmol) a una suspensión de hidrocloruro de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol (3 g, 14,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió gota a gota cloruro de butirilo (1,6 ml, 15,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. La mezcla bifásica resultante se filtró para retirar los sólidos. Los sólidos se lavaron con éter dietílico para proporcionar un polvo ligeramente rosa. La capa de tetrahidrofurano se concentró a vacío para proporcionar un sólido rosa oscuro. Este sólido se trituró con éter y a continuación se secó en un horno. Los sólidos se combinaron para proporcionar 3,0 g de N-(7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida. Una porción de 300 mg se recristalizó en acetato de etilo/etanol para proporcionar un sólido esponjoso gris claro, p.f. 306-308ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}FN_{2}O_{2}: %C, 62,90; %H, 5,28, %N, 11,28; Encontrado: %C, 62,95; %H, 5,34; %N, 11,14.

Parte B

En atmósfera de nitrógeno, se añadió pentasulfuro de fósforo (4,7 g, 10,5 mmol) a una mezcla de N-(7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida (2,6 g, 10,5 mmol) y piridina (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con bicarbonato de sodio/diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color de herrumbre. Este material se recristalizó en metanol para proporcionar 1,8 g de 7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de agujas del tipo de placa de color de herrumbre.

Parte C

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,1 g de 57-86%) a una disolución de 7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (1,8 g, 7,3 mmol) en cloroformo (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. El análisis por cromatografía en capa fina (gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) mostró material de partida de modo que se añadieron unos 0,5 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 1,8 g de 7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido naranja pálido.

Parte D

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (1,2 ml, 10,4 mmol) a una mezcla de 7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,8 g, 6,9 mmol) y diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío para proporcionar N-(7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-il)tricloroacetamida en forma de aceite naranja. El aceite se disolvió en metanol y a continuación se combinó con metóxido de sodio (1,5 ml al 25% en peso en metanol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se recristalizó primero en acetonitrilo y a continuación en metanol para proporcionar 1,1 g de 7-fluoro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo de color canela, p.f. 192,5-193,5ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{12}FN_{3}S: %C, 59,75; %H, 4,63, %N, 16,08; Encontrado: %C, 59,55; %H, 4,69; %N, 16,12.

Ejemplo 50 2-Propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

51

Parte A

En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-(triflurometil)anilina (40 ml, 0,32 mmol) y etoximetilmalonato de dietilo se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, instante en el que la disolución se solidificó para proporcionar 102 g de 2-{[3-(trifluorometil)anilino]metileno}malonato de dietilo en forma de sólido de color crema.

Parte B

En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 2-{[3-(trifluorometil)anilino]metileno}malonato (80 g, 0,24 mol) y Dowtherm A se calentó a 240ºC y a continuación se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 16 horas. Los sólidos se aislaron por filtración, a continuación se lavaron con hexano para proporcionar 47,5 g de 4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxilato de etilo en forma de sólido blancuzco.

Parte C

Se calentó a reflujo una mezcla de 4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxilato de etilo (43,4 g, 0,521 mol) e hidróxido de sodio al 10% (150 ml). La mayor parte del éster no se disolvió de modo que se añadió metanol (150 ml) durante el transcurso de una hora para facilitar la disolución. Después de calentar a reflujo durante 2 horas se obtuvo una disolución. La disolución se calentó a reflujo durante unas 2 horas adicionales y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. El metanol se retiró a presión reducida y la disolución acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y a continuación se secó en un horno de vacío a 120ºC durante 24 horas para proporcionar 38,5 g de ácido 4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico en forma de sólido blanco.

Parte D

Un matraz de fondo redondo se cargó con ácido 4-hidroxi-7-(trifluorometil)-3-quinolinacarboxílico (34,1 g, 0,132 mol) y a continuación se calentó en un baño de metal de Wood durante 5 minutos, tiempo durante el que se observó el desprendimiento de dióxido de carbono y el material cambió de un sólido a un líquido. Después de 5 minutos no se advirtió desprendimiento adicional de gas de modo que el matraz se retiró del baño y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 27,75 g de 3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol.

Parte E

Se calentó una mezcla de 7-(trifluorometil)-4-quinolinol (22,7 g, 0,106 mol) y ácido propiónico (106 ml) a 120ºC. Se añadió ácido nítrico (10 ml al 70%) gota a gota y se continuó el calentamiento durante unas 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, a continuación se lavó con agua y éter dietílico para proporcionar 13,3 g de 3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol en forma de sólido blancuzco.

Parte F

Un matraz Parr se cargó con metanol (40 ml), hidróxido de amonio (10 ml), 3-nitro-7-(trifluorometil)-4-quinolinol (12,8 g, 49,6 mmol) y paladio sobre carbono (1,0 g, del 10%). La mezcla se colocó en un aparato Parr en una atmósfera de nitrógeno a 2,8 kg/cm^{2} durante 4 horas. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con metanol y diclorometano. Los líquidos orgánicos combinados se concentraron a vacío para proporcionar un sólido verde. El sólido se disolvió en metanol y a continuación se combinó con ácido clorhídrico 1N en éter dietílico anhidro (150 ml). Se formó un precipitado casi inmediatamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico y a continuación se secó en un horno a vacío a 80ºC para proporcionar 9,3 g de hidrocloruro de 3-amino-7-(trifluorometil)-4-quinolinol en forma de sólido blancuzco.

