ES2257104T3

ES2257104T3 - Cristales de 5-(6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil-metil)-2,4-tiazolidinadiona.

Info

Publication number: ES2257104T3
Application number: ES99972628T
Authority: ES
Inventors: Takayuki Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Oe; Hiroaki Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Ueno; Akira Mitsubishi Tokyo Pharmaceuticals Maruyama; Katsuhiko Mitsubishi Tokyo Pharmaceutical Masuda
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2019-11-19
Also published as: TWI272944B; ID30064A; US20060149075A1; TWI250156B; NO20012444D0; JP3784001B2; PT1131310E; JP2002530392A; CA2351727A1; TR200202110T2; TW200613291A; WO2000031055A1; HUP0104139A3; US20030158241A1; TR200202109T2; TR200202103T2; BR9916795A; DE69929476T2; NZ512429A; IL143177A0

Abstract

Un cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2- naftil}metil]-2, 4-tiazolidinadiona caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2è) de 11, 5º ñ 0, 3º, 22, 4º ñ 0, 5º y 27, 5º ñ 0, 5º.

Description

Cristales de 5-[6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil-metil]-2,4-tiazolidinadiona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un cristal estable y novedoso de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona (referida como "MCC-555" en la memoria descriptiva), el cual es útil como un ingrediente activo de medicamentos terapéuticos para diabetes y una complicación de la misma, hiperlipidemia y una complicación de la misma y similares.

Antecedentes de la invención

La diabetes es una enfermedad complicada causada por hiperglicemia, y la enfermedad se provoca mediante deficiencia de la acción de insulina que reduce glucosa en sangre. La diabetes se puede clasificar en diversos tipos en base a su estado patológico. Entre ellos, aquellos considerados como importantes son diabetes insulinodependiente (diabetes de tipo I) la cual requiere suplemento de insulina debido a su deficiencia, y diabetes no insulinodependiente (diabetes de tipo II) donde la insulina falla en actuar debido a anormalidades de receptores, trasportadores que transportan sacáridos y similares, aunque se secrete suficiente cantidad de insulina.

En años recientes, se ha estado muy interesado en los agentes que incrementan la resistencia a insulina los cuales reducen glucosa en sangre incrementando resistencia a insulina en tejidos periféricos que es una causa de diabetes no insulinodependiente.

Algunos de los inventores de la presente invención proporcionan una invención en relación a 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona, un agente para mejorar resistencia a insulina que tiene acción hipoglicémica excelente y acción hiperlipidémica excelente, y solicitudes de patente presentadas referidas a la invención (las Publicaciones de Patentes Japonesas sin Examinar (KOKAI) Nº^{s}.: (Hei) 6-247945/1994 y (Hei) 10-139768/1998). Las reivindicaciones de la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) (Hei) 6-247945/1994 se refieren a derivados de naftaleno novedosos incluyendo 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona y sales de los mismos que tienen acción hipoglicémica e hipolipidémica, y las reivindicaciones de la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar Nº.: (Hei) 10-139768/1998 se refiere a un procedimiento industrial de elaboración de los mismos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que una forma cristalina novedosa de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona es aparentemente superior a otras formas cristalinas. La forma cristalina novedosa se refiere en el presente documento a "cristal tipo A" mientras que las otras formas cristalinas mencionadas en el presente documento se refieren como "cristal tipo B", "cristal tipo C", y "cristal tipo D" sólo por razones de conveniencia. El cristal tipo A tiene una forma cristalina novedosa, y su excelente estabilidad y un procedimiento de elaboración de la misma no se ha conocido hasta la fecha. De acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 6-247945/1994, 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona se recristaliza en presencia de un disolvente mezclado de acetato de etilo y hexano para obtener formas polimórficas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona. Como un producto del procedimiento mencionado, el cristal tipo D o una mezcla compuesta principalmente del cristal tipo D se puede obtener dependiendo de diversos factores tales como temperatura de calentamiento, una cantidad o una razón de mezcla de los disolventes y similares, y de acuerdo con ello, el tipo el cristal tipo A no se puede obtener solo. De acuerdo al procedimiento de la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 10-139768/1998, 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona se recristaliza en tolueno como un disolvente para obtener formas polimórficas del compuesto. Este procedimiento puede producir más frecuentemente un producto que comprende una mezcla de los cristales tipo A y tipo D con una razón de contenido fluctuante que depende de diversos factores tales como temperatura de calentamiento, una velocidad de enfriamiento, una cantidad del disolvente y similares. Sin embargo, estos documentos de patente son mudos acerca de la posibilidad del polimorfismo, y así no se describe en aquellos ninguna información acerca del tipo de cristales A, B, C y D.

