MXPA01000757A

MXPA01000757A - Oxazolo, tiazolo y selenazolo [4,5-c]-quinolina-4-aminas y analagos de las mismas.

Info

Publication number: MXPA01000757A
Application number: MXPA01000757A
Authority: MX
Inventors: John F Gerster
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2002-04-08
Also published as: US6677334B2; EP1100802B1; US6627638B2; PL347590A1; CN1320126A; TR200100278T2; ES2260554T3; CN1147493C; WO2000006577A1; SK1402001A3; KR100696349B1; BR9912448A; US6440992B1; US20020072528A1; PT1380587E; US6627640B2; ATE320435T1; NO20010497L; DE69911622T2; RU2244717C2

Abstract

Se describen tiazol-, oxazol- y selenazol[4,5-c]quinolin-4-aminas y analogos de los mismos incluyendo metodos de fabricacion y uso de intermediarios novedosos. Los compuestos son inmunomoduladores e inducen biosintesis de citocina, incluyendo interferon y/o biosintesis de tumor, factor de necrosis, e inhiben la respuesta inmune del tipo 2 asistente T. Los compuestos se utilizan ademas en el tratamiento de enfermedades virales y neoplasicas.

Description

OXAZOLO, TIAZOLO Y SELENAZOLO [4,5-C] -QUINOLINA-4-AMINAS Y ANÁLOGOS DE LAS MISMAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a oxazol, tiazol y selenazol [4 , 5-c] quinolina, tetrahidroquinolin-4-aminas y hetersanálogos de las mismas, y a intermediarios usados en su preparación. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores así como también al uso de estos compuestos como inmunomoduladores y para inducir biosíntesis de citocina, incluyendo biosíntesis de interferón-c y/o biosíntesis del factor-a de necrosis tumoral. El primer reporte fiable en el sistema de anillo lH-imidazo [ , 5-c] quinolina, Backman et al . , J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) describe la síntesis de 1- ( 6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina para uso posible como un agente antimalaria. Subsecuentemente, la síntesis de varias IH-imidazo [4 , 5-c] quinolinas sustituidas han sido reportadas. Por ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp . 87-92 (1968), ha sintetizado el compuesto 1-[2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina como un anticonvulsionante posible y agente cardiovascular. También, Baranov et al., Chem. Abs . 85, 94362 (1976), y Berenyi etal., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), ha reportado ciertas 2-oxoimidazo [4 , 5-c] quinolinas .

Siguiendo el reporte anterior, las 1H-imidazo [4, 5-c] qinoli??-4-aminas y derivados 1- y 2-sustituidos de las mismas se encontró que son útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Estos se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,266,675; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,640; 5,605,899; 5,352,784; 5,446,153; y 5,482,936. Shen et al, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,038,396 y 4,131,677 describen ciertas oxazol-y tiazolpiridinas que tienen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I (I) en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; -alquilo; -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquilo; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; 10 -alquil-N3; -alquil-O-c (O) -N (R5) 2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclilo; 15 -arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y 20 -alquenil-X-heteroarilo; R y R son cada uno independientemente; -hidrógeno; -X-alquilo; -halo; 25 -haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R4 forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico fundido; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -c(0)-, -c(0)0-, -0C(0)-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C?_s; con la condición de que cuando Ri sea azufre, R3 no sea -NH2; o una sal fa:rmacéuticamente aceptable del mismo, Como un segundo aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (a) y un vehículo farmacéuticamente aceptable: en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; -alquilo; -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquilo; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N (R5) 2; 10 -alquil-N3; -alquil-0-c (0) -N (R5) 2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclilo; 15 -arílo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y 20 -alquenil-X-heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente; -hidrógeno; -X-alquilo; -halo; 25 -haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R4 forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico fundido; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -c(0)-, -c(0)0-, -0C(0)-, y una unión; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C?_8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la Fórmula I (a) son útiles para inducir la biosíntesis de ciertas citocinas en animales, incluyendo humanos . Las citocinas que pueden ser inducidas por los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, interferones, particularmente interferon-a, y factor-a de necrosis tumoral. La invención por lo tanto también provee un método de inducción de biosíntesis de citocina en un animal administrando al animal una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I (a). Debido a su capacidad para inducir biosíntesis de citocina los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones, incluyendo enfermedades virales y neoplásicas, y la invención además proporciona un método para tratar tales condiciones en un sujeto administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I (a) al sujeto.

Aún otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos intermediarios de la Fórmula II en donde : Ri se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; -alquilo; -alquil-OH, -haloalquilo; -alquenilo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquilo; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; -alquil-N3; -alquil-O-c (O) -N (R5) 2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclilo; -arilo; -alquil-X-arilo; -alguenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y -alquenil-X-heteroarilo; -SO-2CH3; y -cH2-0-c(0) -cH3; R3 y R son cada uno independientemente; -hidrógeno; -X-alquilo; -halo; -haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R4 forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocicliclo fundido; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -c(0)-, -c(0)0-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de Ci-s . Esta invención incluye compuestos de la Fórmula I, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la Fórmula I (a) y métodos terapéuticos utilizando compuestos de la Fórmula I (a) así como también compuestos intermediarios de la Fórmula II que son usados para preparar los compuestos de las Fórmulas I y I (a) . Los términos "alquilo" y "alquenilo" como se usan en la presente se refieren a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, o un grupo cíclico (es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo) que contiene de 1 a 20, preferiblemente 1 a 10, más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. Los grupos alquilo típicos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Los grupos cícliclos ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo y adamantilo. El prefijo "ale", cuando se usa por ejemplo "alcoxi" y similares, también tiene el mismo significado. El término "arilo" se refiere a un anillo carbocíclico aromático o sistema de anillo. El grupo arilo es preferiblemente un anillo de seis miembros, tal como fenilo, o un sistema de anillo aromático policíclico, tal como naftilo. El grupo arilo más preferido es fenilo el cual puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes como se de'finen posteriormente. Los ejemplos de otros grupos arilo adecuados incluyen bifenilo, fluorenilo e indenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático o sistema de anillo que contiene uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo, etc. En el caso en donde R3 y R4 se toman juntos y forman un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, el heteroátomo es nitrógeno, oxígeno o azufre y el anillo puede contener uno o más de tales átomos . Preferiblemente, el heteroátomo es nitrógeno o azufre. Los anillos heteroaromáticos preferidos formados por R3 y R4 se ilustran por las siguientes fórmulas en donde las dos líneas indican donde son fundidas.

Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" se refiere a anillos no aromáticos o sistemas de anillo que contienen uno o más heteroátomos de anillo (por ejemplo, O, S, N) . Los grupos heterocíclicos ilustrativos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidino, piperazino, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares. Todos de los anteriores anillos y sistemas de anillo pueden ser sustituidos o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo, perhaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) , trifluoroalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi) , nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo y alcoxicarbonilo. Los sustituyentes preferidos son alquilo de C?_ , alcoxi de C?_ , halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoximetilo de C?_ y trifluorometilo . El término "halo" se refiere a un átomo de halógeno, tal como, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo. La invención es inclusiva de los compuestos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y " enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.

Como se observó anteriormente, los compuestos de la Fórmula I y I (a) son capaces de formar "sales farmacéuticamente aceptables". Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I y I (a) incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenilo sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos ácidos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales así incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxinaftoato, xinafoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato, y similares. También contempladas son sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (ver por ejemplo, Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977;66:1). Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en la manera convencional. La forma de base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre en la manera convencional. Los compuestos preferidos de la Fórmula I y I (a) y aquellos en donde Ri es oxígeno o azufre. Los sustituyentes R2 preferidos incluyen alquilo y alcoxialquilo, con alquilo de C?_4 especialmente preferido. Se prefiere que R3 y R4 se tomen juntos para formar un anillo benceno o piridina fundido que puede estar sustituido o sin sustituir. Los compuestos más preferidos son aquellos de la Fórmula III o IV en donde R2 se definió anteriormente, y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, polihaloalquilo, perhaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), trifluoroalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi) , nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo y alcoxicarbonilo. Los compuestos ilustrativos de la invención incluyen; 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-etiltiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-pentiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-butiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (1-metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (2-feni1-1-eteñí1) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2- (2-feni1-1-etil) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2- (4-aminotiazol [ , 5-c] quinolin-2-il) -1,1-dimetiletilcarbamato; 2- (etoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2- (metoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2- (2-metilpropil) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2-benziltiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 8-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; ( -aminotiazol [4,5-c]quinolin-2-il) methanol; 2-metiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-etiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-butiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-propiltiazol [4,5-c]quinolin-4, 8-diamina; 2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 8-bromo-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 7-meti1-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-butil-7-metiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 7-metil-2-propiloxazol [ , 5-c] quinolin-4-amina; 7-fluoro-2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 7-fluoro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-propi1-7- (trifluorometil) tiazol [4, 5-c] quinolin- 4-amina; 2- (4-morfolino) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina ; 2- (1-pirrolidino) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2-butil iazol [4, 5-c] [1,5] naf iridin-4-amina; 2-propiltiazol [4, 5-c] [1,5] naftiridin- -amina; 7-cloro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 7-metoxi-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, particularmente las sales clorhidrato de las mismas . Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción I en donde Ri, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula V es reactivo con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar un compuesto de la Fórmula VI. Los equivalentes adecuados al ácido carboxílico incluyen anhídridos ácidos, cloruros ácido, ortoésteres y 1, 1-dialcoxialcanoatos . El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de manera que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula VI. Por ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de la Fórmula VI en donde R2 es hidrógeno y el anhídrido acético proporcionará un compuesto de la Fórmula VI en donde R2 es metilo. La reacción puede ser operada en ausencia del solvente, en la presencia de un ácido tal como ácido polifosfórico, o preferiblemente en la presencia de un ácido carboxílico de la fórmula R2C(0)0H. La reacción se opera con suficiente calentamiento para conducir cualquier alcohol o agua formado como un subproducto de la reacción. Los compuestos de la Fórmula V se conocen o pueden ser preparados utilizando métodos convencionales (ver por ejemplo, Bachman et al., Journal of the American Chemical Society, 69, pp 365-371 (1947); A brogi et al., Synthesis, pp . 656-658 (1992); Adler et al., Journal of the Chemical Society, pp . 1794-1797 (1960); Sus et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 583, pp . 150-160 (1953); y Sus et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie, 593, p . 91-126 (1955) . En la etapa (2) del Esquema de Reacción I un compuesto de la Fórmula VI es oxidizado para proporcionar un N-óxido de la Fórmula II. La oxidación es llevada a cabo utilizando un agente de oxidación convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de la Fórmula VI en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico a condiciones ambientales. Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo utilizando ácido peracético en un solvente adecuado tal como acetato de etilo o metilo. En la etapa (3) del Esquema de Reacción I un N-óxido de la Fórmula II es aminado para proporcionar un compuesto de la Fórmula I. La Etapa (3) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un agente de acilación y luego (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (3) implica hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula II con un agente de acilación. Los agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquilo o ariisulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo) . Los cloruros de ariisulfonilo son preferidos. El cloruro de para-toluensulfonilo es más preferido. La parte (ii) de la etapa (3) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de una gente de aminación. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio) . El hidróxido de amonio se prefiere. La reacción es preferiblemente llevada a cabo disolviendo o suspendiendo el N-óxido de la Fórmula II en un solvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, agregando el agente de aminación a la solución o suspensión, y luego agregando lentamente el agente de acilación. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser aislado utilizando métodos convencionales. Alternativamente, la etapa (3) puede llevarse a cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de la Fórmula II con un isocianato y luego (ii) hidrolizar el producto resultante. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato en donde el grupo isocianato es enlazado a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen tricloroacetilisocianato y aroilisocianatos tales como benzoilisocianato . La reacción del isocianato con el N-óxido es llevada a cabo bajo condiciones sustancialmente anhidras agregando el isocianato a una solución del N-óxido en un solvente inerte tal como diclorometano. La parte (ii) implica hidrólisis del producto de la parte (i) . La hidrólisis puede llevarse a cabo por métodos convencionales tales como calentamiento en presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como un alcóxido inferior de metal alcalino o amoniaco. Esquema de Reacción I I Los compuestos de la invención en donde Ri es oxígeno o azufre y R3 y R4 j~untos forman un anillo aromático opcionalmente sustituido pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción II en donde R y R2 son como se definen anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción II, un 3-aminoquinolin-4-il o 3-aminoquinolin-4-tiol de la Fórmula VII es reactivo con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar un oxazol o tiazol [4,5-c] quinolina de la Fórmula VIII. Los equivalentes adecuados al ácido carboxílico incluyen anhídridos ácidos, cloruros ácidos, ortoésteres y 1, 1-dialcoxialcanoatos . El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de modo que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula VIII. Por ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto de la Fórmula VIII en donde R2 es hidrógeno y el anhídrido acético proporcionará un compuesto de la Fórmula VIII en donde R2 es metilo. La reacción puede operarse en la ausencia del solvente, en la presencia de un ácido tal como ácido polifosfórico, o preferiblemente en la presencia de un ácido carboxílico de la fórmula " R2C (O) OH. La reacción se opera con suficiente calentamiento para conducir cualquier alcohol o agua formada como un subproducto de la reacción. Los 3-aminoquinolin-4-oles y ' 3-aminoquinolin-4-tioles de la Fórmula VII son conocidos o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos.

En la etapa (2) del Esquema de Reacción II un oxazol o tiazol [4, 5-c] quinolina de la Fórmula VIII es oxidizado para proporcionar un oxazol o tiazol [4,5-c] quinolin-5N-óxido de la Fórmula IX el cual es un subgénero de la Fórmula II. La oxidación se lleva a cabo utilizando un agente de oxidación convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de la Fórmula VIII en cloroformo con ácido 3-cloroperoxibenzoico a condiciones ambientales. Alternativamente, la oxidación puede ser llevada a cabo utilizando ácido peracético en un solvente adecuado tal como acetato de etilo o metilo. En la etapa (3) del Esquema de Reacción II un N-óxido de la Fórmula IX es aminado para proveer un oxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina de la Fórmula III o tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina de la Fórmula IV ambos de los cuales son subgéneros de la Fórmula I. La Etapa (3) implica (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX con un agente de acilación y luego (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (3) implica hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un agente de acilación. Los agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquilo o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo) . Los cloruros de ariisulfonilo son preferidos. El cloruro de para-toluensulfonilo es más preferido. La parte (ii) de la etapa (3) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) , y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio) . El hidróxido de amonio es preferido. La reacción es preferiblemente llevada a cabo disolviendo o suspendiendo el N-óxido de la Fórmula IX en un solvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, agregando el agente de aminación a la solución o suspensión, y luego agregar lentamente el agente de acilación. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser aislado utilizando métodos convencionales. Alternativamente, la etapa (3) puede llevarse a cabo (i) haciendo reaccionar un N-óxido de la Fórmula IX con un isocianato y luego (ii) hidrolizando el producto resultante'. La parte (i) implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato en donde el grupo isocianato es unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen tricloroacetilisocianato y aroilisocianatos tales como benzoilisocianato . La reacción del isocianato con el N-óxido es llevada a cabo bajo condiciones sustancialmente anhidras agregando el isocianato a una solución del N-óxido en un solvente inerte tal como diclorometano. La parte (ii) implica hidrólisis del producto de la parte (i) . La hidrólisis puede llevarse a cabo por métodos convencionales tales como calentamiento en la presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como un alcóxido inferior de metal álcali o amoniaco, Esquema de Reacción II IV(R,=S) Los compuestos de la invención en donde Ri es azufre pueden también ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción III en donde R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

En la etapa (1) del Esquema de Reacción III un compuesto de la Fórmula X es reactivo con un haluro de acilo de la fórmula R2C (O) Z en donde R2 es como se definió anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una amida de la Fórmula XI. La reacción puede llevarse a cabo agregando el haluro de acilo en una forma controlada (por ejemplo, por goteo) a una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula X en un solvente adecuado tal como piridina o diclorometano en la presencia de una amina terciaria. En la Etapa (2) del Esquema de Reacción III una amida de la Fórmula XI es reactiva con pentasulfuro fosforoso para proporcionar un compuesto de la Fórmula XII. La reacción puede llevarse a cabo agregando pentasulfuro fosforoso a una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula XI en un solvente adecuado tal como piridina y calentando la mezcla resultante. Las etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción III puede llevarse a cabo en la misma forma como las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción I respectivamente para proporcionar un N-óxido de la Fórmula XIII lo cual es un subgénero de la Fórmula II y un compuesto de la Fórmula XIV que es un subgénero de lá Fórmula I respectivamente.

