CN102046196A - 用于选择患者的生物标志物及相关方法 - Google Patents
用于选择患者的生物标志物及相关方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102046196A CN102046196A CN2009801196755A CN200980119675A CN102046196A CN 102046196 A CN102046196 A CN 102046196A CN 2009801196755 A CN2009801196755 A CN 2009801196755A CN 200980119675 A CN200980119675 A CN 200980119675A CN 102046196 A CN102046196 A CN 102046196A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- patient
- cell
- activation
- immunogenic composition
- level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 95
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 32
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 27
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 27
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 13
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 77
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 76
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 76
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 38
- 230000004044 response Effects 0.000 description 36
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 26
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 22
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 22
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 22
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 22
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 22
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 22
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 22
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- -1 imidazopyridine amine Chemical class 0.000 description 13
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 12
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 12
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 5
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 4
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 4
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 4
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 101100046775 Arabidopsis thaliana TPPA gene Proteins 0.000 description 3
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 3
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 3
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 description 3
- 102100027723 Endogenous retrovirus group K member 6 Rec protein Human genes 0.000 description 3
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 3
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 3
- 101000954493 Human papillomavirus type 16 Protein E6 Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 3
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 3
- 244000081757 Phalaris arundinacea Species 0.000 description 3
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 3
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dihydroquinolin-2-imine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 GCMNJUJAKQGROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209136 Agropyron Species 0.000 description 2
- 241000743339 Agrostis Species 0.000 description 2
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 2
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 2
- 241000743857 Anthoxanthum Species 0.000 description 2
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 2
- 235000005781 Avena Nutrition 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000743756 Bromus inermis Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000723437 Chamaecyparis Species 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 241000723198 Cupressus Species 0.000 description 2
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000234642 Festuca Species 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 2
- 241001290232 Hesperocyparis macrocarpa Species 0.000 description 2
- 241000744855 Holcus Species 0.000 description 2
- 240000003857 Holcus lanatus Species 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 2
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 2
- 241000592238 Juniperus communis Species 0.000 description 2
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 2
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 2
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 2
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 2
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 2
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 2
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 2
- 241001127637 Plantago Species 0.000 description 2
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 2
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 2
- 241000136254 Poa compressa Species 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 2
- 244000274906 Quercus alba Species 0.000 description 2
- 235000009137 Quercus alba Nutrition 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 240000006694 Stellaria media Species 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 2
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 2
