RU2517719C2 - Биомаркер для отбора пациентов и соответствующие способы - Google Patents
Биомаркер для отбора пациентов и соответствующие способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2517719C2 RU2517719C2 RU2010153372/14A RU2010153372A RU2517719C2 RU 2517719 C2 RU2517719 C2 RU 2517719C2 RU 2010153372/14 A RU2010153372/14 A RU 2010153372/14A RU 2010153372 A RU2010153372 A RU 2010153372A RU 2517719 C2 RU2517719 C2 RU 2517719C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- cells
- activated
- immunogenic composition
- immune response
- Prior art date
Links
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 98
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 75
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 19
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 97
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 49
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 30
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 25
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 25
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 23
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 23
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 23
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 23
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 21
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 5
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 claims 2
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 claims 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 34
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 26
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 23
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 21
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 17
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- -1 nef Proteins 0.000 description 7
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 3
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 3
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 2
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 2
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 2
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 2
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 229940024221 TG4010 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC3=NC(N)=NC3=CC2=C1 JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 101000977065 Acidithiobacillus ferridurans Uncharacterized 11.6 kDa protein in mobS 3'region Proteins 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 240000005611 Agrostis gigantea Species 0.000 description 1
- 102000003730 Alpha-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108090000020 Alpha-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- 241000743857 Anthoxanthum Species 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 235000014251 Anthoxanthum odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 101100504181 Arabidopsis thaliana GCS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000508786 Arrhenatherum elatius Species 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000743756 Bromus inermis Species 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 101000861180 Cupriavidus necator (strain ATCC 17699 / DSM 428 / KCTC 22496 / NCIMB 10442 / H16 / Stanier 337) Uncharacterized protein H16_B0147 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 241000712471 Dhori virus Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000234642 Festuca Species 0.000 description 1
- 241000234645 Festuca pratensis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 241000057766 Gymnostoma chamaecyparis Species 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000226709 Hesperocyparis arizonica Species 0.000 description 1
- 241001290232 Hesperocyparis macrocarpa Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 240000003857 Holcus lanatus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- 101000954519 Human papillomavirus type 18 Protein E6 Proteins 0.000 description 1
- 101000767629 Human papillomavirus type 18 Protein E7 Proteins 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 1
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 1
- 241000592238 Juniperus communis Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 244000100545 Lolium multiflorum Species 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100348738 Mus musculus Noc3l gene Proteins 0.000 description 1
- 235000003805 Musa ABB Group Nutrition 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001668545 Pascopyrum Species 0.000 description 1
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 244000081757 Phalaris arundinacea Species 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 1
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 1
- 235000015266 Plantago major Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000136254 Poa compressa Species 0.000 description 1
- 241000209049 Poa pratensis Species 0.000 description 1
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 244000274906 Quercus alba Species 0.000 description 1
- 235000009137 Quercus alba Nutrition 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 101900083372 Rabies virus Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000287231 Serinus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 244000152045 Themeda triandra Species 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940066758 endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 description 1
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Abstract
Настоящее изобретение касается способов для индукции иммунного ответа на антиген у пациента для лечения заболеваний человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, представляющих интерес. Настоящее изобретение дополнительно касается способов для определения, является ли или не является субъект чувствительным к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа после такого лечения. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области иммунологии и, в частности, к иммунотерапии пациента, направленной против заболеваний, вызванных, например, инфекцией или различными видами рака. В частности, изобретение относится к способам для прогнозирования является ли пациент или не является ли он чувствительным к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа после такой иммунотерапии. Настоящее изобретение относится к способам и композициям для повышения индекса выживаемости пациентов, которые подвергаются лечению с помощью иммуногенной композиции, в частности, вакцины.
Традиционные методики вакцинации, вовлекающие введение в животную систему антигена (например, пептидов, белков), которые могут индуцировать иммунный ответ, и таким образом, например, защищать указанное животное от инфекции, являются известными давно. Такие методики дополнительно включают разработку как живых, так и инактивированных вакцин. Живые вакцины представляют собой аттенуированные непатогенные варианты инфекционного агента, которые являются способными к примированию иммунного ответа, направленного против патогенного варианта инфекционного агента.
Многочисленные группы исследователей изучали также применение вакцин в качестве потенциального терапевтического способа лечения рака различных типов. Такой специфический тип вакцинной стратегии в общем случае называется иммунотерапией.
В последние годы был достигнут прогресс в разработке рекомбинантных вакцин, в частности, рекомбинантных живых вакцин, в которых чужеродные антигены, представляющие интерес, кодируются и экспрессируются с помощью вектора. Среди них векторы на основе рекомбинантных вирусов были продемонстрированы как многообещающие и такие, которые играют важную роль в разработке новых вакцин. Множество векторов были исследованы на их способность экспрессировать белки из чужеродных патогенов или опухолевой ткани, а также индуцировать специфические иммунные ответы против этих антигенов in vivo. В общем случае, эти основанные на генах вакцины могут стимулировать мощные гуморальные и клеточные иммунные ответы, вирусные векторы могут также представлять собой эффективную стратегию как для доставки генов, кодирующих антиген, так и для способствования и усиления презентации антигена. Для того чтобы использоваться в качестве носителей вакцин идеальные вирусные векторы должны быть безопасными и способными к эффективной презентации необходимых специфических для патогена антигенов иммунной системе. Кроме того, векторная система должна соответствовать критериям, которые позволяют осуществлять ее получение на промышленной основе. Некоторые вирусные вакцинные векторы являются известными на сегодняшний день, все они обладают относительными преимуществами и ограничениями в зависимости от предлагаемого применения (для обзора рекомбинантных вирусных вакцин смотри, например, Harrop и Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817; Yokoyama и др., 1997, J Vet Med Sci.,59, 311-322).
После наблюдения, сделанного в начале 1990-ых, что векторы на основе плазмидной ДНК могут непосредственно трансфецировать клетки животных in vivo, были предприняты значительные усилия ученых для разработки методик вакцинации на основе применения ДНК плазмид для индукции иммунного ответа, путем непосредственного введения в животных ДНК, которая кодирует антигены. Такие методики, которые, как правило, именуются ДНК вакцинацией использовались в настоящее время для индукции протективных иммунных ответов в большом количестве моделей заболевания. Для обзора ДНК вакцин смотри Reyes-Sandoval и Ert, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243).
Однако общая проблема в области вакцин заключается в идентификации средств индукции достаточного сильного иммунного ответа у вакцинированных индивидуумов для защиты и/или лечения инфекции и заболевания и, таким образом, в продлении выживания пациента, имеющего заболевание, например, рак.
Так, например, основные усилия в последние годы были направлены на открытие новых лекарственных средств, которые действуют путем стимуляции определенных ключевых аспектов иммунной системы, которые будут служить для повышения иммунного ответа, индуцированного с помощью вакцин. Большинство из этих соединений, которые называются модификаторами иммунного ответа (IRM) или адъювантами, как выяснилось, действуют с помощью основных механизмов иммунной системы через Toll-подобные рецепторы (TLR) для индукции биосинтеза различных важных цитокинов (например, интерферонов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли, и т.д., смотри, например, Schiller и др., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341). Такие соединения были продемонстрированы как такие, которые стимулируют быстрое высвобождение определенных дендритных клеток, цитокинов, имеющих происхождение от моноцитов/макрофагов, а также являются способными к стимулированию В клеток для секреции антител, которые играют важную роль в противовирусной и противоопухолевой активности IRM соединений.
Альтернативно, были предложены стратегии вакцинации, большинство из которых основываются на режиме вакцинации примирования - бустер-инъекции, В соответствии с этими протоколами "примирования - бустер-инъекции" иммунная система сначала индуцируется путем введения пациенту примирующей композиции, а потом активизируется путем введения второй композиции для стимуляции (смотри, например, ЕР 1411974 или US 20030191076).
Было показано, что функциональная активация и понижающая регуляция цитотоксичности клеток естественных киллеров (NK) может играть основную роль в репродуктивном выходе (Nitrivalas и др., 2001, Human Reproduction, 16, 855-861). В частности, Thum и др, 2004, Human Reproduction, 19, 2395-2400, оценивали влияние абсолютного количества специфического маркера экспрессии, находящегося на клетках естественных киллеров периферической крови (NK), на значения имплантации и самопроизвольного аборта после лечения на основе in vitro оплодотворения (IVF). Авторы определили, что повышение абсолютного количества активированных клеток NK в периферической крови ассоциируется со сниженным значением имплантации эмбриона при IVF лечении. Кроме того, женщины с высоким абсолютным значением клеток NK в периферической крови, которые являлись способными достигать беременности, имели более высокое значение самопроизвольных абортов.
В настоящее время заявителем было идентифицировано новое средство и стратегия вакцинации. В соответствии с первым воплощением настоящее изобретение относится к способу лечения пациента от заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, включающей, по крайней мере, один антиген, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу лечения пациента с заболеванием человека путем введения иммуногенной композиции, включающей, по крайней мере, один антиген, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор одного пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток,
- введение указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа), по крайней мере, на один антиген у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток и где указанный повышенный иммунный ответ является врожденным иммунным ответом. Врожденный иммунный ответ представляет собой начальную иммунную защиту организма от патогенов и вызывается разнообразными клетками, включая клетки, презентирующие антиген или "АРС". Эти клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические рецепторы, которые узнают молекулы чужеродного происхождения (например, бактериальные и вирусные нуклеиновые кислоты, белки, углеводы). При определении этих сигналов дендритные клетки и макрофаги вызывают защитную реакцию, которая включает высвобождение цитокинов (включая интерфероны, TNF-.альфа., и IL-12) и хемокинов, которые привлекают клетки, такие, как незрелые дендритные клетки, макрофаги, NK клетки и гранулоциты, к сайту антигенного стимула. Врожденный иммунный ответ, таким образом, обеспечивает неспецифическую защиту, в то время, как организм генерирует адаптивный ответ.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор одного пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток,
- введение указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа, по крайней мере, на один антиген (то есть, усиленного иммунного ответа), у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток,
- введение указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный повышенный иммунный ответ является врожденным иммунным ответом, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток,
- введение указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа на, по крайней мере, один антиген (то есть, усиленного иммунного ответа), у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный повышенный иммунный ответ является врожденным иммунным ответом, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу прогнозирования, является ли пациент или не является ли он чувствительным к развитию терапевтического или профилактического иммунного ответа путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент предполагается как такой, который обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу отбора пациента, чувствительного к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу прогнозирования, является ли пациент или не является ли он способным отвечать позитивно на лечение, включающее введение иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент предполагается как такой, который обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу отбора пациентов, способных отвечать позитивно на лечение, включающее введение иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к ех-vivo способу для определения, будет ли пациент терапевтически отвечать на способ лечения, включающий введение иммуногенной композиции, где способ определения включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический иммунный ответ на иммуногенную композицию.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к ех-vivo способу для определения будет ли пациент терапевтически отвечать на способ лечения рака путем введения иммуногенной композиции, где способ тестирования включает этапы:
- получения образца крови от пациента; и
- измерение уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент будет отвечать терапевтически на способ лечения рака.