Esquema de Reacción III O Los compuestos de la invención en donde Ri es azufre y R3 y R4 juntos forman un anillo aromático opcionalmente sustituido puede también ser preparado de acuerdo al Esquema de Reacción IV en donde R y R2 son como se definieron anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción IV un 3-aminoquinolin-4-ol de la Fórmula XV es reactivo con un haluro de acilo de la fórmula R2C (O) Z en donde R2 es como se definió anteriormente y Z es cloro o bromo para proporcionar una N- (4-hidroxiquinolin-3-il ) amida de la Fórmula XVI . La reacción puede llevarse a cabo agregando el haluro de acilo en una forma controlada (por ejemplo, por goteo) a una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula XV en un solvente adecuado tal como diclorometano en la presencia de una amina terciaria. En la etapa (2) del Esquema de Reacción IV una N- (4-hidroxiquinolin-3-il) amida de Fórmula XVI es reactiva con pentasulfuro fosforoso para proporcionar un tiazol [4,5-c] quinolina de la Fórmula XVII. La reacción puede llevarse a cabo agregando pentasulfuro fosforoso a una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula XVI en un solvente adecuado tal como piridina y calentando la mezcla resultante . Las Etapas (3) y (4) del Esquema de Reacción IV puede llevarse a cabo en la misma manera como en las etapas (2) y (3) del Esquema de Reacción II respectivamente para proporcionar un tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido de la Fórmula XVIII que es un subgénero de la Fórmula II y un tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina de la Fórmula IV que es un subgénero de la Fórmula I respectivamente. Esquema de Reacción IV IV XVIII Los sustituyentes en la posición 2 pueden ser introducidos haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XIX. en donde R^ es oxígeno o azufre y R es como se definió anteriormente, con un agente de litiación tal como diisopropilamida de litio o n-butil-litio en un solvente aprótico polar para proporcionar un compuesto litiado en el grupo 2-metilo. El compuesto litiado puede luego ser reactivo con un reactivo apropiado que contiene un grupo saliente capaz de ser desplazado por el grupo 2-metilo litiado. Los ejemplos de reactivos adecuados incluyen haluros tales como yoduro de metilo o clorometilmetiléter, aldehidos tales como benzaldehído, y cetonas tales como acetona. Los compuestos pueden luego ser oxidizados y aminados utilizando los métodos descritos anteriormente para proporcionar los compuestos de las Fórmulas III o IV.

Algunos compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados directamente de otros compuestos de la Fórmula I. Por ejemplo, la nitración de la 2-propiltiazol [ , 5-c] quinolin-4-amina proporciona 8-nitro-2-propiltiazol [4 , 5 -c] quinolin-4-amina y la reducción del compuesto nitro proporciona 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4, 8-diamina. Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I (a) junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico deseado, tal como una biosíntesis de citocina, actividad antitumor y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta del compuesto atítivo usado en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo a los factores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tal como la naturaleza física y química del compuesto así como también la naturaleza del portador, el régimen de dosis pretendido y la condición que va a ser tratada, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Cualquiera de las formas de dosis convencionales pueden ser usadas, tal como tabletas, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosales, etc. La forma de dosis usada también dependerá de la característica del compuesto que va a ser administrado. Por ejemplo, ciertos compuestos de la Fórmula I (a) , especialmente aquellos en donde Ri es azufre, tienden a tener biodisponibilidad oral relativamente baja y metabolizan rápidamente cuando entran al flujo sanguíneo. Estas propiedades realizan tales compuestos particularmente bien adecuados para tratamiento de condiciones en donde la administración tópica de un compuesto de modificación de respuesta inmune es deseable, tal como asma, carcinoma de célula basal, neoplasia intraepitelial cervical, etc. Los compuestos de la invención han sido mostrados para inducir la producción de ciertas citocinas en experimentos realizados de acuerdo al Método de Prueba establecido posteriormente. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de respuesta inmune que pueden modular la respuesta inmune en un número de diferentes maneras, interpretar su utilidad en el tratamiento de una variedad de trastornos.

Las citocinas que son inducidas por la administración de compuestos de acuerdo a la invención generalmente incluyen interferon-a (IFN-a) y/o factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) así como también ciertas interleucinas (IL) . Las citocinas cuya biosíntesis puede ser inducida por compuestos de la invención incluyen IFN-a, TNF-a IL-1, 6, 10 y 12, y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, las citocinas inhiben la producción de virus y crecimiento de célula tumoral, haciendo los compuestos útiles en el tratamiento de tumores y enfermedades virales. Además de la capacidad para inducir la producción de citocinas, los compuestos de la invención afectan otros aspectos de la respuesta inmune innata. Por ejemplo, la actividad de célula asesina natural puede ser estimulada, cuyo efecto puede ser debido a la inducción de citocina. Los compuestos pueden también activar macrófagos, que a su vez estimulan secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Además, los compuestos pueden provocar proliferación y diferenciación de B-linfocitos y pueden ser útiles en la maduración in vi tro de células dendríticas . Los compuestos de la invención también tienen un efecto en la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que sea cualquier efecto directo en células T o inducción directa de citocinas de célula T, la producción de citocinas del tipo 1 ayudante T (Thl) IFN-? es inducido indirectamente y la producción de citocinas del tipo 2 ayudante T (Th2) IL-4, IL-5 e IL-13 se inhiben a la administración de los compuestos. La actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades donde la sobrerregulación de la respuesta Thl y/o regulación baja de la respuesta Th2 es deseada. En vista de la capacidad de los compuestos de la Fórmula la para inhibir la respuesta inmune Th2, los compuestos se espera que sean útiles en el tratamiento de alergia, por ejemplo, dermatitits alérgica, asma, alergia, rinitis alérgica, eritematosis de lupus sistémico; como un adyuvante de vacuna para el mejoramiento de la inmunidad mediada por célula; y posiblemente como un tratamiento para enfermedades fúngicas recurrentes y clamidia. Los efectos de modificación de respuesta inmune de los compuestos hacen su utilidad en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones. Debido a su capacidad para inducir citocinas tales como IFN-a y/o TNF-a, los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades virales, por ejemplo, verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas vegetales, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simple Tipo I y Tipo II, molusco contagioso, VIH, CMV, VZV, neoplasia intraepitelial cervical, virus de papiloma humano y neoplasias asociadas; enfermedades fúngicas, por ejemplo, candida, aspergillus, meningitis de criptococo; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de célula basal, leucemia de célula velluda, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula renal, carcinoma de célula escamosa, leucemia mielogenosa, mieloma múltiple, melanoma, sin linfoma de Hodgkin, linfoma de célula T cutáneo, y otros cánceres, enfermedades parasíticas, por ejemplo, pneumocystis carnii, criptospordiosisi, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección de tripanosoma, leishmaniasis; e infecciones bacteriales, por ejemplo, tuberculosis, mycobacterium avium. Enfermedades o condiciones adicionales que pueden ser tratadas utilizando los compuestos de la invención incluyen eczema, eosinofilia, trombocitaemia esencial, lepra, esclerosis múltiple, síndrome de Ommen, artritis reumatoide, eritematosis de lupus sistémico, lupus discoide, enfermedad de Bowen, papulosis Bowenoide, y para mejorar o estimular la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas . Por consiguiente, la invención proporciona un método de inducción de biosíntesis de citocina en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula la al animal. Una cantidad de un compuesto efectivo para inducir biosíntesis de citocina es una cantidad suficiente para provocar uno o más tipos celulares, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B para producir una cantidad de una o más citocinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, IL-1, 6, 10 y 12 que se incrementa sobre el nivel de antecedente de tales citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención también proporciona un método para tratar una infección viral en un animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula la al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provocará una reducción en una o más de las manifestaciones de infección viral, tal como lesiones virales, carga viral, relación de producción de virus, y mortalidad cuando se compara con animales de control no tratados. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en el sujeto como el único agente terapéutico, o pueden formar parte de un régimen terapéutico en combinación con uno o más agentes adicionales. Ejemplos de agentes adecuados que pueden ser usados en combinación con los compuestos de modificación de respuesta inmune de la invención incluyen, pero no se limitan a, agentes analgésicos, antibacteriales, antifúngicos, antiinflamatorios, agentes antitumorales, antivirales, broncodilatadores, narcóticos y esteroides. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención, pero no debe considerarse que son limitantes en cualquier forma. EJEMPLOS Ejemplo 1 2-Metiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se calentó a reflujo durante la noche una suspensión de 3-aminoquinolin-4-tiol (aproximadamente 12 g) en una mezcla de anhídrido acético (150 mL) y ácido acético (300 mL) . La mezcla de reacción se filtró para eliminar un sólido fino. El filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se diluyó con etanol, luego se llevó a reflujo durante 30 minutos. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua. El residuo acuoso se hizo básico con hidróxido de sodio y luego se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se evaporó para proporcionar 12.8 g del producto sin purificar. Se recristalizó una mezcla (800 mg) a partir de hexano para proporcionar 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolina como agujas amarillas, p.f. 95.5-97.5°C. Análisis: Calculado para C??H8N2S: %C, 65.97; %H, 4.03; %N, 13.99; Encontrado: %C, 65.96; %H, 4.16; %N 14.08. Parte B Se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolina (5.0 g, 25 mmoles), ácido 3-cloroperoxibenzoico (9.5 g de 50-60%) y diclorometano (150 mL) . La solución de reacción se diluyó con diclorometano (300 rtiL) y luego se extrajo con carbonato de sodio acuoso para eliminar los ácidos. La capa orgánica se lavó con agua, se diluyó con acetato de etilo para eliminar enturbiamiento, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 4.5 g del producto sin purificar. Se recristalizó una pequeña porción de metanol para proporcionar agujas amarillas de hidrato de 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolina-5N-óxido, p.f. 150-160°C. Análisis: Calculado para CuH?8 2OS + 0.75 H20: %C, 57.50; %H, 4.17; %N, 12.19; Encontrado: %C, 57.58; %H, 4.10; %N, 11.93. " " Ejemplo 2 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó 2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolina-5N-óxido (1.5 g, 6.9 mmoles) a una mezcla de diclorometano (10 mL) e hidróxido de amonio (25 mL) . Se agregó una solución de cloruro de tosilo (2.0 g, 10.4 mmoles) en diclorometano (10 mL) con agitación vigorosa a la mezcla de reacción. La reacción se llevó a reflujo con diclorometano adicional e hidróxido de amonio siendo agregado hasta que la capa fina cromatografiada indicó que la reacción se completó. El diclorometano se destiló a partir de la mezcla y el producto amarillo se filtró a partir del residuo acuoso. El sólido se lavó con agua y luego se secó para proporcionar 1.2 g del producto sin purificar. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido. La solución se trató con carbón vegetal y luego se filtró. El filtrado se hizo básico con hidróxido de sodio diluido. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua, se secó y luego se recristalizó a partir de metanol/diclorometano para proporcionar 0.46 g de 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un polvo blanco, p.f. 184-187°C. Análisis: Calculado para CnH9N3S : %C, 61.37; %H, 4.21; %N, 19.52; Encontrado: %C, 61.32; %H, 4.52; %N, 19.68. Ejemplo 3 2-Metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Síntesis Alternativa Se agregó isocianato de tricloroacetilo (2.0 ml, 16.8 mmoles) a una suspensión de 2-metiltiazol [ , 5-c] quinolin-5N-óxido (3.03 g, 14.0 mmoles) en diclorometano (150 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 50 minutos. Se concentró el diclorometano bajo vacío para proporcionar N-(2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. La amida se 'disolvió en metanol y luego se agregó metóxido de sodio (1 ml de metóxido de sodio al 25% en metanol) . La reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, luego el metanol se evaporó bajo vacío. El sólido café resultante se lavó con agua y se secó para proporcionar 2.85 g del producto sin purificar. Este material se trató con carbón vegetal y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 184-186°C. Análisis: Calculado para CnH9N3S : %C, 61.37; %H, 4.21; %N, 19.52; Encontrado: %C, 61.48; %H, 4.17; %N, 19.60. Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-Metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.2 ml de 12.1M) a una solución de 2-metiltiazol [ , 5-c] quinolin-4-amina (0.5 g) en metanol (15 mL) . Se agregó isopropanol (15 mL) y luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo para eliminar la mayoría del metanol. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con isopropanol y se secó para proporcionar clorhidrato de 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 323-325°C. Análisis: Calculado para CnH9N3S : HCl: %C, 52.48; %H 4.00; %N, 16.69; Encontrado: %C, 52.46; %H, 4.08; %N, 16.52. " Ejemplo 5 Hidrato del Clorhidrato de Tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se agregó 3-Aminoquinolin-2-tiol (aproximadamente 18.5 g) a ortoformiato de trietilo (26.0 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 20 minutos. Se agregó ácido fórmico (400 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El volumen del ácido fórmico se evaporó bajo vacío. El residuo se combinó con etanol y se calentó a reflujo durante 30 minutos. El etanol se evaporó bajo vacío. El residuo se suspendió en agua y luego se hizo básico agregando hidróxido de sodio. Se formó un precipitado. El sólido se extrajo con varias porciones de diclorometano. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron para proporcionar un sólido amarillo el cual se recristalizó a partir de hexanos para dar 13.1 g de tiazol [4, 5-c] quinolina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 104-106°C. Parte B Se agregó ácido peracético (21 ml de un 32% en ácido acético, 100 mmoles) a una suspensión de tiazol [4,5-c]quinolina (12.5 g, 67 mmoles) en acetato de metilo (300 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se aisló un precipitado por filtración y luego se suspendió en agua (100 mL) . Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (100 mL) a la suspensión y la mezcla se agitó durante una hora. Se aisló el tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido sólido por filtración, se lavó con agua y se secó. Parte C Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.72 ml, 6.0 mmoles) a una suspensión de tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (1.10 g, 5.4 mmoles) en diclorometano (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego el diclorometano se evaporó bajo vacío ¿ para proporcionar N- (tiazol [ , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. La amida se combinó con amoniaco 2M en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se evaporó bajo vacío. El residuo se suspendió en agua, se combinó con carbonato de sodio y luego se agitó durante 10 minutos. Un sólido café se recogió, se lavó con agua y se secó. El sólido se suspendió en agua, ácido clorhídrico (100 ml de 6N) se agregó y la mezcla se calentó en un baño de vapor. La mezcla se filtró; luego el filtrado se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se secó para proporcionar 0.75 g de agujas cafés. Este material se disolvió en agua (100 mL) con calentamiento. El carbón vegetal se agregó y la' mezcla se calentó con agitación durante 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una capa de un agente de filtro Celite®. El filtrado se calentó en un baño de vapor para eliminar más del agua y luego permitir enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0.30 g de hidrato del clorhidrato de tiazol [ , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino blanco, p.f. 284-285°C. Análisis: Calculado para C?0H7N3S - HCl - H20: %C, 46.97; %H, 3.94; %N, 16.43; Encontrado: %C, 46.96; %H, 3.99; %N, 16.34. Ejemplo 6 Tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina Parte A Se suspendió tiazol [4, 5-c] quinolin-2-tiol (8.7 g, 0.04 moles) en una solución de hidróxido de sodio (1.4 g, 0.04 moles) en agua. Unas cuantas gotas de 50% de hidróxido de sodio se agregaron a la suspensión hasta que la mayoría del sólido se disolvió. Se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (13.5 ml de 30%, 0.08 moles) durante un periodo de 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 25-35°C con un baño de agua fría. El baño se eliminó y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se agregó por goteo ácido sulfúrico (2.5 g de 95.98%) a la mezcla de reacción. Después de 30 minutos la reacción se hizo básica (pH 9-9.5) con hidróxido de sodio al 50%. La mezcla de reacción se acidificó (pH 2.5) con ácido clorhídrico, un precipitado sólido estanoso. La mezcla se calentó luego en un baño de vapor durante 15 minutos y el precipitado se disolvió. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla se hizo básica (pH 9) con hidróxido de sodio al 50%. El producto aceitoso resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 3.3 g de tiazol [ , 5-c] quinolina como un sólido estanoso, p.f. 104.4-105°C. Análisis: Calculado para C?0H6N2S : %C, 64.19; %H, 3.25; %N, 15.04; Encontrado: %C, 64.15; %H, 3.26; %N, 14.9. Parte B Se agregó ácido peracético (4.7 ml de 32%) a una solución de tiazol [4, 5-c] quinolina (2.8 g) en acetato de metilo. Se formó un precipitado después de varios minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego se diluyó con 10 ml adicionales de acetato de metilo. La mayoría del precipitado se disolvió. Después de 1 hora se agregó 3.1 ml adicionales' de ácido peracético. La mezcla de reacción se calentó durante la noche y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El acetato de metilo y el ácido acético se azeotroparon con heptano. El producto aceitoso resultante se suspendió en agua. La mezcla se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 0.6 g de tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido naranja, p.f. 178.4°C (descomposición). Se agregó por goteo una solución de cloruro de tosilo (0.3 g) a una suspensión enfriada (5°C) de tiazol [ , 5-c] quinolin-5N-óxido (0.3 g) en una mezcla de hidróxido de amonio (5 mL) y diclorometano (50 mL) . La temperatura se mantuvo a 4-6°C a través de la adición. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El análisis por cromatografía de capa fina mostró la presencia del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió y se agregó 1 equivalente de cloruro de tosilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El díclorometano se evaporó bajo vacío. El residuo se suspendió en una pequeña cantidad de agua. La mezcla se filtró. El sólido se aisló. Se lavó con agua, se secó y luego recristalizó a • partir de isopropanol para proporcionar 0.2 g de tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un polvo naranja, p.f. 172.4°C (descomposición). Análisis: Calculado para C?0H7N3S : %C, 59 . 68 ; %H, 3 . 50 ; %N, 20 Encontrado : %C, 59 . 82 ; %H, 3 . 20 ; %N, 19 . 50 . Ej emplo 7 2-Etiltiazol [ 4 , 5 -c] quinolin-5N-óxido Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno, se colocó 2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolina (1.0 g, 10.0 mmoles, Ejemplo 2 ó 3) en un matraz seco. Se agregó tetrahidrofurano anhidro (50 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a -78°C con un baño con hielo seco. Se agregó por goteo diisopropilamida de litio (6.7 ml de 1.5 M en hexano, 10.0 mmoles) . Se agregó yoduro de metilo después de 30 minutos (0.95 ml, 15.0 mmoles) . Después de 40 minutos la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió bruscamente con agua y luego se extrajo con dietiléter (250 mL) . El extracto se lavó con agua (3 X 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 2.8 g de un aceite café. Este material se purificó utilizando cromatografía líquida de alta realización eluyendo con 3:1 de hexano: acetato de etilo para proporcionar 1.47 g de 2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un aceite amarillo. Parte B Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzo?co (0.44 g) a una solución* de 2-etiltiazol [4, 5-c] quinolina (0.53 g) en cloroformo (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se diluyó con diclorometano (20 L) , se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua (3 X 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El sólido amarillo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 0.32 g de 2-etiltiazol [ 4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido, p.f. 128°C. Análisis: Calculado para C?2H?0N2OS : %C, 62.59 %H, 4.38; %N, 12.16; Encontrado: %C, 62.59; %H, 4.27; %N, 12.12. Ejemplo 8 2-Etiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.51 ml, 4.3 mmoles) a una suspensión de 2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (0.90_ g, 3.9 mmoles) en diclorometano (60 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 1.80 g de N- (2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida como un sólido amarillo. Parte B Se suspendió N- (2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida (0.40 g) en una solución de amoniaco en metanol (20 ml de 2M) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se lavó con agua y luego se secó para proporcionar 0.19 g del producto sin purificar el cual se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como agujas estanosas, p.f. 170-172°C. Análisis: Calculado para C?2HnN3S: %C, 62.85; %H, 4.83, %N, 18.32; Encontrado: %C, 62.58; %H, 4.78; %N, 18.08. Ejemplo 9 2-Etiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Síntesis Alternativa Parte A Se agregó anhídrido propionilo (20 mL) a una suspensión de 3-amino-qúinolin-4-tiol (15 g) en ácido propiónico (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se filtró para eliminar un precipitado. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en diclorometano (200 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio, luego con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró a través de una capa de gel de sílice eluyendo primero con 1:1 de acetato de etilo:hexano y luego con acetato de etilo. El filtrado se evaporó para proporcionar 2.6 g de 2-etiltiazol [4, 5-c] quinolina como un aceite amarillo. Parte B Se agregó ácido peracético (7.4 ml de 32%) a una solución de 2-etiltiazol [4, 5-c] quinolina (5 g) en acetato de etilo (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar 3.4 g de 2-etiltiazol [4 , 5 -c] quinolin-5N-óxido. Parte C Se agregó isocianato de tricloroacetilo (6.5 ml, 54 mmoles) a una suspensión de 2-etiltiazol [ , 5-c] quinolin-5N-óxido (9.0 g 39.1 mmoles) en diclorometano (500 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar N- (2-etiltiazol [4, 5-c] quin'olin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. Este material se agregó a una solución de amoniaco en metanol (500 mL de 2M) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio (2 X 150 mL) luego con agua (3 X 150 mL) , se secó sobre sulfató de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de 1, 2-dicloroetano para proporcionar agujas estanosas . Este material se suspendió en agua; un equivalente de ácido clorhídrico concentrado se agregó y la mezcla se calentó para disolver los sólidos . La solución se trató con carbón vegetal y luego se filtró. El filtrado se enfrió y luego se hizo básico con carbonato de sodio. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y luego se recristalizó a partir de 1, 2-dicloroetano para proporcionar 2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como agujas amarillas, p.f. 169-171°C. Análisis: Calculado para C?2HnN3S: %C, 62.85; %H, 4.83; %N, 18.32; Encontrado: %C, 62.79; %H, 4.86; %N, 18.22. Ejemplo 10 Clorhidrato de 2-Etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina Se agregó ácido clorhídrico (18.5 mmoles) a una solución de 2-etiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina (4.25 g) en isopropanol caliente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo para reducir el 'volumen y eliminar el agua. La mezcla de agua se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y luego se secó para proporcionar clorhidrato de 2-etiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 268-270°C. Análisis: Calculado para C?2HuN3S - HCl: %C, 54.23; %H, 4.55; %N, 15.81; Encontrado: %C, 54.25; %H, 4.63; %N, 15.71. Ejemplo 11 2-Propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte A, 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolin (2.50 g, 12.5 mmoles) se hizo reaccionar primero con diisopropilamida de litio y luego con yoduro de etilo para proporcionar 0.28 g de 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 54°C. Análisis: Calculado para C?3H?2N2S : %C, 68.39; %H, 5.30; %N, 12.27; Encontrado: %C, 68.41; %H, 5.19; %N, 12.31. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte B, 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina (1.05 g, 4.6 mmoles) se oxidizó con ácido 3-cloroperoxibenzoico para proporcionar 0.65 g de 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo, p.f. 123°C. Análisis: Calculado para C?3H12N2OS: %C, 63.91; %H, 4.95; %N, 11.47; Encontrado: %C, 63.53; %H, 4.88; %N, 11.44. Ejemplo 12 2-Propiltiazol [ , 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 8, se hizo reaccionar 2-propiltiazol [ , 5-c] quinolin-5N-óxido (0.63 g) con isocianato de tricloroacetilo y el intermediario amida resultante se hidrolizó utilizando una solución de amoniaco en metanol para proporcionar 0.22 g de 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amma como un sólido cristalino blanco, p.f. 140-142°C. Análisis: Calculado para C13H?3N3S: %C, 64.17; %H, 5.38; %N, 17.27; Encontrado: %C, 64.31; %H, 5.39; %N, 17.13. Ejemplo 13 2-Propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Síntesis Alternativa Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 9, Parte A, una suspensión de 3-amino-quinolin-4-tiol (15 g) en ácido butírico se hizo reaccionar con anhídrido butírico para proporcionar 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un aceite amarillo. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 9, Parte B, se oxidizó 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina (46 g) con ácido peracético para proporcionar 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido cristalino amarillo. Parte C Se agregó hidróxido de amonio (50 mL) a una solución de 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (20 g) en cloroformo (500 mL) . La mezcla de reacción se enfrió con un baño con hielo y luego una solución de cloruro de tosilo (16 g) en cloroformo se agregó por goteo. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se diluyó con cloroformo y agua adicionales. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de 1, 2-dicloroetano para proporcionar 2-propiltiazol [4 , 5 -c] quinolin-4-amina como un sólido estanoso, p.f. 140-142°C. Análisis: Calculado para C13H?3N3S : %C, 64.17; %H, 5.38; %N, 17.27; Encontrado: %C, 64.10; %H, 5.47; %N, 17.29. Ejemplo 14 Clorhidrato de 2-Propiltiazol [4, 5-c] quinolin—4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 10, se hizo reaccionar 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina (1.75 g) con 1 equivalente de ácido clorhídrico concentrado para proporcionar clorhidrato de 2-propiltiazol [4 , 5 -c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 234-237°C. Análisis: Calculado para C?3H?3N3S - HCl: %C 55.81; %H, 5.04; %N, 15.02; Encontrado: %C, 55.86; %H, 5.02; %N, 14.99. Ejemplo 15 2-Pentiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido P rte A Utilizando el método general del Ejemplo 7 Parte A, se hizo reaccionar 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolina (2.0 g, 10 mmoles) primero con diisopropilamida de litio (5.5 ml de 2M en benceno) y luego con 1-yodobutano (1.8 mL) para proporcionar 1.1 g de 2-pentiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido amarillo, p.f. 62-64°C. Parte B Se agregó ácido peracético (1.50 ml de 32% en ácido acético) a una suspensión de 2-pentiltiazol [4 , 5-c]quinolina (1.25 g) en acetato de metilo (50 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con diclorometano y se lavó primero con bicarbonato de sodio y luego con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 1.20 g de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 0.90 g de 2-pentiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido cristalino blanco, p.f. 142-144°C. Análisis: Calculado para C?5H16N2OS : %C, 66.14; %ñj 5.92; %N, 10.19; Encontrado; %C, 65.63; %H, 5.83; %N, 10.28. Ejemplo 16 2-Pentiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.51 mL) a una solución de 2-pentiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (0.78 g) en diclorometano' (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó ¡ a temperatura ambiente durante aproximadamente 75 minutos y luego se concentró bajo vacío para proporcionar N- (2-pentiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. La amida se combinó con una solución de amoniaco en metanol (40 ml de 2M) . Se agregó diclorometano para poner fin a todo el material en la solución. Cuando la reacción se completa como se indicó por la cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se mezcló con diclorometano y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio, luego con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido blanco. Este material se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-pentiltiazol [4 , 5-c]_quinolin-4-amina como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 119-121°C. Análisis: Calculado para C?5H?7N3S: %C, 66.39; %H, 6.31; %N, 15.48; Encontrado: %C, 66.21; %H, 6.35; %N, 15.39. Ejemplo 17 2-Butiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte A, se hizo reaccionar 2-metiltiazol [4, 5-c] quinolina (2.50 g, 12.5 mmoles) primero con diisopropilamida de litio (7.0 ml de 2M en benceno) y luego con 1-yodopropano (3.0 g) para proporcionar 1.19 g de 2-butiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un aceite amarillo. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 15, Parte B, se oxidizó 2-butiltiazol [4 , 5-c] quinolina (1.33 g) con ácido peracético para proporcionar 0.5 g de 2-butiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido, p.f. 133-135°C. Ejemplo 18 2-Butiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 16, se convirtió el 2-butiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (0.50 g) a la amida y luego se hidrolizó para proporcionar 0.25 g de 2-butiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 149-151°C. Análisis: Calculado para C?H?5N3S : %C, 65.34; %H, 5.87; %N, 16.33; Encontrado: %C, 64.88; %H, 5.84; %N, 16.03.