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000004577 thatch Substances 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-methylthioxanthen-9-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000977065 Acidithiobacillus ferridurans Uncharacterized 11.6 kDa protein in mobS 3'region Proteins 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102100027241 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 description 1
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 235000014251 Anthoxanthum odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 241000508787 Arrhenatherum Species 0.000 description 1
- 241000508786 Arrhenatherum elatius Species 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007320 Avena fatua Nutrition 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000209200 Bromus Species 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100455063 Caenorhabditis elegans lmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100028906 Catenin delta-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000723436 Chamaecyparis obtusa Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 101000861180 Cupriavidus necator (strain ATCC 17699 / DSM 428 / KCTC 22496 / NCIMB 10442 / H16 / Stanier 337) Uncharacterized protein H16_B0147 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 241000209210 Dactylis Species 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 101100381997 Danio rerio tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000234645 Festuca pratensis Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000827798 Hemerocallis citrina Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000226709 Hesperocyparis arizonica Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714192 Human spumaretrovirus Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 1
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 241001183954 Isodon ternifolius Species 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 1
- 241000981924 Juniperus oxycedrus Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 description 1
- 244000100545 Lolium multiflorum Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348738 Mus musculus Noc3l gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381999 Mus musculus Tbc1d32 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000745991 Phalaris Species 0.000 description 1
- 241000746981 Phleum Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 235000011161 Plantago coronopus Nutrition 0.000 description 1
- 235000015266 Plantago major Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000209048 Poa Species 0.000 description 1
- 244000292693 Poa annua Species 0.000 description 1
- 241000209049 Poa pratensis Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 101900161471 Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 1
- 235000007230 Sorghum bicolor Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 229940024221 TG4010 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241000005601 Trisetum Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 108010031971 delta catenin Proteins 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003664 filaricide agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 (18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000015804 positive regulation of innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/24143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导针对抗原的免疫应答用于治疗人类疾病的方法，其中所述患者选自目标患者群。本发明还涉及在此种治疗后确定受试者是否易于产生预防性或治疗性免疫应答。
Description
本发明涉及免疫学领域，特别是针对由例如感染所引起的疾病或者癌症对患者进行免疫治疗。更具体地，本发明涉及用于在此种免疫治疗后预测患者是否易于产生预防性或者治疗性免疫应答的方法。本发明涉及通过免疫原性组合物，特别是疫苗来提高待治疗的患者的存活率的方法和组合物。
常规免疫接种技术已久为人知，其涉及向动物系统中引入抗原(如肽、蛋白质)，该抗原可诱导免疫应答，从而对所述动物提供针对例如感染的保护。这些技术还包括开发活疫苗及灭活疫苗。活疫苗一般是感染原的经减毒的非病原性形式，能够引发针对该感染原的病原形式的免疫应答。
许多研究小组也已经研究了疫苗作为对多种癌症类型的潜在的治疗方式的用途。这种疫苗策略的特定类型一般称为免疫治疗。
近年来，重组疫苗、特别是重组活疫苗的研发取得了进展，其中载体编码和表达目的外源抗原。其中，基于重组病毒的载体已显示很有前途，并在新疫苗的开发中发挥重要作用。已对许多病毒研究了其表达来自外源病原体或肿瘤组织的蛋白质的能力，以及在体内诱导针对这些抗原的特异性免疫应答的能力。这些基于基因的疫苗一般能刺激高效的体液和细胞免疫应答，且病毒载体可能对于递送抗原编码基因以及促进和增强抗原呈递而言都是有效的策略。为了作为疫苗载体，理想的病毒载体应该是安全的，并能向免疫系统高效呈递所需的病原体特异性抗原。此外，载体系统必须满足使其能够大规模生产的标准。因此，目前已经出现了一些病毒疫苗载体，它们根据所提出的应用均具有相对的优点和局限性(重组病毒疫苗的综述参阅如Harrop和Carroll，2006，Front Biosci.，11，804-817；Yokoyama等，1997，J Vet Med Sci.，59，311-322)。
在二十世纪九十年代初期观察到质粒DNA载体可在体内直接转染动物细胞之后，已经进行了大量的研究来开发通过直接向动物中引入编码抗原的DNA而基于使用DNA质粒来诱导免疫应答的免疫接种技术。这些通称为DNA免疫接种的技术目前已经用于在大量疾病模型中引发保护性免疫应答。DNA疫苗的综述参阅Reyes-Sandoval和Ertl，2001(Current Molecular Medicine，1，217-243)。
然而，在疫苗领域的一个一般性问题是鉴定在接种的个体中诱导足够强的免疫应答以保护和/或治疗免于感染和疾病的手段，从而延长患有致命性疾病例如癌症的患者的存活。
因此，近年来已进行了大量工作来发现通过刺激免疫系统的某些关键方面来发挥作用的新药物化合物，用于提高疫苗诱导的免疫应答。多数这些化合物(称为免疫应答调节剂(IRM)或佐剂)似乎都通过基础免疫系统机制，经由Toll样受体(TLR)诱导多种重要细胞因子(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子等。参阅如Schiller等，2006，Exp Dermatol.，15，331-341)的生物合成发挥作用。这些化合物已显示刺激迅速释放某些树突细胞、单核细胞/巨噬细胞衍生的细胞因子，还能刺激B细胞分泌在IRM化合物的抗病毒及抗肿瘤活性中发挥重要作用的抗体。
备选地，已经提出了免疫接种策略，其中多数是基于引发-加强免疫接种的方案。根据这些“引发-加强”的免疫接种方案，首先通过对患者施用引发组合物对免疫系统进行诱导，然后通过施用加强的第二组合物进行加强(参阅如EP1411974或US20030191076)。
已经显示，天然杀伤(NK)细胞细胞毒性的功能性活化和下调在再现结果中可能发挥主要作用(Nitrivalas等，2001，Human Reproduction，16，855-861)。更具体地，Thum等，2004，Human Reproduction，19，2395-2400，已经评价了Intra Vitro Fecondation(IVF)治疗后，在外周血天然杀伤(NK)细胞上表达的特定标志物的绝对数对植入率和流产率的影响。作者已经确定，外周血中活化NK细胞的绝对数的增加与IVF治疗中胚胎植入的减少率相关。此外，能完成怀孕的具有高的外周血NK细胞绝对数的女性，具有显著更高的流产率。
