CN102395883B - 用于监控患者的生物标志物 - Google Patents
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/7056—Selectin superfamily, e.g. LAM-1, GlyCAM, ELAM-1, PADGEM
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
本发明在免疫疗法领域内并涉及确定某些免疫疗法治疗效力的方法。本发明的方法包括在免疫疗法治疗起始之后的某些时间测量特定生物标志物来评价所述治疗的临床效果。本发明因此具有对医学领域的应用。
Description
本发明属于免疫治疗领域，并涉及测定某些免疫疗法治疗的效力的方法。本发明的方法包括在免疫疗法治疗开始后的某一时间测量特定的生物标示物以评价所述治疗的临床效果。因此本发明可应用于医学领域。
常规免疫接种技术已久为人知，其涉及向动物系统中引入抗原(如肽、蛋白质)，该抗原可诱导免疫应答，从而对所述动物提供针对例如感染的保护。这些技术还包括开发活疫苗及灭活疫苗。活疫苗一般是感染原的经减毒的非病原性形式，能够引发针对该感染原的病原形式的免疫应答。
近年来，重组疫苗、特别是重组活疫苗的研发取得了进展，其中载体编码和表达目的外源抗原。其中，基于重组病毒的载体已显示很有前途，并在新疫苗的开发中发挥重要作用。已对许多病毒研究了其表达来自外源病原体或肿瘤组织的蛋白质的能力，以及在体内诱导针对这些抗原的特异性免疫应答的能力。这些基于基因的疫苗一般能刺激高效的体液和细胞免疫应答，且病毒载体可能对于递送抗原编码基因以及促进和增强抗原呈递而言都是有效的策略。为了作为疫苗载体，理想的病毒载体应该是安全的，并能向免疫系统高效呈递所需的病原体特异性抗原。此外，载体系统必须满足使其能够大规模生产的标准。因此，目前已经出现了一些病毒疫苗载体，它们根据所提出的应用均具有相对的优点和局限性(重组病毒疫苗的综述参阅如Harrop和Carroll，2006，FrontBiosci.，11，804-817；Yokoyama等，1997，JVetMedSci.，59，311-322)。通常将使用所述重组疫苗称为靶向免疫治疗或抗原特异性和主动免疫治疗。
在二十世纪九十年代初期观察到质粒DNA载体可在体内直接转染动物细胞之后，已经进行了大量的研究来开发通过直接向动物中引入编码抗原的DNA而基于使用DNA质粒来诱导免疫应答的免疫治疗技术。这些通称为DNA免疫接种，或DNA免疫治疗的技术目前已经用于在大量疾病模型中引发保护性免疫应答。DNA疫苗的综述参阅Reyes-Sandoval和Ertl，2001(CurrentMolecularMedicine，1，217-243)。
然而，在免疫治疗领域的一个一般性问题是鉴定在治疗的个体中诱导足够强的免疫应答以保护个体免于感染和疾病的手段。
因此，近年来已进行了大量工作来发现通过刺激免疫系统的某些关键方面来发挥作用的新药物化合物，用于提高免疫治疗诱导的免疫应答。多数这些化合物(称为免疫应答调节剂(IRM)或佐剂)似乎都通过基础免疫系统机制，经由Toll样受体(TLR)诱导多种重要细胞因子(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等。参阅如Schiller等，2006，ExpDermatol.，15，331-341)的生物合成发挥作用。这些化合物已显示刺激迅速释放某些树突细胞、单核细胞/巨噬细胞衍生的细胞因子，还能刺激B细胞分泌在IRM化合物的抗病毒及抗肿瘤活性中发挥重要作用的抗体。
备选地，已经提出了免疫治疗策略，其中多数是基于引发-加强免疫接种的方案。根据这些“引发-加强”的免疫治疗方案，首先通过对患者施用引发组合物对免疫系统进行诱导，然后通过施用加强的第二组合物进行加强(参阅如EP1411974或US20030191076)。
此外，在医疗保健背景中已显示一种治疗可能仅在特定组的患者中有效。因此希望为医生提供使他们能够定制最佳的个性化患者疗法的工具和方法，即在适当的时间对适当的患者指示适当的疗法以提供更高的治疗成功率，监控对治疗的反应，提高药物效力和安全性，消除对患者的不必要的治疗(对患者不合适的疗法)，减少患者的不必要的毒性和副作用，降低患者和保险公司的不必要或危险的无效药物的费用，并提高患者的生活质量，最终使癌症成为可控的疾病，并根据情况跟进测定。
在这一点上，文献提出了多种工具和方法，例如：
-药物遗传学，其包括根据遗传差异对药物的个体反应的研究。这些反应涉及药物如何在任意给定个体中发挥功能，其如何被代谢，其毒性和剂量要求。随着人类基因组计划的发展，药物遗传学已扩大为药物基因组学。药物基因组学超越了药物遗传学，可能在药物发现和开发、靶发现和确认和临床试验中发挥作用。
-也可在预测医学领域应用代谢组学(Metabolomics)。与局限于遗传因子的药物遗传学不同，药物代谢组学能够不但基于遗传因素而且基于非遗传因素，例如在患者体内的其他药物，患者目前的健康状态等等预测个体对药物的反应。
-生物标志物在治疗学的临床发展中具有越来越重要的作用。生物标志物可为正常生物学过程、疾病过程或对治疗干预的药理学反应的指示剂。其作用范围从对患者群体分组以帮助鉴定应答者和非应答者，以测定治疗的效力。生物标志物可作为有价值的工具用于进行更好的决策以减少药物开发的费用和使治疗更快地应用于适当的患者群体。
本发明提供了使用生物学标志物(生物标志物)评价涉及对患者施用免疫原性组合物(即免疫疗法治疗)的治疗效力的材料和方法，已确定所述生物标志物是和预期治疗应答，更特别的预期的免疫应答相关的基本可信的信号。生物标志物存在于从患者处得到的生物样品中。在治疗开始不久以后预测治疗的临床效果的能力使临床医生和患者能够鉴定无效的治疗，对相关治疗过程进行知情决策，包括是否放弃或允许实施备选的疗法。
本申请全文中，术语单数形式以表示“至少一个(atleastone，atleastafirst)”、“一个或多个”或“多个”所述组合物或步骤的含义使用，除非其上下文另有说明。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。更具体地，“至少一个”和“一个或多个”是指等于或大于1的数，特别优选是1、2或3。
本文中使用的全部术语“和/或”均包括“和”、“或”以及“所述术语所指代要素的全部或任何其他组合”的含义。
本文使用的术语“约”表示在20％之内，优选在10％之内，更优选在5％之内。
术语“患者”、“受试者”指脊椎动物，特别是哺乳动物物种的成员，包括但不仅限于家畜、竞技动物、灵长类(包括人)。
本文使用的术语“治疗”包括预防和/或治疗。因此，本发明的免疫原性组合或方法不仅限于治疗应用，并且可用于预防应用。这由文中术语“产生预防性或治疗性应答，优选免疫应答”涵盖。“预防”不仅限于防止立即发生的疾病(如感染性疾病)，还包括预防这些感染的长期后果，例如硬化或癌症。
活性化合物的“有效量”或“足量”是足以实现有益或期望的结果(包括临床结果)的量。有效量可在一次或多次给药中施用。“治疗有效量”是实现有益临床结果的量，包括但不仅限于缓解与病毒感染相关的一种或多种症状以及预防疾病(例如预防感染的一种或多种症状)。
根据第一个实施方案，本发明涉及监控、修改或调整涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗的材料和方法。这些材料和方法基于患者体内至少一种生物标志物的水平，并包括在治疗前以及在治疗开始后至少1次测量患者的生物样品(例如血清或血浆)的至少一种生物标志物的水平的步骤。根据优选的实施方案，所述生物标志物是活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
本发明提供了评价涉及对患者施用免疫原性组合物(即免疫疗法治疗)的治疗的效力的离体方法。
根据本发明，术语“评价”应当被理解为“监控、修改或调整”涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗。
在某些方面，所述方法包括基于在免疫疗法治疗后患者中的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平评价免疫疗法治疗的效力。
在某些方面，所述方法包括在免疫疗法治疗后测量患者的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；和基于活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平评价免疫疗法治疗的效力。
在某些方面，所述方法还包括在免疫疗法治疗以前测量患者的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)水平。
在某些方面，所述方法包括在免疫疗法治疗后几周至少测量1次患者的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；和基于活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平评价免疫疗法治疗的效力。
免疫疗法治疗开始和活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)测量之间相隔的时间可为1天至约48周或更多(例如，从约1天至约1周，从约1周至约2周，从约2周至约4周，从约4周至约8周，从约8周至约12周，从约12周至约16周，从约16周至约24周，从约24周至约48周，或更多)。在本发明的优选实施方案中，时间间隔为约5周。类似地，也可在第2次测量后以类似的时间间隔进行额外的测量(即，第3、4、5次测量，等等)。
根据本发明的特定实施方案，“免疫疗法治疗”包括对患者至少施用1次免疫原性组合物。根据特定实施方案，“免疫疗法治疗”包括对患者连续施用免疫原性组合物，更具体地其包括在至少2周内，优选至少6周内每周施用。
在相关方面所述方法包括在对患者施用免疫原性组合物后测定患者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；将所述水平和截断值(cut-offvalue)比较；并基于和截断值比较的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平评价免疫疗法治疗的效力。
根据特定实施方案，本发明涉及评价涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗的效力的方法，其包括：
(i)对所述受试者施用1个或多个剂量的所述免疫原性组合物；
