KR100652326B1 - 5-[(6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸)메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 결정체 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
본 발명은 분말 X선 회절패턴에 있어서, 11.5°± 0.3°, 14.5°± 0.2°, 16.2°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 18.6°± 0.3°, 19.1°± 0.2°, 21.3°± 0.4°, 22.4°± 0.5°, 25.7°± 0.5°및 28.3°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가지는 것을 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형 결정체, 그 제조방법 및 이것을 함유시킨 의약 조성물에 관한 것이다. 이 결정체는 안정성이 우수하고, 취급, 저장 및 의약 제제시에 유리하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 B형, C형 및 D형 결정체에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 당뇨병 및 그 합병증, 고지혈증 및 그 합병증 등의 치료약의 유효성분으로서 유용한 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 신규의 안정한 A형 결정체 (이하, "MCC-555"라 함)에 관한 것이다.
본 출원은 1998년 11월 20일에 일본국에 출원된 특허출원 제10-330546/1998호에 근거한 우선권에 기초하여 출원된 것이다. 또한 관련출원의 크로스 레퍼런스로서는 존슨 앤드 존슨사에 양도된 1999년 11월 19일자 미합중국 특허출원 [Docket No. ORT-1066]가 있다.
당뇨병은 고혈당에 의해 유발되는 복합질환으로서, 혈당을 강하시키는 인슐린의 작용부족에 의해서 일어난다. 당뇨병은 그 병형(病型)에 따라 몇가지 타입으로 분류할 수 있는데, 그 중에서도 인슐린 결핍으로 인해 그 보충을 필요로 하는 인슐린 의존성 당뇨병 (I형 당뇨병)과 인슐린이 충분량 생산되고 있음에도 불구하고 수용체나 당수송 담체의 이상 등의 이유로 해서 작용이 발현되지 않는 인슐린 비의존성 당뇨병 (II형 당뇨병)이 중요시되고 있다.
근년, 인슐린 비의존성 당뇨병의 병인(病因)이기도 한 말초조직에서의 인슐린 저항성을 개선함으로써 혈당을 저하시키는 인슐린 저항성 개선제가 많은 주목을 받고 있다.
본 발명자들의 일부는 우수한 혈당저하 작용 및 혈중지질 저하작용을 가진 인슐린 저항성 개선제인 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온에 관한 발명을 하여 일본국에 특허출원을 하였다 (특개 평6-247945호/1994호 공보 및 특개 평10-139768/1998호 공보). 특개 평6-247945/1994호 공보는 혈당저하 작용 및 혈중지질 저하작용을 가진 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 및 그 염을 포함한 신규의 나프탈렌 유도체에 관한 것이고, 특개 평10-139768/1998호 공보는 그 공업적 제법에 관한 것이다.
본 발명은 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 신규한 결정형이 기타의 결정형과 비교하여 명백히 우수하다는데 근거하고 있다. 이 신규한 결정형을 "A형 결정체"라 부르기로 하고, 본 명세서에서 설명하고 있는 기타의 결정형을 편의상 "B형 결정체", "C형 결정체" 및 "D형 결정체"라 부르기로 한다. A형 결정체는 신규한 결정형이며, 그 우수한 안정성 및 제조방법은 아직까지 알려진 바가 없다. 특개 평6-247945호/1994호 공보에 기재된 방법에 의하면 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 아세트산 에틸과 헥산의 혼합용매 존재하에 재결정함으로써 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 정다형(polymorphic form)을 얻고 있다. 이 방법에서는 기열온도나 용매의 량 혹은 혼합비 등, 여러가지 요인에 따라 얻어지는 생성 물은 본 명세서에서 칭하는 D형 결정체이거나 또는 D형 결정체를 주성분으로 하는 혼합물이어서 A형 결정체 단독으로는 얻어지지 않는다. 그리고 특개 평10-139768/1998호 공보에 기재된 방법에 의하면 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 용매인 톨루엔중에서 재결정함으로써 이 화합물의 결정다형을 얻고 있다. 이 방법에서는 가열온도, 냉각속도, 용매량 등, 여러가지 요인에 따라 수득되는 생성물은 혼합비율이 변화하기는 하지만 대부분의 경우 A형과 D형 결정체의 혼합물로 된다. 그러나 이들 특허에는 결정다형의 존재 가능성에 대해서는 기재되어 있지 않으므로 A형, B형, C형 및 D형 결정체에 대해서는 어떠한 정보도 시사되어 있지 않다.