Discusión de la invención

La presente invención proporciona un cristal de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona distinguible de los cristales conocidos, el cual es novedoso y excelente en estabilidad, y tiene ventajas en manejo, almacenamiento, y elaboración de la preparación farmacéutica.

La presente invención proporciona así cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 11,5º \pm 0,3º en un patrón de difracción de rayos X.

De acuerdo con la realización preferida de la presente invención, se ha proporcionado el cristal de tipo A del citado compuesto caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 11,5º \pm 0,3º y 27,5º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo; el cristal de tipo A de dicho compuesto caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 22,4º \pm 0,5º y 27,5º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo; el cristal de tipo A de dicho compuesto caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 11,5º \pm 0,3º y 22,4º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo; el cristal de tipo A de dicho compuesto caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 11,5º \pm 0,3º, 17,0º \pm 0,3º, 17,7º \pm 0,2º, 22,4º \pm 0,5º y 25,7 \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo; y el cristal de tipo A de dicho compuesto caracterizado por tener picos de absorción característicos (2\theta) a 11,5º \pm 0,3º, 14,5º \pm 0,2º, 16,2º \pm 0,3º, 17,0º \pm 0,3º, 17,7º \pm 0,2º, 18,6 \pm 0,3º, 19,1º \pm 0,2º, 21,3º \pm 0,4º, 22,4º \pm 0,5º, 25,7º \pm 0,5º y 28,3º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo.

La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar el mencionado cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona, el cual comprende la etapa de calentar y agitar 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona en un disolvente alcohólico, y una composición farmacéutica que comprende el mencionado cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona cristal de tipo B de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por tener picos de difracción característicos (2\theta) a 10,5º \pm 0,5º, 18,4º \pm 0,5º, 20,9º \pm 0,5ºC, 23,0º \pm 0,5º, 26,6º \pm 0,5º y 29,2º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo;

el cristal de tipo C de dicho compuesto caracterizado por tener picos de difracción característicos (2\theta) a 12,5º \pm 0,2º, 14,5º \pm 0,2º, 17,6º \pm 0,5ºC, 18,8º \pm 0,5º, 22,1º \pm 0,5º, 25,9º \pm 0,5º, 26,6º \pm 0,5º y 28,3º \pm 0,5º en un patrón de difracción de rayos X en polvo; y

el cristal tipo D de dicho compuesto caracterizado por tener picos de difracción característicos (2\theta) a 10,7º \pm 0,2º, 14,5º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,4º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 20,5º \pm 0,2º, 22,2º \pm 0,2º, 25,3º \pm 0,2º, 26,8º \pm 0,2º y 27,8º \pm 0,2º en un patrón de difracción de rayos X.

Breve explicación de la invención

La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristal de tipo A.

La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristal de tipo B.

La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristal de tipo C.

La figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de cristal de tipo D.

La figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 6-247945/1994.

La figura 6 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 10-139768/1998.

La figura 7 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial del cristal de tipo A.

La figura 8 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial del cristal de tipo B.

La figura 9 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial del cristal de tipo C.

La figura 10 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial del cristal de tipo D.

La figura 11 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 6-247945/1994.

La figura 12 muestra un patrón de calorimetría de exploración diferencial de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar (KOKAI) Nº.: (Hei) 10-139768/1998.

Mejor modo para llevar a cabo esta invención

El tipo novedoso de cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona de la presente invención, es decir, MCC-555, es un cristal de un compuesto representado mediante la fórmula química siguiente.

1

MCC-555 se puede obtener calentando y agitando una cualquiera de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas, preferiblemente una mezcla de formas polimórficas que contiene el cristal de tipo A, en un disolvente alcohólico.

El disolvente alcohólico no está particularmente limitado. Los ejemplos preferidos incluyen alcoholes alifáticos, más preferiblemente alcoholes alifáticos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Más específicamente, ejemplos incluyen etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol o similares. De acuerdo con la presente invención, se puede usar lo más preferiblemente etanol, en particular, etanol anhidro.