Как используется в данной заявке во всем описании, неопределенные артикли используются в том смысле, что они означают "по крайней мере, одно", "по крайней мере, первое", "одно или более" или "множество" указанных соединений или этапов, если в контексте не указано иное. Например, термин "клетка" включает множество клеток, включая их смеси. В частности, "по крайней мере, один" и "один или более" означает число, которое равно одному или более, чем одному, с особым предпочтением для одного, двух или трех.
Термин "и/или" при использовании где-либо в данной заявке включает значения "и", "или" и "все" или любую другую комбинацию элементов, связанную указанными терминами.
Термин "около" или "приблизительно", как используется в данной заявке, означает величину в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10%, и более предпочтительно в пределах 5%.
Термины "пациент", "субъект" относятся к позвоночному, в частности, к представителям видов млекопитающих и включают, но без ограничения таковыми, домашних животных, спортивных животных, приматов, включая людей.
Как используется в данной заявке, термин "лечение" или "осуществление лечения" охватывает профилактику и/или терапию. В соответствии с этим иммуногенные композиции или способы в соответствии с настоящим изобретением не являются ограниченными терапевтическими применениями и могут использоваться с профилактическими целями. Таковое охватывается в данной заявке термином "для развития профилактического или терапевтического иммунного ответа". "Профилактика" не ограничивается предотвращением непосредственных заболеваний (например, инфекционных заболеваний), он дополнительно охватывает предотвращение долгосрочных последствий этих инфекций, таких, как цирроз или рак.
"Эффективное количество" или "достаточное количество" активного соединения представляет собой количество, достаточное для того, чтобы вызвать выгодные или желательные результаты, включая клинические результаты. Эффективное количество может вводиться при использовании одного или более введений. "Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество для достижения выгодных клинических результатов, включая, но без ограничения, ослабление одного или более симптомов, ассоциированных с вирусной инфекцией, а также предотвращение заболевания (например, предотвращение одного или более симптомов инфекции).
Термины "пациент, выбранный из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, обладающих низкими уровнями активированных NK клеток" будут применяться для обозначения пациента, для которого уровень активированных NK клеток является измеренным так, как представлено в данной заявке, и который обладает низкими уровнями активированных NK клеток. Когда количество исследуемых пациентов является большим, чем 1, то указанные пациенты образуют популяцию пациентов.
Как используется в данной заявке, термины "активированные NK клетки" означает клетки лимфоцитов, которые экспрессируют CD 16, CD56 и CD69 антигены поверхности клеток. В соответствии с предпочтительным воплощением указанные активированные NK клетки также не экспрессируют поверхностного CD3 антигена. Для обзора, пожалуйста, обратитесь к Vivier и др., 2008, Nature Immunology, 9, 503-510. Альтернативно, активированные NK клетки могут быть дополнительно определены на основе экспрессии и/или продукции IL27 (Villarino и др, 2005, J ImmunoL, 174, 7684-91), Lyl08 (Zhong и Veilette, 2008, JBC, 283(28), 19255-64), перворина (Morissette и др., 2007. Respir Res., 8, 62), гранзима В (Ida и др, 2003, Eur J ImmunoL, 33, 3284-92), IL21/21R (Frederiksen и др, 2008, Cancer Immunol Immunother., 57, 1439-49; Dodds и др., 2008. Cancer Immunol Immunother., октябрь), CXCR1 (Inngjerdingen и др., 2001, Blood., 97, 367-75), CD244 (Gao и др., J Immunol. 2006 Mar 1; 176(5): 2758-64), IL15R и/или гранулизина. Эти термины широко используются в области техники.
В соответствии со специальными воплощениями термины "пациент будет отвечать терапевтически" означают, что указанный пациент обладает повышением коэффициента выживаемости (смотри для примера раздел примеров).
В соответствии с данным изобретением уровни активированных NK клеток могут определяться, например, с помощью проточной цитометрии (например, с помощью проточной цитофлуориметрии), анализа лизиса клеток-мишеней, и, в частности, с помощью проточной цитометрии на основе 3 или более цветов (например, Beckton Dickinson, Beckman Coulter). Смотри, например, Ntrivalas и др, 2001, Human Reproduction, 16, 855-861; Borrego и др, 1993, Eur. J. ImmunoL, 23, 1039-1043.
В соответствии с изобретением уровни активированных NK клеток могут быть определены на образцах общей крови или на изолированных мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) [например, с помощью очистки мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) с использованием фиколла и гипака (Bennett & Breit 1994, J Leukoc BioL, 56(3), 236-40), или при использовании Sigma Accuspin™ системы (Sigma-Aldrich Ltd.) в соответствии с инструкциями производителя, и других подобных методик].
В соответствии с одним воплощением изобретения уровень активированных NK клеток определяется при использовании антител.
В соответствии с одним специфическим воплощением изобретения указанные антитела представляют собой моноклональные антитела.
В соответствии с одним специфическим воплощением изобретения указанные антитела являются меченными, например, с помощью флуоресцентной, радиоактивной метки, фермента, биотина или с помощью любых других способов, предназначенных для того, чтобы обеспечить клетки, меченные с помощью указанных антител, способные к определению. Такие методики широко используются и являются известными в области техники.
В соответствии с одним предпочтительным воплщением изобретения уровни активированных NK клеток определяют при использовании антител, специфических для CD16, CD56 и/или CD69, предпочтительно с помощью антител, специфических для CD16, CD56 и CD69. Альтернативно, указанные уровни активированных NK клеток дополнительно определяют при использовании антител, специфических для CD3.
Таким образом, например, уровни активированных NK клеток определяются путем забора периферической крови и инкубации клеток с моноклональными антителами (например, с анти-CD3, анти-CD4, анти-CD8, анти-CD19, анти-CD56, анти-CD69 и/или анти-CD16). Потом уровни активированных NK клеток определяют с помощью прибора, который производится Instrumentation Laboratory-Beckman Coulter, с He-Ne пучком лазерного излучения, который распознает длины волн четырех различных флуорохромов (флуоресцеин изотиоцианат FITC, фикоэритрин PE/RD1, ECD, PC5/PE).
Уровни активированных NK клеток могут выражаться либо в (i) процентах (%) лимфоцитов периферической крови, которые экспрессируют CD16, CD56 и CD69 поврехностные антигены клеток, либо в (ii) абсолютном количестве активированных NK клеток на микролитр цельной периферической крови. В соответствии с одним воплощением указанные лимфоциты периферической крови были изолированы из цельной крови и хранились в замороженном состоянии до анализа.
Как используется в данной заявке, термины "низкие уровни активированных NK клеток" означают либо (i) уровни активированных NK клеток, составляющие менее, чем приблизительно 5%, преимущественно менее, чем приблизительно 4,5%, предпочтительно менее, чем приблизительно 4% и даже более предпочтительно менее, чем приблизительно 3,5%, и даже более предпочтительно менее, чем приблизительно 3,45% или (ii) менее, чем приблизительно 75, предпочтительно менее, чем приблизительно 60, и более предпочтительно менее, чем приблизительно 50 активированных NK клеток, в частности, менее, чем приблизительно 35 активированных NK клеток, предпочтительно тех, которые присутствуют в популяции мононуклеарных клеток, на микролитр цельной периферической крови.
Как используется в данной заявке, термины "иммуногенная композиция" "вакцинная композиция", "вакцины" или подобные термины могут использоваться попеременно и означают агент, приемлемый для стимулирования/индукции/повышения иммунной системы человека для ослабления настоящего состояния или для защиты от, или для снижения настоящего или будущего вреда или инфекций (включая вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции), например, сниженную пролиферацию опухолевых клеток или выживание, сниженную репликацию патогена или распространение у пациента, или способное к определению снижение нежелательного(ых) симптома(ов), ассоциированного(ых) с состоянием, продление выживания пациента. Указанные иммуногенные композиции могут содержать (i) весь или часть, по крайней мере, одного меченного антигена и/или (ii) по крайней мере, один рекомбинантный вектор, экспрессирующий in vivo всю или часть, по крайней мере, одной гетерологичной нуклеотидной последовательности, в частности гетерологичной нуклеотидной последовательности, кодирующей весь или часть, по крайней мере, одного меченного антигена. В соответствии с альтернативным воплощением иммуногенная композиция в соответствии с изобретением включает (iii) по крайней мере, один модификатор иммунного ответа, один или в комбинации с (i) и/или (ii). Примеры таких модификаторов иммунного ответа (IRM) включают CpG олигонуклеотиды (смотри US 6,194,388; US 2006094683; WO 2004039829, для примера), липополисахариды, комплексы полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Kadowaki, и др., 2001, J. Immunol. 166, 2291-2295), а также полипептиды и белки, известные как такие, которые индуцируют продукцию цитокинов дендритными клетками и/или моноцитами/макрофагами. Другие примеры таких модификаторов иммунного ответа (IRM) представляют собой малые органические молекулы, такие, как имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7-конденсированные циклоалкилимидазопиридинамины, имидазонафтиридинамины, оксазолхинолинамины, тиазолхинолинамины и 1,2-соединенные мостиковой связью имидхиназолинамины (смотри, например, US 4,689,338; US 5,389,640; US 6,110,929; и US 6,331,539).