본 발명은 이러한 공지의 결정체와는 다른, 우수한 안정성과 취급, 저장 및 의약제제의 제조에 유리한 신규한 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은 분말 X선 회절패턴 (diffraction pattern)에 있어서 11.5°± 0.3°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형 결정체를 제공하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면 분말 X선 회절패턴에 있어서 11.5°± 0.3° 및 25.7°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 A형 결정체; 분말 X선 회절패턴에 있어서 22.4°± 0.5°및 25.7°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 A형 결정체; 분말 X선 회절패턴에 있어서 11.5°± 0.3° 및 22.4°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 A형 결정체; 분말 X선 회절패턴에 있어서 11.5°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 22.4°± 0.5°및 25.7°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 A형 결정체; 및 분말 X선 회절패턴에 있어서 11.5°± 0.3°, 14.5°± 0.2°, 16.2°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 18.6°± 0.3°, 19.1°± 0.2°, 21.3°± 0.4°, 22.4°± 0.5°, 25.7°± 0.5°및 28.3°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 A형 결정체가 제공된다.
또한, 본 발명은 알코올 용매중에서 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 가열, 교반하는 단계를 포함하는 상기한 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형 결정체의 제조방법 및 상기한 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형 결정체와 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
더욱이 본 발명은 분말 X선 회절패턴에 있어서 10.5°± 0.5°, 18.4°± 0.5°, 20.9°± 0.5°, 23.0°± 0.5°, 26.7°± 0.5°및 29.2°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 B형 결정체; 분말 X선 회절패턴에 있어서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.8 °± 0.5°, 22.1°± 0.5°, 25.9°± 0.5°, 26.6°± 0.5°및 28.3°± 0.5°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 C형 결정체; 및 분말 X선 회절패턴에 있어서 10.7°± 0.2°, 14.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 20.5°± 0.2°, 22.2°± 0.2°, 25.3°± 0.2°, 26.8°± 0.2°및 27.8°± 0.2°에서 특징적인 흡수 피이크 (2θ)를 가진 것을 특징으로 하는 상기 화합물의 D형 결정체를 제공한다.
도 1은 A형 결정체의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 2는 B형 결정체의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 3은 C형 결정체의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 4는 D형 결정체의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 5는 특개 평6-247945/1994호 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 얻어진 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 6은 특개 평10-139768/1998호 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 얻어진 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 분말 X선 회절패턴을 나타낸 도면.
도 7은 A형 결정체의 시차주사(示差走査) 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
도 8은 B형 결정체의 시차주사 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
도 9는 C형 결정체의 시차주사 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
도 10은 D형 결정체의 시차주사 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
도 11은 특개 평6-247945/1994호 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 얻어진 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 시차주사 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
도 12는 특개 평10-139768/1998호 공보에 개시되어 있는 방법에 의해 얻어진 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 시차주사 열량분석 패턴을 나타낸 도면.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 신규한 A형 결정체, 즉 MCC-555는 아래의 화학식으로 나타내어진다.
MCC-555는 여러가지의 결정체 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 A형 결정체를 함유한 결정다형 혼합물을 알코올 용매중에서 가열교반함으로써 얻을 수가 있다.
알코올 용매로서는 특히 제한되지 않으나, 바람직하게는 지방족 알코올, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼4의 지방족 알코올이며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등을 들 수 있다. 본 발명에서는 특 히 에탄올을, 가장 바람직하게는 무수 에탄올을 사용할 수 있다.
반응조건은 특히 제한은 없으나, 바람직하게는 상압 내지 가압하에 약 50℃ 내지 환류온도의 온도범위, 바람직하게는 70∼85℃의 온도범위에서 현탁상태에서 혼합물을 가열교반함으로써 용이하고도 재현성 양호하게 결정체를 얻을 수 있다.