Las condiciones de reacción no están particularmente limitadas. El cristal se puede obtener fácilmente con buena reproducibilidad calentando y agitando una mezcla en forma de una suspensión preferiblemente bajo presión atmosférica o bajo presión y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC a temperatura de reflujo, preferiblemente en el intervalo de 70 a 85ºC.

Cuando una cualquiera de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas se calienta a una temperatura en el intervalo de temperatura óptimo para producir MCC-555, se prefiere que el disolvente alcohólico se use en una cantidad suficiente para lograr al menos disolución parcial de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona. Generalmente, es suficiente usar aproximadamente de 4 a 10 ml de un alcohol por 1 g de una cualquiera de las formas cristalinas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona o una mezcla de las mismas; sin embargo, un mejor resultado se puede obtener usando una cantidad incrementada o decrementada de un alcohol.

El tiempo de calentamiento requerido para completar sustancialmente la formación de MCC-555 de acuerdo con el procedimiento citado puede variar de varios minutos a aproximadamente 5 horas o más. Un tiempo de calentamiento óptimo requerido para un procedimiento individual puede variar dependiendo de varios factores tales como temperatura, una cantidad de disolvente y similares. Cuando el procedimiento anterior se lleva a cabo calentando y sometiendo a reflujo etanol a presión atmosférica, o calentando a aproximadamente 78ºC bajo presión, un tiempo requerido para completar sustancialmente la formación del cristal de tipo A deseado es generalmente aproximadamente 2-5 horas. El grado de formación de MCC-555 se puede observar recogiendo una muestra, enfriando la muestra a temperatura ambiente, aislando precipitados mediante filtración y midiendo los precipitados mediante difractometría de rayos X en polvo. Como se describirá más adelante, cada una de las formas polimórficas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona proporciona bandas de absorción características respectivas.

Cuando 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona se calienta y suspende en etanol como un disolvente, el cristal tipo D definido en el presente documento o una mezcla de cristales de tipo A y tipo D puede obtenerse algunas veces como un producto, si una temperatura de calentamiento está por debajo de 78ºC, o si el tiempo de calentamiento es insuficiente; incluso aunque el calentamiento se lleve a cabo a una temperatura en el intervalo anteriormente mencionado adecuado para la formación del cristal de tipo A.

Las formas cristalinas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona y mezclas de la misma se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar Nº^{s}.: (Hei) 6-247945/1994 y (Hei) 10-139768/1998, o mediante procedimientos similares.

El cristal de tipo B de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona se puede obtener mediante recristalización de una cualquiera de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas a partir de un disolvente orgánico, preferiblemente a partir de tolueno, a una baja temperatura, preferiblemente a aproximadamente 0ºC.

El cristal tipo C se puede obtener mediante recristalización de una de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas a partir de un disolvente orgánico, preferiblemente 1-propanol o 1-butanol.

El cristal tipo D se puede obtener mediante recristalización de una de las formas cristalinas o una mezcla de las mismas a partir de un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente mezclado de acetato de etilo y hexano.

La forma polimórfica obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar Nº.: (Hei) 6-247945/1994 se caracteriza por los datos mostrados en la figura 5 y la figura 11, y la forma polimórfica obtenida mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar Nº.: (Hei) 10-139768/1998 se caracteriza por los datos mostrados en la figura 6 y la figura 12. Comparando los datos mostrados en estas figuras con los datos correspondientes del cristal de tipo A de la presente invención, puede entenderse fácilmente que esas sustancias conocidas compuestas de una mezcla son diferentes de las sustancias de la presente invención. Por ejemplo, hay diferencias entre los cristales obtenidos mediante los procedimientos convencionales y el cristal de la presente invención en patrones de difracción de rayos X en polvo. Además, hay diferencias patentes en calorimetría de exploración diferencial como se muestra en figuras 7, 11 y 12, es decir, el cristal de tipo A se caracteriza mediante un pico agudo endotérmico debido a la fusión que comienza a aproximadamente 149ºC, mientras que ambos de los cristales obtenidos mediante los procedimientos convencionales muestran propiedad endotérmica debido a la fusión a una temperatura más baja que aquella observada en el cristal de tipo A. Comparando los datos mostrados en estas figuras con los datos correspondientes de los cristales de tipo B, C y D de la presente invención, puede entenderse fácilmente que aquellas sustancias conocidas compuestas de una mezcla son diferentes de las sustancias de la presente invención.