Как используется в данной заявке, термин "антиген" относится к любому веществу, включая комплексный антиген (например, опухолевые клетки, инфицированные вирусом клетки, и тому подобное), который является способным представлять собой мишень для иммунного ответа. Антиген может быть мишенью, например, для опосредованного клетками и/или гуморального иммунного ответа, который вызывается у пациента. Термин "антиген" охватывает, например, все или часть вирусных антигенов, специфических для опухоли и связанных с опухолью антигенов, бактериальные антигены, паразитарные антигены, аллергены и подобные им:
- Вирусные антигены включают, например, антигены из вирусов гепатита А, В, С, D и Е, ВИЧ, вирусов герпеса, цитомегаловируса, вируса ветряной оспы, папилломавирусов, вируса Эпштейна-Барра, вирусов гриппа, вирусов парагриппа, аденовирусов, вирусов Коксаки, пикорнавирусов, ротавирусов, респираторно-синцитиальных вирусов, вирусов оспы, риновирусов, вируса коревой краснухи, паповавируса, вируса паротита, вируса кори; некоторые неограничивающие примеры вирусных антигенов включают следующие: антигены, которые имеют происхождение от ВИЧ-1, такие, как tat, nef, gp120 или gp160, gp40, p24, gag, env, vif, vpr, vpu, rev или их часть и/или их комбинации; антигены, которые имеют происхождение от вирусов герпеса человека, такие, как gH, gL gM gB gC gK gE или gD или или их часть и/или их комбинации, или предраннего белка, такого, как ICP27, ICP47, ICP4, ICP36 из HSV1 или HSV2; антигены, имеющие происхождение от цитомегаловируса, в частности, цитомегаловируса человека, такого, как gB или его производные; антигены, имеющие происхождение от вируса Эпштейна-Барра, такие, как gp350 или его производные; антигены, имеющие происхождение от вируса ветряной оспы, таких, как gp1, 11, 111 и IE63; антигены, имеющие происхождение от вируса гепатита, такие, как антиген вируса гепатита В, гепатита С или гепатита Е (например, env белок Е1 или Е2, коровый белок, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7, или часть и/или комбинации HCV); антигены, имеющие происхождение от папилломавирусов человека (например, HPV6, 11, 16, 18, например, LI, L2, Е1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, или их часть и/или их комбинации); антигены, имеющие происхождение от вирусных патогенов, таких, как респираторно-синцитиальный вирус (например, F и G белки или их производные), вирус парагриппа, вирус кори, вирус паротита, флавивирус (например, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге, вирус клещевого энцефалита, вирус японского энцефалита) или вирус гриппа (например, НА, NP, NA, или М белки, или их части и/или их комбинации);
- Специфические для опухоли или связанные с опухолью антигены включают, но без ограничения, таковые карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы и лейкемии. В частности, примеры включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника, рак чешуйчатых клеток, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, гастро-интестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак желчного или мочевого пузыря, гепатому, колоректальный рак, карциному эндометрия, карциному слюнных желез, почечный рак, рак печени, вульвалярный рак, рак щитовидной железы, печеночную карциному и различные типы рака головы и шеи, ренальный рак, злокачественную меланому, ларингеальный рак, рак предстательной железы. Раковые антигены представляют собой антигены, которые потенциально могут стимулировать явные специфические для опухоли иммунные ответы. Некоторые из этих антигенов кодируются, хотя необходимым образом не экспрессируются, нормальными клетками. Эти антигены могут характеризоваться как такие, которые в норме являются молчащими (то есть, не экспрессируются) в нормальных клетках, как такие, которые экспрессируются только на низких уровнях или на определенных стадиях, и такие, которые временно экспрессируются как эмбриональные и фетальные антигены. Другие раковые антигены кодируются мутантными клеточными генами, такими, как онкогены (например, активированный ras онкоген), супрессорные гены (например, мутант р53), слитые белки, имеющие происхождение от внутренних делеций или хромосомных транслокаций. Другие раковые антигены могут кодироваться вирусными генами, такими, которые несут РНК и ДНК опухолевых вирусов. Некоторые неограничивающие примеры специфических для опухоли и связанных с опухолью антигенов включают MART-1/Melan-A, gp100, дипептидил пептидазу IV (DPPIV), белок, который связывает аденозиндезаминазу (ADAbp), циклофиллин b, колоректальный ассоциированный антиген (CRC)-C017-1A/GA733, карциноэмбриональный антиген (СЕА) и его иммуногенные эпитопы САР-1 и САР-2, etv6, amil, специфический для предстательной железы антиген (PSA) и его иммуногенные эпитопы PSA-1, PSA-2, и PSA-3, специфический для предстательной железы мембранный антиген (PSMA), Т-клеточный рецептор/СО3-зета цепь, MAGE-семейство опухолевых антигенов (например, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-А4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-АН, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Хр3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-В4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-семейство опухолевых антигенов (например, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, тирозиназа, р53, MUC семейство (например, MUC-1), HER2/neu, p21ras, RCAS1, альфа-фетопротеин, Е-кадгерин, альфа-катенин, бета-катенин и гамма-катенин, pl20ctn, gp100.sup.Pmel 117, FRAME, NY-ESO-1, cdc27, белок аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС), фодрин, коннексин 37, Ig-идиотип, р15, gp75, GM2 и GD2 ганглиозиды, вирусные продукты, такие, как белки папилломавируса человека, Smad семейство опухолевых антигенов, Imp-1, PI А, кодируемый EBV ядерный антиген (EBNA)-1, гликогенфосфорилаза мозга, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 и СТ-7, и с-erbВ-2;
- бактериальные антигены включают, например, антигены из Mycobacteria, которые вызывают туберкулез и проказу, пневмококки, аэробные грамм-негативные бациллы, микоплазму, стафилококковые инфекции, стрептококковые инфекции, сальмонеллу, хламидии, нейссерии;
- другие антигены включают, например, антигены из возбудителя малярии, лейшманиоза, трипаносомоза, токсоплазмоза, шистоматоза, филяриоза;
- аллергены относятся к веществам, которые могут индуцировать аллергический или астматический ответ у чувствительного пациента. Список аллергенов является громадным и может включать пыльцу, яды насекомых, пыль из шерсти животных, споры грибов и лекарственные средства (например, пенициллин). Примеры природных, животных и растительных аллергенов включают, но без ограничения, белки, специфические для следующих видов: собачьи (Canis familiar-is); Dermatophagoides (например, Dermatophagoides farinae); кошачьи (Felis domesticus); амброзия (Ambrosia artemiisfolia); плевел (например, Lolium perenne или Lolium multiflorum); криптомерия (Cryptomeria japonica); альтернария (Altemaria altemata); Alder; ольха (Ainus gultinoasa); береза (Betula verrucosa); дуб (Quercus alba); маслины (Olea europa); полынь (Artemisia vulgaris); подорожник (например, Plantago lanceolata); постенница (например, Parietaria officinalis или Parietaria judaica); тараканы (например, Blattella germanica); пчелы (например, Apis multiflorum); кипарис (например, Cupressus sempervirens, Cupressus arizonica и Cupressus macrocarpa); можжевельник (например, Juniperus sabinoides, Juniperus virginiana, Juniperus communis и Juniperus ashei); туя (например, Thuya orientalis); кипарисовик (например, Chamaecyparis obtusa); американский таракан (например, Periplaneta americana); житняк (например, Agropyron repens); рожь (например, Secale cereale); пшеница (например, Triticum aestivum); ежа (например, Dactylis glomerata); овсянница (например, Festuca elatior); мятлик (например, Poa pratensis или Роа compressa); овес (например, Avena sativa); бухарник (например, Holcus lanatus); Anthoxanthum (например, Anthoxanthum odoratum); райграс (например, Arrhenatherum elatius); полевица (например, Agrostis alba); тимофеевка (например, Phleum pratense); фалярис (например, Phalaris arundinacea); паспалум (например, Paspalum notatum); сорго (например. Sorghum halepensis); и костер (например, Bromus inermis).
В соответствии с одним специфическим воплощением указанный антиген кодируется гетерологичной нуклеотидной последовательностью и экспрессируется in vivo с помощью рекомбинантного вектора.
В частном предпочтительном воплощении гетерологичная нуклеотидная последовательность кодирует один или более из всех или части антигенов HBV-PreS1 PreS2 и поверхностные env белки, коровые и polHIV-gpl20 gp40,gpl60, p24, gag, pol, env, vif, vpr, vpu, tat, rev, nef; HPV-E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, LI, L2 (смотри, например, WO 90/10459. WO 98/04705, WO 99/03885); HCV env белок El или Е2, коровые белки, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b. p7 (смотри, например, WO 2004111082, W02005051420); Muc-1 (see например, US 5,861,381; US 6,054,438; WO 98/04727; WO 98/37095).
В соответствии с вариантами изобретения иммуногенная композиция содержит, по крайней мере, два антигена или гетерологичную нуклеотидную последовательность, которая кодирует, по крайней мере, два антигена, или, по крайней мере, две гетерологичные нуклеотидны последовательности, которые кодируют, по крайней мере, два антигена, или любую их комбинацию.
В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует весь или часть HPV антигена(ов), выбранных из группы, которая состоит из Е6 раннего кодирующего участка HPV, E7 раннего кодирующего участка HPV и их производных и комбинаций.