(ii)在至少一次所述施用后测量所述受试者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
根据特定实施方案，本发明涉及评价涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗的效力的方法，其包括：
(i)对所述受试者施用1个或多个剂量的所述免疫原性组合物；
(ii)在至少一次所述施用后测量所述受试者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；
(iii)其中在一系列接受相似治疗的患者的血液中活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平在中位数值之上表明受试者体现治疗的成功临床效果，即存活率增加。
根据一个实施方案，本发明涉及用作评价治疗效力的方法，所述治疗涉及对患者施用免疫原性组合物，所述方法包含步骤为：
-从受试者获得血液样品；和
-测量活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平，其中水平在一系列接受相似治疗的患者的血液中活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的中位数值之上表明受试者表现了治疗的成功的临床效果，即存活率增加。
根据另一个实施方案，本发明涉及用作评价治疗效力的离体方法，所述治疗涉及对患者施用免疫原性组合物，所述方法包含步骤为：
-从受试者获得血液样品；和
-测量活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平，其中水平在一系列接受相似治疗的患者的血液中活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的中位数值之上表明受试者表现了治疗的成功的临床效果，即存活率增加。
如本文所用，术语“活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)”意为表达细胞表面抗原CD3和CD69的淋巴细胞。
根据本发明，活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平能够通过，例如流式细胞术(例如，由流式细胞荧光术)、靶细胞裂解测定、和更特别地由2或更多种颜色的流式细胞术(例如，BecktonDickinson、BeckmanCoulter)确定。见例如Chizzolini等.，1991，EurJImmunol.；21(11)，2727-33。
根据本发明，活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平能够在总血液样品或在分离的外周血液单核细胞(PBMC)上确定[例如，通过Ficoll-Hypaque纯化外周血单核细胞(PBMC)(Bennett&Breit1994，JLeukocBiol.，56(3)，236-40)，或通过根据生产者的指示使用SigmaAccuspinTM系统(Sigma-AldrichLtd.)，等]。
根据本发明的一个实施方案，活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平通过使用抗体确定。
根据本发明的一个特定的实施方案，所述抗体是单克隆抗体。
能够使用的抗体的实例是抗-CD3(BeckmanCoulterCat.No.A07748)和抗-CD69(BeckmanCoulterCat.Nr.IM2656U)。
根据本发明的一个特定的实施方案，由例如荧光、放射标签、酶、生物素、或为使得用所述抗体标记的细胞可检测而设计的其他任何方法标记所述抗体。这些技术在本领域内广泛使用并众所周知。
根据本发明的一个优选的实施方案，通过使用对于CD3和CD69特异的抗体确定活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
因此，例如，通过收集外周血液和用单克隆抗体(如用抗-CD3，和CD69)孵育细胞确定活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。而后用流式细胞术仪器确定活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。所述仪器例如，如由InstrumentationLaboratory-BeckmanCoulter生产的，具有He-Ne激光-射线，识别四种不同荧光染料(异硫氰酸荧光素FITC、藻红蛋白PE/RD1、ECD、PC5/PE)的波长。
能够用(i)表达CD3和CD69细胞表面抗原的外周血淋巴细胞的百分数(％)或(ii)全外周血的每毫升活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的绝对数表示活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
如本文所用，在优选的实施方案中，术语“在活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)中位数水平之上”意为(i)多于约10.4％或全血每μl多于148个CD3+CD69+淋巴细胞的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。有利地，在所述治疗起始后第43天确定所述“活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的中位数水平”，所述治疗涉及对患者施用免疫原性组合物。
在本发明优选的实施方案中，本发明的方法还包括初期的步骤，所述步骤在于在施用免疫原性组合物之前测量患者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
根据本发明，在从患者获得的生物样品之中测量活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。生物样品包括但不局限于血液和其他生物来源的液体样品、固体组织样品，比如活组织检查标本。在优选的实施方案中，生物样品是血液、血浆或血清，在此情况下从患者获取样品相对简单并且是非侵入性操作。获取血液或血清的方法为本领域公知，不是本发明的一部分。
本文使用的术语“免疫原性组合物”、“疫苗组合物”、“疫苗”或相似术语可互换使用，指这样的药剂，其适于刺激/诱导/提高受试者的免疫系统，以缓解当前的病症或者保护免于或降低当前或将来的伤害或感染(包括病毒、细菌、寄生虫感染)，例如降低肿瘤细胞增殖或存活、降低病原体在受试者中的复制或传播，或者可检测地减少与病症相关的不想要的症状、延长患者的存活率。所述免疫原性组合物可含有(i)至少一种靶标抗原的全部或一部分，和/或(ii)至少一种在体内表达至少一种异源核苷酸序列的全部或一部分(特别是编码至少一种靶标抗原的全部或一部分的异源核苷酸序列)的重组载体。根据一个备选的实施方案，本发明的免疫原性组合物包含(iii)单独或与(i)和/或(ii)组合的至少一种免疫应答调节剂。这些免疫应答调节剂(IRM)的实例包括CpG寡核苷酸(参阅如US6,194,388；US2006094683；WO2004039829)、脂多糖、聚肌苷：聚胞苷酸复合体(Kadowaki等，2001，J.Immunol.166，2291-2295)以及已知诱导树突细胞和/或单核细胞/巨噬细胞产生细胞因子的多肽和蛋白质。这些免疫应答调节剂(IRM)的其他实例是有机小分子，例如咪唑并喹啉胺(imidazoquinolinamine)、咪唑并吡啶胺(imidazopyridineamines)、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺(cycloalkylimidazopyridineamine)、咪唑并萘啶胺(imidazonaphthyridineamine)、唑并喹啉胺(oxazoloquinolineamine)、噻唑并喹啉胺(thiazoloquinolineamine)和1，2-桥接的咪唑并喹啉胺(参阅如US4,689,338；US5,389,640；US6,110,929和US6,331,539)。
本文使用的术语“抗原”指能作为免疫应答之靶标的任何物质，包括复杂抗原(例如肿瘤细胞、病毒感染的细胞等)。例如，抗原可以是患者所产生的细胞介导和/或体液免疫应答的靶标。术语“抗原”包括例如病毒抗原、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、细菌抗原、寄生虫抗原等的全部或一部分：
-病毒抗原包括如来自以下的抗原：甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒、HIV、疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹、乳头瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、细小RNA病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多空病毒(papovirus)、腮腺炎病毒、麻疹病毒；已知病毒抗原的一些非限制性实例包括如下：来自HIV-1的抗原，例如tat、nef、gp120或gp160、gp40、p24、gag、env、vif、vpr、vpu、rev或其部分和/或组合；来自人疱疹病毒的抗原，例如gH、gL、gM、gB、gC、gK、gE或gD或其部分和/或组合或者来自HSV1或HSV2的立即早期蛋白例如ICP27、ICP47、ICP4、ICP36；来自巨细胞病毒(特别是人巨细胞病毒)的抗原，例如gB或其衍生物；来自EB病毒的抗原，例如gp350或其衍生物；来自水痘-带状疱疹病毒的抗原，例如gp1、11、111和IE63；来自肝炎病毒的抗原，如乙型肝炎、丙型肝炎或戊型肝炎病毒抗原(例如HCV的包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其部分和/或组合)；来自人乳头瘤病毒的抗原(例如HPV6，11，16，18，如L1、L2、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或其部分和/或组合)；来自其他病毒病原体的抗原，例如呼吸道合胞体病毒(如F和G蛋白或其衍生物)，副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、黄病毒属(如黄热病病毒、登革热病毒、蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒)或流感病毒细胞(例如HA，NP，NA或M蛋白，或其部分和/或组合)；
-肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原包括但不仅限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这些癌症的更具体实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌和多种类型的头颈癌、直肠癌、恶性黑素瘤、喉癌、前列腺癌。癌抗原是可以潜在地刺激明显的肿瘤特异性免疫应答的抗原。这些抗原中的一些由正常细胞编码(但不一定表达)。这些抗原可表征为在正常细胞中通常沉默(即不表达)的抗原，仅以低水平表达或在分化的某些阶段表达的抗原，以及时序表达的抗原，例如胚胎抗原和胎儿抗原。另一些抗原由突变的细胞基因编码，例如癌基因(例如活化的ras癌基因)、抑制基因(例如突变的p53)、由内部缺失或染色体易位产生的融合蛋白。另一些癌抗原可由病毒基因编码，例如RNA和DNA肿瘤病毒上携带的抗原。肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的一些非限制性实例包括MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环蛋白b(cyclophilinb)、结肠直肠相关抗原(CRC)-C017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)及其免疫原性表位CAP-1和CAP-2、etv6、aml1、前列腺特异性抗原(PSA)及其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ξ链、MAGE家族肿瘤抗原(例如MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、GAGE家族肿瘤抗原(例如GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC家族(例如MUC-1)、HER2/neu、p21ras、RCAS1、甲胎蛋白、E-钙黏着蛋白、α-联蛋白、β-联蛋白和γ-联蛋白、p120ctn、gp100.sup.Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、胞影蛋白、连接蛋白37、Ig-独特型、p15、gp75、GM2和GD2神经节苷脂；病毒产物如人乳头瘤病毒蛋白、Smad家族肿瘤抗原、lmp-1、P1A、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、脑糖原磷酸酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1和CT-7以及c-erbB-2；
-细菌抗原包括如来自以下的抗原：导致TB和麻风病、肺膨出的分枝杆菌；需氧革兰氏阴性芽孢杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、沙门氏菌、衣原体、奈瑟菌；
-其他抗原包括如来自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病、丝虫病的抗原。
根据一个特定实施方案，所述抗原由异源核苷酸序列编码，并由重组载体在体内表达。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的异源核苷酸序列编码一种或多种以下抗原的全部或一部分：HBV-PreS1、PreS2和表面包膜蛋白、核心及polHIV-gp120gp40、gp160、p24、gag、pol、env、vif、vpr、vpu、tat、rev、nef；HPV-E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、L1、L2(参阅如WO90/10459、WO98/04705、WO99/03885)；HCV包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7(参阅如WO2004111082、WO2005051420)；Muc-1(参阅如US5,861,381；US6,054,438；WO98/04727；WO98/37095)。
根据本发明的一些变型，所述免疫原性组合物含有至少两种抗原，或者编码至少两种抗原的异源核苷酸序列，或者编码至少两种抗原的至少两种异源核苷酸序列，或其任意组合。
根据另一个具体实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码HPV抗原的全部或一部分，所述HPV抗原选自HPV的E6早期编码区、HPV的E7早期编码区及其衍生物或组合。
本发明重组载体所编码的HPV抗原选自HPVE6多肽、HPVE7多肽，或者同时有HPVE6多肽和HPVE7多肽。本发明包括使用与p53之结合发生改变或至少显著降低的任何HPVE6，和/或使用与Rb之结合发生改变或至少显著降低的任何HPVE7多肽(Munger等，1989，EMBOJ.8，4099-4105；Crook等，1991，Cell67，547-556；Heck等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89，4442-4446；Phelps等，1992，J.Virol.66，2148-2427)。适用于本发明目的的一种非癌基因HPV-16E6变体缺失了位于约118位至约122位(+1代表天然HPV-16E6多肽的第一个甲硫氨酸残基)的一个或多个氨基酸残基，尤其优选完全缺失118至122位残基(CPEEK)。适用于本发明目的的一种非癌HPV-16E7变体缺失了位于约21位至约26位(+1代表天然HPV-16E7多肽的第一个氨基酸)的一个或多个氨基酸残基，尤其优选完全缺失21至26位残基(DLYCYE)。根据一个优选的实施方案，用于本发明的一种或多种HPV-16早期多肽经进一步修饰，以改善I类MHC和/或II类MHC呈递，和/或刺激抗HPV免疫。HPVE6和E7多肽是核蛋白，之前已显示膜呈递可以改善其治疗效力(参阅如WO99/03885)。因此，将至少一种HPV早期多肽修饰成锚着在细胞膜上是可取的。膜锚着可通过在该HPV早期多肽中掺入膜锚着序列(如果天然多肽中缺少该序列，则掺入分泌序列，即信号肽)来容易地实现。膜锚着序列和分泌序列为本领域已知。简言之，分泌序列存在于位于膜上或分泌的多肽的N端，并起始其通过内质网(ER)。它们通常含有15至35个基本为疏水性的氨基酸，其后通过位于ER上的特异性内肽酶除去，得到成熟多肽。膜锚着序列通常为高疏水性质，并用于将多肽锚定在细胞膜上(参阅如Branden和Tooze，1991，IntroductiontoProteinStructurep.202-214，NYGarland)。
可用于本发明上下文的膜锚着序列及分泌序列的选择十分广泛。它们可得自任何包含它的膜锚着多肽和/或分泌多肽(例如细胞或病毒多肽)，例如狂犬病糖蛋白、HIV病毒包膜糖蛋白和/或麻疹病毒F蛋白，或者可以是合成的。插入本发明所用早期HPV-16多肽中的膜锚着序列和/或分泌序列可具有共同或不同的来源。优选插入分泌序列的位点是翻译起始密码子的N端下游，膜锚着序列的则为C端，例如紧接终止密码子之后的上游。
本发明使用的HPVE6多肽优选地通过插入麻疹F蛋白的分泌和膜锚着信号来进行修饰。任选地或与其组合地，本发明使用的HPVE7多肽优选地通过插入狂犬病糖蛋白的分泌和膜锚着信号来进行修饰。
还可以通过使用一种或多种编码免疫促进剂多肽的核酸来提高重组载体的治疗效力。例如，可以有利地将HPV早期多肽与诸如以下的多肽连接：钙网蛋白(Cheng等，2001，J.Clin.Invest.108，669-678)、结核分枝杆菌热休克蛋白(HSP70)(Chen等，2000，CancerRes.60，1035-1042)、泛蛋白(Rodriguez等，1997，J.Virol.71，8497-8503)或者细菌毒素的转运结构域，例如铜绿假单胞菌外毒素A(ETA(dIII))(Hung等，2001CancerRes.61，3698-3703)。
根据另一个实施方案，本发明的重组载体包含编码上述一种或多种早期多肽(特别是HPV-16和/或HPV-18早期E6和/或E7多肽)的核酸。
根据另一个特定的优选实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码MUC1抗原的全部或一部分或其衍生物。
根据另一个特定实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码一种或多种以下抗原的全部或一部分：HCV包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其衍生物。根据另一具体实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码一种或多种融合蛋白，其中构型是非天然的：至少一个NS多肽以不同于天然构型的顺序出现。因此，如果该融合蛋白包含NS3多肽、NS4A多肽和NS5B多肽，则天然构型将是NS3-NS4A-NS5B，NS3在N端，NS5B在C端。相反，非天然构型可以是NS5B-NS3-NS4A、NS5B-NS4A-NS3、NS4A-NS3-NS5B、NS4A-NS5B-NS3或NS3-NS5B-NS4A。具体地，本发明的融合蛋白包含以下至少一种：
○与NS3多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4A多肽；
○与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS3多肽；
○与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4B多肽；
○与NS3多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4A多肽，所述NS3多肽与NS4B多肽的N端直接融合或通过接头融合；和/或