Parte G

Se añadió cloruro de butirilo (1,5 ml, 14,5 mmol) gota a gota a una mezcla de hidrocloruro de 3-amino-7-(trifluorometil)-4-quinolinol (3,5 g, 13,2 mmol), trietilamina (6,1 ml, 43,5 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. Se añadió una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. El tetrahidrofurano se retiró a vacío. El sólido resultante se agitó con éter dietílico, se aisló por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y a continuación se secó en un horno a vacío a 80ºC durante la noche para proporcionar 3,3 g de N-[4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-il]butanamida en forma de sólido de color crema.

Parte H

Una mezcla de N-[4-hidroxi-7-(trifluorometil)quinolin-3-il]butanamida (3,0 g, 10,05 mmol), pentasulfuro de fósforo (4,5 g, 10,05 mmol) y piridina (30 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se diluyó con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con hexano y a continuación se aisló por filtración para proporcionar 1,7 g de 2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido marrón. El filtrado de hexano se concentró para dar 0,6 g de producto adicional en forma de sólido amarillo.

Parte I

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,93 g, 6,88 mmol) a una mezcla de 2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina (2,0 g, 6,75 mmol) en cloroformo (30 ml). La disolución resultante se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y a continuación se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 1,98 g de 2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo.

Parte J

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,75 ml, 6,24 mmol) a una mezcla de 2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,3 g, 4,16 mmol) y diclorometano anhidro (20 ml). La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (40 ml) y a continuación se combinó con metóxido de sodio (1,43 ml al 25% en metanol, 6,24 mmol). La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo para el que se había formado un precipitado. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y a continuación se secó durante 16 horas en un horno a vacío a 80ºC para proporcionar 0,96 g de 2-propil-7-(trifluorometil)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido blanco, p.f. 215-216ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{12}F_{3}N_{3}S: %C, 54,01; %H, 3,89, %N, 13,50; Encontrado: %C, 53,82; %H, 3,66; %N, 13,37.

Ejemplo 51 2-(Metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

52

Parte A

Se combinó N^{4}-(2-metilpropil)quinolina-3,4-diamina (5,4 g, 25 mmol) con disulfuro de carbono (9 ml, 150 mmol) y etanol (55 ml) y a continuación se calentó a reflujo en un baño de vapor de agua durante 2 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y a continuación se secó al aire para proporcionar 4,4 g de producto en bruto. Se disolvió una porción (1 g) en hidróxido de sodio diluido caliente y a continuación se reprecipitó con ácido acético. El precipitado se aisló por filtración mientras aún estaba caliente, se lavó con hexano y a continuación se secó al aire para proporcionar tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol en forma de sólido, p.f. 282-284ºC. Análisis: Calculado para C_{10}H_{6}N_{2}S_{2}: %C, 55,02; %H, 2,77, %N, 12,83; Encontrado: %C, 54,96; %H, 2,69; %N, 12,74.

Parte B

Se añadió metóxido de sodio (15,8 ml al 25% en metanol, 69 mmol) y yoduro de metilo (3,9 ml, 63 mmol) a una disolución de tiazolo[4,5-c]quinolina-2-tiol (13,65 g, 63 mmol) en metanol (160 ml). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor de agua durante 1 hora. El disolvente se retiró a vacío. El sólido amarillo verdoso claro resultante se suspendió con agua, se aisló por filtración y se lavó con agua para proporcionar 9,8 g de producto en bruto. Se recristalizó una porción (1 g) en metanol para proporcionar 2-(metiltio)tiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido, p.f. 116-119ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}S_{2}: %C, 56,87; %H, 3,47, %N, 12,06; Encontrado: %C, 57,09; %H, 3,57; %N, 12,04.

Parte C

Se añadió ácido peracético (27,8 ml al 32%, 132 mmol) a una mezcla de 2-(metiltio)tiazolo[4,5-c]quinolina (7,7 g, 33 mmol) y ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a alrededor de 60ºC durante alrededor de 4 horas y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración para dar 5,6 g de producto en bruto. El filtrado se concentró a vacío, a continuación el residuo se diluyó con tolueno (100 ml). El tolueno se retiró a vacío para proporcionar unos 4 g adicionales de producto en bruto. Se recristalizó una porción (1 g) en N,N-dimetilformamida para proporcionar 2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo, p.f. 245-247ºC. Análisis: Calculado para C_{11}H_{8}N_{2}O_{3}S_{2} : %C, 47,13; %H, 2,88, %N, 9,99; Encontrado: %C, 47,08; %H, 3,08; %N, 10,14.