MCC-555를 제조함에 있어서 여러가지 결정체 혹은 이들의 혼합물을 상기한 최적온도 범위내의 온도로 가열할 경우, 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 적어도 부분적 용액화를 달성하는데 충분한 량의 알코올 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 여러가지의 결정체 혹은 이들의 혼합물 1 g당 약 4∼10 ml의 알코올을 사용하면 충분하지만, 경우에 따라서는 더욱 많은 량 혹은 소량의 알코올에 의해 보다 양호한 결과를 얻을 수가 있다.
상기한 방법에 의해 MCC-555를 실질적으로 완전히 생성시키는데 필요한 가열시간은 수 분 내지 약 5 시간 이상까지 변화시킬 수가 있다. 각 경우에서 필요로 하게 되는 최적가열 시간은 온도 및 용매량 등의 몇가지 요인에 따라 변화한다. 에탄올을 상압에서 가열환류 또는 가압조건하에서 약 78℃에서 가열함으로써 상기한 방법을 실시할 경우, 소망의 A형 결정체를 실질적으로 완전히 생성시키는데 요하는 시간은 일반적으로 약 2∼5 시간이다. MCC-555의 생성 정도는 시료를 채취하여 실온까지 냉각한 후 침전을 여과하여 분리하고, 침전의 분말 X선 회절패턴을 측정함으로써 관찰할 수 있다. 아래에서 설명하는 바와 같이 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 각 결정다형은 각각 특징적인 흡수띠 (absorption band)를 나타낸다.
5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 에탄올 용매중에서 가열하여 현탁함에 있어서 가열온도가 78℃보다 낮은 경우 혹은 A형 결정체의 생성에 적합한 상기 온도범위내의 온도에서 가열을 하더라도 가열시간이 불충분한 경우에는 수득되는 생성물은 본 명세서에서 정의된 D형 혹은 A형과 D형 결정체의 혼합물이 된다.
그리고 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 여러가지의 결정체 또는 이들의 혼합물은 특개 평6-247945/1994호 공보, 특개 평10-139768/1998호 공보 및 이들에 기재된 방법에 준하여 제조할 수가 있다.
한편, 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 여러가지의 B형 결정체는 여러가지 결정체 또는 이들의 혼합물을 유기용매, 바람직하게는 톨루엔 용매에 의하여 저온, 바람직하게는 약 0℃에서 재결정함으로써 얻을 수가 있다.
C형 결정체는 여러가지 결정체 또는 이들의 혼합물을 유기용매, 바람직하게는 1-프로판올 또는 1-부탄올 등의 알코올 용매에 의하여 재결정함으로써 얻을 수가 있다.
더욱이 D 결정체는 여러가지 결정체 또는 이들의 혼합물을 유기용매, 바람직하게는 아세트산 에틸과 헥산의 혼합용매에 의하여 재결정함으로써 얻을 수가 있다.
특개 평6-247945/1994호 공보에 개시되어 있는 결정다형은 도 5 및 도 11에 나와 있는 데이터에 의해 특징지어지고, 또한 특개 평10-139768/1998호 공보에 개시되어 있는 결정다형은 도 6 및 도 12에 나와 있는 데이터에 의해 특징지어진다. 이들 도면의 데이터와 본 발명의 A형 결정체의 대응하는 데이터를 비교하면 혼합물을 함유한 이들 기지의 물질과 본 발명의 물질이 다르다는 것을 알 수 있다. 예컨대 종래법으로 얻어진 결정체와 본 발명의 결정체 사이의 분말 X선 회절패턴에는 차이가 있을 뿐만 아니라 도 7, 도 11 및 도 12에 나와 있는 시차주사 열량분석 데이터의 차이도 명백한데, 즉 A형 결정체에서는 약 149℃에서 개시하는 융해에 의한 예리한 한개의 흡열 피이크를 가진 것을 특징으로 하지만 종래법의 결정체에서는 어느것이나 A형 결정체보다 저온에서의 융해에 의한 흡열을 나타내고 있다. 이들 도면에 나온 데이터와 본 발명의 B형, C형 및 D형 결정체의 상응한 데이터를 비교하면 혼합물로 된 이들 기지의 물질은 본 발명의 물질과는 상이함을 쉽사리 알 수 있다.