HPV антиген, кодируемый рекомбинантным вектором в соответствии с изобретением, является выбранным из группы, состоящей из HPV Е6 полипептида, HPV E7 полипептида или обоих HPV Е6 полипептида и HPV E7 полипептида. Настоящее изобретение охватывает применение HPV E6 полипептида, который, связываясь с р53, изменяется или, по крайней мере, значительно уменьшается, и/или применение любого HPV E7 полипептида, который, связываясь с Rb, изменяется или, по крайней мере, значительно уменьшается, (Monger и др., 1989, EMBO J.8, 4099-4105; Crook и др., 1991, Cell 67, 547-556; Heck и др., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4442-4446; Phelps и др., 1992, J.Virol. 66, 2148-2427). Неонкогенный вариант HPV-16 Е6, который является приемлемым для цели настоящего изобретения, получают путем делегирования одного или более аминокислотных остатков, которые размещаются от положения приблизительно 118 до положения приблизительно 122 (+1 представляет собой первый остаток метионина природного Е6 полипептида HPV-16), с особым предпочтением для полной делеции остатков от 118 до 122 (СРЕЕК). Неонкогенный вариант HPV-16 E7, который является приемлемым для цели настоящего изобретения, получают путем делегирования одного или более аминокислотных остатков, которые размещаются от положения приблизительно 21 до положения приблизительно 26 (+1 представляющий собой первый остаток метионина природного E7 полипептида HPV-16), с особым предпочтением для полной делеции остатков от 21 до 26 (DLYCYE). В соответствии с предпочтительным воплощением один или более раннего(их) полипептида(ов) HPV-16, которые используются в изобретении, является(являются) дополнительно модифицированными так, что улучшают презентацию МНС класса I и/или МНС класса II, и/или стимулируют анти-HPV иммунитет.Е6 и E7 полипептиды HPV пердставляют собой ядерные белки, и ранее было показано, что мембранная презентация позволяет улучшить их терапевтическую эффективность (смотри, например, WO 99/03885). Таким образом, может быть желательным модифицировать, по крайней мере, один из ранних полипептидов HPV для прикрепления к клеточной мембране. Прикрепление к мембране может быть легко достигнуто путем встраивания в ранний полипептид HPV последовательности закрепления на мембране, и если природный полипептид не содержит секреторной последовательности (то есть, сигнального пептида). Последовательности закрепления на мембране и секреторные последовательности являются известными в области техники. Кратко, секреторные последовательности присутствуют на N-терминальном конце полипептидов, презентированных на мембране, или секретируемых полипептидов и инициируют их прохождение в эндоплазматический ретикулум (ER). Они обычно включают от 15 до 35 существенно гидрофобных аминокислот, которые потом удаляются с помощью размещенной на ER эндопептидазы с получением зрелого полипептида. Последовательности закрепления на мембране являются обычно высоко гидрофобными по природе и служат служат для закрепления полипептидов в клеточной мембране (смотри, например, Branden и Tooze, 1991, в Introduction to Protein Structure, стр.202-214, NY Garland).
Выбор последовательностей закрепления на мембране и секреторных последовательностей, которые могут использоваться в контексте настоящего изобретения, является огромным. Они могут быть получены из любого закрепленного на мембране и/или секретируемого полипептида, включающего ее (например, клеточных и вирусных полипептидов), таких, как гликопротеин вируса бешенства, гликопротеин оболочки вируса ВИЧ или F белка вируса коревой краснухи, или она может быть синтетической. Последовательности закрепления на мембране и/или секреторные последовательности, встроенные в каждый из ранних полипептидов HPV-16, используемые в настоящем изобретении, могут иметь общее или отличное происхождение. Предпочтительный сайт встраивания секреторной последовательности представляет собой N-терминальный конец, расположенный ниже от кодона инициации трансляции, а такой последовательности закрепления на мембране представляет собой С-терминальный конец, например, непосредственно выше от стоп-кодона.
Е6 полипептид HPV, который используется в настоящем изобретении, предпочтительно является модифицированным путем встраивания секреторных сигналов и сигналов закрепления на мембране белка F коревой краснухи. Необязательно, или в комбинации, Е7 полипептид HPV, который используется в настоящем изобретении, является модифицированным путем встраивания секреторных сигналов и сигналов закрепления на мембране вируса бешенства.
Терапевтическая эффективность рекомбинантного вектора может также быть улучшена при использовании одной или более нуклеиновых кислот, кодирующих полипептид(ы)-иммуностимулятор(ы). Например, может быть предпочтительным связывать ранний(е) полипептид(ы) HPV с полипептидом, таким, как кальретикулин (Cheng и др., 2001, J.Clin. Invest. 108, 669-678), белок 70 теплового шока Mycobacterium tuberculosis (HSP70) (Chen и др., 2000, Cancer Res. 60, 1035-1042), убиквитин (Rodriguez и др., 1997, J.Virol. 71, 8497-8503) или домен транслокации бактериального токсина, такого, как эндотоксин A Pseudomonas aeruginosa (ETA(dIII)) (Hung и др., 2001 Cancer Res.61, 3698-3703).
В соответствии с другим и предпочтительным воплощением рекомбинантный вектор в соответствии с изобретением включает нуклеиновую кислоту, кодирующую один или более ранний(е) полипептид(ы), как определено выше, и, в частности, ранние полипептиды Е6 и/или Е7 HPV-18 и/или HPV-16.
В соответствии с другим специальным и предпочтительным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует весь или часть MUC 1 антигена или его производные.
В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует один или более из всех или части тех, что перечислены ниже: Е1 или Е2 белок оболочки HCV, сердцевинные белки, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 или их производные. В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением, кодирует один или более слитых белков, где конфигурация не является нативной в смысле того, что, по крайней мере, один из NS полипептидов оказывается в порядке, который отличается от такого в нативной конфигурации. Таким образом, если слитый белок включает NS3 полипептид, NS4A полипептид и NS5B полипептид, то нативная конфигурация будет представлять собой NS3-NS4A-NS5B с NS3 на N-терминальном конце и NS5B на С-терминальном конце. В противовес этому, ненативная конфигурация может представлять собой NS5B-NS3-NS4A, NS5B-NS4A-NS3, NS4A-NS3-NS5B, NS4A-NS5B-NS3 или NS3-NS5B-NS4A. В частности, слитый белок в соответствии с изобретение включает, по крайней мере, один из следующих:
- NS4A полипептид, слитый непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS3 полипептида;
- NS3 полипептид, слитый непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS5B полипептида;
- NS4B полипептид, слитый непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS5B полипептида;
- NS4A полипептид, слитый непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS3 полипептида, который является слитым непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS4B полипептида; и/или
- NS3 полипептид, слитый непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS4B полипептида, который является слитым непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS5B полипептида.
В таких специфических частях слитого белка в соответствии с изобретением каждый из NS полипептидов может быть независимо нативным или модифицированным. Например, NS4A полипептид, который входит в состав NS4A-NS3 части, может быть нативным, в то время, как NS3 полипептид включает, по крайней мере, одну из модификаций, описанных выше.
В случае необходимости, молекула нуклеиновой кислоты, которая используется в изобретении, может быть оптимизирована для обеспечения высокого уровня экспрессии целевого антигена (например, раннего(их) полипептида(ов) HPV) в определенной хозяйской клетке или организме, например, в хозяйской клетке или организме человека. Типично, оптимизацию по кодонам осуществляют путем замены одного или более "нативных" (например, HPV) кодонов, соответствующих кодонам, которые редко встречаются в хозяйской клетке млекопитающего, одним или более кодонами, кодирующими ту же аминокислоту, которые используются чаще. Этого можно достичь с помощью традиционного мутагенеза или с помощью методик химического синтеза (что приводит, например, к получению синтетической нуклеиновой кислоты). Не является необходимым заменять все нативные кодоны, соответствующие нечасто встречающимся кодонам, поскольку повышенная экспрессия может быть достигнута даже при частичной замене. Кроме того, некоторые отклонения от строгого соблюдения оптимизированного использования кодонов могут быть осуществлены для введения сайта(ов) рестрикции.
Как используется в данной заявке, термин "рекомбинантный вектор" относится к вирусным, а также невирусным векторам, включая экстрахромосомные (например, эписомные), мультикопийные и интегрирующие векторы (то есть, для того, чтобы быть встроенными в хозяйские хромосомы). В частности, в контексте изобретения важными являются векторы для применения в генной терапии (то есть, такие, которые являются способными к доставке нуклеиновой кислоты в хозяйский организм), а также экспрессионные векторы для применения в различных экспрессионных системах. Приемлемые невирусные векторы включают плазмиды, такие, как pREP4, pCEP4 (Invitrogene), pCI (Promega), pCDM8 (Seed, 1987, Nature 329, 840), pVAX и pgWiz (Gene Therapy System Inc; Himoudi и др., 2002, J. Virol. 76, 12735-12746). Приемлемые вирусные векторы могут представлять собой такие, которые имеют происхождение от широкого разнообразия различных вирусов (например, ретровируса, аденовируса, AAV, вируса оспы, вируса герпеса, вируса кори, пенящего вируса и подобных им). Как используется в данной заявке, термин "вирусный вектор" охватывает векторную ДНК/РНК, а также вирусные частицы, полученные из них. Вирусные векторы могут быть репликационно компетентными, или могут быть генетически поврежденными, такими, как дефектными по репликации, или обладать поврежденной репликацией. Термин "репликативно компетентный", как используется в данной заявке, охватывает репликативно селективные и условно репликативные вирусные векторы, которые конструируют для лучшей или селективной репликации в специфических хозяйских клетках (например, опухолевых клетках).
В одном аспекте рекомбинантный вектор, который используется в изобретении, представляет собой рекомбинантный аденовирусный вектор (для обзора смотри "Аденовирусные векторы для генной терапии", 2002, ред. D.Curiel и J.Douglas, Academic Press). Он может быть получен из различных источников человеческого и животного происхождения и может использоваться любой серотип из аденовирусных серотипов от 1 до 51. Особенно предпочтительными являются человеческие аденовирусы 2 (Ad2), 5 (Ad5), 6 (Ad6), 11 (Ad11), 24 (Ad24) и 35 (Ad35). Такие аденовирусы являются доступными из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Rockville, Md.), и являются описанными в многочисленных публикациях, которые описывают их последовательность, организацию и способы получения, позволяя специалисту в данной области техники применять их (смотри, например, US 6,133,028; US 6,110,735; WO 02/40665; WO 00/50573; EP 1016711; Vogels и др., 2003, J.Virol. 77, 8263-8271).
Аденовирусный вектор, который используется в настоящем изобретении, может быть репликативно компетентным. Многочисленные аденовирусные векторы являются легко доступными специалисту в данной области техники (смотри, например, Hemandez-Alcoceba и др., 2000, Human Gene Ther. 11, 2009-2024; Nemunaitis и др., 2001, Gene Ther. 8, 746-759; Alemany и др., 2000, Nature Biotechnology 18, 723-727). Например, они могут быть сконструированы, например, из генома аденовируса дикого типа путем делеции Е1А CR2 домена (смотри, например, WOOO/24408) и/или путем замены нативных промоторов Е1 и/или Е4 промоторами, специфическими для ткани, для опухоли или клетки (смотри, например, US 5,998,205, WO 99/25860, US 5,698,443, WO 00/46355, WO 00/15820 и WO 01/36650).