Ejemplo 52 2-(4-Morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido

53

Se combinaron 2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,5 g, 8,9 mmol) y morfolina (\sim50 ml) y a continuación se calentó en un baño de vapor de agua durante 9 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,9 g de producto en bruto en forma de sólido amarillo. El filtrado se enfrió en un baño de hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar 0,8 g de producto en bruto en forma de sólido amarillo. Los dos productos se combinaron y a continuación se recristalizó una porción (0,5 g) en metanol para proporcionar 2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido, p.f. 241-242ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{13}N_{3}O_{2}S: %C, 58,52; %H, 4,56, %N, 14,62; Encontrado: %C, 58,24; %H, 4,38; %N, 14,43.

Ejemplo 53 2-(4-Morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

54

Se añadió hidróxido de amonio (18 ml) a una mezcla de 2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (1,2 g, 4,2 mmol) y diclorometano (24 ml). La mezcla se enfrió y a continuación se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,88 g, 4,6 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía en columna, a continuación se disolvió en ácido clorhídrico y se reprecipitó con hidróxido de sodio. El precipitado se aisló por filtración y a continuación se recristalizó dos veces en metanol para proporcionar 0,26 g de 2-(4-morfolino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido, p.f. 225-227ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}OS: %C, 58,72; %H, 4,93, %N, 19,57; Encontrado: %C, 58,47; %H, 4,63; %N, 19,23.

Ejemplo 54 2-(1-Pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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55

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Parte A

Se combinaron 2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (2,5 g, 8,9 mmol) y pirrolidina (\sim70 ml) y a continuación se pusieron a reflujo en un baño de vapor de agua durante 3 días. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,4 g de 2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido. El filtrado se enfrió en un baño de hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0,7 g de 2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido amarillo. Se combinaron los dos productos.

Parte B

Se añadió hidróxido de amonio (12 ml) a una mezcla de 2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,8 g, 2,95 mmol) y diclorometano (50 ml). La mezcla se enfrió y a continuación se añadió lentamente cloruro de tosilo (0,6 g, 3,2 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía flash en columna y a continuación se suspendió en metanol caliente, se enfrió y aisló por filtración para proporcionar 0,14 g de 2-(1-pirrolidino)tiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido, p.f. 259-261ºC. Análisis: Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}S: %C, 62,20; %H, 5,22, %N, 20,49; Encontrado: %C, 61,76; %H, 5,25; %N, 20,72.

Ejemplo 55 Xinafoato de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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56

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2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (3.0 g, 12,3 mmol) y ácido 1-hidroxi-2-naftoico (2,3 g, 12,3 mmol) se disolvieron separadamente en metanol con el uso de diclorometano si era necesario. Las dos disoluciones se combinaron y la disolución resultante se redujo de volumen. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 3,6 g de xinafoato de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido cristalino incoloro, p.f. 185-189ºC (descompuesto). Análisis: Calculado para C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S: %C, 66,80; %H, 4,91, %N, 9,74; Encontrado: %C, 66,71; %H, 5,07; %N, 9,78.

Ejemplo 56 3-Hidroxi-2-naftoato de 2-propiltiazolo[4,5-]quinolin-4-amina

57

Una disolución de ácido 3-hidroxi-2-naftoico (1,9 g, 10 mmol) en metanol (30 ml) se añadió a una disolución de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (2,4 g, 10 mmol) en metanol caliente (70 ml). Se formó inmediatamente un precipitado. La mezcla se calentó unos 5 minutos adicionales y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar 4,0 g de producto en forma de polvo marrón. Este material se recristalizó en metanol/diclorometano para proporcionar 3,2 g de 3-hidroxi-2-naftoato de 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de polvo blanco. Análisis: Calculado para C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S: %C, 66,80; %H, 4,91, %N, 9,74; Encontrado: %C, 66,28; %H, 4,92; %N, 9,59.

Ejemplo 57 2-Butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido

58

Parte A

Una mezcla que contiene 3-nitro[1,5]naftiridin-4-ol (7,5 g), metanol (200 ml), hidróxido de amonio (50 ml) y 5% de platino sobre carbono (0,75 g) se colocó en un aparato Parr durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador y a continuación se filtró una segunda vez usando una ayuda de filtro Celite®. El filtrado se concentró a vació para proporcionar 6,1 g de 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol en forma de sólido marrón.

Parte B

Se añadió gota a gota cloruro de valerilo (4,3 g, 35 mmol) a una suspensión de 3-amino[1,5]naftiridin-4-ol (5,2 g, 32 mmol) en piridina (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se retiró la piridina. El residuo resultante se recogió en agua caliente y a continuación se dejó enfriar. El precipitado gris resultante se aisló por filtración, se lavó bien con agua caliente y a continuación se secó en un horno para proporcionar 2,3 g de N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentamida en forma de sólido gris.

Parte C

Se añadió pentasulfuro de fósforo (4,2 g, 9,4 mmol) a una suspensión de N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)pentamida (2,3 g, 9,4 mmol) en piridina (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se retiró la piridina. El residuo resultante se recogió en una mezcla de agua, carbonato de sodio al 10% y hidróxido de sodio al 10% (una cantidad suficiente para ajusta el pH a >8) y a continuación se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y a continuación se concentraron a vacío. El residuo se diluyó con tolueno y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 2 g de un jarabe negro. Este material se purificó usando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 1,4 g de 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina en forma de líquido ámbar. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculada para C_{13}H_{13}N_{3}S (M+) 243,0830; Encontrado 243,0825.