Los datos de difracción de rayos X en polvo y los datos de calorimetría de exploración diferencial demuestran claramente que la sustancia de la presente invención tiene formas cristalinas diferentes de las formas cristalinas conocidas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona.

El compuesto de la presente invención tiene excelente acción hipoglucémica e hipolipidémica, y se puede usar como un medicamento. El compuesto se puede añadir con uno o más transportadores ordinarios y prepararse como una preparación farmacéutica adecuada para cada vía de administración. Por ejemplo, las preparaciones para administración oral se pueden elaborar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos y otros. Para la elaboración de preparaciones sólidas para administración oral, se pueden usar excipientes convencionales, agentes aglutinantes, lubricantes, colorantes, disgregantes y otros. Los agentes hipoglucémico e hipolipidémico se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de diabetes y una complicación de la misma, hiperlipidemia y una complicación de la misma, hiperuricemia, leucemia, y pancreatitis.

Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón, talco, estearato de magnesio, celulosa cristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, glicerina, alginato de sodio, goma arábiga y similares. Ejemplos de los aglutinantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio,, talco, y similares. Además, los colorantes conocidos usados comúnmente, los agentes disgregantes y similares se pueden usar adecuadamente. Los comprimidos se pueden recubrir en una manera bien conocida.

Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones acuosas o aceitosas, disoluciones, jarabes, elixires u otras, y tales preparaciones se pueden elaborar mediante un procedimiento convencional. Cuando se prepara una inyección, el compuesto de la presente invención se puede añadir con un modificador de pH, un agente tamponador, un estabilizador, una isotonicidad, un agente anestésico local y otros, y se puede preparar como inyecciones subcutáneas, intramusculares, o intravenosas en una forma convencional. Como una base material para la elaboración de supositorios, por ejemplo se pueden usar bases de aceites y de grasas tales como manteca de cacao, polietilenglicol, Witepsol (marca registrada de Dynamite Nobel) y otras.

Las dosis de preparación farmacéuticas producidas como se describe anteriormente puede variar dependiendo de síntomas, peso corporal y edad de un paciente, vía de administración y similares, y la misma dosis no puede aplicarse siempre. Sin embargo, en general, el compuesto de la presente invención se puede administrar preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 2000 mg por día para un adulto; y generalmente, la dosis se puede administrar preferiblemente una vez al día o dos-cuatro veces al día como porciones definidas.

El cristal de tipo A de la presente invención tiene mayor estabilidad comparada con las otras formas cristalinas, y un único cristal el cual se guarda como la forma estable bajo condiciones diversas en manejo, almacenaje, procedimientos de elaboración de preparaciones usuales y similares. De acuerdo con ello, los medicamentos para tratamiento terapéutico de diabetes y una complicación de la misma, hiperlipidemia y una complicación de la misma y similares se pueden suministrar de forma estable y en una gran cantidad usando el cristal de tipo A de la presente invención. Además, la presente invención proporciona las otras formas cristalinas nuevas, el tipo B, C y D.

Ejemplos

La presente invención se explicará adicionalmente en detalle mediante referencia a ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.

Ejemplo de Referencia 1

Preparación de una mezcla de formas polimórficas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona

Se añadieron 50,0 g de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona (producto aproximadamente purificado, preparado mediante el procedimiento descrito en la Publicación de Patente Japonesa sin Examinar Nº.: (Hei) 10-139768/1998), se añadió a 375 ml de tolueno y se calentó con agitación a temperatura de reflujo. Después de que el sólido se disolvió completamente, la disolución se enfrió a 20ºC con agitación. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se lavó con tolueno y se secó bajo presión reducida obteniendo 48,8 g de una mezcla de formas polimórficas que comprenden los cristales de tipo A y tipo D de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona (98% de la producción teórica). Punto de fusión. 149-151ºC.

Análisis elemental (como C_{21}H_{16}FNO_{3}S):

: Calculado (%): C, 66,13; H, 4,23; N, 3,67.

: Hallado: C, 66,06; H, 4,08; N, 3,68.

Ejemplo 1 (1) Preparación de MCC-555

La mezcla de formas polimórficas de los cristales de tipo A y tipo D obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 (400 mg) se suspendió en etanol (4,0 ml), se calentó a reflujo durante una hora con agitación, y después se enfrió a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con etanol y se secó bajo presión reducida obteniendo 361 mg de MCC-555 como cristales blancos (90% de la producción teórica). Puntos de fusión: 150-152ºC.