Ejemplo 19 2- (1-Metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte A, se hizo reaccionar 2-metiltiazol [4 , 5 -c] quinolina (1.50 g, 7.5 mmoles) primero con diisopropilamida de litio (15.0 ml de 2M en benceno) y luego con yoduro de metilo (2.4 mL) para proporcionar 0.97 g de 2- (1-metiletil) tiazol [4 , 5-c] quinolina como un aceite amarillo. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 15, Parte B, se oxidizó 2- (1-metiletil) tiazol [4 , 5-c] quinolina (0.95 g) con ácido peracético para proporcionar 0.84 g de 2- (1-metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo, p.f. 161-162°C. Ejemplo 20 2- (1-Metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 16, se convirtió el 2- (1-metiletil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (0.84 g) a la amida y luego se hidrolizó para proporcionar 0.16 g de 2- (1-metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-am?na como agujas amarillas, p.f. 163-165°C. Análisis: Calculado para C13H13N3S: %C, 64.17; %H 5.38; %N, 17.27; Encontrado: %C, 63.49; %H, 5.36; %N, 17.09. Ejemplo 21 2- (2-Fenil-l-etenil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte A, se hizo reaccionar 2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolina (5.0 g, 25 mmoles) primero con diisopropilamida de litio (15.0 ml de 2M en benceno) y luego con benzaldehído (3.8 mL) para proporcionar 5.3 g de 1-fenil-2-tiazol [4, 5-c] quinolin-2-il-1-etanol como un sólido, p.f. 147-148°C. Parte B Se agregó por goteo ácido clorhídrico concentrado a una suspensión de 1-fenil-2-tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-il-l-etanol (2.16 g) en agua (40 mL) hasta que todo el sólido se hubo disuelto. La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante la adición; el calentamiento se continuó hasta análisis por cromatografía de capa fina indicando que todo el material de partida ha sido reactivo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato, de sodio. Se agregó diclorometano con agitación hasta que todo el precipitado estuvo en solución. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 2.2 g de un sólido verde. Este material se recristalizó a partir de acetato de etilo para proporcionar 1.55 g de 2- (2-fenil-1-etenil) tiazol [ , 5-c] quinolina como un sólido cristalino verde. Análisis: Calculado para: C18H?2N2S : . %C, 74.97; %H, 4.19; %N, 9.71; Encontrado; %C, 74.89; %H, 4.17; %N, 9.72.

Parte C Se agregó ácido peracético (1.32 ml de 32% en ácido acético) a una suspensión de 2- (2-fenil-l-etenil) tiazol [4, 5-c] quinolina (1.20 g) en acetato de metilo (50 mL) . Se formó un precipitado. Se agregó etanol a la mezcla de reacción hasta que todo el precipitado se disolvió. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se secó y luego se recristalizó a partir de metanol/diclorometano para proporcionar 2- (2-fenil-l-etenil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo p.f. 268-170°C. Análisis: Calculado para C?8H?2N2OS; %C, 71.03; %H, 3.97; %N, 9.20; Encontrado: %C, 69.94; %H, 3.87; %N, 9.05. Ejemplo 22 2- (2-Fenil-l-etenil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 16, se convirtió 2- (2-fenil-1-etenil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (0.67 g) a la tricloroacetamida, luego se hidrolizó para proporcionar 0.43 g de 2- (2-fenil-1-etenil ) tiazol [ 4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 239-241°C. Análisis: Calculado para C?8H13N3S : %C, 71.26; %H, 4.32; %N, 13.85; Encontrado: %C, 70.73; %H, 4.15; %N, 13.68. Ejemplo 23 2-(2-Fenil-l-etil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó una pequeña cantidad del catalizador (5% de paladio en carbón activado) a una suspensión de 2- (2-fenil-l-etenil) tiazol [4, 5-c] quinolina (1.16 g, Ejemplo 21, Parte B) en ácido acético (200 mL) . La mezcla se redujo a un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno de 50 psi (3.5 kg/cm2) durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio, luego con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 0.88 g de 2- (2-fenil-1-etil) tiazol [ 4 , 5 -c] quinolina como un sólido aceitoso.

Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 15, Parte B, se oxidizó 2-feniletiltiazol [4, 5-c] quinolina (0.90 g) con ácido peracético para proporcionar 0.63 g de 2- (2-fenil-l-etil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido cristalino naranja, p.f. 165-169°C. Análisis: Calculado para C?8H14N2OS : %C, 70.56; %H, 4.60; %N, 9.14; Encontrado: %C, 69.59; %H, 4.50; %N, 9.04. Ejemplo 24 2- (2-Fenil-l-etil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 16, se convirtió 2- (2-fenil-1-etil) tiazol [4, -c] quinolin-5N-óxido (0.63 g) a la tricloroacetamida, luego se hidrolizó para proporcionar 0.21 g de 2- (2-fenil-1-etil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 158-159°C. Análisis: Calculado para C?8H?5 3S : %C, 70.79; %H, 4.95; %N, 13.75; Encontrado: %C, 70.29; %H, 4.90; %N, 13.66. Ejemplo 25 2-Metil-1- (tiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) -2-propanol-5N-óxido Parte A Bajo una atmósfera de argón, se agregó tetrahidrofurano anhidro (150 mL) a un matraz seco conteniendo 2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolina (8.40 g) . La mezcla de reacción se enfrió a -78°C con un baño con hielo seco. Se agregó por goteo diisopropilamida de litio (23 ml de 2.0 M en benceno) . Después de aproximadamente 20 minutos, se agregó acetona (5 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C. Después de varias horas la reacción se enfrió bruscamente con agua, se diluyó con cloroformo y luego se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió en agua (200 mL) y la mezcla se calentó. 'Se agregó lentamente ácido clorhídrico (6N) hasta que todo el sólido se disolvió. El carbón vegetal se agregó y la mezcla se calentó con agitación durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se filtró para eliminar el carbón vegetal. El filtrado se neutralizó con carbonato de sodio y luego se extrajo con cloroformo. El extracto de cloroformo se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 8.0 g de un sólido café ligero. Este material se recristalizó a partir de^, diclorometano/hexanos para proporcionar 5.0 g de 2-metil-l-(tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-il) -2-propanol como un sólido cristalino amarillo, p.f. 155-157°C. Análisis: Calculado para C?4H?4N2OS : %C, 65.08; %H, 5.46; %N, 10.84; Encontrado: %C, 64.97; %H 5.33; %N, 10.90. Parte B Se agregó ácido peracético (4.8 ml de 32% en ácido acético) a una suspensión de 2-metil-l- (tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-il) -2-propanol (3.0 g) en acetato de metilo (200 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y luego se combinó con bicarbonato de sodio y se agitó vigorosamente. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se disolvió en metanol/diclorometano. Esta solución se concentró bajo vacío. E1 residuo se combinó con diclorometano y luego se filtró para eliminar material no disuelto. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 2.6 g del N-óxido deseado. Una pequeña porción (0.2 g) se recristalizó a partir de metanol/agua para proporcionar 2-metil-l-(tiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) -2-propanol-5N-óxido como un sólido, p.f. 187-189°C. Análisis: Calculado para C?4H14N202S - 1/3 H20: %C, 59.98; %H, 5.27; %N, 9.99; Encontrado: %C, 60.09; %H, 5.03; %N, 10.00. Ejemplo 26 Carbamato de 2- (4-Aminotiazol [4 , 5-c] quinolin-2-il) -1 , 1- dimetiletilo Se agregó isocianato de tricloroacetilo (3.2 mLO a una solución de 2-metil-l- (tiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) -2-propanol-5N-óxido (2.4 g) en diclorometano (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró bajo vacío. El residuo se agitó con una solución de amoniaco en metanol (150 ml de 2M) durante 2 horas. El metanol se eliminó bajo vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo y luego se lavó con bicarbonato de sodio. El material no disuelto se aisló por filtración, se lavó con agua, se lavó con diclorometano y luego se recristalizó a partir de metanol/diclorometano para proporcionar 1.6 g de carbamato de 2- (4-aminotiazol [ , 5-c] quinolin-2-il) -1, 1- dimetiletilo como un sólido, p.f. 222-223°C. Análisis: Calculado para C?SH?6N402S : %C, 56.94; %H, 5.09; %N, 17.70; Encontrado: %C, 56.71; %H, 5.08; %N, 17.52. Ejemplo 27 2- (Etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó cloruro de etoxiacetilo (6 ml, 53.8 mmoles) a una suspensión de 3-aminoquinolin-4-tiol (4.6 g, 26.1 mmoles) en ácido etoxiacético (50 mLJ . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para eliminar una porción del ácido etoxiacético. El residuo se combinó con agua (100 mL) y se formó un precipitado. La mezcla se hizo básica con 50% de hidróxido de sodio. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y luego se secó para proporcionar 2- (etoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido verde esponjoso. Parte B Se agregó ácido peracético (1.0 ml de 32% en ácido acético) a una solución de 2- (etoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolina (1.0 g) en etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y luego se azeotropó con heptano para eliminar el ácido _ acético. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con _ bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar 2-(etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido cristalino amarillo, p.f. 138-140°C. Análisis: Calculado para C?3H12N202S : %C 59.98; %H, 4.65; %N, 10.76; Encontrado: %C, 59.85; %H, 4.66; %N, 10.71. Ejemplo 28 2- (etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.7 L) a una solución de 2- (etoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (1.0 g) en diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar N-(2- (etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida .

La amida se tomó en metanol y luego se combinó con 1 equivalente de metóxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró bajo vacío. La reacción se operó una segunda vez utilizando 2 g de N-óxido. Los productos se combinaron y recristalizaron a partir de isopropanol para proporcionar 2.25 g de 2- (etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como agujas ligeramente amarillas, p.f. 149-151°C. Análisis: Calculado para C?3H13N3OS : %C, 60.21; %H, 5.05; %N, 16.20; Encontrado: %C, 59.86; %H, 4.97; %N, 16.16. Ejemplo 29 2- (Metoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó cloruro de metoxiacetilo (1.8 L) a una mezcla de 3-aminoquinolin-4-tiol (2.8 g) en ácido metoxiacético (15 mL) . La reacción se calentó a aproximadamente 140°C durante 1 hora y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una pequeña cantidad de agua, se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajo con diclorometancr (300 mL) . El extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar el producto sin purificar como un aceite oscuro. El aceite se disolvió en diclorometano y luego se colocó en una capa de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con 1:1 de hexano : acetato de etilo. El eluyente se concentró bajo vacío para proporcionar 2.3 g de 2- (metoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido naranja. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 27, Parte B, se oxidizó 2- (metoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolina (1.7 g) para proporcionar 1.8 g de 2- (metoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como agujas amarillas, p.f. 151-153°C. Análisis: Calculado para C?2H?0N2OS: %C, 58.52; %H, 4.09; %N, 11.37; Encontrado: %C, 57.95; %H, 3.98; %N, 11.3. Ejemplo 30 2- (Metoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 28, se hizo reaccionar 2- (metoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (1.3 g) para formar la tricloroacetamida y luego se hidrolizó para proporcionar 2- (metoximetil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como agujas ligeramente amarillas, p.f. 183-185°C. Análisis: Calculado para C?2HnN3OS : %C 58.76; %H, 4.52; %N, 17.13; Encontrado: %C, 58.69; %H, 4.34; %N, 17.14. Ejemplo 31 2- (2-Metilpropil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó 3-Aminoquinolin-4-tiol (4.6 g) al ácido polifosfórico (80 g) . Se agregó ácido isovalérico (3.5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vacío en una mezcla de hielo y agua (300 mL) . La mezcla se filtró a través de una capa de asistencia de filtro Celite® para eliminar algún material insoluble. El filtrado se hizo alcalino con 50% de hidróxido de sodio mientras el enfriamiento con hielo y luego se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano y luego se colocó en una capa de gel de sílice y se eluyó con 1:1 de acetato de etilo : hexanos . El eluente se concentró bajo vacío para proporcionar 2- (2-metilpropil) tiazol [4, 5-c] quinolina. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 27, Parte B, se oxidizó 2- (metilpropil) tiazol [4 , 5-c] quinolina (5.2 g) para proporcionar 2.5 g de 2- (2-metilpropil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo. Ejemplo 32 - 2- (2-Metilpropil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 28, se hizo reaccionar 2- (2-metilpropil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (2.5 g) para formar la tricloroacetamida y luego se hidrolizó para proporcionar 2- (2-metilpropil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como plaquetas ligeramente amarillas, p.f. 123-125°C. Análisis: Calculado para C?4H?5N3S : %C, 65.34; %H, 5.87; %N, 16.33; Encontrado: %C, 64.87; %H, 5.79; %N, 16.18. Ejemplo 33 2-Benciltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó por goteo cloruro de tionilo (1.5 g) a una solución enfriada de ácido fenilácetico (2 g) en diclorometano (10 mL) . Esta mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora para proporcionar una solución conteniendo cloruro de fenilacetilo. Se agregó trietilamina (4.3 mL) a una suspensión de 3-aminoquinolin-4-ol en diclorometano (10 mL) y la mezcla resultante se enfrió en un baño con hielo. La solución de cloruro de fenilacetilo se agregó por goteo a la mezcla enfriada. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado aceitoso espeso resultante se diluyó con agua (10 mL) y luego se agitó rápidamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. La cromatografía de capa fina mostró que ambos del sólido aislado y el filtrado contenían el producto deseado. El filtrado se diluyó con diclorometano y agua. La capa de diclorometano se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con el sólido previamente aislado y se recristalizó a partir de isopropanol : agua 80:20 para proporcionar 1.3 g de N-(4-hidroxiquinolin-3-il) fenilacetamida como agujas, p.f. 253-255°C. Análisis: Calculado para C?7H?4N202: %C, 73.37; %H, 5.07; %N, 10.07; Encontrado: %C, 73.16; %H, 5.03; %N, 10.07. Parte B Se agregó pentasulfuro de fósforo (1.6 g) a una suspensión de N- (4-hidroxiquinolin-3-il) fenilacetamida (1.0 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y luego se azeotropó con agua para eliminar la mayoría de la piridina. El re.siduo se combinó con agua, se neutralizó con carbonato de sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 2-benciltiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido. Parte C Utilizando el 'método general del Ejemplo 27, Parte B, se oxidizó 2-benciltiazol [4, 5-c] quinolina (3.3 g) para proporcionar 2.1 g de 2-benciltiazol [4 , 5-c] quinolin- 5N-óxido como un sólido amarillo, p.f. 185-186°C. Análisis: Calculado para C?7H12N2OS : %C, 69.84; %H, 4.14; %N, 9.58; Encontrado: %C, 69.51; %H, 4.06; %N, 9.55. Ejemplo 34 Clorhidrato de 2-benciltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó isocianato de tricloroacetilo (1.2 ml, 10.3 mmoles) a una solución de 2-benciltiazol [4 , 5- c] quinolin-5N-óxido (2.0 g, 6.8 mmoles) en diclorometano (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró para proporcionar N- (2-benciltiazol [4, 5-c] quinolin- - il) tricloroacetamida sin purificar. La amida se disolvió en metanol. Se .agregó metóxido de sodio (1 equivalente). La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. _E1 precipitado resultante se aisló por filtración y luego se suspendió en una mezcla de metanol e isopropanol. Se agregó ácido clorhídrico (1 equivalente) y todo el sólido se disolvió inicialmente. Un sólido blanco se cristalizó fuera. Este material se aisló por filtración, se lavó con isopropanol y luego se secó para proporcionar 1.5 g de clorhidrato de 2-benciltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina, p.f. 152-155°C. Análisis: Calculado para C?7H13N3S • HCl: %C, 62.28; %H, 4.30; %N, 12.82; Encontrado: %C, 62.05; %H, 4.23; %N, 12.82. Ejemplo 35 8-Metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se agregó catalizador (0.10 g de 10% de platino en carbono) a una solución de 6-metil-3-nitroquinolin-4-ol (1 g) en etanol (25 mL) e hidróxido de amonio (0.5 mL) . La mezcla se redujo en un aparato Parr a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró -para eliminar el catalizador y luego se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con agua y se calentó. Se agregó por goteo ácido clorhídrico hasta que todo el sólido se hubo disuelto. El carbón activado se agregó a la solución. La mezcla se filtró. Se agregó ácido clorhídrico (2 ml de 12N) al filtrado. Esta recristalización se operó tres veces para proporcionar 0.50 g del clorhidrato de 3-amino-6-metilquinolin-4-ol, p.f. >310°C. Análisis: Calculado para C?0H?0N2O - HCl: %C, 57.02; %H, 5.26; %N, 13.30: Encontrado: %C, 56.92; %H, 5.16; %N, 13.24. Parte B Se agregó trietilamina (11.46 mL) a una suspensión de clorhidrato de 3-amino-6-metilquinolin-4-ol en diclorometano (400 mL) . Se agregó cloruro de butirilo (4.46 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 30 minutos. La solución se diluyó con bicarbonato de sodio y luego se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato y luego se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar hemihidrato de 3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol como un sólido, p.f. 274-277°C. Análisis: Calculado para C?4H16N202 • H20: ' %C, 66.39; %H, 6.76; %N, 11.06; Encontrado: %C, 66.56; %H, 6.46; %N, 11.03. Parte C Se agregó pentasulfuro fosforoso (12.9 g) a una mezcla de hemihidrato de 3-butiramido-6-metilquinolin-4-ol (7.12 g) en piridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos, se combinó con una mezcla de hielo y carbonato de 'sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con tolueno y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido sin purificar. Este material se purificó utilizando cromatografía en columna eluyendo con 20% de diclorometano en acetato de etilo para proporcionar 8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolina como un sólido amarillo. Parte D Utilizando el método general del Ejemplo 7, Parte B, se oxidizó 8-metil-2-propiltiazol [4 , 5 -c] quinolina (4.0 g) utilizando ácido 3-cloroperoxibenzoico para proporcionar 19 g del producto sin purificar el cual se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar 2.0 g de 8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido, p.f. 143-145°C. Análisis: Calculado para C?4H14N2OS : %C, 65.09; %H, 5.46; %N, 10.84; Encontrado: %C, 64.86; %H, 5.40; %N, 10.88. Ejemplo 36 8-Metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 28, se convirtió 8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido a N- (8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida y luego se hidrolizó para proporcionar 1.32 g de 8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido cristalino, p.f. 147-149°C. Análisis: Calculado para C?4H?5N3S: %C, 63.54; %H, 5.87; %N, 16.33; Encontrado; %C, 64.97; %H, 5.76; %N, 16.25. Ejemplo 37 (4-Aminotiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) -metanol Parte A Se agregó trietilamina (7.3 mL) a una suspensión de 3-aminoquinolin-4-ol (5 g) en diclorometano (50 mL) . La mezcla se enfrió en un baño con hielo y luego se agregó por goteo cloruro de acetoxiacetilo (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El precipitado espeso resultante se diluyó con agua (10 mL) , se agitó rápidamente durante 20 minutos y luego se aisló por filtración. La cromatografía de capa fina indicó que ambos del sólido y el filtrado contenían el producto deseado. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se mezcló con agua y luego se filtró. Los sólidos combinados se recristalízaron a partir de isopropanol : agua 80:20 para proporcionar N- (4-hidroxiquinolin-3-il) acetoxiacetamida . p.f. 224-225°C. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 33, Parte B," se hizo reaccionar N- (4-hidroxiquinolin-3-il) acetoxiacetamida (5.3 g) con pentasulfuro fosforoso para proporcionar 2.9 g de acetato de tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-ilmetilo como un sólido. Parte C Utilizando el método general del Ejemplo 27, Parte B, se oxidizó acetato de tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-ilmetilo (2.8 g) con ácido peracético para proporcionar acetato-5N-óxido de tiazol [4 , 5-c] quinolin-2-ilmetilo como un sólido cristalino estanoso. Parte D Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.65 mL) a una solución de acetato-5N-óxido de tiazol [4,5-c] quinolin-2-ilmetilo (1.0 g) en diclorometano (50 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol. Se agregó metóxido de sodio (1 equivalente) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 0.68 g de (4-aminotiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) metanol como un sólido blanco, p.f. 247-249°C. Análisis: Calculado para CuH9N3OS : %C, 57.13; %H, 3.92; %N, 18.17; Encontrado: %C, 56.85; %H, 3.96; %N, 17.83. Ejemplo 38 2-Metiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se llevó a reflujo 3-Aminoquinolin-4-ol (6 g) con anhídrido acético (8 equivalentes) hasta que el análisis por cromatografía en capa fina indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 5.1 g de 2-metiloxazol [4, 5-c] quinolina .

Parte B Una mezcla de 2-metiloxazol [4 , 5-c] quinolina (5.0 g) , ácido peracético (5 equivalentes) y etanol se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas se agregó más ácido peracético (2 equivalentes) y la agitación continuó durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se azeotropó con heptano para proporcionar 4.2 g de 2-metiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido . Parte C Se agregó lentamente isocianato de tricloroacetilo (3.6 mL) a una mezcla enfriada de 2-metiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (4.0 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante varias horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar la N- (2-metiloxazol [4 , 5 -c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. Este material se combinó con una solución de amoniaco en metanol (2M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano) para proporcionar 1.2 g de 2-metiloxazol [4 , 5- c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 195-197°C. Análisis: Calculado para CnH9N30: %C, 66.32; %H, 4.55; %N, 21.09; Encontrado: %C, 65.96; %H, 4.44; %N, 20.68. Ejemplo 39 2-Etoxiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se llevó a reflujo clorhidrato de 3-aminoquinolin-4-ol (6 g) con anhídrido propanoico (8 equivalentes) hasta que el análisis por cromatografía de capa fina indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con hielo y agua, se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol/acetato de etilo) para proporcionar 4.0 g de 2-etiloxazol [4 , 5-c] quinolina .

Parte B Se combinaron 2-etiloxazol [4 , 5-c] quinolina (3.5 g) , ácido peracético (4.5 ml de 32% en ácido acético) y acetato de metilo (40 mL) y se calentaron a 50°C durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se suspendió con hexano y luego se filtró para proporcionar 2.5 g de 2-etiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido. Parte C Se agregó "lentamente isocianato de tricloroacetilo (2 mL) a una mezcla enfriada de 2-etiloxazol[4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (2.5 g) y diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante varias horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar N-(2-etiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. Este material se combinó con una solución de amoniaco en metanol (2M) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con agua y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano) para proporcionar 2-etiloxazol [4 , 5 -c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 175-178°C. Análisis: Calculado para C?2H?:LN30: %C, 67.59; %H, 5.20; %N, ^19.'71; Encontrado: %C, 67.19; %H, 4.86; %N, 20.43." Ejemplo 40 2-Butiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido Parte A Se combinaron clorhidrato de 3-aminoquinolin-4-ol (1.97 g, 10.0 mmoles), trietilamina (1.01 g, 10.1 mmoles) y anhídrido valérico (9.3 g, 50.0 mmoles) y luego se calentaron a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vació sobre hielo. La mezcla se ajustó a pH 12 con 10% de hidróxido de sodio. La mezcla se agitó hasta que todo el hielo se fundió y luego ésta se extrajo con dietiléter. Los extractos de éter se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un sólido estanoso. Este material se purificó a través de cromatografía instantánea eluyendo con 3:2 de acetato "de etilo.•diclorome.tano para proporcionar 1.45 g de 2-bu iloxazol [4, 5-c] quinolina .