本申请人现已鉴定出新的方法和免疫接种策略。根据第一个实施方案，本发明涉及通过施用包含至少一种抗原的免疫原性组合物来治疗患者的人类疾病的方法，其中所述患者选自由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群。
因此，本发明涉及通过施用包含至少一种抗原的免疫原性组合物来治疗患者的人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择一个患者，
-对所选患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，其中所述患者选自由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导对至少一种抗原的免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，其中所述患者选自由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，其中所述患者选自由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群，且其中所述产生的免疫应答是先天免疫应答。先天免疫应答是针对病原体的身体最初免疫防御且由多种细胞包括抗原呈递细胞或者“APC”引发。这些细胞表达识别外源来源的分子(例如，细菌和病毒核酸、蛋白质、碳水组合物)的表面和胞质受体。在检测到这些信号后，树突状细胞和巨噬细胞引发了防御性应答，包括细胞因子(包括干扰素、TNF-α和IL-12)和吸引细胞如未成熟的树突状细胞、巨噬细胞、NK细胞和粒细胞到攻击部位的趋化因子的释放。因此，当身体在产生适应性应答的同时，先天免疫应答赋予了非特异性保护。
因此，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择一个患者，
-对所选患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导对至少一种抗原的免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择一个患者，
-对所选患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，其中所述所产生的免疫应答是先天免疫应答，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择患者，
-对所选患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，对患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导对至少一种抗原的免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，对患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物而在患者中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)用于治疗人类疾病的方法，其中所述产生的免疫应答是先天免疫应答，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，对患者施用所述免疫原性组合物。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物来预测患者是否易于产生预防性或者治疗性免疫应答的方法，所述方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者预计对产生预防性或者治疗性免疫应答具有增加的敏感性。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物来选择易于产生预防性或者治疗性免疫应答的患者的方法，所述方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者对产生预防性或者治疗性免疫应答具有增加的敏感性。
根据另一个实施方案，本发明涉及预测患者是否易于积极地对包括施用免疫原性组合物的治疗产生应答的方法，所述方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者预计对产生预防性或者治疗性免疫应答具有增加的敏感性。
根据另一个实施方案，本发明涉及选择易于积极地对包括施用免疫原性组合物的治疗产生应答的患者的方法，所述方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者对产生预防性或者治疗性免疫应答具有增加的敏感性。
根据另一个实施方案，本发明涉及测试患者是否会对包括施用免疫原性组合物的治疗方法产生治疗性应答的先体外后体内方法(ex-vivomethod)，其中测试方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者会对免疫原性组合物产生预防性或者治疗性免疫应答。
根据另一个实施方案，本发明涉及通过施用免疫原性组合物测试患者是否会对治疗癌症的方法产生治疗性应答的先体外后体内方法，其中测试方法包括以下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者会对治疗癌症的方法产生治疗性应答。
本申请全文中，术语“一个”以表示“至少一个”、“一个或多个”或“多个”所述组合物或步骤的含义使用，除非其上下文另有说明。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。更具体地，“至少一个”和“一个或多个”是指等于或大于1的数，特别是1、2或3。
本文中使用的全部术语“和/或”均包括“和”、“或”以及“所述术语所指代要素的全部或任何其他组合”的含义。
本文使用的术语“约”表示在20％之内，优选在10％之内，更优选在5％之内。
术语“患者”、“受试者”指脊椎动物，特别是哺乳动物物种的成员，包括但不仅限于家畜、竞技动物、灵长类(包括人)。
本文使用的术语“治疗”包括预防和/或治疗。因此，本发明的免疫原性组合物或方法不仅限于治疗应用，并且可用于预防应用。这由文中“产生预防性或治疗性免疫应答”涵盖。“预防”不仅限于防止立即发生的疾病(如感染性疾病)，还包括预防这些感染的长期后果，例如硬化或癌症。
活性化合物的“有效量”或“足量”是足以实现有益或期望的结果(包括临床结果)的量。有效量可在一次或多次给药中施用。“治疗有效量”是实现有益临床结果的量，包括但不仅限于缓解与病毒感染相关的一种或多种症状以及预防疾病(例如预防感染的一种或多种症状)。
术语“在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择的患者”应当理解为是指：患者的活化NK细胞的水平已经如本文所公开来测量，且其具有低的活化NK细胞水平。当测试的患者的数量大于1时，所述患者形成患者群。
如本文所用，术语“活化NK细胞”意指表达CD16、CD56和CD69细胞表面抗原的淋巴细胞。根据一个优选的实施方案，所述活化NK细胞还不表达CD3表面抗原。综述请参阅Vivier等，2008，Nature Immunology，9，503-510。备选地，可以基于表达和/或产生IL27(Villarino等，2005，J Immunol.，174，7684-91)、Ly108(Zhong和Veilette，2008，JBC，283(28)，19255-64)、穿孔蛋白(Morissette等，2007，Respir Res.，8，62)、粒酶B(Ida等，2003，Eur J Immunol.，33，3284-92)、IL21/21R(Frederiksen等，2008，Cancer Immunol Immunother.，57，1439-49；Dodds等，2008，Cancer Immunol Immunother.，10月)、CXCR1(Inngj erdingen等，2001，Blood.，97，367-75)、CD244(Gao等，J Immunol.2006年3月1日；176(5)：2758-64)、IL15R和/或Granulisin进一步定义活化NK细胞。这些术语在本领域中广泛使用。
根据具体的实施方案，术语“治疗性应答的患者”意指所述患者具有增加的存活率(参阅实施例部分)。
根据本发明，活化NK细胞的水平可以例如通过流式细胞术(例如通过流式细胞荧光测定)、靶细胞裂解测定，和更具体地通过3色或多色流式细胞术(例如Beckton Dickinson，Beckman Coulter)测定。参阅例如Ntrivalas等，2001，Human Reproduction，16，855-861；Borrego等，1993，Eur.J.Immunol.，23，1039-1043。
根据本发明，活化NK细胞的水平可以在全血样品或者在分离的外周血单核细胞(PBMC)[例如通过Ficoll-Hypaque纯化外周血单核细胞(PBMC)(Bennett & Breit 1994，J Leukoc Biol.，56(3)，236-40)或者根据厂商说明书通过使用Sigma AccuspinTM系统(Sigma-Aldrich有限公司)，等]上测定。
根据本发明的一个实施方案，活化NK细胞的水平通过使用抗体测定。
根据本发明的一个特定的实施方案，所述抗体是单克隆抗体。
根据本发明的一个特定的实施方案，所述抗体例如通过荧光、放射性标记、酶、生物素、或者任一其它方法示踪，旨在使标记了所述抗体的细胞是可检测的。这些技术在本领域是广泛使用并已知的。
根据本发明的一个优选的实施方案，活化NK细胞的水平通过使用对CD16、CD56和/或CD69特异的抗体，优选地通过对CD16、CD56和CD69特异的抗体测定。备选地，所述活化NK细胞的水平进一步通过使用对CD3特异的抗体测定。
因此，例如，活化NK细胞的水平通过收集外周血并用单克隆抗体(例如用抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗CD19、抗CD56、抗CD69和/或抗CD16)孵育细胞测定。然后，活化NK细胞的水平用由Instrumentation Laboratory-Beckman Coulter生产的仪器、用识别4种不同荧光染料(异硫氰酸荧光素FITC、藻红蛋白PE/RD1、ECD、PC5/PE)的波长的He-Ne激光射线测定。
活化NK细胞的水平可以以(i)表达CD16、CD56和CD69细胞表面抗原的外周血淋巴细胞的百分比(％)，或者(ii)每微升全外周血中活化NK细胞的绝对数表示。根据一个实施方案，所述外周血淋巴细胞已经从全血中分离并冷冻保存直到分析。
本文中使用的术语“低的活化NK细胞水平”指(i)活化NK细胞的水平少于大约5％，有利地少于大约4.5％，优选地少于大约4％和更优选地少于大约3.5％，以及甚至更特别地少于大约3.45％；或者(ii)活化NK细胞少于大约75，优选地少于大约60，和更优选地少于大约50，更特别地，活化NK细胞少于大约35，优选地是那些存在于每微升全外周血的单核细胞群中的活化NK细胞。