Ejemplo 2 (2) Preparación de MCC-555

La mezcla de formas polimórficas de los cristales de tipo A y tipo D obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 (15,0 g) se añadió a etanol (68 ml) y se suspendió con calentamiento bajo presión en un autoclave a 78ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con etanol y se secó bajo presión reducida obteniendo 14,6 g de MCC-555 como cristales blancos (97% de rendimiento teórico).

Punto de fusión: 150-152ºC.

Ejemplo 3 Preparación de cristal de tipo B

La mezcla de formas polimórficas de los cristales de tipo A y tipo D obtenidos en el ejemplo de referencia 1 (1,62 g) se añadió a tolueno (250 ml) y se calentó a aproximadamente 65ºC con agitación. Después de que los cristales se disolvieron completamente, la disolución se enfrió lentamente a aproximadamente 0ºC con agitación. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente obteniendo 0,94 g de cristales de tipo B como cristales blancos (58% de rendimiento teórico). Punto de fusión: 148-150ºC.

Ejemplo 4 Preparación de cristal de tipo C

La mezcla de formas polimórficas de los cristales de tipo A y tipo D obtenidos en el ejemplo de referencia 1 (300 mg) se añadió a 1-propanol (2,0 ml) y se calentó a temperatura de reflujo con agitación. Después de que los cristales se disolvieran completamente, la disolución se enfrió lentamente a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con 1-propanol y se secó bajo presión reducida obteniendo 281 mg de cristales de tipo C como cristales blancos (94% de rendimiento teórico). Punto de fusión: 144-146ºC.

Ejemplo 5 Preparación de cristal de tipo D

Se añadieron 7,0 g de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona (producto semipurificado) a un disolvente mezclado de 100 ml de acetato de etilo y 80 ml de hexano, y después se calentó con agitación a temperatura de reflujo. Después de que el material sólido se disolvió completamente, la disolución se enfrió a temperatura ambiente con agitación. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida obteniendo 5,4 g de cristales de tipo D como cristales blancos (77% de rendimiento teórico). Punto de fusión: 145-147ºC.

Análisis elemental (como C_{21}H_{16}FNO_{3}S):

: Calculado (%): C, 66,13; H, 4,23; N, 3,67.

: Hallado: C, 66,35; H, 4,20; N, 3,63.

Ejemplo 6 Preparación de cristal individual de tipo A

El cristal de tipo A obtenido en el ejemplo 1 o ejemplo 2 (2,26 g) se añadió con tolueno (50,5 g), y la mezcla se calentó a 100ºC con agitación suave. La mezcla se enfrió después a 90ºC a velocidad de enfriamiento de 2ºC/minuto, y el disolvente se evaporó suavemente bajo presión reducida a 300 mm de Hg. Después de la evaporación a sequedad, el residuo se enfrió a 30ºC a velocidad de enfriamiento de 2ºC/minuto y después se dejó permanecer enfriando a temperatura ambiente obteniendo un cristal individual incoloro de 0,21 mm x 0,066 mm x 0,027 mm. La intensidad del cristal individual resultante se midió mediante difractómetro bidimensional de rayos X SMART 1000 usando MoK \alpha (50 kV, 40 mA) a -170ºC, y después la estructura se caracterizó de acuerdo al procedimiento directo llevando a cabo el análisis de estructura de alta precisión basado en el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa.

Datos cristalográficos

Constante de Retículo

a: 15,843(2) \ring{A}

b: 18,380(3) \ring{A}

c: 6,0002(9) \ring{A}

\alpha: 91,576(3)º

\beta: 95,776(1)º

\gamma: 84,764(4)º

Volumen: 1730,9(4) \ring{A}^{3}

Grupo de espacio: P1

Z: 4

Dx: 1,464 g/cm^{3}.

\vskip1.000000\baselineskip

Sobre la base de la estructura cristalina, el patrón de polvo se simuló para confirmar que el cristal individual resultante fue el cristal de tipo A.

Ejemplo 7 Preparación de cristal individual de tipo B

El polvo del cristal de tipo A obtenido en el ejemplo 1 o el ejemplo 2 se añadió a un disolvente mezclado de 500 \mul de tolueno, 200 \mul de etanol y 100 \mul de metanol y la mezcla se dejó permanecer a temperatura ambiente durante tres meses obteniendo un cristal individual transparente e incoloro de 0,3 mm x 0,3 mm x 0,05 mm. La intensidad del cristal individual resultante se midió mediante difractómetro de cuatro hachas de rayos X ENRAF-Nonius CAD4 (ENRAF-Nonius) usando CuK\alpha (40 kV, 80 mM), y después la estructura se caracterizó de acuerdo al procedimiento directo llevando a cabo el análisis de la estructura de alta precisión basado en el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa.