Parte D

Una disolución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,1 g al 57-86%) en cloroformo (50 ml) se añadió como una corriente continua a una disolución de 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina (1,4 g, 5,8 mmol) en cloroformo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a continuación se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con salmuera, se secó y concentró a vacío para proporcionar un jarabe amarillo claro que se solidificó al reposar. Este material se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 1,2 g de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó en éter de petróleo (15 ml) y hexanos (100 ml) para proporcionar 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido, p.f. 65-69ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}OS: %C, 60,21 %H, 5,05, %N, 16,20; Encontrado: %C, 60,43; %H, 5,17; %N, 16,18. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para C_{13}H_{13}N_{3}OS(M+): 259,0779; Encontrado 259,0789.

Ejemplo 58 2-Butiltiazolo[4,5-c][1-5]naftiridin-4-amina

59

Una disolución de 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido (0,5 g, 1,9 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una disolución de isocianato de tricloroacetilo (0,4 g, 2,1 mmol) en diclorometano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió una cantidad de amoníaco en metanol suficiente para hacer básica la mezcla de reacción y a continuación se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional y a continuación se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con salmuera, se secó y concentró a vacío para proporcionar 0,6 g de un sólido amarillo pálido. Este material se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice y a continuación se recristalizó en acetonitrilo (8 ml) para proporcionar 0,15 g de 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina en forma de sólido blanco cristalino, p.f. 136-138ºC. Análisis: Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}S: %C, 60,44 %H, 5,46, %N, 21,69; Encontrado: %C, 60,12; %H, 5,42; %N, 21,51. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para C_{13}H_{14}N_{4}S(M+): 258,0941; Encontrado 258,0939. RMN, desplazamientos químicos en CDCl_{3} (ppm) 8,637 dd (1H, J=3,6; 1,2 Hz), 8,048 dd (1H, J=8,5; 1,2 Hz), 7,486 dd (1H, J=8,5; 3,6 Hz), 5,691 s ancho (2H), 3,196 t (2H, J=7Hz), 1,918 quintete (2H, J=7 Hz), 1,509 sextete (2H, J=7 Hz), 1,003 t (3H, J=7 Hz).

Ejemplo 59 2-Propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido

60

Parte A

Usando el método general del Ejemplo 57 Parte B, se hizo reaccionar 3-amino-[1,5]naftiridin-4-ol (1,8 g, 11,2 mmol) con cloruro de butirilo (1,3 g, 12,3 mmol) para proporcionar 1,2 g de N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)butanamida en forma de sólido gris carbón vegetal. p.f. >360ºC.

Parte B

Usando el método general del Ejemplo 57 Parte C, se hizo reaccionar N-(4-hidroxi[1,5]naftiridin-3-il)butanamida (1,2 g, 5,2 mmol) con pentasulfuro de fósforo (2,3 g, 5,2 mmol) para proporcionar 0,9 g de 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina en forma de jarabe ámbar.

Parte C

Usando el método general de Ejemplo 57 Parte D, se oxidó 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina (0,9 g, 3,9 mmol) para proporcionar 0,7 g de 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido en forma de sólido amarillo pálido, p.f. 139-142ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}OS: %C, 58,76 %H, 4,52, %N, 17,13; Encontrado: %C, 58,66; %H, 4,59; %N, 17,16. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para C_{12}H_{11}N_{3}OS(M+): 245,0623; Encontrado 245,0612.

Ejemplo 60 2-Propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina

61

Usando el método general del Ejemplo 58, se aminó 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridina-5N-óxido (0,5 g, 2 mmol) para proporcionar 0,2 g de 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina en forma de agujas de color marfil, p.f. 135-136ºC. Análisis: Calculado para C_{12}H_{12}N_{4}S: %C, 58,99 %H, 4,95, %N, 22,93; Encontrado: %C, 59,06; %H, 4,96; %N, 22,97. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para C_{12}H_{12}N_{4}S(M+): 244,0783; Encontrado 244,0785.

Ejemplo 61 2-Propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-5N-óxido

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Parte A

Una suspensión de 3-nitropiridin-4-ol (1,0 g, 7,1 mmol) en metanol (110 ml) y una pequeña cantidad de catalizador de níquel raney se combinaron en una botella Parr y se hidrogenaron durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico en etanol y a continuación se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se refiltró usando ayuda de filtro Celite. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 1,2 g de 3-aminopiridin-4-ol en forma de polvo marrón, p.f. 199-200ºC.

Parte B

Se añadió N,N-diisopropiletilamina (33 ml, 180 mmol) a una suspensión de 3-aminopiridin-4-ol (8,5 g, 46 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de butirilo (5,4 g, 51 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar un precipitado negro. El filtrado se concentró a vacío. El residuo marrón claro resultante se trituró con acetato de etilo caliente (250 ml) y a continuación se dejó enfriar durante la noche. La mezcla se filtró para retirar sólidos (9,1 g) y los sólidos se lavaron con acetato de etilo de nueva aportación. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 13 g de un jarabe de color ámbar claro. El jarabe se disolvió en agua y a continuación se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron, y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 2,5 g de un jarabe de color ámbar. Este material se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1,2 g de N-(4-hidroxipirid-3-il)butanamida en forma de jarabe de color ámbar claro que se solidificó al reposar.