○与NS4B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS3多肽，所述NS4B多肽与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合。
在本发明融合蛋白的这些特定部分中，每个NS多肽可独立地是天然的或修饰的。例如，NS4A-NS3部分中包含的NS4A多肽可以是天然的，而NS3多肽包含下述修饰中至少一种。
必要时，用于本发明的核酸分子可以进行优化，以在特定宿主细胞或生物(例如人宿主细胞或生物)中提供靶标抗原(如HPV早期多肽)的高水平表达。密码子优化一般通过将哺乳动物宿主细胞中较少使用的一个或多个“天然”(例如HPV)密码子替换为一个或多个更频繁使用的编码相同氨基酸的密码子来进行。这可通过常规诱变或通过化学合成技术(例如产生合成核酸)来实现。没有必要替换对应于较少使用密码子的所有天然密码子，因为即使部分替换也可实现提高的表达。此外，可以产生与严格遵从优化的密码子使用的一些偏离，用于适应限制性位点的引入。
本文使用的术语“重组载体”指病毒及非病毒的载体，包括染色体外(如附加体)、多拷贝和整合型载体(即，整合进宿主染色体中)。本发明中特别重要的是用于基因治疗的载体(即，能将核酸递送至宿主生物的载体)以及用于多种表达系统的表达载体。合适的非病毒载体包括质粒，例如pREP4，pCEP4(Invitrogene)，pCI(Promega)，pCDM8(Seed，1987，Nature329，840)，pVAX和pgWiz(GeneTherapySystemInc；Himoudi等，2002，J.Virol.76，12735-12746)。合适的病毒载体可来自多种不同病毒(例如逆转录病毒、腺病毒、AAV、痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、泡沫病毒等。本文使用的术语“病毒载体”包括载体DNA/RNA以及由其产生的病毒颗粒。病毒载体可以具有复制能力，或者可以在遗传上使其失去能力，从而成为复制缺陷的或复制受损的。本文使用的术语“具有复制能力”包括复制选择性及条件性复制的病毒载体，它们被改造成在特定的宿主淋巴细胞(如肿瘤细胞)中更好地复制或选择性复制。
在一个方面中，用于本发明的重组载体是重组腺病毒载体(综述参阅“Adenoviralvectorsforgenetherapy”，2002，D.Curiel和J.Douglas编辑，AcademicPress)。它可来自多种人或动物来源，并且从腺病毒血清型1至51的任何血清型均可使用。特别优选的是人腺病毒2(Ad2)、5(Ad5)、6(Ad6)、11(Ad11)、24(Ad24)和35(Ad35)。这些腺病毒可得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，Md.)，并且已有大量文献描述其序列、组织及产生方法，使得本领域技术人员能够应用它们(参阅如US6,133,028；US6,110,735；WO02/40665；WO00/50573；EP1016711；Vogels等，2003，J.Virol.77，8263-8271)。
用于本发明的腺病毒可以具有复制能力。具有复制能力的腺病毒载体的多种实例易于为本领域技术人员获得(参阅如Hernandez-Alcoceba等，2000，HumanGeneTher.11，2009-2024；Nemunaitis等，2001，GeneTher.8，746-759；Alemany等，2000，NatureBiotechnology18，723-727)。例如，可通过以下方法从野生型腺病毒基因组中改造它们：缺失E1ACR2结构域(参阅如WO00/24408)和/或将天然E1和/或E4启动子替换为组织、肿瘤或细胞状态特异性启动子(参阅如US5,998,205，WO99/25860，US5,698,443，WO00/46355，WO00/15820和WO01/36650)。
备选地，用于本发明的腺病毒载体可以是复制缺陷型的(参阅如WO94/28152；Lusky等，1998，J.Virol72，2022-2032)。优选的复制缺陷型腺病毒载体为E1缺陷型(参阅如US6,136,594和US6,013,638)，E1缺失大致从459位延伸至3328位，或大致从459位延伸至3510位(人5型腺病毒的序列公开于GenBank登记号M73260以及Chroboczek等，1992，Virol.186，280-285)。可以通过缺失腺病毒基因组的其他部分(非必需E3区或其他必需E2、E4区的全部或一部分)来进一步提高克隆容量。可以如Chartier等(1996，J.Virol.70，4805-4810)所述通过同源重组在腺病毒载体的任何位置插入核酸。例如，可将编码HPV-16E6多肽的核酸替换E1区插入，并将编码HPV-16E7多肽的核酸替换E3区插入，或反之亦然。
在另一个优选的方面，用于本发明的载体为痘病毒载体(参阅如Cox等“VirusesinHumanGeneTherapy”EdJ.M.Hos，CarolinaAcademicPress)。根据另一个优选的实施方案，其选自痘苗病毒，合适的痘苗病毒包括但不仅限于哥本哈根毒株(Goebel等，1990，Virol.179，247-266和517-563；Johnson等，1993，Virol.196，381-401)、Wyeth毒株以及由它们产生的高度减毒的病毒，包括MVA(综述参阅Mayr，A.，等，1975，Infection3，6-14)及其衍生物(例如MVA痘苗株575(ECACCV00120707-US6,913,752)、NYVAC(参阅WO92/15672-Tartaglia等，1992，Virology，188，217-232)。对MVA基因组完整序列的测定以及与哥本哈根VV基因组的比较使得可以精确地鉴定在MVA基因组中存在的7个缺失(I至VII)(Antoine等，1998，Virology244，365-396)，其中任何一个都可用于插入编码抗原的核酸。该载体还可得自痘病毒科的任何其他成员，特别是禽痘(例如TROVAC，参阅Paoletti等，1995，DevBiolStand.，84，159-163)；金丝雀痘(例如ALVAC，WO95/27780，Paoletti等，1995，DevBiolStand.，84，159-163)；鸽痘；猪痘等。例如，本领域技术人员可参考WO9215672(通过参考并入本文)，其描述了基于痘病毒产生能表达这些异源核苷酸序列(特别是编码抗原的核苷酸序列)的表达载体。
在痘病毒基因组中插入核酸及表达所需相关调节元件的基本技术描述于本领域技术人员可获得的大量文献中(Paul等，2002，CancergeneTher.9，470-477；Piccini等，1987，MethodsofEnzymology153，545-563；US4,769,330；US4,772,848；US4,603,112；US5,100,587和US5,179,993)。一般通过病毒基因组与带有待插入核酸的质粒之间所存在重叠序列(即，期望的插入位点)之间的同源重组来进行。
编码本发明抗原的核酸优选地插入痘病毒基因组的非必需基因座中，以使重组痘病毒仍能生存和仍有感染性。非必需区是非编码的基因间区域，或者是其失活或缺失不显著损害病毒的生长、复制或感染的任何基因。还可以设想插入必需的病毒基因座中，只要缺陷功能在病毒颗粒的产生过程中以反式提供即可，例如使用辅助细胞来提供，其带有对应于痘病毒基因组中所缺失序列的补充序列。
在使用哥本哈根痘苗病毒时，抗原编码核酸优选插入胸苷激酶基因(tk)中(Hruby等，1983，Proc.Natl.Acad.SciUSA80，3411-3415；Weir等，1983，J.Virol.46，530-537)。然而，其他插入位点也是合适的，例如在血凝素基因中(Guo等，1989，J.Virol.63，4189-4198)、在K1L基因座中、在u基因中(Zhou等，1990，J.Gen.Virol.71，2185-2190)或者痘苗病毒基因组的左侧末端，这里已经在文献中报道了多种自发或改造的缺失(Altenburger等，1989，ArchivesVirol.105，15-27；Moss等1981，J.Virol.40，387-395；Panicali等，1981，J.Virol.37，1000-1010；Perkus等，1989，J.Virol.63，3829-3836；Perkus等，1990，Virol.179，276-286；Perkus等，1991，Virol.180，406-410)。
在使用MVA时，抗原编码核酸可插入已鉴定的缺失I至VII中的任一个或插入D4R基因座，但插入缺失II或III中是优选的(Meyer等，1991，J.Gen.Virol.72，1031-1038；Sutter等，1994，Vaccine12，1032-1040)。
使用禽痘病毒时，尽管可以考虑插入胸苷激酶基因中，但抗原编码核酸优选导入ORF7和9之间的基因间区域(参阅如EP314569和US5,180,675)。
根据一个特定实施方案，所述重组载体是重组质粒DNA或重组病毒载体。
根据另一个特定实施方案，所述重组病毒载体是重组腺病毒载体。
根据另一个特定实施方案，所述重组病毒载体是重组牛痘载体。
根据一个优选实施方案，所述重组病毒载体是重组MVA载体。
优选地，用于本发明的抗原编码核酸为适于在宿主细胞或生物中表达的形式，这意味着，编码抗原的核酸序列处于其在宿主细胞或生物中表达所需的一个或多个调节序列的控制之下。本文使用的术语“调节序列”指任何序列，其允许、促进或调节核酸在给定宿主细胞中的表达，包括复制、重复、转录、剪接、翻译、稳定性和/或将核酸或其衍生物之一(如mRNA)转运进宿主细胞。本领域技术人员会理解，调节序列的选择可取决于各种因素，例如宿主细胞、载体和期望的表达水平。编码抗原的核酸与指导该抗原核酸在真核细胞中表达的基因表达序列有效连接。基因表达序列是有利于与其有效连接的抗原核酸有效转录和翻译的任何调节性核苷酸序列，例如启动子序列或启动子-增强子组合。例如，基因表达序列可以是哺乳动物或病毒的启动子，例如组成型或诱导型启动子。组成型哺乳动物启动子包括但不仅限于以下基因的启动子：次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)、腺苷脱氨酶、丙酮酸激酶、b-肌动蛋白启动子和其他组成型启动子。在真核细胞中发挥组成型功能的示例性病毒启动子包括如来自以下的启动子：巨细胞病毒(CMV)、猿猴病毒(例如SV40)、乳头瘤病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、劳斯肉瘤病毒、巨细胞病毒、莫洛尼白血病病毒和其他逆转录病毒的长末端重复(LTR)，以及单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子。其他组成型启动子为本领域普通技术人员所知。可用作本发明基因表达序列的启动子还包括诱导型启动子。诱导型启动子在诱导物存在下表达。例如，金属硫蛋白启动子在某些金属离子存在下被诱导转录和翻译。其他诱导型启动子为本领域普通技术人员所知。一般地，如需要，基因表达序列应包括分别涉及转录和翻译的起始的5’非转录和5”非翻译序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。特别地，这些5’非转录序列将包括启动子区，其包括用于对有效连接的抗原核酸进行转录控制的启动子序列。根据需要，基因表达序列任选地包括增强子序列或上游激活子序列。用于痘病毒载体(见下文)的优选启动子包括但不仅限于牛痘启动子7.5K、H5R、TK、p28、p11和K1L，早期和晚期痘病毒之间的嵌合启动子以及合成启动子，如Chakrabarti等(1997，Biotechniques23，1094-1097)、Hammond等(1997，J.VirologicalMethods66，135-138)以及Kumar和Boyle(1990，Virology179，151-158)所述。