Альтернативно, аденовирусный вектор, который используется в изобретении, является дефектным по репликации (смотри, например, WO 94/28152; Lusky и др., 1998, J.Virol 72, 2022-2032). Предпочтительные дефектные по репликации аденовирусные векторы являются дефектными по Е1 (смотри, например, US 6,136,594 и US 6,013,638), с делецией Е1, которая располагается приблизительно от положения 459 до положения 3328, или приблизительно от положения 459 до положения 3510 (со ссылкой на последовательность человеческого аденовируса человека типа 5, раскрытую в GeneBank под депозитным номером М 73260 и в Chroboczek и др., 1992, Virol. 186, 280-285). Клонирующая способность может быть дополнительно улучшена путем делеции дополнительной(ых) части(частей) генома аденовируса (всего или части неэссенциального ЕЗ участка или других эссенциальных участков Е2, Е4). Инсерция нуклеиновой кислоты в любом расположении в аденовирусном векторе может быть осуществлена с помощью гомологичной рекомбинации, как описывается у Chartier и др. (1996, J.Virol. 70, 4805-4810). Например, нуклеиновая кислота, кодирующая Еб полипептид HPV-16, может быть встроена в замен Е1 участка, а нуклеиновая кислота, кодирующая Е7 полипептид HPV-16, может быть встроена в замен Е3 участка или наоборот.
В другом предпочтительном аспекте вектор, который используется в изобретении, представляет собой вектор на основе вируса оспы (смотри, например, Сох и др. in "Вирусы в генетической терапии человека" ред. J.М.Hos, Carolina Academic Press). В соответствии с другим предпочтительным воплощением он является выбранным из группы, которая состоит из вируса коровьей оспы, приемлемые вирусы коровьей оспы включают без ограничения Копенгагенский штамм (Goebel и др., 1990, Virol. 179, 247-266 и 517-563; Johnson и др., 1993, Virol. 196, 381-401), штамм Уайета и высоко аттенуированный вирус, который из него получен, включая MVA (для обзора смотри Mayr, А., и др., 1975, Infection 3, 6-14) и его производные (такие, как MVA штамм коровьей оспы 575 (ЕСАСС V00120707 - US 6,913,752), NYVAC (смотри WO 92/15672 - Tartaglia и др., 1992, Virology, 188, 217-232). Определение полной последовательности генома MVA и сравнение с Копенгагенским VV геномом позволяет осуществлять точную идентификацию семи делеций (от I до VII), которые возникают в геноме MVA (Antoine и др., 1998, Virology 244, 365-396), любая из которых может использоваться для встраивания нуклеиновой кислоты, кодирующей антиген. Вектор также может быть получен из любого другого члена семейства Poxviridae, в частности, оспы птиц (например, TROVAC, смотри Paoletti и др, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); оспы канареек (например, ALVAC, WO 95/27780, Paoletti и др, 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); оспы голубей; оспы свиней и тому подобных. В качестве примера, специалист в данной области техники может обратиться к WO 92 15672 (введена в качестве ссылки, которая описывает получение экспрессионных векторов на основе вирусов оспы, способных к экспрессии такой гетерологичной нуклеотидной последовательности, в частности, нуклеотидной последовательности, кодирующей антиген.
Основная методика для встраивания нуклеиновой кислоты и ассоциированных регуляторных элементов, необходимых для экспрессии в геноме вируса оспы, описывается в многочисленных документах, доступных специалисту в данной области (Paul и др., 2002, Cancer gene Ther. 9, 470-477; Piccini и др., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563; US 4,769,330; US 4,772,848; US 4,603,112; US 5,100,587 и US 5,179,993). Обычно можно осуществлять поиск среди гомологичных рекомбинаций между перекрывающимися последовательностями (то есть, в желаемом сайте инсерции), присутствующими как в вирусном геноме, так и в плазмиде, которая несет нуклеиновую кислоту, подлежащую встраиванию.
Нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген в соответствии с изобретением, предпочтительно встраивают в неэссенциальном локусе генома вируса оспы, для того, чтобы рекомбинантный вирус оспы оставался жизнеспособным и инфекционным. Неэссенциальные участки представляют собой некодирующие межгенные участки или любой ген, инактивация или делеция которого существенно не нарушает роста вируса, репликацию и инфекционность. Можно также исследовать инсерцию в эссенциальном локусе вируса при условии, что дефектная функция обеспечивается в транс-форме в процессе получения вирусных частиц, например, при использовании линии клеток-хелперов, которые несут комплементирующие последовательности, соответствующие тем, которые были делегированы в геноме вируса оспы.
При использовании Копенгагенского вируса осповакцины нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген, предпочтительно встраивают в ген тимидинкиназы (tk) (Hruby и др., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415; Weir и др., 1983. J. Virol. 46, 530-537). Однако другие сайты инсерции также являются приемлемыми, например, в гене гемагглютинина (Guo и др., 1989, J. Virol. 63,4189-4198), в K1L локусе, в гене u (Zhou и др., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190) с левого конца генома вируса осповакцины, где в литературе было описано множество спонтанных или сконструированных делеций (Altenburger и др., 1989, Archives Virol. 105, 15-27; Moss и др. 1981, J.Virol. 40, 387-395; Panicali и др., 1981, J.Virol. 37, 1000-1010; Perkus и др., 1989, J.Virol. 63, 3829-3836; Perkus и др., 1990, Virol. 179, 276-286; Perkus и др., 1991, Virol. 180. 406-410).
При использовании MV нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, может быть встроена в любой из идентифицированных делеций I-VII, а также в локусе D4R, но инсерция в делеций II или III является предпочтительной (Meyer и др., 1991, J.Gen. Virol. 72,1031-1038; Sutter и др., 1994, Vaccines 12,1032-1040).
При использовании вируса оспы птиц, несмотря на то, что может рассматриваться инсерция в пределах гена тимидинкиназы, нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, предпочтительно вводится в межгенный участок, который размещается между ORF 7 и 9 (смотри, например, ЕР 314 569 и US 5,180,675).
В соответствии с одним специальным воплощением указанный рекомбинантный вектор представляет собой рекомбинантную плазмидную ДНК или рекомбинантный вирусный вектор.
В соответствии с другим специальным воплощением указанный рекомбинантный вирусный вектор представляет собой рекомбинантный аденовирусный вектор.
В соответствии с другим специальным воплощением указанный рекомбинантный вирусный вектор представляет собой рекомбинантный вектор осповакцины.
В соответствии с другим специальным воплощением указанный рекомбинантный вектор осповакцины представляет собой рекомбинантный MVA вектор.
Предпочтительно, когда кодирующая антиген нуклеиновая кислота, которая используется в изобретении, находится в форме, приемлемой для ее экспрессии в хозяйской клетке или организме, что означает, что последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует антиген, помещается под контролем одной или более регуляторных последовательностей, необходимых для ее экспрессии в хозяйской клетке или организме. Как используется в данной заявке, термин "регуляторная последовательность" относится к любой последовательности, которая позволяет осуществлять, вносит свой вклад в осуществление или модулирует экспрессию нуклеиновой кислоты в данной хозяйской клетке, включая репликацию, дупликацию, транскрипцию, сплайсинг, трансляцию, стабильность и/или транспорт нуклеиновой кислоты или одной из ее производных (то есть, мРНК) в хозяйской клетке. При этом специалист в данной области техники сможет понять, что выбор регуляторных последовательностей может зависеть от факторов, таких, как хозяйская клетка, вектор и желаемый уровень экспрессии. Нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, оперативно связывается с последовательностью экспрессии гена, которая направляет экспрессию нуклеиновой кислоты антигена в эукариотической клетке. Последовательность генной экспрессии представляет собой любую регуляторную нуклеотидную последовательность, такую, как промоторная последовательность или комбинация промотор-энхансер, которая способствует эффективной транскрипции и трансляции нуклеиновой кислоты антигена, с которой она является оперативно связанной. Последовательность генной экспрессии может, например, представлять собой промотор млекопитающего или вирусный промотор, такой, как конститутивный или индуцибельный промотор. Конститутивные промоторы млекопитающих включают, но без ограничения, промоторы для следующих генов: гипоксантинфосфорибозил трансферазы (HPRT), аденозин дезаминазы, пируваткиназы, промотор b-актина и другие конститутивные промоторы. Примеры вирусных промоторов, которые функционируют конститутивно в эукариотической клетке, включают, например, промоторы из цитомегаловируса (CMV), обезьяньего вируса (например, SV40), папилломавируса, аденовируса, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса саркомы Рауса, цитомегаловируса, длинных терминальных повторов (LTR) вируса лейкемии Молони и других ретровирусов, а также промотора тимидинкиназы вируса простого герпеса. Другие конститутивные промоторы являются известными специалисту в данной области техники. Промоторы, полезные в качестве последовательностей генной экспрессии в соответствии с изобретением, также включают индуцибельные промоторы. Индуцибельные промоторы экспрессируются в присутствии индуцирующего агента. Например, промотор металлотионеина индуцируется для того, чтобы способствовать транскрипции и трансляции в присутствии некоторых ионов металла. Другие индуцибельные промоторы являются известными среднему специалисту в данной области техники. В общем случае последовательность экспресси гена будет включать, при необходимости, 5' несчитываемые и 5' нетранслируемые последовательности, вовлеченные в инициацию транскрипции и трансляции, соответственно, такие, как ТАТА бокс, кэпирующая последовательность, СААТ последовательность и подобные им. В частности, такие 5' несчитываемые последовательности будут включать промоторный участок, который включает промоторную последовательность для транскрипционного контроля оперативно присоединенной нуклеиновой кислоты антигена. Последовательности генной экспрессии необязательно включают энхансерные последовательности или вышерасположенные последовательности активатора, если это является желательным. Предпочтительные промоторы для применения в векторе на основе вируса осповакцины (смотри ниже) включают без ограничения промоторы осповакцины 7.5К, H5R, ТК, р28, р11 и K1L, химерные промоторы между ранними и поздними промоторами вируса оспы, а также синтетические промоторы, такие, как те, что являются описанными у Chakrabarti и др. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond и др. (1997, J.Virological Methods 66, 135-138) и Kumar и Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
Промоторы являются особо важными, и настоящее изобретение охватывает применение конститутивных промоторов, которые направляют экспрессию нуклеиновой кислоты во многих типах хозяйских клеток и те, которые направляют экспрессию только в определенных хозяйских клетках или в ответ на специфические события или экзогенные факторы (например, температура, питательные добавки, гормон или другие лиганды). Приемлемые промоторы являются широко описанными в литературе и при этом можно упомянуть такие промоторы, как, в частности, вирусные промоторы, такие, как RSV, SV40, CMV и MLP промоторы. Предпочтительные промоторы для применения в векторе на основе вируса оспы включают без ограничения промоторы осповакцины 7.5К, H5R, ТК, р28, р11 и K1L, химерные промоторы между ранними и поздними промоторами вируса оспы, а также синтетические промоторы, такие, как те, что являются описанными у Chakrabarti и др. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond и др. (1997, J.Virological Methods 66, 135-138) и Kumar и Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
Специалист в данной области техники сможет понять, что регуляторные элементы, контролирующие экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты в соответствии с изобретением, могут также включать дополнительные элементы для собственной инициации, регуляции и/или терминации транскрипции (например, polyA последовательности терминации транскрипции), транспорта мРНК (например, последовательности ядерной локализации), процессинга (например, сигналы сплайсинга), и стабильности (например, интроны и некодирующие 5' и 3' последовательности), трансляции (например, пептидный сигнал, пропептид, тройные лидерные последовательности, сайты связывания рибосомы, последовательности Шайна-Дальгарно, и т.п.) в хозяйской клетке или организме.