Parte C

Usando el método general del Ejemplo 57 Parte C, se hizo reaccionar N-(4-hidroxipirid-3-il)butanamida (1,1 g, 6,1 mmol) con pentasulfuro de fósforo (2,7 g, 6,1 mmol) para proporcionar 0,4 g de 2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol en forma de jarabe de color ámbar, que se solidificó al reposar, p.f. 44-47ºC.

Parte D

Usando el método general del Ejemplo 57 Parte D, se oxidó 2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol (0,4 g, 2,2 mmol) para proporcionar 0,2 g de 2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-5N-óxido en forma de agujas cortas de color marfil después de la recristalización en acetato de etilo (7 ml), p.f. 137-139ºC. Análisis: Calculado para C_{9}H_{10}N_{2}OS: %C, 55,65 %H, 5,19, %N, 14,42; Encontrado: %C, 55,47; %H, 5,25; %N, 14,34.

Ejemplo 62 Trifluoroacetato de 2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-4-amina

63

Una disolución de isocianato de tricloroacetilo (0,11 g, 0,6 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a una disolución fría (baño de hielo) de 2-propilpirido[3,4-d][1,3]tiazol-5N-óxido (0,1 g, 0,5 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió isocianato de tricloroacetilo adicional (0,2 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se calentó brevemente a reflujo, a continuación se dejó agitar a temperatura ambiente durante alrededor de 3 horas. Se burbujeó amoníaco dentro de la mezcla de reacción, que a continuación se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con salmuera, se secó y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un jarabe de color ámbar. La reacción se repitió en la misma escala. Los productos se combinaron para proporcionar 0,1 g de un jarabe de color ámbar. Este material se purificó por HPLC semipreparativa en un sistema Gilson (columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, tamaño de partícula 8 micrómetros, poro 60A, 10 ml/min, gradiente de elución de 2-95% de B en 25 min, mantener a 95% de B durante 5 min, en el que A=ácido trifluoroacético/agua al 0,1% y B=ácido trifluoroacético/acetonitrilo al 0,1%, detección de picos a 254 nm para comenzar la recogida de la fracción. Las fracciones de HPLC semipreparativa se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado en forma de sal de trifluoroacetato, p.f. 160-162ºC.

Análisis: Calculado para C_{9}H_{11}N_{3}S + CF_{3}C(O)_{2}H: %C, 42,99 %H, 3,94, %N, 13,67; Encontrado: %C, 42,84; %H, 3,98; %N, 13,52. Espectroscopia de masas de alta resolución (EI): Calculado para C_{9}H_{11}N_{3}S(M+): 193,0674; Encontrado 193,0681.

Ejemplo 63 7-Cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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Parte A

7-Cloro-4-hidroxiquinolina (35 g, 0,195 mol; disponible de Aldrich, Milwaukee, WI) y ácido nítrico (350 ml al 70%) se combinaron y calentaron a reflujo durante 75 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo mientras estaba aún caliente. El precipitado amarillo brillante resultante se aisló por filtración y a continuación se lavó 3 veces con acetato de etilo hirviendo para proporcionar 17,3 g de 7-cloro-3-nitro-4-hidroxiquinolina en forma de sólido amarillo pálido.

Parte B

7-Cloro-3-nitro-4-hidroxiquinolina (4,48 g, 20 mmol), cloruro de cinc (II) dihidrato (22,6 g, 100 mmol) y etanol (120 ml) se combinaron y a continuación se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua (250 ml). La mezcla se llevó a pH neutro por adición de bicarbonato de sodio saturado y a continuación se filtró para retirar las sales de estaño. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar 1,8 g de 3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina en forma de polvo verde.

Parte C

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de butirilo (0,76 ml, 7,3 mmol) gota a gota a una mezcla de 3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina (1,3 g, 6,7 mmol), trietilamina (3.0 ml, 21,5 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua seguido de tetrahidrofurano, y a continuación se secó a vacío para proporcionar 1,05 g de N-(7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida en forma de polvo de color canela.

Parte D

Una mezcla de N-(7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il)butanamida (0,9 g, 3,4 mol), pentasulfuro de fósforo (1,51 g, 3,4 mmol) y piridina (25 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (100 ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar producto en bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano:metanol 97:3, 10 g de SiO_{2}) para proporcionar 0,62 g de 7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de sólido amarillo dorado.

Parte E

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,7 g, al 57-86%) a una mezcla de 7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (0,5 g, 1,9 mmol) y cloroformo (20 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,2 g) adicional y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y a continuación se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,52 g de 7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido naranja.