분말 X선 회절패턴 및 시차주사 열량분석 데이터로부터 본 발명의 물질이 기지의 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온과는 상이한 결정형인 것이 명백히 나타나 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 혈당저하 작용 및 혈중지질 저하작용을 가지며, 의약으로서 사용할 수가 있고, 이 화합물에 1종 이상의 통상적인 담체를 첨가하여 각각의 투여경로에 따른 의약제제로 할 수가 있다. 예컨대 경구투여용 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등의 형태로 조제된다. 경구투여용 고형제제의 제조시에는 관용의 부형제, 결합제, 활택제, 기타의 착색제, 붕괴제 등을 사용할 수 가 있다. 이러한 혈당 및 혈중지질 저하작용의 약제는, 예컨대 당뇨병 및 그 합병증과 고지혈중 및 그 합병증, 과뇨산혈증, 백혈병 및 췌장염의 치료를 위해 사용할 수가 있다.
부형제의 예로서는 락토오스, 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산 나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있고, 결합제의 예로서는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 쉘락, 사카로오스 등을 들 수 있으며, 활택제의 예로서는 스테아르산 마그네슘, 탈크 등을 들 수 있다. 그 외에 착색제, 붕괴제도 통상적으로 사용되는 공지의 것이 적절히 사용된다. 그리고 정제는 공지의 방법으로 코우팅해도 좋다.
액상제제는 수성 또는 유성의 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭시르제, 기타이어도 좋고, 통상 사용되는 방법으로 조제된다. 주사제를 조제할 경우는 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장제, 국소 마취제 등을 첨가하여 통상의 방법으로 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다. 좌제를 제조할 때의 기제로서는, 예컨대 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 위텝졸 (Witepsol; Dynamite Nobel사의 등록상표) 등의 유지성 기제를 사용할 수 있다.
이렇게 하여 제조되는 의약제제의 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 투여형태 등에 따라 다른데, 동일한 투여량을 항시 적용할 수 없으나 통상적으로 성인 1인당 본 발명 화합물을 약 0.01∼2000 mg의 범위내의 양으로 하는 것이 바람직하며, 이것은 통상 1일 2∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 A형 결정체는 기타의 결정체에 비하여 안정성이 우수하고, 통상적인 취급, 저장 및 제제화 등의 여러가지 조건하에서 안정한 형태를 취하는 유일한 결정체이다. 따라서 본 발명의 A형 결정체를 사용하여 당뇨병 및 그 합병증, 고지혈증 및 그 합병증 등의 치료약을 안정하고도 대량으로 공급할 수가 있다. 더욱이 본 발명에 의하여 기타의 신규한 B형, C형 및 D형 결정체를 제공한다.
아래에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하는데, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 결정다형 혼합물의 제조
50.0 g의 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 [일본국 특개 평10-139768/1998호 공보에 기재된 방법에 의해 제조한 조(粗)정제물]을 375 ml의 톨루엔에 가하고 환류온도에서 가열교반하였다. 고체가 완전히 용해한 후 용액을 교반하면서 20℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세정한 후 감압하에 건조함으로써 48.8 g의 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형과 D형을 함유한 결정다형 혼합물을 얻었다 (수율: 이론치의 98%). 융점: 149∼151℃
원소 분석치 C21H16FNO3S로서
계산치(%): C, 66.13; H, 4.23; N, 3.67
실측치(%): C, 66.06; H, 4.08; N, 3.68
실시예 1: MCC-555의 제조 (1)
참고예 1에서 얻은 A형과 D형의 결정다형 혼합물 (400 mg)을 에탄올 (4.0 ml)중에 가하여 현탁하고 1 시간 가열환류한 후 교반하면서 실온까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세정한 후 감압하에 건조함으로써 361 mg의 MCC-555를 백색결정으로서 얻었다 (수율: 이론치의 90%). 융점: 150∼152℃