本文使用的术语“免疫原性组合物”、“疫苗组合物”、“疫苗”或相似术语可互换使用，指这样的药剂，其适于刺激/诱导/提高患者的免疫系统，以缓解当前的病症或者保护免于或降低当前或将来的伤害或感染(包括病毒、细菌、寄生虫感染)，例如降低肿瘤细胞增殖或存活、降低病原体在患者中的复制或传播，或者可检测地减少与病症相关的不想要的症状、延长患者的存活率。所述免疫原性组合物可含有(i)至少一种靶标抗原的全部或一部分，和/或(ii)至少一种在体内表达至少一种异源核苷酸序列的全部或一部分(特别是编码至少一种靶标抗原的全部或一部分的异源核苷酸序列)的重组载体。根据一个备选的实施方案，本发明的免疫原性组合物包含(iii)单独或与(i)和/或(ii)组合的至少一种免疫应答调节剂。这些免疫应答调节剂(IRM)的实例包括CpG寡核苷酸(参阅如US6,194,388；US2006094683；WO 2004039829)、脂多糖、聚肌苷：聚胞苷酸复合体(Kadowaki等，2001，J.Immunol.166，2291-2295)以及已知诱导树突细胞和/或单核细胞/巨噬细胞产生细胞因子的多肽和蛋白质。这些免疫应答调节剂(IRM)的其他实例是有机小分子，例如咪唑并喹啉胺(imidazoquinolinamine)、咪唑并吡啶胺(imidazopyridine amines)、6，7-稠合的环烷基咪唑并吡啶胺(cycloalkylimidazopyridine amine)、咪唑并萘啶胺(imidazonaphthyridine amine)、
唑并喹啉胺(oxazoloquinoline amine)、噻唑并喹啉胺(thiazoloquinoline amine)和1，2-桥接的咪唑并喹啉胺(参阅如US 4,689,338；US 5,389,640；US 6,110,929和US 6,331,539)。
本文使用的术语“抗原”指能作为免疫应答之靶标的任何物质，包括复杂抗原(例如肿瘤细胞、病毒感染的细胞等)。例如，抗原可以是患者所产生的细胞介导和/或体液免疫应答的靶标。术语“抗原”包括例如病毒抗原、肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、细菌抗原、寄生虫抗原、变应原等的全部或一部分：
-病毒抗原包括如来自以下的抗原：甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒、HIV、疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹、乳头瘤病毒、EB病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、细小RNA病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、痘病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多空病毒(papovirus)、腮腺炎病毒、麻疹病毒；已知病毒抗原的一些非限制性实例包括如下：来自HIV-1的抗原，例如tat、nef、gp120或gp160、gp40、p24、gag、env、vif、vpr、vpu、rev或其部分和/或组合；来自人疱疹病毒的抗原，例如gH、gL、gM、gB、gC、gK、gE或gD或其部分和/或组合或者来自HSV1或HSV2的立即早期蛋白例如ICP27、ICP47、ICP4、ICP36；来自巨细胞病毒(特别是人巨细胞病毒)的抗原，例如gB或其衍生物；来自EB病毒的抗原，例如gp350或其衍生物；来自水痘-带状疱疹病毒的抗原，例如gp1、11、111和IE63；来自肝炎病毒的抗原，如乙型肝炎、丙型肝炎或戊型肝炎病毒抗原(例如HCV的包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其部分和/或组合)；来自人乳头瘤病毒的抗原(例如HPV6，11，16，18，如L1、L2、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或其部分和/或组合)；来自其他病毒病原体的抗原，例如呼吸道合胞体病毒(如F和G蛋白或其衍生物)，副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、黄病毒属(如黄热病病毒、登革热病毒、蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒)或流感病毒细胞(例如HA，NP，NA或M蛋白，或其部分和/或组合)；
-肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原包括但不仅限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这些癌症的更具体实例包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌和多种类型的头颈癌、直肠癌、恶性黑素瘤、喉癌、前列腺癌。癌抗原是可以潜在地刺激明显的肿瘤特异性免疫应答的抗原。这些抗原中的一些由正常细胞编码(但不一定表达)。这些抗原可表征为在正常细胞中通常沉默(即不表达)的抗原，仅以低水平表达或在分化的某些阶段表达的抗原，以及时序表达的抗原，例如胚胎抗原和胎儿抗原。另一些抗原由突变的细胞基因编码，例如癌基因(例如活化的ras癌基因)、抑制基因(例如突变的p53)、由内部缺失或染色体易位产生的融合蛋白。另一些癌抗原可由病毒基因编码，例如RNA和DNA肿瘤病毒上携带的抗原。肿瘤特异性或肿瘤相关抗原的一些非限制性实例包括MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶IV(DPPIV)、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、亲环蛋白b(cyclophilin b)、结肠直肠相关抗原(CRC)-C017-1A/GA733、癌胚抗原(CEA)及其免疫原性表位CAP-1和CAP-2、etv6、aml1、前列腺特异性抗原(PSA)及其免疫原性表位PSA-1、PSA-2和PSA-3、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、T细胞受体/CD3-ζ链、MAGE家族肿瘤抗原(例如MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)、GAGE家族肿瘤抗原(例如GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪氨酸酶、p53、MUC家族(例如MUC-1)、HER2/neu、p21ras、RCAS1、甲胎蛋白、E-钙黏着蛋白、α-联蛋白、β-联蛋白和γ-联蛋白、p120ctn、gp100.sup.Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性结肠息肉病蛋白(APC)、胞影蛋白、连接蛋白37、Ig-独特型、p15、gp75、GM2和GD2神经节苷脂；病毒产物如人乳头瘤病毒蛋白、Smad家族肿瘤抗原、lmp-1、P1A、EBV编码的核抗原(EBNA)-1、脑糖原磷酸酶、SSX-1、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1和CT-7以及c-erbB-2；
-细菌抗原包括如来自以下的抗原：导致TB和麻风病、肺膨出的分枝杆菌；需氧革兰氏阴性芽孢杆菌、支原体、葡萄球菌感染、链球菌感染、沙门氏菌、衣原体、奈瑟菌；
-其他抗原包括如来自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病、丝虫病的抗原；
变应原指可在敏感患者中引发变应性或哮喘应答的物质。变应原的列表十分广泛，可包括花粉、昆虫毒液、动物皮屑、真菌孢子和药物(如青霉素)。天然的动物和植物变应原的实例包括但不仅限于在以下属特异性的蛋白：犬科动物(家犬(Canis familiaris))；表皮螨属(Dermatophagoides)(例如，粉尘螨(Dermatophagoides farinae))；猫属(Felis)(家猫(Felis domesticus))；Ambrosia(Ambrosia artemiisfolia；黑麦草属(Lolium)(例如，多年生黑麦草(Lolium perenne)或多花黑麦草(Lolium multiflorum))；柳杉属(Cryptomeria)(日本柳杉(Cryptomeria japonica))；链格孢属(Alternaria)(链格孢(Alternaria alternata))；赤杨；桤木属(欧洲桤木(Alnus gultinoasa))；桦木属(Betula verrucosa)；栎属(Quercus)(白栎(Quercus alba))；木犀榄属(Olea)(油橄榄(Olea europa))；蒿属(Artemisia)(艾蒿(Artemisia vulgaris))；车前草属(Plantago)(例如长叶车前(Plantago lanceolata))；墙草属(Parietaria)(例如Parietaria officinalis或Parietaria judaica)；蜚蠊(Blattella)(例如德国小蠊(Blattellagermanica))；蜜蜂属(Apis)(例如Apis multiflorum)；柏木属(Cupressus)(例如地中海柏木(Cupressus sempervirens)，绿干柏(Cupressus arizonica)和大果柏木(Cupressus macrocarpa))；刺柏属(Juniperus)(例如Juniperus sabinoides、Juniperus virginiana、欧洲刺柏(Juniperus communis)和阿希刺柏(Juniperus ashei))；Thuya(例如Thuya orientalis)；扁柏属(Chamaecyparis)(例如日本扁柏(Chamaecyparis obtusa))；大蠊属(Periplaneta)(例如美洲大蠊(Periplaneta americana))；冰草属(Agropyron)(例如偃麦草(Agropyron repens))；黑麦属(Secale)(例如黑麦(Secale cereale))；小麦属(Triticum)(例如普通小麦(Triticum aestivum))；鸭茅属(Dactylis)(例如鸭茅(Dactylis glomerata))；羊茅属(Festuca)(例如牛尾草(Festuca elatior))；早熟禾属(Poa)(例如草地早熟禾(Poa pratensis)或加拿大早熟禾(Poa compressa))；燕麦属(Avena)(例如燕麦(Avena sativa))；绒毛草属(Holcus)(例如绒毛草(Holcus lanatus))；黄花茅属(Anthoxanthum)(例如黄花茅(Anthoxanthum odoratum))；燕麦草属(Arrhenatherum)(例如燕麦草(Arrhenatherum elatius))；剪股颖属(Agrostis)(例如小糠草(Agrostis alba))；梯牧草属(Phleum)(例如梯牧草(Phleum pratense))；草芦属(Phalaris)(例如草芦(Phalaris arundinacea))；雀稗属(Paspalum)(例如Paspalum notatum)；蜀黍属(例如石茅高粱(Sorghum halepensis))；和雀麦属(Bromus)(例如无芒雀麦(Bromus inermis))。