启动子特别重要，本发明包括使用指导核酸在许多宿主细胞类型中表达的组成型启动子以及指导仅在某些宿主细胞中表达或应答于特定事件或外源因素(如温度、养分添加、激素或其他配体)而表达的启动子。合适的启动子广泛描述于文献中，值得一提的是病毒启动子，如RSV、SV40、CMV和MLP启动子。用于痘病毒载体的优选启动子包括但不仅限于牛痘启动子7.5K、H5R、TK、p28、p11和K1L，早期和晚期痘病毒之间的嵌合启动子以及合成启动子，如Chakrabarti等(1997，Biotechniques23，1094-1097)、Hammond等(1997，J.VirologicalMethods66，135-138)以及Kumar和Boyle(1990，Virology179，151-158)所述。
本领域技术人员会理解，控制本发明核酸分子表达的调节元件还可包含用于调节以下的元件：宿主细胞或生物中的正确起始、调节和/或终止转录(如多聚A转录终止序列)、mRNA运输(如核定位信号序列)、加工(如剪接信号)、稳定性(如内含子和非编码5’及3”序列)、翻译(如肽信号、前肽、三联先导序列、核糖体结合位点、Shine-Dalgamo序列等)。
备选地，用于本发明的重组载体还可包含编码至少一种细胞因子的至少一种核酸。合适的细胞因子包括但不仅限于白介素(如IL-2，IL-7，IL-15，IL-18，IL-21)和干扰素(如IFNγ，INFα)，特别优选白介素IL-2。当本发明的重组疫苗包含表达细胞因子的核酸时，所述核酸可由编码一种或多种抗原的重组载体携带，或者由可为相同或不同来源的独立的重组载体携带。
根据一个优选实施方案，用于本发明的重组载体编码MUC1抗原或其衍生物的全部或一部分、以及以上所列的至少一种细胞因子，且优选白介素，特别是IL2。
包含上述重组病毒载体的感染性病毒颗粒可通过常规方法产生。示例性方法包括以下步骤：
a.将病毒载体引入合适的细胞系中，
b.在适当条件下培养所述细胞系，以允许产生所述感染性病毒颗粒，
c.从所述细胞系的培养物中回收所产生的感染性病毒颗粒，和
d.任选地纯化所回收的感染性病毒颗粒。
适用于增殖腺病毒载体的细胞为例如293细胞、PERC6细胞、HER96细胞或者WO94/28152，WO97/00326，US6,127,175中公开的细胞。
适用于增殖痘病毒载体的细胞为禽类细胞，最优选由得自受精卵的鸡胚制备的原代鸡胚成纤维细胞(CEF)。
感染性病毒颗粒可从培养物上清液中回收或者在裂解后从细胞中回收(例如通过化学方法、冻融、渗透压休克、机械休克、超声处理等)。病毒颗粒可通过连续的斑点纯化轮次来分离，接着使用本领域的技术纯化(层析法、在氯化铯或蔗糖梯度上超速离心)。
根据另一个实施方案，本发明的方法可与其他方法组合以预测治疗的效力，更具体地以预测免疫疗法治疗的效力。例如，生物标志物的水平例如活化NK细胞的水平(见要求对EP08305876.8的优先权的专利申请)或sICAM-1的水平(见要求对EP09305032.6的优先权的专利申请)。
根据另一个优选的实施方案，本发明的方法还包括如要求EP09305256.1的优先权的专利申请中所公开的测量患者干扰素γ的水平。
在某些方面，方法因此包括在免疫疗法治疗之后若干周至少一次测量患者干扰素γ的水平；和基于活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平和干扰素γ的水平评价免疫疗法治疗的效力。
免疫疗法治疗的起始和干扰素γ测量之间的时间可为1天到约48周或更多(例如，从约1天到约1周、从约1周到约2周、从约2周到约4周、从约4周到约8周、从约8周到约12周、从约12周到约16周、从约16周到约24周、从约24周到约48周、或更多)。在本发明的优选的实施方案中，时间间隔为约5周。相似地，在第二次测量之后相似的时间间隔可进行另外的测量(即，第三次、第四次、第五次等测量)。
在相关方面中方法包括在对患者施用免疫原性组合物之后确定在患者中干扰素γ的水平；把所述水平与截断值对比；和如本文描述的基于活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平和与截断值对比的干扰素γ的水平评价免疫疗法治疗的效力。
根据本发明的特定实施方案，“干扰素γ的水平”意为可检测的干扰素γ水平，定义“可检测的”为≥检测的极限。
根据特定实施方案，截断值和/或干扰素γ水平的检测极限为约4pg/ml(例如在血浆中4.6pg/ml)。
根据特定实施方案，本发明涉及评价治疗效力的方法，所述治疗涉及对患者施用免疫原性组合物，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用一剂或多剂所述免疫原性组合物；
(ii)在至少一次所述施用之后在所述受试者体内测量干扰素γ水平和活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平。
根据特定实施方案，本发明涉及评价治疗效力的方法，所述治疗涉及对患者施用免疫原性组合物，所述方法包括：
(i)对所述受试者施用一剂或多剂所述免疫原性组合物；
(ii)在至少一次所述施用之后在所述受试者体内测量干扰素γ水平和活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；
(iii)其中干扰素γ的水平在约4pg/ml(例如4.6pg/ml)以上并且活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平在中位数以上表明受试者表现了治疗的成功的临床效果，即存活率增加。
有利地在涉及对患者施用免疫原性组合物的所述治疗起始之后第43天确定所述“活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的中位数水平”和所述“干扰素γ的水平”。
根据特定实施方案，已经显示了在第43天具有可检测的干扰素γ水平的患者和在第43天具有在中位数水平以上的CD3+CD69+淋巴细胞的患者之间的统计显著地关联(Mann-Whitney，p＝0.02)。
在本发明的优选的实施方案中，本发明的方法还包括起始步骤，所述步骤在于在施用免疫原性组合物之前在患者体内测量干扰素γ水平。
根据本发明，在获取自患者的生物样品中测量干扰素γ的水平。生物样品包括但不局限于血液和生物来源的其他液体样品、固体组织样品，比如活组织检查标本。在优选的实施方案中，生物样品为血液、血浆或血清，在此情况下从患者获取样品相对简单并且是非侵入性操作。获取血液或血清的方法为本领域公知，不是本发明的一部分。
另外，检测和定量多肽，包括瞬时生物标记的许多方法是已知的。如此方法包括但不局限于基于抗体的方法，更特定地为基于单克隆抗体的方法。检测和定量生物标记的特定方法对本发明不重要。例如可与Luminex技术(Luminex公司，Austin，Tex.)或酶联免疫吸附测定(ELISA，许多ELISA试剂盒是可商购的，例如由CliniScience、Diaclone、Biosource市售)一起使用本发明的材料和方法。
如果需要，根据本发明的免疫原性组合物的施用可以与一种或多种常规的治疗方式(例如放射、化学疗法和/或外科手术)联合实施。多种治疗方法的使用为所选择的患者提供了基于更宽的干预。在一个实施方案中，根据本发明的免疫原性组合物的施用可以先于或后于外科干预。在另一个实施方案中，它可以先于或后于放射治疗(例如γ放射)。本领域技术人员可以轻易地制定合适的可以使用的放射治疗方案和参数(参阅如Perez和Brady，1992，PrinciplesandPracticeofradiationOncology，第二版，JBLippincottCo；使用的合适的修改和改变对本领域技术人员来说是显而易见的)。又在另一个实施方案中，根据本发明的免疫原性组合物的施用与使用一种或多种药物的化学疗法(例如常规用于治疗或预防病毒感染、病毒相关的病理病症、癌症等的药物)相关。
因此，本发明涉及用于改善癌症患者的治疗的方法，所述癌症患者正在经受用化学治疗剂的化疗治疗，所述方法包括以下步骤：
-对患者施用一个或多个剂量的根据本发明的免疫原性组合物和一个或多个剂量的化学治疗剂，
-在至少1次所述免疫原性组合物的施用以后测量所述受试者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平；
-其中活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平在中位数水平以上表明受试者显示治疗的成功临床效果，即存活率增加。
根据一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物之前施用所述化学治疗剂。
根据另一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物之后施用所述化学治疗剂。