실시예 2: MCC-555의 제조 (2)
참고예 1에서 얻은 A형과 D형의 결정다형 혼합물 (15.0 g)을 에탄올 (68 ml)중에 가하고, 오토클레이브중에서 78℃에서 3 시간 감압상태에서 가열현탁한 후, 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 다시 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세정한 후 감압하에 건조함으로써 14.6 g의 MCC-555를 백색결정으로서 얻었다 (수율: 이론치의 97%). 융점: 150∼152℃
실시예 3: B형 결정체의 제조
참고예 1에서 얻은 A형과 D형의 결정다형 혼합물 (1.62 g)을 톨루엔 (250 ml)중에 가하여 약 65℃에서 가열교반하였다. 결정이 완전히 용해한 후 약 0℃까지 교반하면서 서서히 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 실온에서 감압하에 건조함으로써 0.94 g의 B형 결정체를 백색결정으로서 얻었다 (수율: 이론치의 58%). 융점: 148∼150℃
실시예 4: C형 결정체의 제조
참고예 1에서 얻은 A형과 D형의 결정다형 혼합물 (300 mg)을 1-프로판올 (2.0 ml)에 가하여 환류온도에서 가열교반하였다. 결정이 완전히 용해한 후 실온까지 교반하면서 서서히 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 1-프로판올로써 세정한 후 감압하에 건조함으로써 281 mg의 C형 결정체를 백색결정으로서 얻었다 (수율: 이론치의 94%). 융점: 144∼146℃
실시예 5: D형 결정체의 제조
7.0 g의 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온 (반정제물)을 100 ml의 아세트산 에틸과 80 ml의 헥산의 혼합용매에 가하여 환류온도에서 가열교반하였다. 고체가 완전히 용해한 후 실온까지 교반하면서 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 헥산으로써 세정한 후 감압하에 건조함으로써 5.4 g의 D형 결정체를 백색결정으로서 얻었다 (수율: 이론치의 77%). 융점: 145∼147℃
원소 분석치 C21H16FNO3S로서
계산치(%): C, 66.13; H, 4.23; N, 3.67
실측치(%): C, 66.35; H, 4.20; N, 3.63
실시예 6: A형 단결정체의 제조
실시예 1 또는 실시예 2에서 얻은 A형 결정체 (2.6 g)를 톨루엔 (50.5 g)에 가하고 이 혼합물을 완만히 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 2℃/min의 냉각속도로 90℃로 냉각하고 용매를 300 mmHg에서 감압하에 완만히 증발 시켰다. 증발건고한 후에 잔류물을 2℃/min의 냉각속도로 30℃로 냉각한 다음에 실온에서 방냉하여 0.21 mm × 0.066 mm × 0.027 mm의 투명무색의 단결정을 얻었다. 수득한 단결정의 강도를 -170℃에서 MoKα(50 kV, 40 mA)를 사용하는 X선 2차원 회절분석 장치 SMART 1000에 의해 측정한 후에, 풀 매트릭스 최소자승법에 근거하여 고정밀 구조해석을 함으로써 직접법에 의해 구조를 특정하였다.
결정학적 데이터
격자상수
a 15.843(2)Å
b 18.380(3)Å
c 6.0002(9)Å
α 91.576(3)°
β 95.776(1)°
γ 84.764(4)°
체적: 1730.9(4)Å3
공간군:P1
Z:4
Dx: 1.464 g/cm3
결정구조에 근거하여 분말 패턴을 시뮬레이션 함으로써 생성한 단결정이 A형 결정체임을 확인하였다.
실시예 7: B형 단결정체의 제조
실시예 1 또는 실시예 2에서 얻은 A형 결정체 분말을 톨루엔 500 ㎕, 에탄올 200 ㎕ 및 메탄올 100 ㎕의 혼합용매에 가하고 이 혼합물을 실온에서 약 3개월 동안 방치하여 0.3 mm × 0.3 mm × 0.05 mm의 투명무색의 단결정을 얻었다. 수득한 단결정의 강도를 CuKα(40 kV, 80 mA)를 사용하는 X선 4축 회절분석 장치 ENRAF-Nonius CAD4 (ENRAF-Nonius)에 의해 측정한 후에, 풀 매트릭스 최소자승법에 근거하여 고정밀 구조해석을 함으로써 직접법에 의해 구조를 특정하였다.
결정학적 데이터
격자상수
a 11.158(3)Å
b 6.586(1)Å
c 49.243(5)Å
β 93.85(1)°
체적: 3610.5(12)Å3
공간군:P21/n
Z:8
Dx: 1.403 g/cm3
결정구조에 근거하여 분말 패턴을 시뮬레이션 함으로써 생성한 단결정이 B형 결정체임을 확인하였다.