Datos cristalográficos

Constante de Retículo

a: 11,158(3) \ring{A}

b: 6,586(1) \ring{A}

c: 49,243(5) \ring{A}

\beta: 93,85(1)º

Volumen: 3610,5(12) \ring{A}^{3}

Grupo Espacial: P21/n

Z: 8

Dx: 1,403 g/cm^{3}

\vskip1.000000\baselineskip

Sobre la base de la estructura cristalina, el patrón de polvo se simuló para confirmar que el cristal individual resultante fue el cristal de tipo B.

Ejemplo 8 Preparación de cristal individual de tipo D

El polvo de cristal de tipo A obtenido en el ejemplo 1 o el ejemplo 2 se añadió a una disolvente mezclado de 300 \mul de metanol, 100 \mul de etanol y 400 \mul de acetonitrilo y la mezcla se dejó permanecer a temperatura ambiente durante aproximadamente cinco días obteniendo un cristal individual transparente e incoloro de 0,33 mm x 0,05 mm x 0,02 mm. La intensidad del cristal individual resultante se midió por difractómetro de cuatro hachas de rayos X ENRAF-Nonius CAD4 (ENRAF-Nonius) usando CuK\alpha (40 kV, 80 mM), y después la estructura se caracterizó de acuerdo al procedimiento directo llevando a cabo el análisis de la estructura de alta precisión basado en el procedimiento de mínimos cuadrados de matriz completa.

Datos cristalográficos

Constante de Retículo

a: 18,458(2) \ring{A}

b: 5,9879(3) \ring{A}

c: 17,819(2) \ring{A}

\beta: 115,94(1)º

Volumen: 1771,0(3) \ring{A}^{3}

Grupo Espacial: P21/n

Z: 4

Dx: 1,427 g/cm^{3}

\vskip1.000000\baselineskip

Sobre la base de la estructura cristalina, el patrón de polvo se simuló para confirmar que el cristal individual resultante fue el cristal de tipo D.

Ejemplo de ensayo 1

Características de diversas formas cristalinas (1) Análisis de difracción de rayos X en polvo

Los patrones de difracción de rayos X en polvo de las cuatro formas polimórficas de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona, es decir, los tipos A, B, C, y D, se determinaron mediante un difractómetro de rayos X PW-1700 0 PW-1770 (Philips).

Los patrones de difracción de las formas polimórficas se muestran en figuras 1 a 4. Los picos característicos de las formas cristalinas se resumen en tabla 1.

TABLA 1

Forma cristalina	Pico característico (2\theta)
A	Picos agudos a 11,4º, 16,9º, 17,6º, 22,3º y 25,5º
B	Picos agudos a 10,2º, 21,0º, 22,7º y 29,0º
C	Picos agudos a 12,2º, 14,3º, 17,5º y 22,0º
D	Picos agudos a 10,6º, 17,4º, 22,1º y 25,2º

Como se ve claramente a partir de estos patrones de difracción de rayos X en polvo, 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona existe como las cuatro formas polimórficas las cuales proporcionan diferentes patrones de reacción.

Los análisis de rayos X en polvo de los cuatro cristales distinguibles, es decir, los tipos de cristales A-D, se repitieron varias veces. Como un resultado, la desviación experimental ligera de valores de 2\theta de los picos característicos se observó en todas las determinaciones, principalmente atribuible a diferencias en la orientación preferida de las muestras de prueba. De acuerdo con ello, en las reivindicaciones adjuntas y en la memoria descriptiva, los picos característicos se definen como valores que indican la media de los valores dispersos de 2\theta de los picos característicos conjuntamente con el intervalo de dispersión. Debería notarse así que las medias de los picos característicos definidos en las reivindicaciones y la memoria descriptiva no son necesariamente idénticas a los valores de los picos característicos mostrados en la tabla 1.

(2) Análisis de calorimetría de exploración diferencial (DSC)

Una muestra (1-3 mg) se situó en un medidor de DSC (Perkin-Elmer) o TAS-200 (RIGAKU CORPORATION) y la medida se llevó a cabo calentando a una velocidad de 20ºC/minuto.