根据一个具体实施方案，所述抗原由异源核苷酸序列编码，并由重组载体在体内表达。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的异源核苷酸序列编码一种或多种以下抗原的全部或一部分：HBV-PreS1、PreS2和表面包膜蛋白、核心及polHIV-gp120gp40、gp160、p24、gag、pol、env、vif、vpr、vpu、tat、rev、nef；HPV-E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、L1、L2(参阅如WO 90/10459、WO 98/04705、WO 99/03885)；HCV包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7(参阅如WO2004111082、WO2005051420)；Muc-1(参阅如US 5,861,381；US6,054,438；WO98/04727；WO98/37095)。
根据本发明的一些变型，所述免疫原性组合物含有至少两种抗原，或者编码至少两种抗原的异源核苷酸序列，或者编码至少两种抗原的至少两种异源核苷酸序列，或其任意组合。
根据另一个具体实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码HPV抗原的全部或一部分，所述HPV抗原选自HPV的E6早期编码区、HPV的E7早期编码区及其衍生物或组合。
本发明重组载体所编码的HPV抗原选自HPV E6多肽、HPV E7多肽，或者同时有HPV E6多肽和HPV E7多肽。本发明包括使用与p53之结合发生改变或至少显著降低的任何HPV E6，和/或使用与Rb之结合发生改变或至少显著降低的任何HPV E7多肽(Munger等，1989，EMBO J.8，4099-4105；Crook等，1991，Cell 67，547-556；Heck等，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89，4442-4446；Phelps等，1992，J.Virol.66，2148-2427)。适用于本发明目的的一种非癌基因HPV-16E6变体缺失了位于约118位至约122位(+1代表天然HPV-16E6多肽的第一个甲硫氨酸残基)的一个或多个氨基酸残基，尤其优选完全缺失118至122位残基(CPEEK)。适用于本发明目的的一种非癌HPV-16E7变体缺失了位于约21位至约26位(+1代表天然HPV-16E7多肽的第一个氨基酸)的一个或多个氨基酸残基，尤其优选完全缺失21至26位残基(DLYCYE)。根据一个优选的实施方案，用于本发明的一种或多种HPV-16早期多肽经进一步修饰，以改善I类MHC和/或II类MHC呈递，和/或刺激抗HPV免疫。HPV E6和E7多肽是核蛋白，之前已显示膜呈递可以改善其治疗效力(参阅如WO99/03885)。因此，将至少一种HPV早期多肽修饰成锚着在细胞膜上是可取的。膜锚着可通过在该HPV早期多肽中掺入膜锚着序列(如果天然多肽中缺少该序列，则掺入分泌序列，即信号肽)来容易地实现。膜锚着序列和分泌序列为本领域已知。简言之，分泌序列存在于位于膜上或分泌的多肽的N端，并起始其通过内质网(ER)。它们通常含有15至35个基本为疏水性的氨基酸，其后通过位于ER上的特异性内肽酶除去，得到成熟多肽。膜锚着序列通常为高疏水性质，并用于将多肽锚定在细胞膜上(参阅如Branden和Tooze，1991，Introduction to Protein Structure p.202-214，NY Garland)。
可用于本发明上下文的膜锚着序列及分泌序列的选择十分广泛。它们可得自任何包含它的膜锚着多肽和/或分泌多肽(例如细胞或病毒多肽)，例如狂犬病糖蛋白、HIV病毒包膜糖蛋白和/或麻疹病毒F蛋白，或者可以是合成的。插入本发明所用早期HPV-16多肽中的膜锚着序列和/或分泌序列可具有共同或不同的来源。优选插入分泌序列的位点是翻译起始密码子的N端下游，膜锚着序列的则为C端，例如紧接终止密码子之后的上游。
本发明使用的HPV E6多肽优选地通过插入麻疹F蛋白的分泌和膜锚着信号来进行修饰。任选地或与其组合地，本发明使用的HPV E7多肽优选地通过插入狂犬病糖蛋白的分泌和膜锚着信号来进行修饰。
还可以通过使用一种或多种编码免疫促进剂多肽的核酸来提高重组载体的治疗效力。例如，可以有利地将HPV早期多肽与诸如以下的多肽连接：钙网蛋白(Cheng等，2001，J.Clin.Invest.108，669-678)、结核分枝杆菌热休克蛋白(HSP70)(Chen等，2000，Cancer Res.60，1035-1042)、泛蛋白(Rodriguez等，1997，J.Virol.71，8497-8503)或者细菌毒素的转运结构域，例如铜绿假单胞菌外毒素A(ETA(dIII))(Hung等，2001Cancer Res.61，3698-3703)。
根据另一个优选的实施方案，本发明的重组载体包含编码上述一种或多种早期多肽(特别是HPV-16和/或HPV-18早期E6和/或E7多肽)的核酸。
根据另一个具体的优选实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码MUC1抗原的全部或一部分或其衍生物。
根据另一个具体实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码一种或多种以下抗原的全部或一部分：HCV包膜蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其衍生物。根据另一具体实施方案，本发明的所述异源核苷酸序列编码一种或多种融合蛋白，其中构型是非天然的：至少一个NS多肽以不同于天然构型的顺序出现。因此，如果该融合蛋白包含NS3多肽、NS4A多肽和NS5B多肽，则天然构型将是NS3-NS4A-NS5B，NS3在N端，NS5B在C端。相反，非天然构型可以是NS5B-NS3-NS4A、NS5B-NS4A-NS3、NS4A-NS3-NS5B、NS4A-NS5B-NS3或NS3-NS5B-NS4A。具体地，本发明的融合蛋白包含以下至少一种：
○与NS3多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4A多肽；
○与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS3多肽；
○与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4B多肽；
○与NS3多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS4A多肽，所述NS3多肽与NS4B多肽的N端直接融合或通过接头融合；和/或
○与NS4B多肽的N端直接融合或通过接头融合的NS3多肽，所述NS4B多肽与NS5B多肽的N端直接融合或通过接头融合。
在本发明融合蛋白的这些特定部分中，每个NS多肽可独立地是天然的或修饰的。例如，NS4A-NS3部分中包含的NS4A多肽可以是天然的，而NS3多肽包含下述修饰中至少一种。
必要时，用于本发明的核酸分子可以进行优化，以在特定宿主细胞或生物(例如人宿主细胞或生物)中提供靶标抗原(如HPV早期多肽)的高水平表达。密码子优化一般通过将哺乳动物宿主细胞中较少使用的一个或多个“天然”(例如HPV)密码子替换为一个或多个更频繁使用的编码相同氨基酸的密码子来进行。这可通过常规诱变或通过化学合成技术(例如产生合成核酸)来实现。没有必要替换对应于较少使用密码子的所有天然密码子，因为即使部分替换也可实现提高的表达。此外，可以产生与严格遵从优化的密码子使用的一些偏离，用于适应限制性位点的引入。
本文使用的术语“重组载体”指病毒及非病毒的载体，包括染色体外(如附加体)、多拷贝和整合型载体(即，整合进宿主染色体中)。本发明中特别重要的是用于基因治疗的载体(即，能将核酸递送至宿主生物的载体)以及用于多种表达系统的表达载体。合适的非病毒载体包括质粒，例如pREP4，pCEP4(Invitrogene)，pCI(Promega)，pCDM8(Seed，1987，Nature329，840)，pVAX和pgWiz(Gene Therapy System Inc；Himoudi等，2002，J.Virol.76，12735-12746)。合适的病毒载体可来自多种不同病毒(例如逆转录病毒、腺病毒、AAV、痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、泡沫病毒等。本文使用的术语“病毒载体”包括载体DNA/RNA以及由其产生的病毒颗粒。病毒载体可以具有复制能力，或者可以在遗传上使其失去能力，从而成为复制缺陷的或复制受损的。本文使用的术语“具有复制能力”包括复制选择性及条件性复制的病毒载体，它们被改造成在特定的宿主细胞(如肿瘤细胞)中更好地复制或选择性复制。
在一个方面中，用于本发明的重组载体是重组腺病毒载体(综述参阅“Adenoviral vectors for gene therapy”，2002，D.Curiel和J.Douglas编辑，Academic Press)。它可来自多种人或动物来源，并且从腺病毒血清型1至51的任何血清型均可使用。特别优选的是人腺病毒2(Ad2)、5(Ad5)、6(Ad6)、11(Ad11)、24(Ad24)和35(Ad35)。这些腺病毒可得自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Rockville，Md.)，并且已有大量文献描述其序列、组织及产生方法，使得本领域技术人员能够应用它们(参阅如US 6,133,028；US 6,110,735；WO 02/40665；WO 00/50573；EP 1016711；Vogels等，2003，J.Virol.77，8263-8271)。
用于本发明的腺病毒可以具有复制能力。具有复制能力的腺病毒载体的多种实例易于为本领域技术人员获得(参阅如Hernandez-Alcoceba等，2000，Human Gene Ther.11，2009-2024；Nemunaitis等，2001，Gene Ther.8，746-759；Alemany等，2000，Nature Biotechnology 18，723-727)。例如，可通过以下方法从野生型腺病毒基因组中改造它们：缺失E1A CR2结构域(参阅如WO00/24408)和/或将天然E1和/或E4启动子替换为组织、肿瘤或细胞状态特异性启动子(参阅如US 5,998,205，WO99/25860，US5,698,443，WO00/46355，WO00/15820和WO01/36650)。
备选地，用于本发明的腺病毒载体可以是复制缺陷型的(参阅如WO94/28152；Lusky等，1998，J.Virol 72，2022-2032)。优选的复制缺陷型腺病毒载体为E1缺陷型(参阅如US 6,136,594和US 6,013,638)，E1缺失大致从459位延伸至3328位，或大致从459位延伸至3510位(人5型腺病毒的序列公开于GenBank登记号M73260以及Chroboczek等，1992，Virol.186，280-285)。可以通过缺失腺病毒基因组的其他部分(非必需E3区或其他必需E2、E4区的全部或一部分)来进一步提高克隆容量。可以如Chartier等(1996，J.Virol.70，4805-4810)所述通过同源重组在腺病毒载体的任何位置插入核酸。例如，可将编码HPV-16E6多肽的核酸替换E1区插入，并将编码HPV-16E7多肽的核酸替换E3区插入，或反之亦然。