Parte F

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió isocianato de tricloroacetilo (0,32 ml, 2,7 mmol) a una mezcla de 7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido (0,50 g, 1,8 mmol) y diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se concentró a vacío. El residuo aceitoso resultante se disolvió en metanol (10 ml), se le añadió metóxido de sodio (1 ml al 25%, 4,4 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 días. EL precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con hexano para proporcionar 0,28 g del producto deseado en forma de polvo amarillo dorado. Una porción de 50 mg se recristalizó en metanol para proporcionar 7-cloro-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de sólido cristalino amarillo dorado, p.f. 159-160ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 3,16 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,87 (sextete, J=7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J=7,4 Hz, 3H); EM (EI) m/e 277,0441 (277,0440 calculado para C_{13}H_{12}ClN_{3}S).

Ejemplo 64 7-Metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina

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Parte A

3-Metoxianilina (12,3 g, 0,1 mol) y etoximetilenomalonato de dietilo (21,6 g, 0,1 mol) se combinaron y calentaron a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se colocó a vacío durante la noche para proporcionar 28,5 g de 2-[3-(metoxianilino)metileno]malonato de dietilo en forma de aceite naranja.

Parte B

Se cargó Dowtherm A (\sim 200 ml) en un matraz equipado con barra agitadora, entrada de nitrógeno, trampa de Dean Stark y condensador. El disolvente se calentó hasta un reflujo vigoroso y a continuación se añadió 2-[3-(metoxianilino)metileno]malonato (20,0 g, 68 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 0,5 h y la disolución marrón se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con acetona y a continuación se secó al aire para proporcionar 12,5 g de 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo en forma de polvo amarillo.

Parte C

Una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (12,0 g, 48 mmol) en hidróxido de sodio/agua al 10% (200 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se hizo ácida (pH= 3) por adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó dos veces con agua y a continuación se secó durante la noche en un horno a vacío a 80ºC para proporcionar 10,4 g de ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxílico.

Parte D

Una suspensión de ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxílico (4,0 g) en Dowtherm A (75 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La disolución marrón resultante se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y a continuación se secó en un horno a vacío a 80ºC durante 2,5 días para proporcionar 3,1 g de 7-metoxiquinolin-4-ol en forma de sólido de color canela claro.

Parte E

Una mezcla de 7-metoxiquinolin-4-ol (5,0 g, 28,5 mmol) y ácido propiónico (50 ml) se calentó a reflujo. Se añadió ácido nítrico (3,2 ml al 70% , 50 mmol) gota a gota durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol frío seguido de hexanos y a continuación se secó para proporcionar 3,9 g de 7-metoxi-3-nitroquinolin-4-ol en forma de sólido gris.

Parte F

Se combinaron 7-metoxi-3-nitroquinolin-4-ol (4,5 g, 20,4 mmol), metanol (250 ml), hidróxido de amonio (5 ml) y paladio sobre carbono (400 mg al 10%). La mezcla se colocó en un aparato Parr en atmósfera de nitrógeno a 2,8 kg/cm^{2} durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a vacío a vacío para proporcionar un sólido verde. Este material se disolvió en metanol (20 ml) y a continuación se añadió ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico (75 ml). El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 2,6 g de hidrocloruro de 3-amino-7-metoxiquinolin-4-ol en forma de sólido rosa.

Parte G

Se añadió cloruro de butirilo (0,63 ml, 6,1 mmol) gota a gota a una disolución que contiene hidrocloruro de 3-amino-7-metoxiquinolin-4-ol (1,0 g, 5,26 mmol), trietilamina (2,35 ml, 16,8 mmol), diclorometano (30 ml) y N-N-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La N-N-dimetilformamida se retiró a vacío y el sólido resultante se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fracción orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se concentró a vacío para proporcionar 0,86 g de N-(4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-)butanamida en forma de sólido de color canela.

Parte H

En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de N-(4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-il)butanamida (0,66 g, 2,54 mmol), piridina (20 ml) y pentasulfuro de fósforo (1,13 g, 2,54 mmol) se calentó a reflujo y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se repartió entre diclorometano (100 ml) y bicarbonato de sodio saturado (100 ml). La fracción acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y a continuación se concentraron a vacío para proporcionar un sólido. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice (15 g de SiO_{2}, eluyendo con diclorometano:metanol 95:5) para proporcionar 0,45 g de 7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina en forma de polvo amarillo pálido.

Parte I

Usando el método del Ejemplo 63 Parte E, se oxidó 7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina (0,40 g, 1,55 mmol) para proporcionar 7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolina-5N-óxido en forma de sólido naranja.

Parte J

Usando el método del Ejemplo 63 Parte F, el N-óxido de la Parte I se hizo reaccionar con isocianato de tricloroacetilo y la amida resultante se hidrolizó para proporcionar 190 mg del producto deseado en forma de sólido blancuzco. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización en metanol para proporcionar 7-metoxi-2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina en forma de agujas blancuzcas, p.f. 152-154ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,67 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (s,2H), 3,86 (s, 3H), 3,11 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,85 (sextete, J=7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J=7,4 Hz, 3H); EM(EI) m/e 273,0934 (273,0936 calculado para C_{14}H_{15}N_{3}OS).

Inducción de interferón (\alpha) en células humanas

Se usó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para verificar la inducción de interferón por compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida del interferón secretado en el medio de cultivo. El interferón se mide por bioensayo.