실시예 8: D형 단결정체의 제조
실시예 1 또는 실시예 2에서 얻은 A형 결정체 분말을 메탄올 300 ㎕, 에탄올 100 ㎕ 및 아세토니트릴 400 ㎕의 혼합용매에 가하고 이 혼합물을 실온에서 약 5일 동안 방치하여 0.3 mm × 0.05 mm × 0.02 mm의 투명무색의 단결정을 얻었다. 수득한 단결정의 강도를 CuKα(40 kV, 80 mA)를 사용하는 X선 4축 회절분석 장치 ENRAF-Nonius CAD4 (ENRAF-Nonius)에 의해 측정한 후에, 풀 매트릭스 최소자승법에 근거하여 고정밀 구조해석을 함으로써 직접법에 의해 구조를 특정하였다.
결정학적 데이터
격자상수
a 18.458(2)Å
b 5.9879(3)Å
c 17.819(2)Å
β 115.94(1)°
체적: 1771.0(3)Å3
공간군:P21/n
Z:4
Dx: 1.427 g/cm3
결정구조에 근거하여 분말 패턴을 시뮬레이션 함으로써 생성한 단결정이 D형 결정체임을 확인하였다.
시험예 1: 각종 결정체의 특성
(1) 분말 X선 회절분석
5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 4가지 결정다형, 즉 A형, B형, C형 및 D형의 각 결정체의 분말 X선 회절패턴을 X선 회절장치 PW-1700 혹은 PW-1710 (Philips사제)를 사용하여 측정하였다.
각 결정다형의 특징적인 분말 X선 회절패턴을 도 1 내지 4에 나타내었다. 그리고 각 결정다형에 특징적인 피이크를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
결정형 | 특징적 피이크 (2θ) |
A | 11.4°, 16.9°, 17.6°, 22.3°및 25.5°에서 예리한 피이크 |
B | 10.2°, 21.0°, 22.7°및 29.0°에서 예리한 피이크 |
C | 12.2°, 14.3°, 17.5°및 22.0°에서 예리한 피이크 |
D | 10.6°, 17.4°, 22.1°및 25.2°에서 예리한 피이크 |
이들 분말 X선 회절패턴으로부터 명백한 바와 같이 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온에는 4가지 결정다형이 존재하며 각각 상이한 패턴을 나타내었다.
4가지 상이한 결정체, 즉 A형 내지 D형 결정체의 분말 X선 회절분석을 수회 반복하였다. 그 결과, 각 측정시마다 특징적인 피이크의 2θ값은 약간의 실험상의 편차를 나타내었는데, 이것은 시험 샘플의 바람직한 설치의 차이에서 주로 기인한 것이었다. 따라서 각 청구항 및 명세서에서는 특징적인 피이크를 분산범위와 더불어 특징적인 피이크의 분산 2θ값의 중간을 나타내는 값으로서 정의하고 있다. 여기서 주목해야 할 것은 각 청구항 및 명세서에서 정의된 특징적인 피이크의 중간값 은 표 1에 나온 특징적인 피이크값과 반드시 동일하지 않다는 것이다.
(2) 시차주사 열량분석 (DSC)
시료 (1 - 3 mg)를 시차주사 열량분석 장치 DSC-7 (Perkin Elmer사제) 혹은 TAS-200 (일본국의 理學電機사제)에 설치하여 1분당 20℃의 가열속도로 가열하여 측정을 하였다.
수득한 결과를 도 7 내지 도 10 및 표 2에 나타내었다.
[표 2]
결정형 | 특징 |
A | 152℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드 |
B | 128℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드 |
C | 146℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드 |
D | 147℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드 |
각 결정형에 의하여 명백히 흡열 피이크가 다르며, 이 분석에 의해서도 결정다형의 차이가 확인되었다.
(3) 현미경에 의한 관찰
광학 현미경에 의해 A형 내지 D형의 각 결정체의 형상에 대해 관찰하였다. 그 결과, A형 및 D형 결정체는 침상결정으로 되어 있고, A형의 쪽이 비교적 크며, 그리고 B형 및 C형 결정체는 각종 크기의 괴상(塊狀)의 결정이었다. 형상에 대해서도 분명히 각 결정형에서의 차이가 나타났다.