在另一个优选的方面，用于本发明的载体为痘病毒载体(参阅如Cox等“Viruses in Human Gene Therapy”Ed J.M.Hos，Carolina AcademicPress)。根据另一个优选的实施方案，其选自痘苗病毒，合适的痘苗病毒包括但不仅限于哥本哈根毒株(Goebel等，1990，Virol.179，247-266和517-563；Johnson等，1993，Virol.196，381-401)、Wyeth毒株以及由它们产生的高度减毒的病毒，包括MVA(综述参阅Mayr，A.，等，1975，Infection 3，6-14)及其衍生物(例如MVA痘苗株575(ECACC V00120707-US6,913,752)、NYVAC(参阅WO 92/15672-Tartaglia等，1992，Virology，188，217-232)。对MVA基因组完整序列的测定以及与哥本哈根VV基因组的比较使得可以精确地鉴定在MVA基因组中存在的7个缺失(I至VII)(Antoine等，1998，Virology 244，365-396)，其中任何一个都可用于插入编码抗原的核酸。该载体还可得自痘病毒科的任何其他成员，特别是禽痘(例如TROVAC，参阅Paoletti等，1995，Dev Biol Stand.，84，159-163)；金丝雀痘(例如ALVAC，WO 95/27780，Paoletti等，1995，Dev Biol Stand.，84，159-163)；鸽痘；猪痘等。例如，本领域技术人员可参考WO 9215672(通过参考并入本文)，其描述了基于痘病毒产生能表达这些异源核苷酸序列(特别是编码抗原的核苷酸序列)的表达载体。
在痘病毒基因组中插入核酸及表达所需相关调节元件的基本技术描述于本领域技术人员可获得的大量文献中(Paul等，2002，Cancer geneTher.9，470-477；Piccini等，1987，Methods of Enzymology 153，545-563；US 4,769,330；US4,772,848；US 4,603,112；US 5,100,587和US5,179,993)。一般通过病毒基因组与带有待插入核酸的质粒之间所存在重叠序列(即，期望的插入位点)之间的同源重组来进行。
编码本发明抗原的核酸优选地插入痘病毒基因组的非必需基因座中，以使重组痘病毒仍能生存和仍有感染性。非必需区是非编码的基因间区域，或者是其失活或缺失不显著损害病毒的生长、复制或感染的任何基因。还可以设想插入必需的病毒基因座中，只要缺陷功能在病毒颗粒的产生过程中以反式提供即可，例如使用辅助细胞来提供，其带有对应于痘病毒基因组中所缺失序列的补充序列。
在使用哥本哈根痘苗病毒时，抗原编码核酸优选插入胸苷激酶基因(tk)中(Hruby等，1983，Proc.Natl.Acad.Sci USA 80，3411-3415；Weir等，1983，J.Virol.46，530-537)。然而，其他插入位点也是合适的，例如在血凝素基因中(Guo等，1989，J.Virol.63，4189-4198)、在K1L基因座中、在u基因中(Zhou等，1990，J.Gen.Virol.71，2185-2190)或者痘苗病毒基因组的左侧末端，这里已经在文献中报道了多种自发或改造的缺失(Altenburger等，1989，Archives Virol.105，15-27；Moss等1981，J.Virol.40，387-395；Panicali等，1981，J.Virol.37，1000-1010；Perkus等，1989，J.Virol.63，3829-3836；Perkus等，1990，Virol.179，276-286；Perkus等，1991，Virol.180，406-410)。
在使用MVA时，抗原编码核酸可插入已鉴定的缺失I至VII中的任一个或插入D4R基因座，但插入缺失II或III中是优选的(Meyer等，1991，J.Gen.Virol.72，1031-1038；Sutter等，1994，Vaccine 12，1032-1040)。
使用禽痘病毒时，尽管可以考虑插入胸苷激酶基因中，但抗原编码核酸优选导入ORF 7和9之间的基因间区域(参阅如EP 314 569和US5,180,675)。
根据一个具体实施方案，所述重组载体是重组质粒DNA或重组病毒载体。
根据另一个具体实施方案，所述重组病毒载体是重组腺病毒载体。
根据另一个具体实施方案，所述重组病毒载体是重组牛痘载体。
根据另一个具体实施方案，所述重组病毒载体是重组MVA载体。
优选地，用于本发明的抗原编码核酸为适于在宿主细胞或生物中表达的形式，这意味着，编码抗原的核酸序列处于其在宿主细胞或生物中表达所需的一个或多个调节序列的控制之下。本文使用的术语“调节序列”指任何序列，其允许、促进或调节核酸在给定宿主细胞中的表达，包括复制、转录、剪接、翻译、稳定性和/或将核酸或其衍生物之一(如mRNA)转运进宿主细胞。本领域技术人员会理解，调节序列的选择可取决于各种因素，例如宿主细胞、载体和期望的表达水平。编码抗原的核酸与指导该抗原核酸在真核细胞中表达的基因表达序列有效连接。基因表达序列是有利于与其有效连接的抗原核酸有效转录和翻译的任何调节性核苷酸序列，例如启动子序列或启动子-增强子组合。例如，基因表达序列可以是哺乳动物或病毒的启动子，例如组成型或诱导型启动子。组成型哺乳动物启动子包括但不仅限于以下基因的启动子：次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)、腺苷脱氨酶、丙酮酸激酶、b-肌动蛋白启动子和其他组成型启动子。在真核细胞中发挥组成型功能的示例性病毒启动子包括如来自以下的启动子：巨细胞病毒(CMV)、猿猴病毒(例如SV40)、乳头瘤病毒、腺病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)、劳斯肉瘤病毒、巨细胞病毒、莫洛尼白血病病毒和其他逆转录病毒的长末端重复(LTR)，以及单纯疱疹病毒的胸苷激酶启动子。其他组成型启动子为本领域普通技术人员所知。可用作本发明基因表达序列的启动子还包括诱导型启动子。诱导型启动子在诱导物存在下表达。例如，金属硫蛋白启动子在某些金属离子存在下被诱导转录和翻译。其他诱导型启动子为本领域普通技术人员所知。一般地，如需要，基因表达序列应包括分别涉及转录和翻译的起始的5’非转录和5’非翻译序列，例如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。特别地，这些5’非转录序列将包括启动子区，其包括用于对有效连接的抗原核酸进行转录控制的启动子序列。根据需要，基因表达序列任选地包括增强子序列或上游激活子序列。用于痘病毒载体(见下文)的优选启动子包括但不仅限于牛痘启动子7.5K、H5R、TK、p28、p11和K1L，早期和晚期痘病毒之间的嵌合启动子以及合成启动子，如Chakrabarti等(1997，Biotechniques 23，1094-1097)、Hammond等(1997，J.Virological Methods 66，135-138)以及Kumar和Boyle(1990，Virology 179，151-158)所述。
启动子特别重要，本发明包括使用指导核酸在许多宿主细胞类型中表达的组成型启动子以及指导仅在某些宿主细胞中表达或应答于特定事件或外源因素(如温度、养分添加、激素或其他配体)而表达的启动子。合适的启动子广泛描述于文献中，值得一提的是病毒启动子，如RSV、SV40、CMV和MLP启动子。用于痘病毒载体的优选启动子包括但不仅限于牛痘启动子7.5K、H5R、TK、p28、p11和K1L，早期和晚期痘病毒之间的嵌合启动子以及合成启动子，如Chakrabarti等(1997，Biotechniques 23，1094-1097)、Hammond等(1997，J.Virological Methods 66，135-138)以及Kumar和Boyle(1990，Virology 179，151-158)所述。
本领域技术人员会理解，控制本发明核酸分子表达的调节元件还可包含用于调节以下的元件：宿主细胞或生物中的正确起始、调节和/或终止转录(如多聚A转录终止序列)、mRNA运输(如核定位信号序列)、加工(如剪接信号)、稳定性(如内含子和非编码5’及3’序列)、翻译(如肽信号、前肽、三联先导序列、核糖体结合位点、Shine-Dalgamo序列等)。
备选地，用于本发明的重组载体还可包含编码至少一种细胞因子的至少一种核酸。合适的细胞因子包括但不仅限于白介素(如IL-2，IL-7，IL-15，IL-18，IL-21)和干扰素(如IFNγ，INFα)，特别优选白介素IL-2。当本发明的重组疫苗包含表达细胞因子的核酸时，所述核酸可由编码一种或多种抗原的重组载体携带，或者由可为相同或不同来源的独立的重组载体携带。
根据一个优选实施方案，用于本发明的重组载体编码MUC1抗原的全部或一部分以及以上所列的至少一种细胞因子，且优选白介素，特别是IL2。优选地，用于本发明的重组载体是编码MUC1抗原的全部或一部分以及以上所列的至少一种细胞因子，且优选白介素，特别是IL2的MVA。
包含上述重组病毒载体的感染性病毒颗粒可通过常规方法产生。示例性方法包括以下步骤：
a.将病毒载体引入合适的细胞系中，
b.在适当条件下培养所述细胞系，以允许产生所述感染性病毒颗粒，
c.从所述细胞系的培养物中回收所产生的感染性病毒颗粒，和
d.任选地纯化所回收的感染性病毒颗粒。
适用于增殖腺病毒载体的细胞为例如293细胞、PERC6细胞、HER96细胞或者WO 94/28152，WO 97/00326，US 6,127,175中公开的细胞。
适用于增殖痘病毒载体的细胞为禽类细胞，最优选由得自受精卵的鸡胚制备的原代鸡胚成纤维细胞(CEF)。
感染性病毒颗粒可从培养物上清液中回收或者在裂解后从细胞中回收(例如通过化学方法、冻融、渗透压休克、机械休克、超声处理等)。病毒颗粒可通过连续的斑点纯化轮次来分离，接着使用本领域的技术纯化(层析法、在氯化铯或蔗糖梯度上超速离心)。
如果需要，根据本发明的治疗患者的人类疾病的方法或用途(即通过施用包含至少一种抗原的免疫原性组合物)可以与一种或多种常规的治疗方式(例如放射、化学疗法和/或外科手术)在所选择的患者中联合实施。多种治疗方法的使用为所选择的患者提供了基于更宽的干预。在一个实施方案中，根据本发明的治疗患者的人类疾病的方法或用途可以先于或后于外科干预。在另一个实施方案中，它可以先于或后于放射治疗(例如γ放射)。本领域技术人员可以轻易地制定合适的可以使用的放射治疗方案和参数(参阅如Perez和Brady，1992，Principles and Practice of radiation Oncology，第二版，JB Lippincott Co；使用的合适的修改和改变对本领域技术人员来说是显而易见的。又在另一个实施方案中，本发明的方法或用途与使用一种或多种药物的化学疗法(例如常规用于治疗或预防病毒感染、病毒相关的病理病症、癌症等的药物)相关。
因此，本发明涉及用于改善癌症患者的治疗的方法，所述癌症患者正在经受用化学治疗剂的化学治疗，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择患者，
-对所选患者施用根据本发明的免疫原性组合物和化学治疗剂。
因此，本发明涉及用于改善治疗癌症患者的方法，所述癌症患者正在经受用化学治疗剂的化学治疗，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，对患者施用根据本发明的所述免疫原性组合物。
根据一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物之前施用所述化学治疗剂。
根据另一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物之后施用所述化学治疗剂。
根据另一个实施方案，在施用所述免疫原性组合物的同时施用所述化学治疗剂。
根据一个实施方案，所述化学治疗剂是顺铂和/或吉西他滨，或者它们的等同物。