Альтернативно, рекомбинантный вектор, который используется в настоящем изобретении, может дополнительно включать, по крайней мере, одну нуклеиновую кислоту, кодирующую, по крайней мере, один цитокин. Приемлемые цитокины включают без ограничения интерлейкины (например, IL-2, IL-7, IL-15, IL-18, IL-21) и интерфероны (например, IFNγ, INFα), при этом специальное предпочтение отдается интерлейкину IL-2. Тогда, когда рекомбинантные вакцины в соответствии с изобретением включают нуклеиновую кислоту, экспрессирующую цитокин, то указанная нуклеиновая кислота может располагаться в рекомбинантном векторе, кодирующем один или более антиген(ов), или с помощью независимого рекомбинантного вектора, который может иметь то же или отличное происхождение.
В соответствии с один предпочтительным воплощением рекомбинантный вектор, который используется в настоящем изобретении кодирует весь или часть MUC1 антигена и, по крайней мере, один из приведенных выше цитокинов, и предпочтительно интерлейкин, в частности, IL2. Предпочтительно, когда рекомбинантный вектор, который используется в настоящем изобретении, представляет собой MVA, кодирующий весь или часть MUC1 антигена и, по крайней мере, один из приведенных выше цитокинов, и предпочтительно интерлейкин, в частности, IL2.
Инфекционные вирусные частицы, включающие описанный выше рекомбинантный вирусный вектор, могут быть получены с помощью обычного способа. Типичный процесс включает следующие этапы:
а. введение вирусного вектора в приемлемую линию клеток,
b. культивирование указанной линии клеток при приемлемых условиях, которые позволяют осуществлять продукцию указанной инфекционной вирусной частицы,
с. восстановление полученной вирусной частицы из культуры указанной линии клеток, и
d. необязательная очистка указанной восстановленной инфекционной вирусной частицы.
Клетки, приемлемые для размножения аденовирусных векторов, представляют собой, например, 293 клетки, PERC6 клетки, HER96 клетки, или клетки, как раскрыто в WO 94/28152, WO 97/00326, US 6,127,175.
Клетки, приемлемые для размножения векторов, представляют собой клетки птиц, и наиболее предпочтительно первичные эмбриональные фибробласты курей (CEF), приготовленные из куриных эмбрионов, полученных из оплодотворенных яиц.
Инфекционные вирусные частицы могут быть получены из культуральных супернатантов или из клеток после осуществления их лизиса (например, с помощью химических средств, замораживания и оттаивание, осмотического шока, механического шока, обработки ультразвуком и тому подобных). Вирусные частицы могут быть изолированы с помощью последовательных циклов очистки бляшек и последующей очистки при использовании методик, известных в области техники (хроматографические способы, ультрацентрифугирование в градиенте хлористого цезия или сахарозы).
Если это является желательным, то способ или применение для лечения пациента, срадающего от заболевания человека, в соответствии с изобретением (то есть, с помощью введения иммуногенной композиции, включающей, по крайней мере, один антиген) может осуществлять у выбранных пациентов в сочетании с одним или более традиционными терапевтическими способами (например, лучевой терапией, химиотерапией и/или хирургией). Применение многочисленных терапевтических подходов обеспечивает выбранного пациента более широким воздействием. В одном воплощении способ или применение для лечения пациента, страдающего от заболевания человека, в соответствии с изобретением может предшествовать или следовать за хирургическим вмешательством. В другом воплощении - может предшествовать или следовать за лучевой терапией (например, гамма облучением). Специалист в данной области техники может легко составить прописи приемлемой лучевой терапии и параметры, которые могут использоваться (смотри, например, Perez и Brady, 1992, Принципы и практика радиационной онкологии, 2-ое изд.. JB Lippincott Со; при использовании приемлемых вариаций и модификаций, как будет легко понятно специалисту в данной области техники). Еще в одном воплощении способ или применение изобретения ассоциируется с осуществлением химиотерапии при использовании одного или более лекарственных средств (например, лекарственных средств, которые традиционно используются для лечения или предотвращения вирусных инфекций, ассоциированных с вирусом патологических состояний, рака и подобных им).
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу для совершенствования лечения пациента, страдающего от рака, который подвергается химиотерапевтическому лечению при использовании химиотерапевтического агента, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор пациента в популяции, состоящей из пациентов, которые имеют низкие уровни активированных NK клеток,
- введение указанным выбранным пациентам иммуногенной композиции в соответствии с изобретением и химиотерапевтического агента.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу для совершенствования лечения пациента, страдающего от рака, который подвергается химиотерапевтическому лечению при использовании химиотерапевтического агента, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациент уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции в соответствии с изобретением, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с одним воплощением введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют до введения указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют после введения указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют параллельно с введением указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с одним воплощением указанный химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин и/или гемцитабин или их эквиваленты.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу усиления цитотоксической эффективности цитотоксических лекарственных средств или лучевой терапии, который включает сочетанное лечение пациента, выбранного из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, которые имеют низкие уровни активированных NK клеток, с помощью иммуногенной композиции в соответствии с изобретением.
В другом воплощении способ или применение в соответствии с изобретением осуществляют в соответствии со способом терапевтического воздействия согласно режиму примирования - бустер-инъекции, который включает последовательное введение одной или более первичной(ых) композиции(й) и одной или более бустерной(ых) композиции(й). Типично, композиции для примирования и бустер-инъекции используют различные носители, которые включают или кодируют, по крайней мере, общий антигенный домен. Композиция для примирования сначала вводится в организм хозяина, а композиция для бустер-инъекции последовательно вводится в тот же хозяйский организм после истечения периода, который составляет от одного дня до двенадцати месяцев. Способ в соответствии с изобретением может включать от одного до десяти последовательных введений композиции для примирования, после чего осуществляют от одного до десяти последовательных введений композиции для бустер-инъекции. Является желательным, когда интервалы между инъекциями составляют от одной недели до шести месяцев. Кроме того, композиции для примирования и бустер-инъекции могут вводиться в тот же сайт или в альтернативные сайты с помощью одного и того же или различных путей введения.
В соответствии с одним специальным воплощением изобретение относится к способу, как описано выше, где указанное заболевание человека представляет собой рак.
В соответствии с предпочтительным воплощением указанный рак представляет собой, например, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак почки, ректальный рак, рак легких, рак головы и шеи, ренальный рак, злокачественную меланому, ларингеальный рак, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легких, гемотологические виды рака, виды рака желудка, миелому.
В соответствии с одним специальным воплощением изобретение относится к способу, как описано выше, где указанное заболевание человека представляет собой инфекционное заболевание.
В соответствии с предпочтительным воплощением указанное инфекционное заболевание представляет собой индуцированное вирусом заболевание, такое, как, например, заболевание, индуцированное ВИЧ, HCV, HBV и подобными им.
В дополнительном воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции, включающей весь или часть целевого антигена, для производства лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от заболевания человека, в частности, в популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкие уровни активированных NK клеток.
В дополнительном воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека, в частности, в популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкие уровни активированных NK клеток.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для индукции иммунного ответа на, по крайней мере, один антиген (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека, в частности, в популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкие уровни активированных NK клеток.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для индукции иммунного ответа на целевой антиген (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека, в частности, в популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкие уровни активированных NK клеток.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для индукции иммунного ответа (то есть, усиленного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека, в частности, в популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкие уровни активированных NK клеток и где указанный повышенный иммунный ответ является врожденным иммунным ответом.
В соответствии с одним специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на специфические для опухоли или связанные с опухолью антигены и/или вирусный антиген. В соответствии с одним воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на отличные антигены. В соответствии с одним специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на весь или часть MUC1 антигена. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, и предпочтительно CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты) иммунный ответ. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой неспецифический иммунный ответ. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой стимуляцию врожденного иммунного ответа.
Способность стимулировать или индуцировать иммунный ответ при введении в организм животного или человека может оцениваться либо in vitro, либо in vivo при использовании разнообразных анализов, которые являются стандартными в области техники. Для общего описания методик, доступных для оценки, начального момента и активации иммунного ответа смотри, например, Coligan и др. (1992 и 1994, Current Protocols in Immunology; ред. J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health). Измерение клеточного иммунитета может осуществляться путем измерения профилей цитокинов, которые секретируются активированными эффекторными клетками, включая те, которые имеют происхождение от CD4+ и CD8+ Т-клеток (например, количественная оценка клеток, продуцирующих IL-10 или IFN гамма с помощью ELIspot), путем определения состояния активации иммунных эффекторных клеток (например, анализы пролиферации Т-клеток с помощью классического усвоения [3Н] тимидина), путем анализа на антиген-специфические Т-лимфоциты у сенсибилизированного пациента (например, специфический для пептида лизис в анализе цитотоксичности) или путем определения специфических для антигена Т-клеток с помощью флуоресцентного МНС и/или пептидных мультимеров (например, тетрамеров). Способность стимулировать гуморальный ответ может быть определена путем связывания антитела и/или конкурентного связывания (смотри, например, Harlow, 1989, Antibodies, Cold Spring Harbor Press). Способ в соответствии с изобретением может быть также подтвержден на животных моделях, сенсибилизированных с помощью приемлемого индуцирующего опухоль агента (например, MUC1-экспрессирующих ТС1 клеток) для определения противоопухолевой активности, что отражает индукцию или усиление иммунного ответа, направленного против антигена.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно касается способа для продления выживания пациента, которого подвергают лечению против заболевания человека, например, рака, путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбор пациента в популяции пациентов, которая сосотоит из пациентов, которые имеют низкие уровни активированны NK клеток,
- введение указанным выбранным пациентам указанной иммуногенной
композиции.