根据另一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物的同时施用所述化学治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明的方法或用途根据引发(prime)加强治疗方式来实施，所述引发加强治疗方式包括顺序地施用一种或多种引发组合物和一种或多种加强组合物。引发组合物和加强组合物一般使用不同的运载体，其包含或编码至少一种共同的抗原结构域。首先施用引发组合物给宿主生物，然后在1天至12月的不同期间后，将加强组合物施用给同一宿主生物。本发明的方法可以包括1次至10次顺序地施用引发组合物，然后是1次至10次顺序地施用加强组合物。根据需要，注射间隔是大约1周至6月。此外，引发组合物和加强组合物可以通过相同的施用途径或者通过不同的施用途径在相同的部位或在可选的部位施用。
根据一个具体实施方案，本发明涉及上述方法，其中所述人疾病为癌症。
根据一个特定实施方案，所述癌症为例如乳腺癌、结肠癌、肾癌(kidneycancer)、直肠癌、肺癌、头颈癌、肾癌(renalcancer)、恶性黑素瘤、喉癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、血癌(haematologicalcancer)、胃癌、骨髓瘤。
根据一个优选实施方案，所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
根据一个具体实施方案，本发明涉及上述方法，其中所述人类疾病为感染性疾病。
根据一个优选的实施方案，所述感染性疾病为病毒诱发的疾病，例如HIV、HCV、HBV、HPV等诱发的疾病。
根据一个具体的实施方案，在接受治疗的患者群体中观察到的免疫应答是针对肿瘤特异性或肿瘤相关抗原和/或病毒抗原。根据一个实施方案，所述患者群体中的所述“免疫应答”是针对不同的抗原。根据一个具体实施方案，所述患者群中的所述“免疫应答”是针对MUC1抗原。根据另一个具体实施方案，所述患者群中的所述“免疫应答”是T细胞免疫应答，且优选为CD8+(细胞毒T淋巴细胞)免疫应答。根据另一个具体实施方案，所述患者群中的所述“免疫应答”是非特异性免疫应答。根据另一个具体实施方案，在所述患者群中的所述“免疫应答”是先天免疫应答的刺激。
在动物或人类生物中通过施用来诱导或刺激免疫应答的能力可以在体外或体内使用本领域标准的多种测定法来评价。对于可用来评价免疫应答的起始和活化的技术的一般性描述，参阅如Coligan等(1992和1994，CurrentProtocolsinImmunology；JWiley&Sons有限公司编著，NationalInstituteofHealth)。细胞免疫的测量可以通过以下方法进行：通过测量由活化的效应细胞包括那些源自CD4+和CD8+T细胞分泌的细胞因子谱(例如通过ELIspot定量产生IL-10或IFNγ的细胞)，通过测定免疫效应细胞的活化状态(例如通过经典的[3H]胸腺嘧啶摄取的T细胞增殖测定法)，通过在敏化的受试者中测定抗原特异的T淋巴细胞(例如在细胞毒性测定法中的肽特异性裂解)或者通过利用荧光MHC和/或肽多聚体(例如四聚体)检测抗原特异性T淋巴细胞。刺激体液应答的能力可以通过抗体结合和/或结合竞争来测定(参阅如Harlow，1989，Antibodies，ColdSpringHarbor出版社)。本发明的方法也可以在用合适的肿瘤诱导剂(例如表达MUC1的TC1细胞)攻击的动物模型中进一步验证以确定抗肿瘤活性，反映诱导或增强抗抗原免疫应答。
因此，本发明还涉及通过施用免疫原性组合物来延长进行人类疾病治疗的患者的存活的方法，所述方法包括以下步骤：
-对患者施用1个或多个剂量的根据本发明的免疫原性组合物，
-在至少1次所述根据本发明的免疫原性组合物的施用后测量所述受试者体内的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平(见上)。
根据另一个实施方案，本发明涉及活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)和/或活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平作为生物标志物在预测通过施用免疫原性组合物治疗的受试者是否易于产生作为所述免疫原性组合物的施用随访(followup)的预防性或治疗性应答，优选预防性或治疗性免疫应答中的用途。
根据另一个实施方案，本发明涉及活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)和/或活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平作为生物标志物在监控、修改或调整涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗中的用途。
更具体地，本发明涉及活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)和/或活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平作为生物标志物在监控、修改或调整涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗中的用途，其中在所述施用后测量的活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平大于根据本发明的中位数水平表明受试者显示治疗的成功临床效果，即存活率增加。
本发明也提供了试剂盒，其包括实施本文所述方法的部分，并且这从本文所提供的实施例中是显而易见的。多部分的试剂盒(kitofparts)或者试剂盒可以包括用于收集和或测量干扰素γ的血清水平的试剂。此类试剂可以包括抗体。试剂盒还可以包括用于收集和/或处理生物样品的设备。试剂盒也可能含有使用说明书，用于其测定的截断值和/或说明书，以及用于解释使用试剂盒所获得的数据的说明书。
根据一个特定实施方案，所述多部分的试剂盒、或试剂盒，可还包括如以上，和/或如以下实施例部分中公开的免疫原性组合物。
本发明还提供了计算机程序和/或算法，用于监测临床试验和活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的水平(和最终其他生物标志物水平，比如干扰素γ)、测定此类水平是否高于或低于阈水平，和/或建议对治疗方案修改以改善患者对免疫疗法治疗的应答。计算机程序或算法可以与必要的硬件一起提供，例如以试剂盒或装置的形式，其也可以接受生物样品并测量活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)的相对水平(和最终其他生物标志物水平，比如干扰素γ的水平)。上述计算机程序和/或装置可能与合适的说明书和试剂包括抗体一起提供给医生或临床实验室。
已经以说明性方式描述了本发明，应该理解，所用术语旨在以说明性方式使用，而非限制。显然，从以上教导中可得到对本发明的许多修改和改变。因此，应该理解，在所附权利要求书的范围内，本发明可以与上文的具体描述不同的方式实施。
上文引用的专利、出版物和数据库的公开内容均明确地完整并入本文作为参考，如同每个单个的专利、出版物或条目均具体地单独指出并入本文作为参考一样。
附图：
图1：描述肺癌中疫苗免疫疗法的存活曲线：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以上或以下的患者中的治疗疫苗(即免疫原性组合物)+化学疗法。本研究第43天的CD3+CD69+淋巴细胞的中位数水平为10.4％。
----第一组：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以上的患者中的治疗疫苗(即免疫原性组合物)+化学疗法。该组总体患者存活为＝21.9个月。28名患者。
--第二组：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以下的患者中的治疗疫苗(即免疫原性组合物)+化学疗法。存活中位数＝10.4个月。29名患者。
显著性差异(通过长度等级(longrank))，通过对数等级(logrank)第一组和第二组：p＝0.005
O完整的+经检查的
图2：描述肺癌中化学疗法的存活曲线：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以上或以下的患者中。本研究第43天的CD3+CD69+淋巴细胞的中位数水平为10.4％。
----第一组：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以上的患者中的化学疗法。该组总体患者存活为＝11.4个月。28名患者。
----第二组：在第43天具有CD3+CD69+淋巴细胞中位数水平以下的患者中的化学疗法。存活中位数＝11.3个月。29名患者。
两组患者间的存活中位数非显著性差异(通过长度等级)，通过对数等级第一组和第二组：p＝0.79
O完整的+经检查的
实施例
在临床研究TG4010.09中(MVA-MUC1-IL2在非小细胞肺癌晚期)测试癌免疫疗法TG4010与标准化学疗法组合以及与单独化学疗法对比。在疗法起始后(第43天，TG4010第6次注射之后一周)通过流式细胞术分析淋巴细胞表型显示了活化的T淋巴细胞(CD3+CD69+)水平的异质性。通过Spearman相关系数比较CD3+CD69+淋巴细胞的水平和患者存活显示了仅在用TG4010+化学疗法治疗的患者中，而非在用单独化学疗法治疗的患者中，在第43天患者CD3+CD69+淋巴细胞水平和存活之间显著性相关。根据CD3+CD69+淋巴细胞水平患者存活的Kaplan-Meier存活图显示了受TG4010+化学疗法治疗的患者存活和在第43天CD3+CD69+淋巴细胞水平之间显著性相关联。
实施例1：
免疫原性组合物，著名的疫苗TG4010，与标准化学疗法联合用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
TG4010是既表达IL2又表达肿瘤相关抗原MUC1的重组经修饰病毒Ankara(MVA)。
使148名患者随机接受：
-仅化学疗法(每3周的第1天顺铂75mg/m2以及第1天和第8天吉西他滨1250mg/m2，直到6个循环)(研究组2)或者
-与TG4010一起的化学疗法(研究组1)。
每6周评价肿瘤(WHO标准)。终点是在第6月时的疾病无恶化的生存(PFS)，以及总存活旨在治疗分析。
在第43天采集血液样品(第六周注射之后一周)并立即运往中心免疫实验室，在此处纯化外周血单核细胞(PBMC)并且冷冻储存直到分批分析。
通过五种颜色流式细胞术就淋巴细胞亚型含量评估PBMC样品，使用淋巴细胞CD标志物CD3、CD8、CD16、CD56和CD69特异性的抗体。