本发明进一步涉及改善细胞毒性药物或者放射治疗的细胞毒性效应的方法，所述方法包括用根据本发明的免疫原性组合物共治疗在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择的患者。
在另一个实施方案中，本发明的方法或用途根据引发加强治疗方式来实施，所述引发加强治疗方式包括顺序地施用一种或多种引发组合物和一种或多种加强组合物。引发组合物和加强组合物一般使用不同的运载体，其包含或编码至少一种共同的抗原结构域。首先施用引发组合物给宿主生物，然后在1天至12月的不同期间后，将加强组合物施用给同一宿主生物。本发明的方法可以包括1次至10次顺序地施用引发组合物，然后是1次至10次顺序地施用加强组合物。根据需要，注射间隔是大约1周至6月。此外，引发组合物和加强组合物可以通过相同的施用途径或者通过不同的施用途径在相同的部位或在其它的部位施用。
根据一个具体实施方案，本发明涉及上述方法，其中所述人类疾病为癌症。
根据一个优选的实施方案，所述癌症为例如乳腺癌、结肠癌、肾癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、肾癌、恶性黑素瘤、喉癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、血癌(haematological cancer)、胃癌、骨髓瘤。
根据一个具体实施方案，本发明涉及上述方法，其中所述人类疾病为感染性疾病。
根据一个优选的实施方案，所述感染性疾病为病毒诱发的疾病，例如HIV、HCV、HBV、HPV等诱发的疾病。
在一个进一步的实施方案中，提供了用于制备药物的包含靶标抗原的全部或部分的免疫原性组合物的用途，用于特定患者群中治疗患者的人类疾病，其中所述群中的患者具有低的活化NK细胞水平。
在一个进一步的实施方案中，提供了用于制备药物的免疫原性组合物的用途，用于在特定患者群中诱导免疫应答(即所产生的免疫应答)来治疗患者的人类疾病，其中所述群的患者具有低的活化NK细胞水平。
在另一个实施方案中，提供了用于制备药物的免疫原性组合物的用途，用于在特定患者群中诱导对至少一种抗原的免疫应答(即所产生的免疫应答)来治疗患者的人类疾病，其中所述群的患者具有低的活化NK细胞水平。
在另一个实施方案中，提供了用于制备药物的免疫原性组合物的用途，用于在特定患者群中诱导对靶标抗原的免疫应答(即所产生的免疫应答)来治疗患者的人类疾病，其中所述群的患者具有低的活化NK细胞水平。
在另一个实施方案中，提供了用于制备药物的免疫原性组合物的用途，用于在特定患者群中诱导免疫应答(即，所产生的免疫应答)来治疗患者的人类疾病，其中所述群的患者具有低的活化NK细胞水平和其中所述产生的免疫应答是先天免疫应答。
根据一个具体实施方案，所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是针对肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原和/或病毒抗原的。根据一个实施方案，所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是针对不同抗原的。根据一个具体实施方案，所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是针对MUC1抗原的全部或部分。根据另一个具体实施方案，所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是T细胞免疫应答，且优选为CD8+(细胞毒T淋巴细胞)免疫应答。根据另一个具体实施方案，所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是非特异性免疫应答。根据另一个具体实施方案，在所述患者群中的所述“所产生的免疫应答”是先天免疫应答的刺激。
在动物或人类生物中通过施用来诱导或刺激免疫应答的能力可以在体外或体内使用本领域标准的多种测定法来评价。对于可用来评价免疫应答的起始和活化的技术的一般性描述，参阅如Coligan等(1992和1994，Current Protocols in Immunology；J Wiley & Sons有限公司编著，National Institute of Health)。细胞免疫的测量可以通过以下方法进行：通过测量由活化的效应细胞包括那些源自CD4+和CD8+T细胞分泌的细胞因子谱(例如通过ELIspot定量产生IL-10或IFNγ的细胞)，通过测定免疫效应细胞的活化状态(例如通过经典的[3H]胸腺嘧啶摄取的T细胞增殖测定法)，通过在敏化的患者中测定抗原特异的T淋巴细胞(例如在细胞毒性测定法中的肽特异性裂解)或者通过利用荧光MHC和/或肽多聚体(例如四聚体)检测抗原特异性T细胞。刺激体液应答的能力可以通过抗体结合和/或结合竞争来测定(参阅如Harlow，1989，Antibodies，Cold Spring Harbor出版社)。本发明的方法也可以在用合适的肿瘤诱导剂(例如表达MUC1的TC1细胞)攻击的动物模型中进一步验证以确定抗肿瘤活性，反映诱导或增强抗抗原免疫应答。
因此，本发明还涉及通过施用免疫原性组合物来延长进行人类疾病如癌症治疗的患者的存活的方法，所述方法包括以下步骤：
-在由具有低的活化NK细胞水平的患者组成的患者群中选择患者，
-向所述选择的患者施用所述免疫原性组合物。
本发明还涉及通过施用免疫原性组合物来延长进行人类疾病如癌症治疗的患者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用所述免疫原性组合物。
本发明还涉及通过施用免疫原性组合物和化学治疗剂(参阅上述)来延长进行人类疾病如癌症治疗的患者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用所述免疫原性组合物和化学治疗剂。
根据另一个实施方案，本发明涉及活化NK细胞作为标志物的用途，用于预测患者是否易于通过施用免疫原性组合物产生预防性或治疗性免疫应答。
更具体地，本发明涉及活化NK细胞作为标志物的用途，用于预测患者是否易于通过施用免疫原性组合物产生预防性或治疗性免疫应答，其中低的活化NK细胞水平表明患者预计具有对产生预防性或治疗性免疫应答增加的敏感性。
换言之，本发明涉及活化NK细胞的水平作为标志物的用途，用于预测在施用免疫原性组合物后患者是否倾向于存活更长，其中低的活化NK细胞水平表明，患者预计与经治疗的具有更高水平的活化NK细胞的患者比具有更长的存活率。
因此，本发明还涉及活化NK细胞的水平作为标志物的用途，用于预测正在经受用化学治疗剂进行化学治疗的患者是否易于在施用免疫原性组合物后产生预防性或治疗性免疫应答(例如存活更长)。
因此，本发明还涉及活化NK细胞的水平作为标志物的用途，用于预测正在经受用化学治疗剂进行化学治疗的患者是否易于在施用免疫原性组合物后产生预防性或治疗性免疫应答(例如存活更长)，其中低的活化NK细胞水平表明患者预计具有对产生预防性或治疗性免疫应答增加的敏感性。
因此，本发明涉及用于改善癌症患者的治疗的方法，所述癌症患者正在经受用化学治疗剂的化学治疗，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用根据本发明的所述免疫原性组合物。
本发明进一步涉及通过使用免疫原性组合物延长人类疾病例如癌症治疗的患者的存活的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用所述免疫原性组合物。
本发明进一步涉及通过施用免疫原性组合物和化学治疗剂(参阅上述)延长人类疾病例如癌症治疗的患者的存活的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用所述免疫原性组合物和化学治疗剂。
本发明也提供了试剂盒(即同组测试(companion test))，其包括实施本文所述方法的部分，并且这在本文所提供的实施例中是显而易见的。多部分的试剂盒(kit of parts)或者试剂盒可以包括用于收集和或测量活化NK细胞的血清水平的试剂。此类试剂可以包括抗体。试剂盒还可以包括用于收集和/或处理生物样品的设备。试剂盒也可能含有使用说明书，用于其测定的临界值和/或说明书，以及用于解释使用试剂盒所获得的数据的说明书。
根据一个特定的实施方案，所述多部分的试剂盒或者试剂盒还可以包括如上所公开的和/或如在以下的实施例部分所公开的免疫原性组合物。
本发明还提供了计算机程序和/或算法，用于监测临床试验和活化NK细胞的水平、测定此类水平是否高于或低于阈水平，和/或建议对治疗方案修改以改善患者对免疫疗法治疗的应答。计算机程序或算法可以与必要的硬件一起提供，例如以试剂盒或装置的形式，其也可以接受生物样品并测量其中存在的活化NK细胞的相对水平。上述计算机程序和/或装置可能与合适的说明书和试剂包括抗体一起提供给医生或临床实验室。
已经以说明性方式描述了本发明，应该理解，所用术语旨在以说明性方式使用，而非限制。显然，从以上教导中可得到对本发明的许多修改和改变。因此，应该理解，在所附权利要求书的范围内，本发明可以与上文的具体描述不同的方式实施。
上文引用的专利、出版物和数据库的公开内容均明确地完整并入本文作为参考，如同每个单个的专利、出版物或条目均具体地单独指出并入本文作为参考一样。
实施例
图例：
图1：描述在肺癌中疫苗免疫治疗的存活曲线：患者具有＜或者≥3.45％活化的NK
——组1：在具有低的活化NK细胞水平的患者中进行疫苗(即免疫原性组合物)+化学疗法。低水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在外周血中＜3.45％。48例患者
-----组2：在具有高水平的活化NK细胞的患者中进行疫苗+化学疗法。高水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在外周血中≥3.45％。21例患者
显著性差异，通过对数等级检验：p＝0.0018
O完整的+经检查的
图2：描述在肺癌中疫苗免疫治疗的存活曲线：患者每μl全血中具有＜或者≥35活化的NK
——组1：在具有低的活化NK细胞水平的患者中进行疫苗+化学疗法。低水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在每μl外周血中＜35。33例患者
-----组2：在具有高水平的活化NK细胞的患者中进行疫苗+化学疗法。高水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在每μl外周血中≥35。22例患者.
显著性差异，通过对数等级检验：p＝0.017
O完整的+经检查的
图3：描述在肺癌中化学疗法的存活曲线：患者具有＜或者≥3.45％活化的NK
——组1：：在具有低的活化NK细胞水平的患者中仅进行化学疗法(无疫苗)。低水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在外周血中＜3.45％。53例患者.
-----组2：在具有高水平的活化NK细胞的患者中仅用化学疗法(无疫苗)。高水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在外周血中≥3.45％。16例患者。
显著性差异，通过对数等级检验：p＝0.30(无统计学上的显著性)
O完整的+经检查的
图4：描述在肺癌中化学疗法的存活曲线：患者每μl全血中具有＜或者≥35活化的NK
——组1：：在具有低的活化NK细胞水平的患者中仅用化学疗法(无疫苗)。低水平定义为CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在每μl外周血中＜35。45例患者
-----组2：仅用化学疗法(无疫苗)。16例患者.