Parte B Se agregó ácido peracético (1.6 g, 6.8 mmoles de 32% de ácido acético) con agitación a una solución de 2-butíloxazol [45-c] quinolina (1.4 g, 6.2 mmoles) en etanol (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se enfrió bruscamente con solución de carbonato de potasio saturada. Las capas se separaron. La capa orgánica se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido estanoso. Este material se suspendió con dietiléter y luego se filtró para proporcionar 0.6 g de 2-butiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido, p.f. 120-121°C. Análisis: Calculado para C?4H14N202: %C, 69.41; %H, 5.82; %N, 11.56; Encontrado: %C, 69.22; %H, 5.76; %N, 11.59. Ejemplo 41 2-Butiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.6 g, 3.40 mmoles) con agitación a una solución de 2-butiloxazol [ 4 , 5 -c] quinolin-5N-óxido (0.55 g, 2.27 mmoles) en diclorometano anhidro (20 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío para *" proporcionar N- (2-butiloxazol [ 4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar como un aceite. El aceite se tomó en metanol (25 mL) . Se agregó metóxido de sodio (0.49 g de 25% 2.27 mmoles) a la solución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido naranja. Este material se purificó dos veces utilizando cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo la primera vez y con 30% de diclorometano en acetato de etilo la segunda vez para proporcionar 0.15 g de 2-butiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina, p.f. 96-98°C. Análisis: Calculado para d4H?5N30: %C, 69.69; %H, 6.27; %N, 17.41; Encontrado: %C, 69.23; %H, 6.06; %N, 17.07. Ejemplo 42 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4 , 8-diamina Parte A Se agregó nitrato de potasio (0.46 g, 4.52 mmoles) a una solución de 2-propiltiazol [4 , 5- c] quinolin-4-amina (1 g, 4.11 mmoles, Ejemplo 12) en ácido sulfúrico (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se vació en hielo, se neutralizó (pH=7) con hidróxido de amonio (150 mL) y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 1 g de un sólido amarillo. Este material se recristalizó a partir de isopropanol/agua para proporcionar 0.84 g de 8- nitro-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolina como un sólido amarillo, p.f. 228-230°C. Análisis: Calculado para ' C?3Hi2N402S: %C, 54.15; %H, 4.20; %N, 19.43; Encontrado: %C, 54.22; %H, 4.05; %N, 19.04. Parte B Se agregó el catalizador (0.13 g de paladio en carbono) a una solución de 8-nitro-2-propiltiazol [4 , 5 - c] quinolina (1.31 g) en etanol. La mezcla se redujo en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador y la torta de filtro se lavó con etanol adicional. El filtrado se concentró bajo vacío a 50°C y luego se secó en un horno bajo nitrógeno para proporcionar 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4 , 8-diamina como un sólido cristalino amarillo, p.f. 190-192°C, Análisis: Calculado para C?3H14NS : %C, 60.44; %H, 5.46; %N, 21.69; Encontrado: %C, 60.11; %H, 5.45; %N, 21.96. Ejemplo 43 2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Una mezcla de clorhidrato de 3-aminoquinolin-4-ol (1.97 g, 10.0 mmoles), anhídrido butírico (3.15 g, 2O mmoles) y piridina (25 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se vació sobre hielo. La mezcla se hizo básica (pH 11) con hidróxido de sodio 1 N y luego ésta se extrajo con dietiléter (3 X 100 mL) . Un precipitado se eliminó por filtración. Los extractos etéreos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron para proporcionar 1.1 g de 2-propiloxazol [4, 5-c] quinolina como un sólido blanquecino .

Parte B Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.0 equivalente de 60%) con agitación a una solución de 2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolina (1.0 g, 4.7 mmoles) en cloroformo (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió bruscamente con una solución de carbonato de potasio saturada. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El producto sin purificar resultante se purificó a través de cromatografía instantánea eluyendo con 8:2 de acetato de etilo: diclorometano para proporcionar 1.0 g de 2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido estanoso. Parte C Se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.9 g, 5.25 mmoles) con agitación a una solución de 2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (0.8 g, 3.5 mmoles) en diclorometano (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatTra ambiente durante 2.5 horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar la N- (2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida sin purificar. La amida se disolvió en metanol' (50 mL) y luego se combinó con metóxido de sodio (1.0 equivalente de 25% en metanol) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en dietiléter y agua. La capa etérea se separó y se concentró para producir un sólido estanoso. Este material se purificó a través de cromatografía instantánea utilizando dos columnas (La primera se eluyó con 8:2 de acetato de etilo: diclorometano; la segunda con 1:1 de acetato de etilo.-diclorometano) para proporcionar 0.1 g de 2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un polvo amarillo, p.f. 159.0-160.0°C . Análisis: Calculado para C?3H13N30: %C, 68.71; %H, 5.77; %N, 18.49; Encontrado: %C, 68.03; %H, 5.77; %N, 18.14. Ejemplo 44 8-Bromo-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina _- Se combinó 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina (1.0 g, 0.41 mmoles) con ácido acético (15 mL) y se calentó a 60°C. e agregó bromuro (0.10 ml, 1.94 mmoles) por goteo y ia mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.25 g de 8-bromo-2-propiltiazol [4/ 5-c] quinolin-4-amina como un sólido amarillo, p.f. 177-180°C. Análisis: Calculado para C13H?2BrN3S: %C, 48.46 %H, 3.75; %N, 13.04; Encontrado: %C, 47.98; %H, 3.95; %N, 12.70. Ejemplo 45 7-Metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se combinaron etoximetilmalonato de dietilo (37.8 ml, 187 mmoles) y m-toluidina (20.0 ml, 187 mmoles) y se calentaron a 100°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se solidificó. Se agregó Dowtherm A (350 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se enjuagó con acetona y se secó para proporcionar 33 g de 4-hidroxi-7-metil-3-quinolincarboxilato de etilo como un polvo estanoso.

Parte B " ^Se suspendió 4-hidroxi-7-metil-3-quinolincarboxilato de etilo (32 g, 138 mmoles) en hidróxido de sodio (500 ml de 10% acuoso) y luego se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se enjuagó bien con agua y luego se secó en un horno para proporcionar ácido 4-hidroxi-7-metil-3-quinolincarboxílico (28 g) . Se recristalizó una porción (2 g) dos veces de N,N-dimetilformamida para dar un sólido blanco esponjoso, p.f. 264-265°C. Análisis: Calculado para CnH9N03 : %C, 65.02; %H, 4.46; %N, 6.89; Encontrado: %C, 65.22; %H, 4.42; %N, 6.88. Parte C Se colocó en un_ matraz de fondo redondo el ácido 4-hidroxi-7-metil-3-quinolincarboxílico (32 g) y luego se calentó en un baño de metal Wood a 310°C durante varios minutos hasta que todos los sólidos se hubieron fundido en un líquido" viscoso ligeramente café y el burbujeo hubo necesariamente cesado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido sin purificar se recristalizó a partir acetato de etilo/etanol para dar 9.8 g de -7-metil-4-quinolinol . Durante la recristalización una porción del sólido no se disolvió, este material se aisló por filtración y luego se recristalizó para proporcionar 1.1 g de 7-metil-4-quinolinol como placas amarillo-estanoso, p.f. 233-235°C. Análisis: Calculado para C10H9NO: %C, 75.45; %H, 5.70; %N, 8.80; Encontrado: %C, 75.23; %H, 5.54; %N, 8.76. Parte D Se agregó lentamente ácido nítrico (6 ml de 70%) a una solución caliente (125°C) de 7-metil-4-quinolinol (10.5 g) en ácido propiónico (125 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1.5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se enjuagó bien con etanol y agua y luego se secó para proporcionar 6.9 g del 7-metil-3-nitro-4-quinolinol como un sólido amarillo pálido. Parte E Se combinaron 7-metil-3-nitro-4-quinolinol (11.8 g, 58 mmoles), metanol (aproximadamente 300 mL) , hidróxido de amonio (50 mL) , y paladio en carbón (1 g de 10%) . La mezcla se 'colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno de 35-40 psi (2.4-2.8 kg/cm2) durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de agente de filtro Celite® y la torta de filtro se enjuagó bien con metanol. El filtrado se trató con carbón vegetal y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido verde pálido esponjoso. Este material se trituró con acetonitrilo para proporcionar 8.5 g de 3-amino-7-metil-4-quinolinol . Parte F Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trietilamina (0.71 ml, 5.1 mmoles) a una suspensión de 3-amino-7-metil-4-quinolinol (800 mg, 4.6 mmoles) en diclorometano (30 L) . Se agregó cloruro de butirilo (0.53 ml, 5.1 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. El análisis por cromatografía de capa fina (gel de sílice eluyendo con 9:1 de diclorometano ¡metanol) mostró el material de partida. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego inadvertidamente se dejó llegar hasta sequedad sobre el curso de aproximadamente 30 minutos. Más solvente se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora adicional, tiempo en el cual la cromatografía de capa fina no mostró el material de partida. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se enjuagó con diclorometano y agua para proporcionar 650 mg de N- (4-hidroxi-7-metilquinolin-4-il) butiramida como un sólido rosa-estanoso pálido. Parte G Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó pentasulfuro de fósforo (1.15 g, 2.6 mmoles) a una mezcla de N- (4-hidroxi-7-metilquinolin-4-?l) butiramida (630 mg, 2.6 mmoles) en piridina (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se volvió amarillo brillante y todo el sólido se llevó en la solución. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con agua, bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se trató con sulfato de cobre saturado, se secó con sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite se secó bajo alto vacío para proporcionar 410 mg de 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido naranja. Parte H Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzo?co (2.4 g de 57-86%) a una mezcla de 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina (2 g) y cloroformo (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas . El análisis por cromatografía de capa fina no mostró material de partida, pero mostró dos productos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional y luego ésta se extrajo con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite amarillo-naranja. El aceite se secó bajo alto vacío para proporcionar 2.1 g de 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido. Parte I Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (1.4 ml, 12.1 mmoles) a una mezcla de 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (2.1 g, 8.1 mmoles) y diclorometano (100 mL) . La solución café oscura resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para proporcionar N-(7-metil-2-propiltiazol [4,5-c}quinolin-4-il) tricloroacetamida como un aceite. El aceite se combinó con etanol y metóxido de sodio (1.9 ml de 25% en metanol, 8.1 mmoles) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se recristalizó dos veces a partir de isopropanol para proporcionar 500 mg de 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un polvo amarillo-estanoso, p.f. 186-187°C. Análisis: Calculado para C?4H?5N3S : %C, 65.34; %H, 5.87; %N, 16.33; Encontrado: %C, 64.95; %H, 5.77; %N, 16.08. Ejemplo 46 2-Butil-7-metiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4 -amina Parte A , Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 3-amino-7-metil-4-quinolinol (5 g, 28.7 mmoles) y anhídrido valérico (28 ml, 143.5 mmoles) se calentó a reflujo durante aproximadamente 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego ésta se hizo básica con 10% de hidróxido de sodio y se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un líquido café oscuro. El líquido se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 3:2 de acetato de etilo: diclorometano) para proporcionar 4.7 g de un semisólido café oscuro. Una porción (aproximadamente 700 mg) se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano :metanol ) para proporcionar 2-butil-7-metiloxazol [4 , 5-c] quinolina, p.f. 52-55°C. Análisis: Calculado para C?5H?6N20: %C, 74.97; %H, 6.71; %N, 11.66: Encontrado: %C, 74.80; %H, 6.73; %N, 11.53.

Parte B Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (4.6 g, 57-86%) a una ' solución de 2-butil-7-metiloxazol [ 4 , 5-c]quinolina (3.9 g, 16.2 mmoles) en cloroformo (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 4.2 g de 2-butil-7-metiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un aceite café oscuro-naranja . Parte C Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (2.9 ml, 24 mmoles) a una mezcla de 2-butil-7-metiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (4.2 g, 16 mmoles) y diclorometano (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas, luego ésta se concentró bajo vacío. El residuo resultante se tomó en metanol y luego se combinó con metóxido de sodio (3.7 ml en 25% de metanol, 16 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se evaporó y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano :metanol) para proporcionar un sólido café. Este sólido se recristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar 550 mg de 2-butil-7-metiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como agujas estanosas finas, p.f. 187-188°C. Análisis: Calculado para C15H?7N30 + 0.1 H20: %C, 70.07; %H, 6.74; %N, 16.34; Encontrado: %C, 70.07; %H, 6.49; %N, 16.58. Ejemplo 47 7-Metil-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de 3-amino-7-metil-4-quinolinol (3.4 g, 20 mmoles) y anhídrido butírico (16 mL) se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego ésta se vacío sobre hielo. La mezcla se ajustó a pH 12 con 10% de hidróxido de sodio y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo que aún contenía anhídrido también se combinó con 10% de hidróxido de sodio y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite café. El aceite se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 3:2 de acetato de etilo : diclorometano) para proporcionar 3.1 g de 7-metil-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolina como un aceite ligeramente café el cual solidificó permanentemente, p.f. 65-68°C. Análisis: Calculado para C?4H1N20: %C, 74.31; %H, 6.24; %N, 12.38; Encontrado: %C, 73.69;%H, 6.07; %N, 12.15. Parte B Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.8 g de 57-86%) a una solución de 7-metil-2-propiloxazol [ 4 , 5- c] quinolina (3 g) en cloroformo (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y •luego se concentró bajo vacío para proporcionar 3.1 g de 7-metil-2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido naranja pálido. Parte C Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (2.3 ml, 19.2 mmoles) a una solución de 7-metil-2-propiloxazol [4, 5-c] qumolin-5N-óxido (3.1 g, 12.8 mmoles) en diclorometano (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y luego el solvente se eliminó bajo vacío. Se agregó metanol (100 mL) al residuo naranja resultante seguido por metóxido de sodio (2.9 ml de 25% en metanol, 12.8 mmoles) . La mezcla ~ de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se recristalizó a partir de isopropanol para proporcionar 450 mg de 7-metil-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido blanco, p.f. 188-189°C. Análisis: Calculado para C?4H?5N30 + 0.2 H20: %C, 68.66; %H, 6.34; %N, 17.16; Encontrado: %C, 68.44; %H, 6.11; %N, 17.42. Ejemplo 48 7-fluoro-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno, se combinaron 3-fluoroanilina (50.0 g, 0.45 moles) y etoximetilmalonato de dietilo (91 ml, 0.45 molesj y se calentaron a 100°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y ésta se solidificó. Sé agregó Dowtherm A (200 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 240°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con hexano y luego se secó en un horno al vacío para proporcionar 71.5 g del 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolincarboxilato de etilo. Parte B Una suspensión de 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolincarboxilato de etilo (65 g, 0.28 moles) en hidróxido de sodio al 10% (250 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas tiempo durante el cual una solución se obtuvo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego ésta se filtró a través de un papel filtro bajo vacío. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con agua y luego se secó para proporcionar 53.5 g del ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolincarboxilico como un sólido blanco. Parte C Se colocó ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolincarboxílico (25 g) en un matraz de fondo redondo y se calentó a 330-350°C al tiempo en el cual la liberación de dióxido de carbono comenzó y el material comenzó a licuarse. Después de aproximadamente 2 minutos se agregó 25 g adicional de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-3-quinolincarboxílico . El calentamiento se continuó durante 4 a 6 minutos adicionales tiempo en el cual no hubo evolución adicional del dióxido ^ de carbono. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 35.6 g del 7-fluoro- 4-quinolinol como un sólido rosa. Parte D Se agregó ácido nítrico (20 ml de 70%) a una solución caliente (125°C) de 7-fluoro-4-qumolinol (35 g, 214 mmoles) en ácido propiónico (200 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 125°C durante aproximadamente 1.5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración, se enjuagó con agua y luego con etanol, y luego se recrist^lizó a partir de N, N-dimetilformamida/agua para proporcionar 18 g de 7-fluoro-3-nitro-4-quínolinol . Parte" E Una" mezcla que contiene 7-fluoro-3-nitro-4- quinolinol (17 g, 81.7 mmoles), hidróxido de amonio (80 mL) , metano! (200 mL) y paladio en carbono (1 g de 10% se colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno de aproximadamente 30 psi (2.1 kg/cm2) durante 1 hora. La -'" mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador.