Настоящее изобретение дополнительно касается способа для повышения индекса выживаемости пациента, которого подвергают лечению против заболевания человека, например, рака, путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный
пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
Настоящее изобретение дополнительно касается способа для повышения индекса выживаемости пациента, которого подвергают лечению против заболевания человека, например, рака, путем введения иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента (смотри выше), при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к применению активированные NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования является ли пациент или не является ли он чувствительным к развитию терапевтического или профилактического иммунного ответа путем введения иммуногенной композиции.
В частности, настоящее изобретение относится к применению уровня активированных NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования является ли пациент или не является ли он чувствительным к развитию терапевтического или профилактического иммунного ответа путем введения иммуногенной композиции, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент предполагается как такой, который обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
Другими словами, настоящее изобретение относится к применению уровня активированных NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования является ли пациент или не является ли он чувствительным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент предполагается как такой, который обладает более высоким коэффициентом выживаемости по сравнению с пациентами, которые имели более высокие уровни активированных NK клеток.
Таким образом, изобретение дополнительно касается применения уровня активированных NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования является ли пациент, который подвергается химиотерапевтическому лечению при использовании химиотерапевтического агента, чувствительным к развитию терапевтического или профилактического иммунного ответа (например, более длительному выживанию) после введения иммуногенной композиции.
Таким образом, изобретение дополнительно касается применения уровня активированных NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования является ли пациент, который подвергается химиотерапевтическому лечению при использовании химиотерапевтического агента, чувствительным к развитию терапевтического или профилактического иммунного ответа (например, более длительному выживанию) после введения иммуногенной композиции, где низкие уровни активированных NK клеток свидетельствуют о том, что пациент предполагается как такой, который обладает повышенной чувствительностью к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу улучшения лечения рака у пациента, который подвергается химиотерапевтическому лечению при использовании химиотерапевтического агента, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток в соответствии с изобретением.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу продления выживания пациента, которого подвергают лечению против заболевания человека, например, рака, путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу продления выживания пациента, которого подвергают лечению против заболевания человека, например, рака, путем введения иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента (смотри выше), при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерение у пациента уровней активированных NK клеток, и
- введение пациенту указанной иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента, если указанный пациент обладает низкими уровнями активированных NK клеток.
Изобретение также обеспечивает комплекты (с сопровождающим текстом), которые включают части для применения способов, описанных в данной заявке, и которые будут понятными из примеров, обеспечиваемых в данной заявке. Комплект частей или комплекты могут включать реагенты для сбора и измерения сывороточных уровней активированных NK клеток. Такие реагенты могут включать антитела. Комплекты могут дополнительно включать оборудование для сбора и/или обработки биологических образцов. Комплекты могут также содержать инструкции для применения, пороговые значения и/или инструкции по их определению, а также инструкции по интерпретации данных, полученных путем применения таких комплектов.
В соответствии с одним специальным воплощением указанный комплект частей или комплекты могут дополнительно включать иммуногенную композицию, как раскрыто выше, и/или как обсуждается в разделе "Примеры", приведенном ниже.
Изобретение дополнительно обеспечивает компьютерные программы и/или алгоритмы для мониторинга исследования и уровней активированных NK клеток, определения являются ли такие уровни выше или ниже порогового уровня, и/или для рекомендации модификаций к режиму лечения для совершенствования ответа пациента на иммунотерапевтическое лечение. Компьютерные программы и/или алгоритмы могут обеспечиваться вместе с необходимым материальным обеспечением, например, в форме набора или оборудования, которое может также принимать биологические образцы и измерять относительные уровни активированных NK клеток, которые в них присутствуют. Описанные выше компьютерные программы и/или оборудование будут обеспечиваться лечащими врачами или клиническими лабораториями с приемлемыми инструкциями и реагентами, включая антитела.
Изобретение является описанным с целью иллюстрации, при этом понятно, что терминология, которая используется в нем, предназначена по своему характеру слов скорее для описания, чем для ограничения. Является очевидным, что является возможным осуществить многочисленное количество вариаций настоящего изобретения в свете приведенного выше описания. Таким образом, является понятным, что в пределах объема приложенных пунктов формулы изобретение может осуществляться путями, отличными от тех, которые являются специфически описанными в данной заявке.
Все приведенные выше раскрытия патентов, публикаций и баз данный являются специфически введенными в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности, в такой степени, как если бы каждый такой индивидуальный патент, публикация, номер доступа были специфически и индивидуально введены в качестве ссылки.
ПРИМЕРЫ
Фигуры:
Фигура 1: Кривые выживаемости, описывающие вакцинную иммунотерапию при раке легких: пациенты с < или ≥3,45% активированных NK
- Группа 1: Вакцины (то есть, иммуногенная композиция) + химиотерапия у пациентов с низкими уровнями активированных NK клеток. Низкие уровни, которые определяются как <3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов в периферической крови. 48 пациентов
- Группа 2: Вакцины + химиотерапия у пациентов с высокими уровнями активированных NK клеток. Высокие уровни, которые определяются как ≥3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов в периферической крови. 21 пациент Достоверное различие по степени log: p=0,0018
О полноценное + цензурированное
Фигура 2: Кривые выживаемости, описывающие вакцинную иммунотерапию при раке легких; пациенты, которые имели < или ≥35 активированных NK на мкл цельной крови.
- Группа 1: Вакцины + химиотерапия у пациентов с низкими уровнями активированных NK клеток. Низкие уровни, которые определяются как <35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл периферической крови. 33 пациента.
- Группа 2: Вакцины + химиотерапия у пациентов с высокими уровнями активированных NK клеток. Высокие уровни, которые определяются как ≥35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл периферической крови. 22 пациента.
Достоверное различие по степени log: p=0,017
О полноценное + цензурированное
Фигура 3: Кривые выживаемости, описывающие иммунотерапию при раке легких: пациенты с < или ≥3,45% активированных NK
- Группа 1: Только химиотерапия (без вакцины) у пациентов с низкими уровнями активированных NK клеток. Низкие уровни, которые определяются как <3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов в периферической крови. 53 пациента.
- Группа 2: Только химиотерапия (без вакцины) у пациентов с высокими уровнями активированных NK клеток. Высокие уровни, которые определяются как >3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов в периферической крови. 16 пациентов. Достоверное различие по степени log: p=0,30 (не является статистически значимым) О полноценное + цензурированное
Фигура 4: Кривые выживаемости, описывающие иммунотерапию при раке легких: пациенты, которые имели < или ≥35 активированных NK на мкл цельной крови.
- Группа 1: Только химиотерапия (без вакцины) у пациентов с низкими уровнями активированных NK клеток. Низкие уровни, которые определяются как <35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл периферической крови. 45 пациентов.
- Группа 2: Только химиотерапия (без вакцины). 16 пациентов
Достоверное различие по степени log: p=0,08 (не является статистически значимым)
О полноценное + цензурированное
Пример 1:
Иммуногенную композицию, которая обозначается как вакцина TG4010, использовали для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC) в комбинации со стандартной химиотерапией.
TG4010 представляет собой рекомбинантный модифицированный вирус Анкара (MVA), экспрессирующий как IL2, так и ассоциированный с опухолью антиген MUC1.
Сто сорок восемь пациентов были рандомизированы для получения:
- химиотерапии (цисплатин 75 мг/м2 в день 1 и гемцитабин 1250 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые три недели для вплоть до 6 циклов) либо самостоятельно (Группа исследования 2), либо
- химиотерапии вместе с TG4010 (Группа исследования 1).
Опухоли подвергали оценке (критерии ВОЗ) каждые 6 недель. Ожидаемый результат представлял собой выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) через 6 месяцев и среднее значение выживаемости с намерением проведения анализа.
Образцы крови брали до проведения лечения и немедленно отправляли в центральную иммунологическую лабораторию, где из крови изолировали мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) и хранили их в замороженном состоянии до момента проведения анализа.
РВМС подвергали оценке на экспрессию CD16, CD56 и CD69 с помощью проточной цитометрии при использовании моноклональных антител, специфических для этих антигенов (IM0814, IM2073 и IM2656, соответственно, все от Beckman Coulter). Соотношение клеток, экспрессирующих эти антигены, может быть выражено как % от общего количества лимфоцитов или как количество CD16+CD56+ и CD69+ в популяции РВМС на мкл цельной крови.
Фигура 1 демонстрирует, что пациенты [Группа 1 (TG4010 + химиотерапия)] со значением <3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на исходном уровне имели более длительное выживание (среднее значение выживаемости = 16,1 месяцев), чем пациенты со значением ≥3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов (среднее значение выживаемости = 17,1 месяцев), когда и те и те подвергались лечению с помощью TG4010 вакцины и химиотерапии.
Подобно этому, данные на Фигуре 2 демонстрируют, что те же результаты достигаются в случае, если пациенты являются выбранными на основе < или >35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл цельной крови (на основе измерения при использовании РВМС). Пациенты со значением <35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл цельной крови (на основе измерения при использовании РВМС) имели более длительное выживание (среднее значение выживаемости = 19,9 месяцев), чем пациенты со значением ≥35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл цельной крови (на основе измерения при использовании РВМС) (среднее значение выживаемости = 9,9 месяцев).
Данные на Фигурах 3 и 4 демонстрируют, что эффект выбора пациентов на основе экспрессии CD 16, CD56 и CD69 на их лимфоцитах является ограниченным пациентами, получающими вакцины. Фигура 3 показывает, что пациенты со значением < или ≥3,45% CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на исходном уровне имели ту же продолжительность выживания. Фигура 4 показывает результаты наблюдений при использовании 35 CD16+CD56+CD69+лимфоцитов на мкл цельной крови на исходном уровне.
Claims (18)
1. Ex-vivo способ для исследования, будет ли пациент отвечать терапевтически на способ лечения, включающий введение иммуногенной композиции, или для прогнозирования, является ли пациент или не является ли он чувствительным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции, где способ исследования включает этапы:
- получения образца крови от пациента;
- измерения уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток указывают на то, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический иммунный ответ на иммуногенную композицию или что пациент будет иметь более высокий индекс выживаемости с низкими уровнями активированных NK клеток, которые составляют менее чем приблизительно 5% лимфоцитов периферической крови, которые экспрессируют CD16, CD56 и CD96 антигены поверхности клеток.