显著性差异，通过对数等级检验：p＝0.08(无显著性)
O完整的+经检查的
实施例1：
免疫原性组合物，命名为疫苗TG4010，与标准化学疗法联合用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
TG4010是既表达IL2又表达肿瘤相关抗原MUC1的重组经修饰病毒安卡拉(MVA)。
使148名患者随机接受：
-仅化学疗法(每3周的第1天顺铂75mg/m2以及第1天和第8天吉西他滨1250mg/m2，直到6个循环)(研究组2)或者
-与TG4010一起的化学疗法(研究组1)。
每6周评价(WHO标准)肿瘤。终点是在第6月时的无发展存活(PFS)，且总存活旨在治疗分析。
在治疗前取得血液样品并立即运送到中心免疫学实验室，在那儿将外周血单核细胞(PBMC)从血液中分离并冰冻储存直到分析。
将PBMC通过流式细胞术使用特异性针对CD16、CD56和CD69抗原的单克隆抗体(分别为IM0814、IM2073和IM2656，均来自BeckmanCoulter)来评价CD16、CD56和CD69的表达。表达这些抗原的细胞的比例可以表示为评价的全部淋巴细胞的％或者在每μl全血的PBMC群中CD16+、CD56+和CD69+的数量。
图1显示当用TG4010疫苗和化学疗法二者治疗时，CD16+CD56+CD69+淋巴细胞＜3.45％的患者[研究组1(TG4010+化学疗法)]比CD16+CD56+CD69+淋巴细胞≥3.45％的患者(中位值存活17.1个月)在基线处存活更长(中位值存活＝16.1个月)。
类似地，图2中的数据显示，如果基于每μl全血中CD16+CD56+CD69+淋巴细胞＜或≥35(基于使用PBMC的测量)来选择患者，将得到相同的结果。每μl全血中CD16+CD56+CD69+淋巴细胞＜35(基于PBMC的测量)的患者(中位值存活＝19.9个月)比每μl全血中CD16+CD56+CD69+淋巴细胞≥35(基于PBMC的测量)的患者(中位值存活＝9.9个月)存活更长。
图3和4中的数据显示，基于CD16、CD56和CD69的表达而选择的患者对其淋巴细胞的影响限于接受了疫苗的患者。图3显示，CD16+CD56+CD69+淋巴细胞＜或≥3.45％的患者在基线处具有相同的存活预期。图4显示了使用每μl全血中35个CD16+CD56+CD69+淋巴细胞在基线处的观察结果。
Claims (11)
1.用于测试患者是否对包括施用免疫原性组合物的治疗方法会治疗性应答的先体外后体内方法，其中测试方法包括如下步骤：
-从患者获得血液样品；和
-测量活化NK细胞的水平，其中低的活化NK细胞水平表明患者将对免疫原性组合物产生预防性或治疗性免疫应答。
2.权利要求1的先体外后体内方法，其中所述患者还用化学治疗剂治疗。
3.活化NK细胞的水平作为生物标志物的用途，用于预测患者通过施用免疫原性组合物是否易于产生预防性或治疗性免疫应答。
4.活化NK细胞的水平作为生物标志物的用途，用于预测患者通过施用免疫原性组合物是否易于产生预防性或治疗性免疫应答，其中低的活化NK细胞水平表明患者预计具有对产生预防性或治疗性免疫应答增加的敏感性。
5.权利要求3或4的用途，其中所述患者还用化学治疗剂治疗。
6.用于改善癌症患者的治疗的方法，所述患者正在经受用化学治疗剂的化学治疗，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用一种免疫原性组合物。
7.通过施用免疫原性组合物延长人类疾病治疗的患者的存活的方法，所述方法包括以下步骤：
-在患者中测量活化NK细胞的水平，和
-如果所述患者具有低的活化NK细胞水平，向患者施用所述免疫原性组合物。
8.权利要求7的方法，其中所述患者还用化学治疗剂治疗。
9.任一前述权利要求的方法，其中所述患者患有癌症。
10.权利要求9的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌或肾癌。
11.权利要求1至10的方法或用途，其中所述活化NK细胞的水平是小于大约3.45％。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08305212 | 2008-05-29 | ||
| EP08305212.6 | 2008-05-29 | ||
| US10814508P | 2008-10-24 | 2008-10-24 | |
| US61/108,145 | 2008-10-24 | ||
| EP08305876 | 2008-12-02 | ||
| EP08305876.8 | 2008-12-02 | ||
| US14109308P | 2008-12-29 | 2008-12-29 | |
| US61/141,093 | 2008-12-29 | ||
| EP09305293 | 2009-04-07 | ||
| EP09305293.4 | 2009-04-07 | ||
| PCT/EP2009/003783 WO2009152939A1 (en) | 2008-05-29 | 2009-05-27 | Biomarker for selecting patients and related methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102046196A true CN102046196A (zh) | 2011-05-04 |
| CN102046196B CN102046196B (zh) | 2014-07-30 |
Family
ID=41095645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980119675.5A Expired - Fee Related CN102046196B (zh) | 2008-05-29 | 2009-05-27 | 用于选择患者的生物标志物及相关方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110117578A1 (zh) |
| EP (1) | EP2242509A1 (zh) |
| JP (1) | JP5642666B2 (zh) |
| KR (1) | KR101560016B1 (zh) |
| CN (1) | CN102046196B (zh) |
| AU (1) | AU2009259699B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0913108A2 (zh) |
| CA (1) | CA2724549A1 (zh) |
| IL (1) | IL209074A0 (zh) |
| MX (1) | MX2010012827A (zh) |
| NZ (1) | NZ589006A (zh) |
| RU (1) | RU2517719C2 (zh) |
| SG (1) | SG193832A1 (zh) |
| TW (1) | TWI498561B (zh) |
| WO (1) | WO2009152939A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201008471B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102395883B (zh) * | 2009-04-17 | 2015-12-02 | 特朗斯吉有限公司 | 用于监控患者的生物标志物 |
| AR117327A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-07-28 | 23Andme Inc | Anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020081635A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-06-27 | Thomas Terry E. | Novel antibody compositions for preparing enriched T cell preparations |
| ES2331348T3 (es) * | 2000-09-15 | 2009-12-30 | Pasteur Institut | Vectores proteinicos para el suministro de moleculas a las celulas que expresan cd11b. |
| WO2003030938A1 (fr) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Orient Cancer Therary Co.,Ltd. | Agents immunotherapeutiques contre le cancer |
| CA2601197C (en) * | 2005-03-17 | 2017-06-06 | Ucl Biomedica Plc | Method |
| EP1777523A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method |
| US20070105165A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Charles Goolsby | Composite profiles of cell antigens and target signal transduction proteins for analysis and clinical management of hematologic cancers |
| TW200804804A (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Nat Defense Medical Ct | Biological mark sign for use in detecting kidney diseases and its detecting method |
| CA2571805C (en) * | 2006-10-27 | 2018-05-01 | Harold David Gunn | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to cancers |
-
2009
- 2009-05-27 CN CN200980119675.5A patent/CN102046196B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 BR BRPI0913108A patent/BRPI0913108A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 SG SG2013064977A patent/SG193832A1/en unknown
- 2009-05-27 US US12/811,364 patent/US20110117578A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 EP EP20090765519 patent/EP2242509A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-27 CA CA2724549A patent/CA2724549A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 AU AU2009259699A patent/AU2009259699B2/en not_active Ceased
- 2009-05-27 JP JP2011510891A patent/JP5642666B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 NZ NZ589006A patent/NZ589006A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 KR KR1020107026527A patent/KR101560016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 TW TW098117813A patent/TWI498561B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 WO PCT/EP2009/003783 patent/WO2009152939A1/en active Application Filing
- 2009-05-27 MX MX2010012827A patent/MX2010012827A/es active IP Right Grant
- 2009-05-27 RU RU2010153372/14A patent/RU2517719C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-02 IL IL209074A patent/IL209074A0/en unknown
- 2010-11-25 ZA ZA2010/08471A patent/ZA201008471B/en unknown
-
2013
- 2013-09-18 US US14/030,780 patent/US9207231B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9207231B2 (en) | 2015-12-08 |
| AU2009259699A1 (en) | 2009-12-23 |
| NZ589006A (en) | 2012-08-31 |
| RU2517719C2 (ru) | 2014-05-27 |
| EP2242509A1 (en) | 2010-10-27 |
| TWI498561B (zh) | 2015-09-01 |
| ZA201008471B (en) | 2012-01-25 |
| CN102046196B (zh) | 2014-07-30 |
| SG193832A1 (en) | 2013-10-30 |
| IL209074A0 (en) | 2011-01-31 |
| WO2009152939A1 (en) | 2009-12-23 |
| TW201011294A (en) | 2010-03-16 |
| MX2010012827A (es) | 2010-12-20 |
| US20110117578A1 (en) | 2011-05-19 |
| KR101560016B1 (ko) | 2015-10-13 |
| US20140086958A1 (en) | 2014-03-27 |
| CA2724549A1 (en) | 2009-12-23 |
| AU2009259699B2 (en) | 2014-01-23 |
| JP5642666B2 (ja) | 2014-12-17 |
| AU2009259699A2 (en) | 2010-11-25 |
| JP2011525795A (ja) | 2011-09-29 |
| RU2010153372A (ru) | 2012-07-10 |
| BRPI0913108A2 (pt) | 2017-06-20 |
| KR20110013422A (ko) | 2011-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102483405B (zh) | 用于选择患者的生物标志物及相关方法 | |
| RU2555340C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
| CN102046196B (zh) | 用于选择患者的生物标志物及相关方法 | |
| CN102362184B (zh) | 用于监控患者的生物标志物 | |
| CN101541342A (zh) | 产生提高的免疫应答的手段和方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140730 Termination date: 20170527 |