能够使用的抗体的实例为抗-CD3(BeckmanCoulter货号A07748)、抗-CD8(BeckmanCoulter货号6607102)、抗-CD16(BeckmanCoulter货号IM0814U)，抗-CD56(BeckmanCoulter货号A07788U)和抗-CD69(BeckmanCoulter货号IM2656U)。
图1显示了当接受TG4010疫苗和化学疗法治疗时，具有中位数水平以上的活化的T淋巴细胞(通过在第43天标志物CD3+CD69+鉴定的)的患者(第一组(TG4010-+化学疗法))(中位数存活＝21.9个月)比具有中位数水平以下的CD3+CD69+淋巴细胞的患者存活地更长(中位数存活为10.4个月)。
图2中的数据表明了第43天高于CD3+CD69+淋巴细胞的中位数水平和总体存活之间的正相关性限于接受治疗性疫苗的患者。在第二组中接受单独化学疗法的患者(所述患者具有高于在第43天CD3+CD69+淋巴细胞的中位数水平)，并不比在第43天具有低于CD3+CD69+淋巴细胞的中位数水平的患者存活更长(分别是11.4个月vs11.3个月)。
Claims (9)
1.用于确定活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平的工具在制备用于评价涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗的效力的试剂盒中的用途，
-其中所述患者是被施用1个或多个剂量的所述免疫原性组合物的患者；
-其中所述评价为在至少1次所述施用后测量从所述患者获得的血液样品中的活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平；
-其中活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平大于约10.4％表明患者显示存活率增加；
-其中向所述患者施用的所述免疫原性组合物包含至少一种在体内表达至少一种编码MUC-1的全部或一部分的异源核苷酸的痘苗病毒；且
-其中所述患者患有非小细胞肺癌或肾癌。
2.权利要求1的用途，其中用于确定活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平的工具为抗体。
3.权利要求2的用途，其中所述抗体为单克隆抗体。
4.权利要求2的用途，其中所述抗体为对于CD3特异的抗体和/或对于CD69特异的抗体。
5.权利要求2的用途，其中所述抗体为货号为BeckmanCoulterCat.No.A07748的抗-CD3和/或货号为BeckmanCoulterCat.Nr.IM2656U的抗-CD69。
6.权利要求1-5的任一项的用途，其中对所述患者施用的所述免疫原性组合物还包含至少一种免疫应答调节剂。
7.用于确定活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平的工具在制备用于监控、修改或调整涉及对患者施用免疫原性组合物的治疗的试剂盒中的用途，
-其中所述患者是被施用1个或多个剂量的所述免疫原性组合物的患者；
-其中在所述施用后测量的活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平大于约10.4％表明患者显示存活率增加，
-其中向所述患者施用的所述免疫原性组合物包含至少一种在体内表达至少一种编码MUC-1的全部或一部分的异源核苷酸的痘苗病毒；且
-其中所述患者患有非小细胞肺癌或肾癌。
8.权利要求7的用途，其中用于确定活化的CD3+CD69+T淋巴细胞的水平的工具为抗体。
9.权利要求8的用途，其中所述抗体为货号为BeckmanCoulterCat.No.A07748的抗-CD3和/或货号为BeckmanCoulterCat.Nr.IM2656U的抗-CD69。
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Family Cites Families (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
| US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| FR2643817B1 (fr) | 1989-03-06 | 1993-12-17 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique, utile a titre preventif ou curatif contre les tumeurs induites par les papillomavirus |
| DE3642912A1 (de) | 1986-12-16 | 1988-06-30 | Leybold Ag | Messeinrichtung fuer paramagnetische messgeraete mit einer messkammer |
| US6222020B1 (en) | 1987-01-07 | 2001-04-24 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Antigens derived from the core protein of the human mammary epithelial mucin |
| FR2632863B2 (fr) | 1987-10-29 | 1990-08-31 | Transgene Sa | Virus du fowlpox recombinant et vaccins derives de ces virus |
| US5100587A (en) | 1989-11-13 | 1992-03-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Solid-state radioluminescent zeolite-containing composition and light sources |
| FR2668064B1 (fr) | 1990-10-23 | 1994-12-16 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prevention d'une tumeur maligne. |
| US5756102A (en) | 1990-11-20 | 1998-05-26 | Virogenetics Corporation | Poxvirus-canine distemper virus (CDV) recombinants and compositions and methods employing the recombinants |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| EP0575491B1 (en) | 1991-03-07 | 2003-08-13 | Virogenetics Corporation | Genetically engineered vaccine strain |
| US5179993A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-19 | Hughes Aircraft Company | Method of fabricating anisometric metal needles and birefringent suspension thereof in dielectric fluid |
| US6013638A (en) | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
| US6133028A (en) | 1993-05-28 | 2000-10-17 | Transgene S.A. | Defective adenoviruses and corresponding complementation lines |
| FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
| US5698443A (en) | 1995-06-27 | 1997-12-16 | Calydon, Inc. | Tissue specific viral vectors |
| US20030026782A1 (en) | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| CA2194761C (en) | 1994-07-15 | 2006-12-19 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US6045802A (en) * | 1994-10-03 | 2000-04-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Enhanced immune response to an antigen by a composition of a recombinant virus expressing the antigen with a recombinant virus expressing an immunostimulatory molecule |
| US5998205A (en) | 1994-11-28 | 1999-12-07 | Genetic Therapy, Inc. | Vectors for tissue-specific replication |
| US6638762B1 (en) | 1994-11-28 | 2003-10-28 | Genetic Therapy, Inc. | Tissue-vectors specific replication and gene expression |
| FR2727689A1 (fr) | 1994-12-01 | 1996-06-07 | Transgene Sa | Nouveau procede de preparation d'un vecteur viral |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| DE19520606B4 (de) | 1995-06-06 | 2004-04-08 | Roche Diagnostics Gmbh | Vorrichtung zur optischen Untersuchung von Oberflächen |