El filtrado se trató con carbón vegetal, luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido estanoso oscuro el cual se volvió café muy oscuro hasta el secado en horno. El sólido se disolvió en metanol, luego se agregó ácido clorhídrico en dietiléter. Un precipitado gris se formó al menos inmediatamente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. El precipitado se aisló por filtración y se enjuagó bien con éter para proporcionar 6.6 g del clorhidrato de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol . Parte F Bajo una atmósfera de nitrógeno, clorhidrato de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol (3.4 g, 19.1 mmoles), trietilamina (2.9 ml, 21.0 mmoles) y anhídrido butírico (15.6 ml, 95.5 mmoles) se combinaron y calentaron a reflujo durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se vacío sobre hielo y se hizo básica a aproximadamente pH 12 con hidróxido de sodio al 10%. La suspensión resultante se agitó hasta que todo el hielo se hubo fundido y luego se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo inicialmente con diclorometano y luego con 9:1 de diclorometano :metanol) para proporcionar 2.6 g de 7-fluoro-2-propiloxazol [4, 5-c] quinolina como un sólido ligeramente café . Parte G Se combinaron 7-fluoro-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolina (2.6 g, 11.3 mmoles) ácido 3-cloroperoxibenzoico (3.3 g de 57-86%) y cloroformo (90 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. El análisis a través de cromatografía de capa fina (gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano ¡metanol) mostró el material de partida. Se agregó 0.5 equivalentes adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzoico y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas tiempo en el cual la cromatografía de capa fina no mostró material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó dos veces con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y lueg'o se concentró bajo vacío para proporcionar 2.8 g del 7-fluoro-2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido aceitoso amarillo-naranja. Parte H Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (2.0 ml, 17.0 mmoles) a una solución de 7-fluoro-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (2.8 g, 11.3 mmoles) en diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego el diclorometano se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol y luego se combinó con metóxido de sodio (2.4 ml de 25% en ittetanol, 11.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtró para eliminar una pequeña cantidad de material sólido. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un aceite café. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano :metanol) para proporcionar un sólido pegajoso ligeramente café. Este material se recristalizó a partir de acetonitrilo para proporcionar 200 mg de 7-fluoro-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un polvo color óxido, p.f. 184-187°C. Análisis: Calculado para C?3H12FN30: %C, 63.67; %H, 4.93; %N, 17.13; Encontrado: %C, 63.43; %H, 4.57; %N, 16.74. Ejemplo 49 7-Fluoro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolm-4-amina Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trietilamina (6.4 ml, 46.2 mmoles) a una suspensión de clorhidrato de 3-amino-7-fluoro-4-quinolinol (3 g, 14.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) . Se agregó por goteo cloruro de butirilo (1.6 ml, 15.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Se agregó bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. La mezcla bifásica resultante se filtró para eliminar sólidos. Los sólidos se enjuagaron con dietiléter para proporcionar un polvo ligeramente rosa. La capa de tetrahidrofurano se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido rosa oscuro. Este sólido se trituró con éter y luego se secó en un horno. Los sólidos se combinaron para proporcionar 3.0 g de N- (7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il) butanamida . Se recristalizó una porción de 300 mg de acetato de etilo/etanol para proporcionar un sólido esponjoso ligeramente gris, p.f. 306-308°C. Análisis: Calculado para d3H?3FN202: %C, 62.90; %H, 5.28; %N 11.28; Encontrado: %C, 62.95; %H, 5.34; %N, 11.14. Parte B Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó pentasulfuro de fósforo (4.7 g, 10.5 mmoles) a una mezcla de N- (7-fluoro-4-hidroxiquinolin-3-il) butanamida (2.6 g, 10.5 mmoles) y piridina (80 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflµjo durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con bicarbonato de sodio/diclorometano . La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido color óxido. Este material se recrístalizó a partir de metanol para proporcionar 1.8 g de 7-fluofo-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina como una agujas placoideas color óxido. Parte C Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (2.1 g de 57-86%) a una solución de 7-fluoro-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolina (1.8 g, 7.3 mmoles) en cloroformo (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. El análisis a través de cromatografía de capa fina (gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano ¡metanol) mostró el material de partida de modo que se agregó 0.5 equivalentes adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzoico . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó dos veces con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 1.8 g de 7-fluoro-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido naranja pálido. Parte D Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (1.2 ml, 10.4 mmoles) a una mezcla de 7-fluoro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (1.8 g, 6.9 mmoles) y diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío para proporcionar N-(7-fluoro-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-il) tricloroacetamida como un aceite naranja. El aceite se disolvió en metanol y luego se combinó con metóxido de sodio (1.5 ml de 25% en peso en metanol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se recristalizó primero de acetonitrilo y luego de metanol para proporcionar 1.1 g de 7-fluoro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un polvo estanoso, p.f. 192.5-193.5°C. Análisis: Calculado para C?3H?2FN3S : %C, 59.75; %H, 4.63; %N, 16.08; Encontrado: %C, 59.55; %H, 4.69; %N, 16.12. Ejemplo 50 2-Propi1-7- (trifluorometil) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina Parte A Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100°C durante 3 horas una mezcla de 3- (trifluorometil) anilina (40 ml, 0.32 mmoles) y etoximetilmalonato de dietilo. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente tiempo en el cual la solución se solidificó para proporcionar 102 g de 2-{[3-(trifluorometil) anilino]metilen}malonato de dietilo como un sólido color crema. Parte B Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 240°C una mezcla de 2-{[3-(trifluorometil) anilino] metilen}malonato (80 g, 0.24 moles) y Dowtherm A y luego se agitó durante 3 horas . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se agitó durante 16 horas. Los sólidos se aislaron por filtración, luego se lavaron con hexano para proporcionar 47.5 g de 4-hidroxi-7- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo como un sólido blanquecino. Parte C Una mezcla de 4-hidroxi-7- (trifluorometil) -3-quinolincarboxilato de etilo (43.4 g, 0.521 moles) e hidróxido de sodio al 10%. (150 mL) se calentó a reflujo. La mayoría del éster no se disolvió como el metanol (150 mL) se agregó durante el curso de una hora para facilitar la disolución. Después de llevar a reflujo durante 2 horas se obtuvo una solución. La solución se llevó a reflujo durante 2 horas "adicionales y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El metanol se eliminó bajo presión reducida y la solución acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno al vacío a 120°C durante 24 horas para proporcionar 38.5 g del ácido 4-hidroxi-7- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico como un sólido blanco. Parte D. Se cargó un matraz de fondo redondo con ácido 4-hidroxi-7- (trifluorometil) -3-quinolincarboxílico (34.1 g, 0.132 moles) y luego se calentó en un baño de metal Wood durante 5 minutos tiempo durante el cual se observó la evolución del dióxido de carbono y el material se cambió de un sólido a un líquido. Después de 5 minutos sin evolución de gas adicional se observó de este modo que el matraz se eliminó del baño y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar 27.75 g de 7- (trifluorometil) -4-quinolinol . Parte E Una mezcla de 7- (trifluorometil) -4-quinolinol (22.7 g, 0.106 moles) y ácido propiónico (106 mL) se calentó" a 120°C. Se agregó por goteo ácido nítrico (10 ml de 70%) y el calentamiento se continuó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, luego se lavó con agua y dietiléter para proporcionar 13.3 g de 3-nitro-7- (trifluorometil) -4-quinolinol como un sólido blanquecino. Parte F Un matraz Parr se cargó con metanol (40 mL) , hidróxido de amonio (10 mL) , 3-nitro-7- (trifluorometil) -4-quinolinol (12.8 g, 49.6 mmoles) y paladio en carbono (1.0 g de 10%) . La mezcla se colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 psi (2.8 kg/cm2) durante 4 horas. La mezcla se filtró y el catalizador se lavó con metanol y diclorometano. Los orgánicos combinados se concentraron bajo vacío para proporcionar un sólido verde. El sólido se disolvió en metanol y luego se combinó con ácido clorhídrico ÍN en dietiléter anhidro (150 mL) . Se formó un precipitado al menos inmediatamente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con dietiléter y luego se secó en un horno al vacío a 80°C para proporcionar 9.3 g del clorhidrato de 3-amino-7- (trifluorometil) -4-quinolinol como un sólido blanquecino. Parte G Se agregó por goteo cloruro de butirilo (1.5 ml, 14.5 mmoies) a una mezcla de clorhidrato de 3-amino-7- ( trifluorometil) -4-quinolinol (3.5 g, 13.2 mmoles), trietilamina (6.1 ml, 43.6 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (30 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. Una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio acuoso se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas. El tetrahidrofurano se eliminó bajo vacío. El sólido resultante se agitó con dietiléter, se aisló por filtración, se lavó con agua y dietiléter, y luego se secó en un horno al vacío a 80°C durante la noche para proporcionar 3.3 g de N- [4-hidroxi-7- (trifluorometil) quinolin-3-il] butanamida como un sólido color crema. Parte H Una mezcla de N- [4-hidroxi-7- (trifluorometil) quinolin-3-il] butanamida (3.0 g, 10.05 mmoles), pentasulfuro fosforoso (4.5 g, 10.05 mmoles) y piridina (30 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego - ésta se diluyó con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con ' salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo.

Este material se trituró con hexano y luego se aisló por filtración para proporcionar 1.7 g de 2-propil-7- (trifluorometil) tiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido estanoso. El hexano filtrado se concentró para dar 0.6 g del producto adicional como un sólido amarillo.

Parte I Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (1.93 g, 6.88 moles) a una mezcla de 2-propil-7- (trifluorometil) tiazol [4, 5-c] quinolina (2.0 g, 6.75 mmoles) en cloroformo (30 mL) . La solución resultante se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 1.98 g de 2-propil-7- (trifluorometil) -tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo. Parte J Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.75 ml, 6.24 mmoles) a una mezcla de 2-propil-7- (trifluorometil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (1.3 g, 4.16 mmoles) y diclorometano anhidro (20 mL) . La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol (40 mL) luego se combinó con metóxido de sodio (1.43 ml de 25% en metano, 6.24 mmoles) . La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas tiempo en el cual un precipitado se hubo formado. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y luego se secó durante 16 horas en un horno al vacío a 80°C para proporcionar 0.96 g de 2-propil-7- (trifluorometil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido blanco, p.f. 215-16°C. Análisis: Calculado para C?H12F3N3S : %C, 54.01; %H, 3.89; %N, 13.50; Encontrado: %C, 53.82; %H, 3.66; %N, 13.37. Ejemplo 51 2- (Me ilsulfonil) tiazol[4,5-c]quinolin-5N-óxido Parte A Se combinó N4- (2-metilpropil) quinolin-3, -diamina (5.4 g, 25 mmoles) con disulfuro de carbono (9 ml , 150 mmoles) y etanol (55 mL) y luego se calentó a reflujo en un baño de vapor durante 2 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol y luego se secó con aire para proporcionar 4.4 g del producto sin purificar. Una porción (1 g) se disolvió en hidróxido de sodio caliente diluido y luego se volvió a precipitar con ácido acético. El precipitado se aisló por filtración mientras permanecía caliente, se lavó con hexano y luego se secó con aire para proporcionar tiazol [ 4 , 5-c] quinolin-2-tiol como un sólido, p.f. 282-284°C. Análisis: Calculado para C10H6N2S2: %C, 55.02; %H, 2.77; %N, 12.83; Encontrado: %C, 54.96; %H, 2.69; %N, 12.74. Parte B Se agregó metóxido de sodio (15.8 ml de 25% en metanol, 69 mmoles) y yoduro de metilo (3.9 ml, 63 mmoles) a una solución de tiazol [4, 5-c] quinolin-2-tiol (13.65 g, 63 mmoles) en metanol (160 mL) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de vapor durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo vacío. El sólido ligeramente verde-amarillo resultante se suspendió con agua, se aisló por filtración, y se lavó con agua para proporcionar 9.8 g del producto sin purificar. Una porción (1 g) se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 2- (metiltio) tiazol [4 , 5-c] quinolina como un sólido, p.f. 116-119°C. Análisis: Caículado para CnH8N2S2 : %C, 56.87; %H, 3.47; %N, 12.06; a. Encontrado; %C, 57.09; %H, 3.57; %N, 12.04. Parte C Se agregó ácido peracético (27.8 ml de 32%, 132 mmoles) a una mezcla de 2- (metiltio) tiazol [ 4 , 5 -c] quinolina (7.7 g, 33 mmoles) y ácido acético (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración para dar 5.6 g del producto sin purificar. El filtrado se concentró bajo vacío, luego el residuo se diluyó con tolueno (100 mL) . El tolueno se eliminó bajo vacío para proporcionar 4 g adicionales del producto sin purificar. Una porción (1 g) se recristalizó a partir de N, N-dimetilformamida para proporcionar 2-(metilsulfonil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo, p.f. 245-247°C. Análisis: Calculado para CnH8N203S2: %C, 47.13; %H, 2.88; %N, 9.99: Encontrado: %C, 47.08; %H, 3.08; %N, 10.14. Ejemplo 52 2- (4-Morfolino) tiazol [4 , 5 -c] quinolin-5N-óxido Se combinaron 2- (Metilsulfonil) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (2.5 g, 8.9 mmoles) y morfolina (~50 mL) y luego se calentaron en un baño de vapor durante 9 horas. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.9 g del producto sin purificar como un sólido amarillo. El filtrado se enfrió en un baño con hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración para dar 0.8 g del producto sin purificar como un sólido amarillo. Las dos cosechas se combinaron y luego una porción (0.5 g) se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 2- (4-morfolino) tiazol[4,5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido, p.f. 241-242°C. Calculado para C?4H?3N302S : %C, 58.52; %H, 4.56; %N, 14.62; Encontrado: %C, 58.24; %H, 4.38; %N, 14.43. Ejemplo 53 2- (4-Morfolino) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Se agregó hidróxido de amonio (18 mL) a una mezcla de 2- (4-morfolino) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido (1.2 g, 4.2 mmoles) y diclorometano (24 mL) . La mezcla se enfrió y luego se agregó lentamente cloruro de tosilo (0.888 g, 4.6 mmoles) en diclorometano (10 mL) . La mezcla 'de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar el producto sin purificar como un sólido amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna, lµego se disolvió en ácido clorhídrico y luego se volvió a precipitar con hidróxido de sodio. El precipitado se aisló mediante filtración y luego se recristalizó dos veces a _ partir de metanol para proporcionar 0.26 g de 2- (4-morfolino) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 225-227°C. Análisis: Calculado para C?4H14N4OS: %C 58.72; %H, 4.93; %N, 19.57; Encontrado: %C, 58.47; %H, 4.63; %N, 19.23. Ejemplo 54 2- (1-Pirrolidino) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina Parte A Se combinaron 2- (metilsulfonil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (2.5 g, 8.9 mmoles) y pirrolidina (~70 mL) y luego se llevaron a reflujo en un baño de vapor durante 3 días. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.4 g de 2-(l-pirrolidino) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido . El filtrado se enfrió en un baño con hielo. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 0.7 g de 2-(l-pirrolidino) tiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido amarillo. Las dos cosechas se combinaron.

Parte B Se agregó hidróxido de amonio (12 mL) a una mezcla de 2- (1-pirrolidino) tiazol [4, 5-c] qumolin-5N-óxido (0.8 g, 2.95 moles) y diclorometano (50 mL) . La mezcla se enfrió y luego se agregó lentamente cloruro de tosilo (0.6 g, 3.2 mmoles) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego se concentró ba o vacio para producir el producto sin purificar como un sólido amarillo. Este material se purificó a través de cromatografía en columna instantánea, luego se suspendió con metanol 'caliente, se enfrió y se aisló por filtración para proporcionar 0.14 g de 2- (1-pirrolidmo) tlazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como un sólido, p.f. 259-261°C.