시험예 2: 각종 결정형의 안정성
(1) 융해-고화에 의한 결정형의 변화
A형 내지 D형의 각 결정의 시료 (1 - 3 mg)를 시차주사 열량분석 장치 TAS- 200 (일본국의 理學電機사제)에 설치하여 1분당 10℃의 가열속도로 결정이 완전히 융해하는 온도까지 가열, 융해시킨 후에 즉시 냉각을 하여 다시 고화시켰다. 수득한 결정형에 관한 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
시험전의 결정형 | 시험후의 결정형 |
A | A |
B | A |
C | A |
D | A |
A형 내지 D형의 각기 상이한 결정체는 이들 시험에서 융해후 어느것이나 A형 결정체로 되었다. 이것은 열적 안정성에 있어서 A형 결정체가 기타의 결정체에 비해 우수함을 나타내고 있다.
(2) 물리적 충격에 대한 안정성
A형 내지 D형의 각 결정의 시료 (1 g)를 마노 유발(瑪瑙乳鉢)에 넣고 1분간 분쇄를 하고, 수득한 분쇄품에 대해 분말 X선 회절패턴을 측정하여 시험전의 결정형과 비교하여 결정형의 변화에 대해 검토하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
결정형 | 분쇄후의 변화 |
A | 변화없음 |
B | 일부 변화 |
C | 변화없음 |
D | 일부 변화 |
B형 및 D형 결정체에서는 분쇄의 충격에 의한 변화가 일부 관찰되었으나, A형 및 C형 결정체는 전혀 변화하지 않아 물리적 충격에 대해서도 안정하다는 것을 나타내었다.
(3) 열적 안정성
A형, C형 및 D형의 각 결정체의 시료 (약 50 mg)를 투명 유리병에 취하여 공기중에서 70℃에서 24 시간 오븐속에서 가열하였다. 냉각한 후, 분말 X선 회절패턴을 측정하여 각 결정형의 변화를 검토하였다. 그 결과, C형 결정체에서 일부 결정형의 변화가 관찰된 반면에 A형 및 D형 결정체는 결정형의 변화가 전혀 없어 열적 안정성이 우수함이 판명되었다.
(4) 용매중에서의 안정성
A형 결정체를 물, 염화 메틸렌, 헥산, 아세트산 에틸-헥산 및 에탄올 등의 여러가지 용매중에서 현탁상태에서 가열교반을 한 후에 처리후의 결정형의 변화의 유무를 검토하였다. 그 결과, A형 결정체는 시험 전후에서 변화가 전혀 관찰되지 않았다.
5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 여러가지 결정형에 대한 상기한 검토결과는 A형 결정체가 기타의 결정체와 비교하여 안정성에서 분명히 우수함을 나타내었다. A형 결정체는 통상적인 취급, 저장 및 제제시의 여러가지 조건하에서 안정한 유일한 결정형이다. 더욱이 여기서 설명한 방법에 의하여 용이하고도 재현성 양호하게 제조할 수가 있다.
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- 아래의 (가) 및 (나) 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 A형 결정체.(가) 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 11.5°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 22.4°± 0.5° 및/또는 25.7°± 0.5°의 피이크, 및/또는(나) 시차 주사 열량분석에서 152℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드.
- 제31항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 11.5°± 0.3°, 14.5°± 0.2°, 16.2°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 18.6°± 0.3°, 19.1°± 0.2°, 21.3°± 0.4°, 22.4°± 0.5°, 25.7°± 0.5°및/또는 28.3°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 A형 결정체.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 11.5°± 0.3°, 22.4°± 0.5° 및 25.7°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 A형 결정체.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 11.5°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 22.4°± 0.5° 및 25.7°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 A형 결정체.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 11.5°± 0.3°, 14.5°± 0.2°, 16.2°± 0.3°, 17.0°± 0.3°, 17.7°± 0.2°, 18.6°± 0.3°, 19.1°± 0.2°, 21.3°± 0.4°, 22.4°± 0.5°, 25.7°± 0.5° 및 28.3°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 A형 결정체.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 시차 주사 열량분석에서 152℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드를 특징으로 하는 A형 결정체.
- 약학적으로 허용되는 담체와 제31항 또는 제32항에 기재된 A형 결정체를 함유해서 되는 의약 조성물.