| DE69633565T3 (de) | 1995-06-15 | 2013-01-17 | Crucell Holland B.V. | Verpackungssysteme für humane, menschliche adenoviren, zur verwendung in die gentherapie |
| EP0954593A1 (en) | 1996-07-25 | 1999-11-10 | Therion Biologics Corporation | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
| FR2751879B1 (fr) | 1996-07-30 | 1998-10-30 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique contre les tumeurs et infections a papillomavirus |
| CA2282300C (en) | 1997-02-24 | 2011-08-02 | Therion Biologics Corporation | Recombinant pox virus for immunization against muc1 tumor-associated antigen |
| FR2766091A1 (fr) | 1997-07-18 | 1999-01-22 | Transgene Sa | Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifiee |
| FR2773885B1 (fr) | 1998-01-16 | 2000-03-03 | Elf Antar France | Methode de caracterisation de la capacite de neutralisation d'un lubrifiant et dispositif pour la mise en oeuvre de cette methode |
| JP3119228B2 (ja) | 1998-01-20 | 2000-12-18 | 日本電気株式会社 | 液晶表示パネル及びその製造方法 |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6900049B2 (en) | 1998-09-10 | 2005-05-31 | Cell Genesys, Inc. | Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof |
| US20020037274A1 (en) | 1998-10-26 | 2002-03-28 | Angelica Williams | Single agent method for killing tumor and tumor associated endothelial cells using adenoviral mutants |
| FR2787465A1 (fr) | 1998-12-21 | 2000-06-23 | Transgene Sa | Procede d'inactivation des virus enveloppes dans une preparation virale de virus non enveloppes |
| EP1147181B1 (en) | 1999-02-04 | 2004-05-12 | Geron Corporation | Replicative virus driven by the promoter for telomerase reverse transcriptase for use in treating cancer |
| CA2364934C (fr) | 1999-02-22 | 2011-10-18 | Transgene S.A. | Procede d'obtention d'une preparation virale purifiee |
| US6492169B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-12-10 | Crucell Holland, B.V. | Complementing cell lines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| JP4334174B2 (ja) | 1999-11-15 | 2009-09-30 | オニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 腫瘍崩壊性アデノウイルス |
| AUPQ520800A0 (en) | 2000-01-21 | 2000-02-17 | Alfred Hospital | Prime-boost vaccination strategy |
| IL154712A0 (en) | 2000-11-23 | 2003-10-31 | Bavarian Nordic As | Modified vaccinia ankara virus variant |
| FI116851B (fi) * | 2001-05-03 | 2006-03-15 | Fit Biotech Oyj Plc | Ilmentämisvektori, sen käyttöjä ja menetelmä sen valmistamiseksi sekä sitä sisältäviä tuotteita |
| GB0118532D0 (en) | 2001-07-30 | 2001-09-19 | Isis Innovation | Materials and methods relating to improved vaccination strategies |
| WO2004011082A1 (en) | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Myomend, Inc. | Cardiac rhythm management system with intramural myocardial pacing leads and electrodes |
| ZA200503511B (en) | 2002-10-29 | 2006-10-25 | Coley Pharmaceutical Group Ltd | Use of CPG oligonucleotides in the treatment of hepatitis C virus infection |
| FR2862648B1 (fr) | 2003-11-21 | 2006-02-03 | Biomerieux Sa | Nouveau peptide immunogene et nouveaux epitopes et utilisations notamment dans la preparation de compositions pharmaceutiques actives contre le virus de l 'hepatite c |
| CN101309697A (zh) * | 2005-06-28 | 2008-11-19 | 拜奥米拉公司 | 用一种粘蛋白状糖蛋白(muc-1)疫苗治疗患者的方法 |
| CA2668942A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Transgene S.A. | Means and method for raising improved immune response |
| RU2517719C2 (ru) * | 2008-05-29 | 2014-05-27 | Трансжене Са | Биомаркер для отбора пациентов и соответствующие способы |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Effective Treatment of Preexisting Melanoma with Whole Cell Vaccines Expressing α(1,3)-Galactosyl Epitopes;Gabriela R. Rossi,et al;《Cancer Res.》;20051115;第65卷(第22期);摘要，第10556页右栏第18行至第10559页左栏第10行，图2、4 * |
| Reduced expression of CD69 and adhesion molecules of T lymphocytes in asthmatic children receiving immunotherapy;Jing-Long Huang,et al;《Pediatric Allergy and Immunology》;20021231;第13卷(第6期);摘要，第427页右栏第35行至第430页左栏第8行，图1a、2a * |
| The peripheral blood leukocyte phenotype in patients with breast cancer: Effect of doxorubicin/paclitaxel combination chemotherapy;Melichar Bohuslav, et al;《IMMUNOPHARMACOLOGY AND IMMUNOTOXICOLOGY》;20011231;第23卷(第2期);摘要，表1，表2，第165页第9-38行，第167页第3-4行，第170页第15-31行 * |
| Triggering of T cell-mediated immune responses by allogenic tumor cell vaccine in patients with oral cancer;DEVARAPU SATISH K ET AL;《IMMUNOPHARMACOLOGY AND IMMUNOTOXICOLOGY》;20061231;第28卷(第3期);摘要 * |
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