Análisis: Calculado para C?4H14N4S: %C, 62.20; %H, 5.22; %N, 20 . 49 ; Encontrado : %C, 61 . 76 ; %H, 5 . 25 ; %N, 20 . 72 . Ej emplo 55 Xinofoáto de 2-Propiltiazol [ 4 , 5 -c] quinolin-4 -amina Se disolvieron separadamente 2-Propiltiazol [ 4 , 5-c] quinolin-4-amína (3.0 g, 12.3 mmoles) y ácido 1-hidroxi-2-naftoico (2.3 g, 12.3 mmoles) en metanol con el uso de diclorometano si es necesario. Las dos soluciones se combinaron y la solución resultante se redujo en volumen. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar 3.6 g de xinofoato de 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinoln-4 -amina como un sólido cristalino incoloro. P.f. 185-189°C. (descompuesto). Análisis: Calculado para C24H2?N303S: %C, 66.80; %H, 4.91; %N, 9.74; Encontrado: %C, 66.71; %H, 5.07; %N, 9.78. Ejemplo 56 3-Hidroxi-2-naftoato de 2-Propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amma Una' solución de ácido 3-hidroxi-2-naftoico (1.9 g, 10 mmoles) en metanol (30 mL) se agregó a una solución de 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina (2.4 g, 10 mmoles) en metanol caliente (70 mL) . Se formó inmécÜafámente un precipitado. La mezcla se calentó 5 minutos adicionales y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con metanol y se secó para proporcionar 4.0 g del producto como un polvo estanoso. Este material se recristalizó a partir de metanol/diclorometano para proporcionar 3.2 g de 3"-hidroxi-2-naftoato de 2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolm-4-amina como un polvo blanco. Calculado para C24H2iN303S : %C, 66.80; %H, 4.91; %N, 9.74; Encontrado: %C, 66.28; %H, 4.92; %N, 9.59. Ejemplo 57 2-Butiltiazol [4 , 5-c] [1,5] naftiridina-5N-óxido Parte A " ', Una mezcla que contiene 3-nitro [1, 5] naftiridm-4-ol (7.5 g) , metanol (200 mL) , hidróxido de amonio (50 mL) y 5% de platino en carbono (0.75 g) se colocó en un aparato Parr durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar tel catalizador y luego se filtró una segunda vez utilizando asistente de filtro Celite®. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 6.1 g del 3-amino[l, 5] naftiridin-4-ol como un sólido café.

Parte B Se agregó por goteo cloruro de valerilo (4.3 g, 35 mmoles) a una suspensión de 3-amino [1 , 5] naftiridin-4-ol (5.2 g, 32 mmoles) en piridina (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La piridina se eliminó. El residuo resultante se tomó en agua caliente y luego se dejó enfriar. El precipitado gris resultante se aisló por filtración, se lavó bien con agua caliente y luego se secó en un horno para proporcionar 2.3 g de N-(4-hidroxi [1, 5] naftiridin-3-il) pentamida como un sólido gris. Parte C Se agregó pentasulfuro fosforoso (4.2 g, 9.4 mmoles) a una suspensión de N- ( -hidrox? [ 1 , 5] naftiridin—3-il)pentamida (2.3 g, 9.4 mmoles) en piridina (150 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La piridina se eliminó. El residuo resultante se tomó en una mezcla de agua, 10% de carbonato de sodio y 10% de hidróxido de sodio (una cantidad suficiente para ajustar el pH a >8) y luego se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, lavaron con salmuera, se secaron y luego se concentraron bajo vacío. El residuo se di.luyó con tolueno y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 2 g de un jarabe negro. Este material se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 1.4 g de 2-butiltiazol [ 4 , 5 -c] [1, 5] naftiridina como un líquido ámbar. La Espectroscopia de . masa de alta resolución (El): Calculado para C?3H?3N3S (M+) 243.0830; Encontrado 243.0825. Parte D Una solución de ácido 3-cloroperox?benzo?co (1.1 g de 57-86%) en cloroformo (50 mL) se agregó en una corriente de vapor a una solución de 2-butiltiazol [4 , 5-c] [1, 5] naftiridma (1.4 g, 5.8 mmoles) en cloroformo (100 L) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y luego ésta se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con 10% de hidróxido de sodio, se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo vacío para proporcionar un jarabe ligeramente amarillo el cual solidificó permanentemente. Este material se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 1.2 g de un sólido amarillo pálido. Este material se recristalizó a partir de éter de petróleo (15 mL) y hexanos (100 mL) para proporcionar 2-butíltiazol [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-5N-óxido, p.f. 65-69°C. Análisis: Calculado para CX3H?3N3OS : %C, 60.21; %H, 5.05; %N, 16.20; Encontrado: %C, 60.43; %H, 5.17; %N, 16.18; Espectroscopia de masa de alta resolución (El) : Calculado para C?3H13N3OS (M+) 259.0779; Encontrado 259.0789. Ejemplo 58 2-Butiltíazol [ 4 , 5 -c] [ 1 , 5 ] naf tíridm-4 -amina Una solución de 2-butiltiazol [4 , 5-c] [1, 5]naftiridin-5N-óxido (0.5 g, 1.9 mmoles) en diclorometano (100 mL) se enfrió en un baño con hielo. Una solución de isocianato de tricloroacetilo (0.4 g, 2.1 mmoles) en diclorometano (25 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . Se agregó una cantidad de amoniaco en metanol suficiente^ para realizar la mezcla de reacción básica y luego se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional y luego se lavó dos veces con hidróxido de sodio al 10%, se lavó con salmuera, se secó y se concentró bajo vacío para proporcionar 0.6 g de un sólido amarillo pálido. Este material se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice y luego se recristalizó a partir de acetonitrilo (8 mL) para proporcionar 0.15 g de 2-butiltiazol [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina como un sólido cristalino blanco, p.f. 136-138°C. Análisis: Calculado para C?3H14N4S: %C, 60.44; %H, 5.46; %N, 21.69; Encontrado: %C, 60.12; %H, 5.42; %N, 21.51. Espectroscopia de masa de alta resolución (El) Calculada para C?3H?4N4S (M+) 258.0941 Encontrada: 258.0939. Cambios químicos RMN en CDC13 (ppm) 8.637 dd (1H, J=3.6; 1.2 Hz) , 8.048 dd (1H, J=8.5; 1.2 Hz) , 7.486 dd (1H, J=8.5; 3.6 Hz) , 5.691 s amplio (2H) , 3.196 t (2H, J=7 Hz) , 1.918 quinteto (2H J=7Hz) , 1.509 sexteto (2H, J=7 Hz), 1.003 t (3H, J=7 Hz). Ejemplo 59 2-Propiltiazol [4 , 5-c] [ 1.5] naftiridin-5N-óxido Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 57, Parte B, se hizo reaccionar 3-amino [1, 5] naftiridin-4-ol (1.8 g, 11.2 mmoles) con cloruro de butirilo (1.3 g, 12.3 mimóles) para proporcionar 1.2 g de N-(4-hidroxi [1, 5] naftiridin-3-il) butanamida como un sólido gris de carbón vegetal, p.f. >360°C. Parte B a Utilizando "el método general del Ejemplo 57, Parte C, se hizo reaccionar N- (4-hidroxi [ 1, 5] naftiridin-3-il) utanamida (1.2 g, 5.2 mmoles) con pentasulfuro fosforoso (2.3 g, 5.2 mmoles) para proporcionar 0.9 g de 2-propiltiazol [ , 5-c] [1, 5] naftiridina como un jarabe ámbar.

- Parte C Utilizando el método general del Ejemplo 57, Parte D, se oxidizó 2-propiltiazol [4, 5-c] [ 1, 5] naftiridina (0.9 g, 3.9 mmoles) para proporcionar 0.7 g de 2- propiltiazol [4, 5-c] [1.5] naftiridin-5N-óxido como un sólido amarillo pálido, p.f. 139-142°C. Análisis: Calculado para C12H11N3OS: %C, 58.76; %H, 4.52; %N, 17.13; Encontrado: %C, 58.66; %H, 4.59; %N, 17.19. Espectroscopia de masa de alta resolución (El) calculado para C?2HnN3OS (M+) 245.0623; Encontrado 245.0612. Ejemplo 60 2-Propiltiazol [4, 5-c] [1,5] naftiridin-4-amina Utilizando el método general del Ejemplo 58, se aminó 2-propiltiazol [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-5N-óxido (0.5 g, 2 mmóles) para proporcionar 0.2 g de 2-propiltiazol [4 , 5- c] £1, 5] naftiridin-4-amina como agujas de marfil, p.f. 135- 136°C. Análisis: Calculado para C?2H?2N4S: %C, 58.99; %H, 4.95; %N, 22.93; Encontrado: %C, 59.06; %H, 4.96; %N, 22.97. Espectroscopia de masa de alta resolución (El) Calculado para C?2H12N4S (M+) 244.0783; Encontrado 244.0785. Ejemplo 61 2-Propilpirido[3, 4-d] [1,3] tiazol-5N-óxido Parte A Una suspensión de 3-nitropiridin-4-ol (1.0 g, 7.1 mmoles) en metanol (110 mL) y una pequeña cantidad de catalizador de níquel raney se combinaron en una botella Parr y se hidrogenaron durante 4 horas. La mezcla de reacción se acidificó con una solución de ácido clorhídrico en etanol y luego se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se filtró utilizando asistente de filtro Celite. El filtrado se concentró ba o vacío para proporcionar 1.2 g de 3-aminopiridin-4-ol como un polvo café, p.f. 190-200°C. Parte B ** Se agregó N,N-diisopropiletilamina (33 ml, 180 moles) a una suspensión de 3-aminopiridm-4-ol (8.5 g, 46 mmoles) en diclorometano (100 mL) . Una solución de cloruro de butirilo (5.4 g, 51 mmoles) en diclorometano (100 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar un precipitado negro. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo ligeramente café resultante se trituró con acetato de etilo caliente (250 mL) y luego se dejó enfriar durante la noche. La mezcla se filtró para eliminar sólidos (9.1 g) y los sólidos se lavaron con acetato de etilo recien preparado. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar 13 g de un jarabe ligeramente ámbar. El jarabe se disolvió en .agua y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 2.5 g de un jarabe ámbar. Este material se purificó a través de cromatografía en columna para proporcionar 1.2 g de N- (4-hidroxipirid-3-il) butanamida como un jarabe ligeramente ámbar el cual se solidificó permanentemente. Parte C Utilizando el método general del Ejemplo 57, Parte C, se hizo reaccionar N- (4-hidroxipirid-3-il) butanamida (1.1 g, 6.1 mmoles) con pentasulfuro fosforoso (2.7 g, 6.1 mmoles) para proporcionar 0.4 g de 2-propilpirido [3, 4-d] [1, 3] tiazol como un jarabe ámbar, el cual se solidificó en permanencia, pf . 44-47°C.

Parte D Utilizando el método general del Ejemplo 57, Parte D, se oxidizó 2-propiIpirido [3, 4-d] [1, 3] tiazol (0.4 g, 2.2 mmoles) para proporcionar 0.2 g de 2-propilpirido [3, 4-d] [1, 3] tiazol-5N-óxido como agujas de marfil cortas después de la recristalización a partir de acetato de etilo ll mL) p.f. 137-139°C. Análisis: Calculado para C9H?0N2OS : %C, 55.65; %H, 5.19; %N, 14.42; Encontrado: %C, 55.47; %H, 5.25; %N, 14.34. Ejemplo 62 Trifluoroacetato de 2-Propilpirido [3, 4-d] [ 1, 3] tiazol-4- amma 0-Se agregó por goteo una solución de isocianato de tricloroácetilo (0.11 g, 0.6 mmoles) en diclorometano (5 mL) a una solución enfriada (baño con hielo) de 2-propilpirido [3, 4-d] [1, 3] tiazol-5N-óxido (0.1 g, 0.5 mmoles) en diclorometano (20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó isocianato de tricloroacetilo adicional (0.2 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla de reacción se calentó brevemente a reflujo dejando luego agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas. El amoniaco se burbujeo en la mezcla de reacción la cual se dejó entonces agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con 10% de hidróxidp de sodio, se lavó con salmuera, se secó y luego se concentró bajo vacío para proporcionar un jarabe ámbar. La reacción se repitió en la misma escala. El producto se combinó para proporcionar 0.1 g de un jarabe ámbar. Este material se purificó por HPLC semi-preparativa en un sistema Gilson (columna C18 de Rainin Microsorb, 21.4 x 25Q mm, tamaño de partícula 8 mieras, poro 60A, 10 ml/minutos, elución de gradiente de 2-95% B en 25 minutos, mantenido a 95% ? durante 5 minutos, donde A=0.1% de ácido trifluoroacético/agua y B = 0.1% de ácido trifluoroacético/acetonitrilo, detección de pico a 254 nm de recolección de fracción desencadenante) . Las fracciones de HPLC semipreparativas se analizaron por LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se liofilizaron para proporcionar el producto deseado como una sal de trifluoroacetato, p.f. 160-162°C. Análisis: Calculado para C9HnN3S + CF3C(0)2H: %C, 42.99; %H, 3.94; %N, 13.67; Encontrado: %C, 42.84; %H, 3.98; %N, 13.52. Espectroscopia de masa de alta resolución (El) calculado para C9HnN3S (M+) 193.0674, Encontrado 193.0681. Ejemplo 63 7 -Cloro- 2 -propil tiazol [ 4 , 5 -c] quinolm-4 -amina Parte A Se combinaron 7-cloro-4-hidroxiqumolina (35 g, 0.195 moles; disponible de Aldrich, Milwaukee, Wl) y ácido nítrico (350 ml de 70%) y se calentaron a reflujo durante 75 minutos. La mezcla de reacción se vació sobre hielo mientras estaba caliente. El precipitado amarillo brillante resultante se'*aisló por filtración y luego se lavó 3 veces con acetato de etilo en ebullición para proporcionar 17.3 g de 7-cloro-3-nitro-4-hidroxiquinolina como un sólido amarillo pálido. Parte B Se combinaron 7-cloro-3-nitro-4-h?droxiquinolina (4.48 g, 20 mmoles), dihidrato de cloruro de estaño (II) (22.6 g, 100 mmoles) 'y etanol (200 mL) y luego se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vació en agua (250 mL) . La mezcla se produjo a pH neutro por la adición de bicarbonato de sodio saturado y luego se filtró para eliminar sales de estaño. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 1.8 g de 3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina como un polvo verde. Parte C Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó cloruro de butirilo (0.76 ml, 7.3 mmoles) por goteo a una mezcla de 3-amino-7-cloro-4-hidroxiquinolina (1.3 g, 6.7 mmoles), trietilamina (3.0 ml, 21.5 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (20 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua seguido por tetrahidrofurano, y luego se secó al vacío para proporcionar 1.05 g de N- (7-cloro-4-hidroxiquinolin-3-il) butanamida como un polvo estanoso. Parte D Una mezcla de N- (7-cloro-4-hidrox?quinolin-3-il) butanamida (0.9 g, 3.4 moles), pentasulfuro fosforoso (1.51 g, 3.4 mmoles) y piridina (25 mL) se llevó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano (100 mL) y bicarbonato de sodio saturado (100 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 100 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar el producto sin purificar. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice, (97:3 de diclorometano ¡metanol, 10 g de Si0 ) para proporcionar 0.62 g de 7-cloro-2-propiltiazol [45-c] quinolina como un sólido amarillo oro. Parte E Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.7 g de 57-86%) a una mezcla de 7-cloro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina (0.5 g, 1.9 mmoles) y cloroformo (20 mL) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico adicional (0.2 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y luego se lavó dos veces con bicarbonato de sodio _ saturado. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró bajo vacío pata proporcionar 0.52 g de 7-cloro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido naranja.