Los resultados obtenidos se muestran en las figuras 7 a 10 y en la tabla 2.

TABLA 2

Forma cristalina	Característica
A	Banda endotérmica aguda con un pico a 152ºC
B	Banda endotérmica aguda con un pico a 128ºC
C	Banda endotérmica aguda con un pico a 146ºC
D	Banda endotérmica aguda con un pico a 147ºC

Cada forma cristalina proporcionó pico endotérmico aparentemente distinguible, y las diferencias de las formas polimórficas se verificaron también mediante este análisis.

(3) Observación microscópica

Las formas cristalinas de cristales tipo A-D se examinaron bajo un microscopio óptico. Como un resultado, se ha encontrado que los cristales de tipo A y tipo D eran agujas, y los cristales de tipo A eran relativamente más largos. Se ha encontrado también que los cristales de tipo B y tipo C estaban compuestos de cristales masivos en diversidad de tamaños. Las diferencias en forma se reconocen también claramente entre las formas cristalinas reconocidas.

Ejemplo de Prueba 2

Estabilidad de las formas cristalinas plurales (1) Cambio de una forma de cristal mediante fusión-solidificación

Una muestra (1-3 g) de cada uno de los cristales de tipos A-D se situó en un medidor de calorimetría de exploración diferencial TAS-200 (RIKAGU CORPORATION), y se fusionó calentando a una velocidad de 10ºC/minuto hasta una temperatura donde los cristales se fusionaron completamente. Después, la muestra se enfrió inmediatamente permitiendo resolidificación. Las formas de cristal resultantes se muestran en tabla 3.

TABLA 3

Forma cristalina antes de la prueba	Forma cristalina después de la prueba
A	A
B	A
C	A
D	A

Cada una de las diferentes formas cristalinas, es decir, tipos A y D, proporcionaron cristales de tipo A después de la fusión en estos experimentos. Los resultados demostraron que el cristal de tipo A tuvo mayor estabilidad térmica comparada a los otros cristales.

(2) Estabilidad frente al impacto físico

Una muestra (1 g) de cada uno de los cristales de tipo A-D se situó en un mortero de ágata, y se molió durante 1 minuto, y se determinó el patrón de difracción de rayos X de la muestra molida. El patrón se comparó con aquel de la forma cristalina antes del molimiento para examinar un cambio de una forma cristalina. Los resultados se muestran en la tabla 4.

TABLA 4

Forma cristalina	Cambio tras molimiento
A	Sin ningún cambio
B	Cambiado parcialmente
C	Sin ningún cambio
D	Cambiado parcialmente

Se observaron cambios parciales debidos al impacto mediante el molimiento en los cristales de tipos B y D. Mientras, los cristales de tipos A y C no proporcionaron ningún cambio, lo cual reveló su estabilidad frente al impacto físico.

(3) Estabilidad térmica

Una muestra (aproximadamente 50 mg) de cada uno de los cristales de tipos A, C y D se situó en una botella de vidrio transparente, y se calentó bajo atmósfera en un horno a 70ºC durante 24 horas. Después de enfriar, el patrón de difracción de rayos X en polvo se midió para examinar un cambio de la forma cristalina. Como resultado, se observó el cambio parcial de la forma cristalina en los cristales de tipo C, mientras que los cristales de tipo A y D no proporcionaron ningún cambio en las formas cristalinas y se encontró que tienen excelente estabilidad térmica.

(4) Estabilidad en un disolvente

Los cristales de tipo A se calentaron con agitación en un estado de suspensión en una diversidad de disolventes incluyendo agua, cloruro de metileno, hexano, acetato de etilo-hexano y etanol, y después examinaron la ausencia o presencia de un cambio de la forma cristalina después del tratamiento. Como resultado, no se observó ningún cambio en los cristales de tipo A antes y después del tratamiento.

Aplicabilidad Industrial

Los resultados de los estudios anteriores en las formas cristalinas plurales de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona demuestran que los cristales de tipo A tienen aparentemente mayor estabilidad comparados con los otros cristales. El cristal de tipo A es la única forma cristalina la cual es estable bajo las diversas condiciones en manejo, procedimientos de almacenaje y de elaboración usuales. Además, el cristal se puede preparar fácilmente con buena reproducibilidad de acuerdo al procedimiento descrito en el presente documento.