Preparación de células sanguíneas para cultivo

Se recoge sangre completa por venipunción en tubos vacutainer con EDTA. Se separan las células sanguíneas mononucleares periféricas (PBM's) de la sangre completa usando tubos de separación celular de la marca LeucoPREP^{TM} (disponibles de Becton Dickinson) o disolución Ficoll-Paque® (disponible de Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ). Las PBM's se suspenden a 1 x 10^{6}/ml en medio RPMI 1640 (disponible de GIBC(O), Grand Island, NY) que contiene 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N-2-etanosulfónico) y L-glutamina (se añade disolución de penicilina-estreptomicina al 1%) añadiendo suero fetal de ternera inactivado al 10% por calor (56ºC durante 30 minutos). Se añadieron porciones de 200 \mul de suspensión de PBM a placas de cultivo de tejido estériles de 96 pocillos (fondo plano) (Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ).

Preparación de compuesto

Los compuestos se solubilizan en etanol, dimetilsulfóxido o agua de cultivo tisular a continuación se diluyen con agua de cultivo tisular, hidróxido de sodio 0,01 N o ácido clorhídrico 0,01 N (La elección de disolvente dependerá de las características químicas del compuesto que se está analizando). La concentración de etanol o DMSO no debe exceder de una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se analizan inicialmente en un intervalo de concentración desde alrededor de 0,1 \mug/ml hasta alrededor de 5 \mug/ml. Los compuestos que muestran inducción a una concentración de 0,5 \mug/ml se analizan a continuación en un intervalo de concentración más amplio.

Incubación

La disolución de compuesto de ensayo se añade en un volumen (menor o igual a 50 \mul) a los pocillos que contienen 200 \mul de sangre completa diluida o de PBM's en un medio. Se añade disolvente y/o medio a los pocillos de control (pocillos sin compuesto de ensayo) y según se necesite para ajustar el volumen final de cada pocillo hasta 250 \mul. Las placas se cubren con tapas de plástico, se someten a vórtice ligeramente y a continuación se incuban durante 48 horas a 37ºC con una atmósfera de 5% de dióxido de carbono.

Separación

A continuación de la incubación, las placas se cubren con parafilm y a continuación se centrifugan a 1000 rpm durante 10 a 15 minutos a 4ºC en una centrífuga Damon IEC modelo CRU-5000. Se retira medio (alrededor de 200 \mul) de 4 a 8 pocillos y se vierte en viales congelados estériles de 2 ml. Las muestras se mantienen a -70ºC hasta el análisis.

Análisis/Cálculo de interferón

El interferón se determina por bioensayo usando células de carcinoma pulmonar humano A459 provocadas con encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo han sido descritos por G.L. Brennan y L.H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporado aquí como referencia. Brevemente expuesto, el método es como sigue: las diluciones de interferón y las células A549 se incuban a 37ºC durante 12 a 24 horas. Las células incubadas se infectan con una inoculación del virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas se incuban durante un periodo adicional a 37ºC antes de cuantificar el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se cuantifica por tinción seguida de medidas de absorbancia espectrofotométrica. Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/ml, basado en el valor obtenido para el estándar de NIH HU IF-L. El interferón se identificó como esencialmente todo interferón alfa por ensayo en ensayos de neutralización en forma de tablero de ajedrez contra interferón antihumano de conejo (beta) o interferón antihumano de cabra (alfa) usando monocapas de células A549 provocadas con virus de encefalomiocarditis.

Los compuestos de la invención se ensayaron para ver su capacidad para inducir interferón en células humanas usando el método de ensayo descrito anteriormente. Los resultados se dan en la tabla a continuación en la que "+" indica que el compuesto indujo interferón \alpha a esa concentración particular, un "-" indica que el compuesto no indujo interferón \alpha a esa concentración particular, y un "\pm" indica que los resultados fueron dudosos a esa concentración particular.

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Inducción de citoquina en células humanas

Se usó un sistema de células sanguíneas humanas in vitro para verificar la inducción de citoquina por compuestos de la invención. La actividad se basa en la medida del interferón (\alpha) y del factor (\alpha) de necrosis tumoral (IFN y TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivo como se describe por Testerman et al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre, 1995).

Preparación de células sanguíneas para cultivo

Se recoge sangre completa por venipunción en tubos vacutainer con EDTA de donantes humanos sanos. Se separan células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC's) de la sangre completa por centrifugación de gradiente de densidad usando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Los PBMC's se suspenden a 3-4 x 10^{6} células/ml en medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y disolución al 1% de penicilina/estreptomicina (RPMI completo). La suspensión de PBMC se añade a placas de cultivo de tejido estériles de 48 pocillos de fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un igual volumen de compuesto de ensayo que contienen medio RPMI completo.

Preparación de compuesto

Los compuestos se solubilizan en dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe exceder de una concentración final de 1% para adición a los pocillos de cultivo. Los compuestos se ensayan generalmente en un intervalo de concentración que varía de 0,12 a 30 \muM.