Parte F Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó isocianato de tricloroacetilo (0.32 ml, 2.7 mmoles) a una mezcla de 7-cloro-2-propiltiazol [4, 5-c] qumolin-5N-óxido (0.50 g, 1.8 mmoles) y diclorometano (20 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró bajo vacío. El residuo aceitoso resultante se disolvió en metanol (10 mL) , metóxido de sodio (1 ml de 25%, 4.4 mmoles) se agregó y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2.5 días. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con hexano para proporcionar 0.28 g del producto deseado como un polvo amarillo oro. Una porción de 50 mg se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 7-cloro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amma como un sólido cristalino amarillo oro, p.f. 159-16a°C. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.27 (ddy J=8.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.10 (s, 2H) , 3.16 (t, J=7.4 Hz, 2H) 1.87 (sexteto, J=7.4 Hz, 2H) , 1.02 (t J=7.4 Hz, 3H) ; EM (El) m/e 277.0441 (277.0440 calculado para C13H12C1Ñ3S) . Ejemplo 64 7-Metoxi-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolín-4-amina Parte A >t*&? * \ Se combinaron 3-metoxianilina (12.3 g, 0.1 moles) y etoximetilenmalonato *de dietilo (21.6 g, 0.1 moles) y se calentaron a 120°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se colocó bajo vacío durante la noche para proporcionar 28.5 g del 2- [3- (metoxíanilino) metilen] malonato de dietilo como un aceite naranja. Parte B Se cargó Dowtherm A (~200 mL) en un matraz equipado con una barra de agitación, nitrógeno de entrada, trampa Dean-Stark y condensador. El solvente se calentó a un reflujo vigoroso y luego se agregó 2- [3- (metoxianilino) metilen] malonato (20.0 g, 68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó durante 0.5 horas y la solución café se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con acetona y luego se secó' en aire para proporcionar 12.5 g del 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo como un polvo amarillo. Parte C Una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo (12.0 g, 48 mmoles) en hidróxido de sodio al 10%/agua (200 mL) .se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se hizo acídica (pH=3) por la adición por goteo de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó dos veces cotí agua y luego se secó durante la noche en un horno al vacío a' 80°C para proporcionar 10.4 g del ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-carboxílico. Parte D Una suspensión de ácido 4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-carboxílico (4.0 g) en Dowtherm A (75 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución café resultante se* dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración y luego se secó en un horno al vacío a 80°C durante 2.5 días para proporcionar 3.1 g de 7-metoxiquinolin-4-ol como un sólido ligeramente estanoso. Parte E Una mezcla de 7-metoxiquinolin-4-ol (5.0 g, 28.5 inmoles) y ácido propiónico (50 mL) se calentó a reflujo. Se agregó por goteo ácido nítrico (3.2 ml de 70%, 50 mmoles) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con etanol frío seguido por hexanos y luego se secó para proporcionar 3.9 g de 7-metoxi-3- nitroquinolin74-ol como un sólido gris. Parte F Se combinaron 7-metoxi-3-nitroquinolin-4-ol (4.5 g, 20.4 mmoles), metanol (250 mL) , hidróxido de amonio (5 mL) y paladio en carbono (400 mg de 10%) . La mezcla se colocó en un aparato Parr bajo una atmósfera de hidrógeno a 40 psi (2.8 kg/cm2) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido verde. Este material se disolvió en metanol (20 mL) y luego se agregó ácido clorhídrico ÍN en dietiléter (75 mL) . El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para proporcionar 2.6 g de clorhidrato de 3-amíno-7-metoxiquinolin-4-ol como un sólido rosa. Par^e "G Se agregó por goteo cloruro de butirilo (0.63 ml, 6.1 mmoles] a una solución que contiene clorhidrato de 3- amino-7-metoxiquinolin-4-ol (1.0 g, 5.26 mmoles) 'trietilamina '(2.35 ml, 16.8 mmoles), diclorometano (30 mL) y N, N-dimetilformamida (10 L) . La mezcla se reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La N,N-dimetilformamida se eliminó bajo vacío y el sólido resultante se dividió entre diclorometano (100 mL) y agua (100 mL) . La fracción orgánica se lavó con agua se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 0.86 g de N- (4-hidrox?-7-metoxiquinolin-3-il) butanamida como un sólido estanoso. Parte H Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de N- (4-hidroxi-7-metoxiquinolin-3-il) butanamida (0.66 g, 2.54 mmoles), piridina (20 mL) , y pentasulfuro fosforoso (1.13 g, 2.54 mmoles) se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se dividió entre diclorometano (100 mL) y bicarbonato de sodio saturado (100 mL) . La fracción acuosa se extrajo con diclorometano adicional (100 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un sólido. Este material se purificó a través de cromatografía en gel de sílice (15 g de Si02 eluyendo con 95:5 de diclorometano :metanol) para proporcionar 0.45 g de 7-metoxi-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolina como un polvo amarillo pálido.

Parte I Utilizando el método del Ejemplo 63, Parte E, se oxidizó 7-metoxi-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolina (0.40 g, 1.55 mmoles) para proporcionar 7-metoxi-2-propiltiazol [ 4 , 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido naranja. Parte J Utilizando el método del Ejemplo 63, Parte F, el N-óxido a partir de la Parte I se hizo reaccionar con isocianato de tricloroacetilo y la amida resultante se hidrolizó para proporcionar 190 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. Una muestra analítica se obtuvo por recristalización de metanol para proporcionar 7-metoxi-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina como agujas blanquecinas, p.f. 152-154°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.67 '(cf, J=8.7 Hz, 1H) , 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.11 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 1.85 (sexteto, J=7.4 Hz, 2H) , 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H) ; EM (El) m/e 273.0934 (273.0936 calculado para C?H?5N3OS) . INDUCCIÓN INTERFERON (a) EN CÉLULAS HUMANAS Un sistema de célula sanguíneo humano in vitro se uso para evaluar la inducción de interferón por compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición del interferón secretado en los medios de cultivo. El interferon es medido por bioensayo.

Preparación de Célula Sanguínea para Cultivo La sangre completa es recolectada por punción de trena en tubos vacutainer EDTA. Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBM) se separaron de la sangre completa utilizando ya sea los Tubos de Separación Celular Marca LeucoPREP TM (disponibles de Becton Dickinson) o solución Ficoll-Paque® (disponible de Pharmacia LKB Biotechnology Inc, Piscataway, NJ) . Las PBM se suspendieron a 1 x loVml en un medio RMPI 1640 (disponible de GIBC(O), Grand Island, NY) conteniendo 25 mM de HEPES (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etansulfónico) y L-glutamina (1% de solución de penicilina-estreptomicina agregada) con 10% de calor inactivado (56°C durante 30 minutos) de suero de ternera fetal se agregó. Porciones de 200 µl de suspensión PBM se agregó a 96 pozos (fondo plano) placas de cultivo de tejido estéril (Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) . Preparación del Compuesto Los compuestos son solubilizados en etanol, sulfóxido de dimetilo o agua de cultivo de tejido luego diluidos con agua de cultivo de tejido, hidróxido de sodio 0.01N "o ácido clorhídrico 0.01N (La elección del solvente dependerá de las características químicas del compuesto que es probado) . La concentración de etanol o DMSO no debe exceder una concentración final de 1% de la adición a los pozos de cultivo. Los compuestos son micialmente probados en el rango de concentración de aproximadamente 0.1 µg/ml a aproximadamente 5 µg/ml. Los compuestos que muestran inducción a una concentración de 0.5 µg/ml son luego 5 probados en un rango de concentración más amplio. Incubación La solución del compuesto de prueba se agregó en un volumen (menor que, o igual a 50 µL) a los pozos que contienen 200 µL de sangre completa diluida o de PBM en lfl medios. El solvente y/o medios se agregaron a los pozos control (pozos sin ningún compuesto de prueba) y como necesita ajustar el volumen final de cada pozo a 250 µL. Las placas se cubrieron con tapas de plástico, se arremolinaron suavemente y luego se incubaron durante 15 48 horas a 37 °C con una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. - Separación Siguiendo la incubación, las placas se cubrieron con parapelícula y luego se centrifugaron a 1000 rpm 20 durante 10 a 15 minutos a 4°C en un centrífugo Damon IEC Modelo CRU-5000. Los medios (aproximadamente 200 µL) se removieron de 4 a 8 pozos y se estancaron en 2 ml en frascos de congelamiento estériles. Las muestras se mantuvieron a -70°C hasta el análisis.

Análisis/Cálculo de Interferón El interferón se determinó por bioensayo utilizando células de carcinoma de pulmón humano A549 se probaron con encefalomiocarditis . Los detalles del método de bioensayo han sido descritos por G.L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test ' Plates", Biotechniques, junio/julio 78 1983 incorporada en la presente para referencia. Brevemente establecido el método es como sigue: diluciones de interferón y células A549 se incubaron a 37°C durante 12 a 24 horas. Las células incubadas se infectaron con un inoculo de virus encefalomiocarditis . Las células infectadas se incubaron durante un periodo adicional a 37°C antes de la cuantificación por el efecto citopático viral. El efecto citopático viral es cuantificado por tinción seguida por mediciones de absorbancia espectrofotométrica . Los resultados se expresan como unidades de referencia alfa/ml basadas en el valor obtenido de NIH HU IF-L estándar. El interferón se identificó como esencialmente todo el interferón alfa probando en el tablero de ensayos de neutralización contra interferón anti-humano de conejo (beta) e interferón anti-humano de cabra (alfa) utilizando monocapas de célula' A549 probadas con virus encefalomiocarditis .

Los compuestos de la invención se probaron por su capacidad para inducir interferón en células humanas utilizando el método de prueba descrito anteriormente. Los resultados se dan en la tabla siguiente donde "+" indica que el compuesto induce interferón a a aquella concentración particular, un "-" indica que el compuesto no induce interferón a a aquella concentración particular, y un "+" indica que los resultados son equívocos a aquella concentración particular.

^ ^ INDUCCIÓN DE CITOCINA EN CÉLULAS HUMANAS Un sistema de célula sanguínea humana in vitro se usó para evaluar inducción de citocina por compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición de interferón (a) y factor (a) de necrosis tumoral (IFN y TNF, respectivamente) secretada en medios de cultivo como se describe por Testerman et. Al. In "Citokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (septiembre, 1995). Preparación de Célula Sanguínea para Cultivo -La sangre completa se recolecta por punción de vena en tubos vacutainer EDTA a partir de donadores humanos sanos." Las células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) se separan a partir de sangre completa por centrifugación de gradiente de densidad utilizando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) . Las PBMC se suspenden a 3-4 x 106 células/mL en un medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero de bovino fetal, 2 mM de L-glutamina y 1% de solución de penicilina/estreptomicina (RPMI completo) . La suspensión de PBMC se agregó a 48 pozos de placas de cultivo de tejido estéril de fondo plano (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medios de RPMI completos que contienen el compuesto de prueba.

Preparación del Compuesto iLos compuestos se solubilizan en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% de adición a los pozos de cultivo. Los compuestos son generalmente probados en un rango de concentración de aproximadamente 0.12 a 30 µM. Incubación La solución del compuesto de prueba se agregó a 60 µM del primer pozo conteniendo RPMI completo y se hacen 3 series de diluciones dobladas. La suspensión de PBMC es luego agregada a los pozos en un volumen igual, implantando las concentraciones del compuesto de prueba al rango deseado (0.12 a 30 µM) . La concentración final de la suspensión de PBMC es 1.5-2 X 106 células/ml. Las placas se cubrieron con tapas de plástico estériles, se mezclaron suavemente y luego se incubaron durante 18 a 24 horas a 37°C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Separación Siguiendo la incubación, las placas se centrifugación durante 5-10 minutos a 1000 rpm (~200 x g) a 4°C. El sobrenadante de cultivo celular se eliminó con -pipetas de polipropileno estéril y se transfirió a tubos de polipropileno estéril. Las muestras se mantuvieron de -30 a -70°C hasta el análisis. Las muestras se analizaron por interférón (a) ya sea por ELISA o bioensayo y por factor (a) de necrosis tumoral por ELISA. Análisis de Bioensayo de Interferón El interferón se determinó por bioensayo utilizando células de carcinoma de pulmón humano A549 probadas con encefalomiocarditis . Los detalles del método tle bioensayo han sido descritos por G.L. Brennan and L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques junio/julio, 78, (1983) incorporada en ia presente para referencia. Brevemente establecido el método es como sigu ¡ células A549 se incubaron con diluciones de muestras o un interferón estándar a 37°C durante 24 horas. Las células incubadas se infectaron entonces con un inoculo de virus de encefalomiocarditis . Las células infectadas se incubaron durante 24 horas adicionales a 37°C antes de la evaluación del efecto cítopático viral. El efecto citopático viral es cuantifícado por tinción con cristal violeta seguido por arreglo visual de las placas. Los resultados se expresan como "unidades de referencia alfa/mL basadas en el valor obtenido para IFN de Leucocito Humano NIH estándar. - A álisis de Inferieron (a) y Factor (a) de Necrosis Tumoral por ELISA La concentración de interferón (a) se determinó por ELISA utilizando un equipo de Humean Multi-Species de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ de acuerdo a las instrucciones del fabricante. La concentración del factor (a) de necrosis tumoral (TNF) se determinó utilizando equipos de ELISA disponibles de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San Diego, CA de acuerdo a las instrucciones del fabricante. En las tablas siguientes, un "+" indica que el compuesto induce la citocina indicada a la concentración particular, un "-" indica que el compuesto no induce la citocina indicada a la concentración particular, y un "±" indica que los resultados son equívocos a la concentración particular .

O La presente invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades de la misma. La siguiente descripción detallada y ejemplos han sido proporcionados para claridad de entendimiento únicamente y no necesariamente sin limitaciones para ser entendidas del mismo. Será aparente por aquellos expertos en la técnica que muchos cambios pueden hacerse a las modalidades descritas, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Así, el alcance de la invención no debe ser limitado a los detalles exactos de las composiciones y estructuras descritas en la presente, sino más bien por el lenguaje de las reivindicaciones que siguen.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I O) caracterizado porque: Ri se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; , R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; * -alquilo; -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo; -alqui1-X-alquilo; ,-alquil-X-alquenilo; -a*lquenil-X-alquilo; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; -álquil-N ; ) -alquil-O-C(O) -N(R5)2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alqueni^X-heterociclilo; -arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y -t" -alquenil-X-heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente; -hidrógeno; ,t _ * -X-alquilo; -halo; -"--haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R4 forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico fundido; X-se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C?-8; ? con la condición de que cuando Rx es azufre, R3 no es -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto 'de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es oxígeno o azufre . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R se toman juntos para formar un anillo de benceno sustituido o sin sustituir. : * 4 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R se toman juntos para formar un anillo de benceno sustituido o sin sustituir. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de piridina sustituido o sin sustituir. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de piridina sustituido o sin sTastituir . ,7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo de C?_ . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es alquilo de Cl-4- 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es azufre. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de benceno sustituido o sin sustituir. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es alquilo de C- . . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es n-propilo. 13. Una 2-n-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 14. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: 2-metiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-etiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; - * 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-pentiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-butiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (1-metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (2-fenil-l-etenil) tiazol [4 , 5-c] quínolin-4-amina; 2- (2-fenil-l-etil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (4-aminotiazol [4, 5-c] quinolin-2-?l) -1, 1-imetiletilcarbamato; 2- (etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; - 2- (metoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2- (2-metilpropil) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-benziltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 8-metil-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; i- (4-aminotiazol [4, 5-c] quinolin-2-il) methanol ; 2-metiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-etiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-butiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4, 8-diamina; 2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 8-bromo-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 7-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amma; 2-butil-7-metiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 7-metil-2-propiloxazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 7-fluoro-2-propiloxazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 7-fluoro-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolin-4-amina; 2-propil-7- (trifluorometil) tiazol [4 , 5-c] quinolin--amina; 2- (4-morfolino) tiazol[4,5-c] quinolin-4-amina; 2- (1-pirrolidino) tiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; 2-butiltiazol [4, 5-c] [1,5] naftiridin-4-amina; 2-propiltiazol [4, 5-c] [1,5] naftiridin-4-amina; 7-cloro-2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-4-amina; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N(R5)2; -alquil-N3; -alquil-O-C (O) -N (R5) 2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; .-alquenil-X-heterociclilo; -arilo; -alqui1-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; —alquil-X-heteroarilo; y -alquenil-X-heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente; '-hidrógeno; -X-alquilo; -halo; -haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R4 forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico fundido; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(0)0-, -OC(O)-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C?_8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable. 16. El método de inducción de biosíntesis de citocina en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una composición de conformidad con la reivindicación 15 al mamífero. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la citocina comprende IFN-a. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la citocina comprende TNF-a. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición es administrada localmente. 20. El método para tratar una enfermedad viral en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una composición de conformidad con la reivindicación 15 al mamífero . 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la composición es administrada localmente. 22. El método para tratar una enfermedad neoplásica en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una composición de conformidad con la reivindicación 15 al mamífero. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la composición es administrada localmente. 24. Un compuesto de la Fórmula II. caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; . R2 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; -alquilo; - -alquil-OH; -haloalquilo; , -alquenílo; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquilo; -alquenil-X-alquenilo; ' -alquil-N(R5)2; -alquil-N3; -alquil-0-C(0)-N(R5)2; -heterociclilo; y -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclilo; -arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; -alquenil-X-heteroarilo; -S02CH3; y , -CH2-0-C (O) -CH3; R3 y R son cada uno independientemente; -hidrógeno; -X-alquilo; -halo; -haloalquilo; -N(R5)2; o cuando se toman juntos, R3 y R forman un anillo aromático, heteroaromático, cicloalquilo o heterocíclico fundido; X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -NR5-, -C(O)-, -C(0)0-, y un enlace; y cada R5 es independientemente H o alquilo de C?_8. 25. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: 2-Metiltiazol [4,5 -c] quinolin-5N-óxido 2-etilfiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido 2-propiltiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido 2-pentiltiazol[4 , 5-c] quinolin-5N-óxido 2-butiltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido 2- (1-metiletil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido 2- (2-fenil-1-etil) tiazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido 2-feniletiltiazol[4, 5-c] quinolin-5N-óxido 2-metil-l-tiazol [4, 5-c] quinolin-2-il-2propanol-5N-óxido 2- (etoximetil) tiazol [4, 5-c] quinolin--5N-óxido 2- (metoximetil) tiazol [ , 5-c] quinolin-5N-óx?do 2- (2-metilpropil) tlazol [4, 5-c] quinolin-5N-óxido 2-benciltiazol [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido 8-metil-2-propiltiazol [4 , 5-c] quinolín-5N-óxído; y 2-butiloxazol [4, 5-c] quínolin-5N-óxido .