Claims

1. Un cristal de tipo A de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 11,5º \pm 0,3º, 22,4º \pm 0,5º y 27,5º \pm 0,5º.

2. El cristal de tipo A de la reivindicación 1 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 11,5º \pm 0,3º, 17,0º \pm 0,3º, 17,7º \pm 0,2º, 22,4º \pm 0,5º y 25,7º \pm 0,5º.

3. El cristal de tipo A de la reivindicación 1 ó 2 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 11,5º \pm 0,3º, 14,5º \pm 0,2º, 16,2º \pm 0,3º, 17,0º \pm 0,3º, 17,0º \pm 0,2º, 18,6º \pm 0,3º, 19,1º \pm 0,2º, 21,3 \pm 0,4º, 22,4º \pm 0,5º, 25,7º \pm 0,5º y 28,3º \pm 0,5º.

4. El cristal de tipo A de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado por una banda endotérmica aguda con un pico a 152ºC obtenida a partir de análisis de calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el cristal de tipo A de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. El cristal de tipo A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar como un medicamento.

7. Uso de un cristal de tipo A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de diabetes y una complicación de la misma, hiperuricemia, leucemia, y pancreatitis.

8. Un procedimiento para preparar el cristal de tipo A de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, el cual comprende una etapa de calentar y agitar 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona en etanol.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en la que el calentamiento y agitación se llevan a cabo bajo presión atmosférica o bajo presión.

10. El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en la que el calentamiento y agitación se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC a temperatura de reflujo.

11. El cristal de tipo B de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X (2\theta) de 10,5º \pm 0,5º, 20,9º \pm 0,5º y 23,0º \pm 0,5º.

12. El cristal de tipo B de la reivindicación 11 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 10,5º \pm 0,5º, 20,9º \pm 0,5º, 23,0º \pm 0,5º y 29,2º \pm 0,5º.

13. El cristal de tipo B de la reivindicación 11 ó 12 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 10,5º \pm 0,5º, 18,4º \pm 0,5º, 20,9º \pm 0,5º, 23,0º \pm 0,5º, 26,7º \pm 0,5º y 29,2º \pm 0,5º.

14. El cristal de tipo B de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 caracterizado por una banda endotérmica aguda con un pico a 128ºC obtenido a partir de análisis de calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto.

15. El cristal de tipo C de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X (2\theta) de 12,5º \pm 0,5º, 14,5º \pm 0,5º y 22,1º \pm 0,5º.

16. El cristal de tipo C de la reivindicación 15 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 12,5º \pm 0,5º, 14,5º \pm 0,5º, 17,6º \pm 0,5º y 22,1º \pm 0,5º.

17. El cristal de tipo C de las reivindicaciones 15 ó 16 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 12,5º \pm 0,5º, 14,5º \pm 0,5º, 17,6º \pm 0,5º, 18,8º \pm 0,5º, 22,1º \pm 0,5º, 25,9º \pm 0,5º, 26,6º \pm 0,5º y 28,3º \pm 0,5º.

18. El cristal de tipo C de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 caracterizado por una banda endotérmica aguda con un pico a 146ºC obtenido a partir de análisis de calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto.

19. El cristal de tipo D de 5-[{6-(2-fluorobencil)oxi-2-naftil}metil]-2,4-tiazolidinadiona caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X (2\theta) de 17,4º \pm 0,2º, 22,2º \pm 0,2º y 25,3º \pm 0,2º.

20. El cristal de tipo D de la reivindicación 19 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 10,7º \pm 0,2º, 17,4º \pm 0,2º, 22,2º \pm 0,2º y 25,3º \pm 0,2º.

21. El cristal de tipo D de la reivindicación 19 ó 20 caracterizado por picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo (2\theta) de 10,7º \pm 0,2º, 14,5º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,4º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 20,5º \pm 0,2º, 22,2º \pm 0,2º, 25,3º \pm 0,2º, 26,8º \pm 0,2º y 27,8º \pm 0,2º.

22. El cristal de tipo D de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 caracterizado por una banda endotérmica aguda con un pico a 147ºC obtenido a partir de análisis de calorimetría de exploración diferencial a una velocidad de calentamiento de 20ºC/minuto.

23. Un procedimiento para preparar el cristal A de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 incluyendo la etapa de fusión del cristal de tipo B de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, el cristal de tipo C de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 o el cristal de tipo D de una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22 y la solidificación del mismo.