Incubación

La disolución de compuesto de ensayo se añade a 60 \muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan 3 diluciones en serie. La suspensión de PBMC se añade a continuación a los pocillos con un volumen igual, llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo deseado (de 0,12 a 30 \muM). La concentración final de la suspensión de PBMC es 1,5-2 x 10^{6} células/ml. Las placas se cubren con cierres de plástico estéril, se mezclan suavemente y a continuación se incuban de 18 a 24 horas a 37ºC en atmósfera de 5% de dióxido de carbono.

Separación

A continuación de la incubación las placas se centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm (\sim200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo celular se retira con una pipeta de polipropileno estéril y se transfiere a tubos de polipropileno estéril. Las muestras se mantienen a -30 a -70ºC hasta el análisis. Las muestras se analizan para ver interferón (\alpha) por ELISA o bioensayo y para ver el factor (\alpha) de necrosis tumoral por ELISA.

Análisis de interferón por bioensayo

El interferón se determina por bioensayo usando células de carcinoma pulmonar humano A549 enfrentadas con encefalomiocarditis. Los detalles del método de bioensayo han sido descritos por G.L. Brennan y L.H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporado aquí como referencia. Dicho brevemente, el método es como sigue: las células A549 se incuban con diluciones de las muestras o un interferón estándar a 37ºC durante 24 horas. Las células incubadas se infectan a continuación con una inoculación del virus de encefalomiocarditis. Las células infectadas se incuban durante un periodo adicional de 24 horas a 37ºC antes de evaluar el efecto citopático viral. El efecto citopático viral se cuantifica por tinción con cristal violeta seguido de puntuación visual de las placas. Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/ml, basado en el valor obtenido para el estándar de IFN de leucocito humano del NIH.

Análisis por ELISA de interferón (\alpha) y factor (\alpha) de necrosis tumoral

La concentración de interferón (\alpha) se determina por ELISA usando un kit Human Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ según las instrucciones del fabricante.

Se determina la concentración del factor (\alpha) de necrosis tumoral (TNF) usando kits ELISA disponibles de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmigen, San Diego, CA según las instrucciones del fabricante.

En las tablas a continuación, un "+" indica que el compuesto indujo la citoquina indicada a esa concentración particular, un "-" indica que el compuesto no indujo la citoquina indicada a esa concentración particular, y un "\pm" indica que los resultados fueron dudosos a esa concentración particular.

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Claims

1. Un compuesto de la fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

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en la que:

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquil-OH;

: -haloalquilo;

: -alquenilo;

: -alquil-X-alquilo;

: -alquil-X-alquenilo;

: -alquenil-X-alquilo;

: -alquenil-X-alquenilo;

: -alquil-N(R_{5})_{2};

: -alquil-N_{3};

: -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};

: -heterociclilo;

: -alquil-X-heterociclilo;

: -alquenil-X-heterociclilo;

: -arilo;

: -alquil-X-arilo;

: -alquenil-X-arilo;

: -heteroarilo;

: -alquil-X-heteroarilo; y

: -alquenil-X-heteroarilo;

cada R_{5} es independientemente H o alquilo de C_{1-8};

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es oxígeno o azufre.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R_{2} es alquilo de C_{1-4}.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es azufre.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{2} es alquilo de C_{1-4}.

6. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{2} es n-propilo.

7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

: 2-butiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina;

: 2-propiltiazolo[4,5-c][1,5]naftiridin-4-amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para inducir la biosíntesis de citoquina en un mamífero.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la citoquina comprende IFN-\alpha.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que la citoquina comprende TNF-\alpha.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para tratar una enfermedad viral en un mamífero.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para tratar una enfermedad neoplástica en un mamífero.

14. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 9, 12 o 13, en la que la composición se va a administrar tópicamente.

15. Un compuesto de la fórmula II:

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en la que:

R_{1} se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, azufre y selenio;

R_{2} se selecciona del grupo que consiste en

: -hidrógeno;

: -alquilo;

: -alquil-OH;

: -haloalquilo;

: -alquenilo;

: -alquil-X-alquilo;

: -alquil-X-alquenilo;

: -alquenil-X-alquilo;

: -alquenil-X-alquenilo;

: -alquil-N(R_{5})_{2};

: -alquil-N_{3};

: -alquil-O-C(O)-N(R_{5})_{2};

: -heterociclilo;

: -alquil-X-heterociclilo;

: -alquenil-X-heterociclilo;

: -arilo;

: -alquil-X-arilo;

: -alquenil-X-arilo;

: -heteroarilo;

: -alquil-X-heteroarilo;

: -alquenil-X-heteroarilo;

: -SO_{2}CH_{3}; y

: -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3};

R_{3} y R_{4} tomados conjuntamente forman un anillo de piridina condensado que puede estar sin substituir o substituido con uno o más substituyentes seleccionados de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi de C_{1-4}-metilo y trifluorometilo;

cada R_{5} es independientemente H o alquilo de C_{1-8};

16. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición farmacéutica para inducir la biosíntesis de citoquina en un mamífero.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que la citoquina comprende IFN-\alpha o TNF-\alpha.

18. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad viral o neoplástica en un mamífero.

19. El uso según una de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la composición se va a administrar tópicamente.