- 제37항에 있어서, 당뇨병 및 그 합병증과 고지혈증 및 그 합병증, 과뇨산혈증, 백혈병 및 췌장염의 치료에 사용되는 의약 조성물.
- 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온을 에탄올 중에서 가열교반하는 단계를 포함하는, 제31항 또는 제32항에 기재된 A형 결정체의 제조방법.
- 제39항에 있어서, 가열교반을 상압 내지 가압하에 실시하는 제조방법.
- 제39항에 있어서, 가열교반을 50℃ 내지 사용 용매의 환류온도의 범위 내의 온도에서 실시하는 제조방법.
- 아래의 (가) 및 (나) 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 B형 결정체.(가) 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.5°± 0.5°, 20.9°± 0.5°, 23.0°± 0.5° 및/또는 29.2°± 0.5°의 피이크, 및/또는(나) 시차 주사 열량분석에서 128℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드.
- 제42항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.5°± 0.5°, 18.4°± 0.5°, 20.9°± 0.5°, 23.0°± 0.5°, 26.7°± 0.5° 및/또는 29.2°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 B형 결정체.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.5°± 0.5°, 20.9°± 0.5° 및 23.0°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 B형 결정체.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.5°± 0.5°, 20.9°± 0.5°, 23.0°± 0.5° 및 29.2°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 B형 결정체.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.5°± 0.5°, 18.4°± 0.5°, 20.9°± 0.5°, 23.0°± 0.5°, 26.7°± 0.5° 및 29.2°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 B형 결정체.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 시차 주사 열량분석에서 128℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드를 특징으로 하는 B형 결정체.
- 약학적으로 허용되는 담체와 제42항 또는 제43항에 기재된 B형 결정체를 함유해서 되는 의약 조성물.
- 아래의 (가) 및 (나) 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 C형 결정체.(가) 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5°, 17.6°± 0.5° 및/또는 22.1°± 0.5°의 피이크, 및/또는(나) 시차 주사 열량분석에서 146℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드.
- 제49항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.8°± 0.5°, 22.1°± 0.5°, 25.9°± 0.5°, 26.6°± 0.5° 및/또는 28.3°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 C형 결정체.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5° 및 22.1°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 C형 결정체.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5°, 17.6°± 0.5° 및 22.1°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 C형 결정체.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 12.5°± 0.5°, 14.5°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.8°± 0.5°, 22.1°± 0.5°, 25.9°± 0.5°, 26.6°± 0.5° 및 28.3°± 0.5°의 피이크를 특징으로 하는 C형 결정체.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 시차 주사 열량분석에서 146℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드를 특징으로 하는 C형 결정체.
- 약학적으로 허용되는 담체와 제49항 또는 제50항에 기재된 C형 결정체를 함유해서 되는 의약 조성물.
- 아래의 (가) 및 (나) 중의 적어도 하나를 특징으로 하는 5-[{6-(2-플루오로벤질)옥시-2-나프틸}메틸]-2,4-티아졸리딘디온의 D형 결정체.(가) 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.7°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 22.2°± 0.2° 및/또는 25.3°± 0.2°의 피이크, 및/또는(나) 시차 주사 열량분석에서 147℃를 피이크로 하는 예리한 흡열 밴드.
- 제56항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.7°± 0.2°, 14.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 20.5°± 0.2°, 22.2°± 0.2°, 25.3°± 0.2°, 26.8°± 0.2° 및/또는 27.8°± 0.2°의 피이크를 특징으로 하는 D형 결정체.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 17.4°± 0.2°, 22.2°± 0.2° 및 25.3°± 0.2°의 피이크를 특징으로 하는 D형 결정체.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.7°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 22.2°± 0.2° 및 25.3°± 0.2°의 피이크를 특징으로 하는 D형 결정체.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 분말 X선 회절패턴(2θ)에서 10.7°± 0.2°, 14.5°± 0.2°, 15.1°± 0.2°, 15.8°± 0.2°, 17.4°± 0.2°, 18.5°± 0.2°, 20.5°± 0.2°, 22.2°± 0.2°, 25.3°± 0.2°, 26.8°± 0.2° 및 27.8°± 0.2°의 피이크를 특징으로 하는 D형 결정체.
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