- получения образца крови от пациента;
- измерения уровней активированных NK клеток, где низкие уровни активированных NK клеток указывают на то, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический иммунный ответ на иммуногенную композицию или что пациент будет иметь более высокий индекс выживаемости с низкими уровнями активированных NK клеток, которые составляют менее чем приблизительно 5% лимфоцитов периферической крови, которые экспрессируют CD16, CD56 и CD96 антигены поверхности клеток.
2. Способ по п.1, где указанный способ лечения представляет собой способ лечения рака.
3. Способ по п.1 или 2, где указанные активированные NK клетки не экспрессируют CD3 поверхностного антигена.
4. Способ по п.1, где указанные уровни активированных NK клеток измеряются с помощью проточной цитометрии.
5. Способ по п.1, где указанные уровни активированных NK клеток определяются при использовании антител, специфических для CD16, CD56 и CD69 антигенов поверхности клеток.
6. Способ по п.1, где указанный образец крови является выбранным из группы, которая состоит из цельной периферической крови и изолированных мононуклеарных клеток периферической крови.
7. Способ по п.1, где указанная иммуногенная композиция содержит, по крайней мере, один рекомбинантный вектор, экспрессирующий in vivo всю или часть, по крайней мере, одной гетерологичной нуклеотидной последовательности.
8. Способ по п.7, где указанный рекомбинантный вектор представляет собой вирусный вектор.
9. Способ по п.8, где указанный вирусный вектор представляет собой репликативно компетентный вектор.
10. Способ по п.8, где указанный вирусный вектор является дефектным по репликации.
11. Способ по любому из пп.8-10, где указанный вирусный вектор представляет собой рекомбинантный вирусный вектор.
12. Способ по любому из пп.8-10, где указанный вирусный вектор представляет собой рекомбинантный вектор на основе осповакцины.
13. Способ по п.12, где указанный рекомбинантный вектор на основе осповакцины представляет собой MVA вектор.
14. Способ по п.1, где указанная иммуногенная композиция содержит весь или часть, по крайней мере, одного целевого антигена.
15. Способ по п.2, где указанный пациент представляет собой пациента, которого подвергают лечению с помощью химиотерапевтического агента.
16. Применение уровней активированных NK клеток в качестве биомаркера для прогнозирования, является ли пациент или не является ли он чувствительным к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа путем введения иммуногенной композиции, или для прогнозирования, является ли пациент или не является ли он чувствительным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции.
17. Комплект для прогнозирования, является ли пациент способным отвечать терапевтически на способ лечения, который включает введение иммуногенной композиции, где указанный комплект включает
- антитела для определения уровня активированных NK клеток в образце крови, полученном от пациента; и
- инструкции для интерпретации полученных данных, которые говорят о том, что низкий уровень активированных NK клеток указывает на то, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический иммунный ответ на иммуногенную композицию или что пациент будет способным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции, где низкие уровни активированных NK клеток представляют собой уровни менее чем 5% лимфоцитов периферической крови, которые экспрессируют CD16, CD56 и CD96 антигены поверхности клеток.
- антитела для определения уровня активированных NK клеток в образце крови, полученном от пациента; и
- инструкции для интерпретации полученных данных, которые говорят о том, что низкий уровень активированных NK клеток указывает на то, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический иммунный ответ на иммуногенную композицию или что пациент будет способным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции, где низкие уровни активированных NK клеток представляют собой уровни менее чем 5% лимфоцитов периферической крови, которые экспрессируют CD16, CD56 и CD96 антигены поверхности клеток.
18. Комплект по п.17, где указанные антитела являются специфическими для CD16, CD56 и/или CD69 антигенов поверхности клеток.
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08305212.6 | 2008-05-29 | ||
EP08305212 | 2008-05-29 | ||
US10814508P | 2008-10-24 | 2008-10-24 | |
US61/108,145 | 2008-10-24 | ||
EP08305876.8 | 2008-12-02 | ||
EP08305876 | 2008-12-02 | ||
US14109308P | 2008-12-29 | 2008-12-29 | |
US61/141,093 | 2008-12-29 | ||
EP09305293.4 | 2009-04-07 | ||
EP09305293 | 2009-04-07 | ||
PCT/EP2009/003783 WO2009152939A1 (en) | 2008-05-29 | 2009-05-27 | Biomarker for selecting patients and related methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010153372A RU2010153372A (ru) | 2012-07-10 |
RU2517719C2 true RU2517719C2 (ru) | 2014-05-27 |
Family
ID=41095645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010153372/14A RU2517719C2 (ru) | 2008-05-29 | 2009-05-27 | Биомаркер для отбора пациентов и соответствующие способы |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20110117578A1 (ru) |
EP (1) | EP2242509A1 (ru) |
JP (1) | JP5642666B2 (ru) |
KR (1) | KR101560016B1 (ru) |
CN (1) | CN102046196B (ru) |
AU (1) | AU2009259699B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0913108A2 (ru) |
CA (1) | CA2724549A1 (ru) |
IL (1) | IL209074A0 (ru) |
MX (1) | MX2010012827A (ru) |
NZ (1) | NZ589006A (ru) |
RU (1) | RU2517719C2 (ru) |
SG (1) | SG193832A1 (ru) |
TW (1) | TWI498561B (ru) |
WO (1) | WO2009152939A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201008471B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG175060A1 (en) * | 2009-04-17 | 2011-11-28 | Transgene Sa | Biomarker for monitoring patients |
AR117327A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-07-28 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003110574A (ru) * | 2000-09-15 | 2004-12-10 | Энститю Пастеэр | Векторы для доставки молекул к экспрессирующим cd11b клеткам |
AU2007308721A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020081635A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-06-27 | Thomas Terry E. | Novel antibody compositions for preparing enriched T cell preparations |
EP1188446B1 (en) * | 2000-09-15 | 2009-08-05 | Institut Pasteur | Proteinaceous vectors for molecule delivery to CD11b expressing cells |
JPWO2003030938A1 (ja) * | 2001-10-09 | 2005-01-20 | 株式会社オリエントキャンサーセラピー | ガンの免疫治療剤 |
WO2006097743A2 (en) * | 2005-03-17 | 2006-09-21 | Ucl Biomedica Plc | Method for actvating natural killer cells by tumor cell preparation in vitro |
EP1777523A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method |
US20070105165A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Charles Goolsby | Composite profiles of cell antigens and target signal transduction proteins for analysis and clinical management of hematologic cancers |
TW200804804A (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Nat Defense Medical Ct | Biological mark sign for use in detecting kidney diseases and its detecting method |
-
2009
- 2009-05-27 AU AU2009259699A patent/AU2009259699B2/en not_active Ceased
- 2009-05-27 CN CN200980119675.5A patent/CN102046196B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 RU RU2010153372/14A patent/RU2517719C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 JP JP2011510891A patent/JP5642666B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 CA CA2724549A patent/CA2724549A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 NZ NZ589006A patent/NZ589006A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 SG SG2013064977A patent/SG193832A1/en unknown
- 2009-05-27 US US12/811,364 patent/US20110117578A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 MX MX2010012827A patent/MX2010012827A/es active IP Right Grant
- 2009-05-27 BR BRPI0913108A patent/BRPI0913108A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 KR KR1020107026527A patent/KR101560016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 EP EP20090765519 patent/EP2242509A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-27 WO PCT/EP2009/003783 patent/WO2009152939A1/en active Application Filing
- 2009-05-27 TW TW098117813A patent/TWI498561B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-02 IL IL209074A patent/IL209074A0/en unknown
- 2010-11-25 ZA ZA2010/08471A patent/ZA201008471B/en unknown
-
2013
- 2013-09-18 US US14/030,780 patent/US9207231B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2003110574A (ru) * | 2000-09-15 | 2004-12-10 | Энститю Пастеэр | Векторы для доставки молекул к экспрессирующим cd11b клеткам |
AU2007308721A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SCHAPIRO J.M. et al., Natural killer (NK) cell response after vaccination of volunteers with killed influensa vaccine, Journal of medical virology, Vol.30, No.3, 1 January 1990, pages 196-200. * |
БАСС А.А., Взаимосвязь состояния вегетативной нервной системы, естественной цитотоксичности клеток крови, эритропоэза и клинического течения рака желудка, дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н., 2008. ТИКУНОВА Н.В., Дизайн рекомбинантных антител, автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.б.н., 2007, найдено из интернет: http://oldvak.ed.gov.ru/common/img/uploaded/files/vak/announcements/biolog/Tikynova.pdf. Gene transfer vectors, Review of the literature, 2001, найдено из интернет: http://herkules.oulu.fi/isbn9514255429/html/x471.html. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102046196A (zh) | 2011-05-04 |
RU2010153372A (ru) | 2012-07-10 |
TW201011294A (en) | 2010-03-16 |
KR101560016B1 (ko) | 2015-10-13 |
JP5642666B2 (ja) | 2014-12-17 |
SG193832A1 (en) | 2013-10-30 |
CA2724549A1 (en) | 2009-12-23 |
AU2009259699A2 (en) | 2010-11-25 |
TWI498561B (zh) | 2015-09-01 |
WO2009152939A1 (en) | 2009-12-23 |
AU2009259699B2 (en) | 2014-01-23 |
US20140086958A1 (en) | 2014-03-27 |
US9207231B2 (en) | 2015-12-08 |
JP2011525795A (ja) | 2011-09-29 |
MX2010012827A (es) | 2010-12-20 |
NZ589006A (en) | 2012-08-31 |
IL209074A0 (en) | 2011-01-31 |
EP2242509A1 (en) | 2010-10-27 |
ZA201008471B (en) | 2012-01-25 |
KR20110013422A (ko) | 2011-02-09 |
CN102046196B (zh) | 2014-07-30 |
AU2009259699A1 (en) | 2009-12-23 |
US20110117578A1 (en) | 2011-05-19 |
BRPI0913108A2 (pt) | 2017-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI529392B (zh) | 用於選擇病患之生物標記及相關方法 | |
RU2555340C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
RU2517719C2 (ru) | Биомаркер для отбора пациентов и соответствующие способы | |
RU2542435C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
US20100150969A1 (en) | immune response |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170528 |