TWI272944B - Crystals of 5-{6-(2-fluorobenzyl)oxy-2-naphthyl}methyl -2,4-thiazolidinedione - Google Patents

Description

1272944 . 缚 Π) 九、發明說明 [發明所屬之技術領域】 本案係依據1998年11月20日申| 案第10-3 3 0546號主張優先權日，及參考 1 999年〗丨月19日申請之美國專利申請 讓渡給 Johnson & Johnson)。 #【先前技術】 本發明係有關一種穩定且新穎的5 -)氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮 說明書中稱爲''MCC-555")，其可用焉 症，高脂血症和其倂發症，與類似者的界 性成分。 發明背景 ® 糖尿病爲由高糖血症所引起的一種 是由可減低血葡萄糖的胰島素作用之缺 病可根據彼等的病理學狀態而分類成數 重要者爲胰島素依賴型糖尿病（第I型 素缺乏而需要補充胰島素’及非胰島素 Π型糖尿病）其中雖則有足量的胰島素 接受者，醣輸送載體和類似者之異常而 〇 於最近數年內，對於改良胰島素抗 |之日本專利申請 案 ORT- 1 066 (其 〔{ 6- ( 2-氟苄基 A型晶體（於本 r糖尿病及其倂發 ί療性醫藥品之活 發症，且該疾病 所促成的。糖尿 。其中，被視爲 尿病）其因胰島 賴型糖尿病（第 泌出來，但因爲 胰島素不能作用 的藥劑已招致許 -5- (2) 1272944 多興趣’其可經由改良作爲非胰島素依賴型糖尿病 周圍組織中之胰島素抗性而減低血糖。 本案發明人中有些達成一種與5-〔 {6-(2-· 氧基-2-萘基}甲基〕-2,4·噻唑烷二酮有關的發明 一種改良胰島素抗性的藥劑其具有優良的低糖血作 脂血作用，且提出與該發明相關的專利申請（曰本 審查公報（KOKAI)第（Hei) 6-247945 / 1 994 和 # 10-139768/1998號）。該日本專利未審查公報（ )第（Hei) 6-247945 / 1 994號的申請專利範圍係 有低糖血和低脂血作用的新穎萘衍生物包括5 ·〔 { 氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮和 而日本專利未審查公報第（Hei) 1 0- 1 3 9768 / 1 998 請專利範圍係有關其工業製造方法。 本發明奠基於5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2·萘 基〕-2,4-噻唑烷二酮的一種新穎晶體形式優於其它 • 式之發現。該新穎晶體形式於本文中指稱爲'' A型 而本文提及的其它晶體形式則稱爲'' B型晶體〃， 晶體〃和'' D型晶體〃純爲方便理由而已。該A型 有一新穎晶體形式，且其優異穩定性及製造方法皆 所未知者。根據日本專利未審查公報（KOKAI) % )6-247945/1994號中所揭示的方法，係在乙酸乙 烷的混合溶劑之存在中將5_〔丨6-(2 -氟苄基）氧 基}甲基〕·2,4-噻唑烷二酮再結晶而得5-〔 { 6-( 基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的多晶 肇因的 苄基） ，其爲 用及低 專利未 (Hei ) KOKAI 有關具 6- ( 2- 其鹽， 號的申 基}甲 晶體形 晶體π 、C型 晶體具 爲至今 $ (Hei 酯和己 基-2-萘 2·氟苄 形形式 -6 - (3) 1272944 (polymorphic f0rm )。有關前述方法的產物，依多種因 素例如加熱溫度，溶劑用量或混合比例與類似者而定，可 得到D型晶體或主要由D型晶體構成的混合物，且因此 ’不能得到單獨的A型晶體。根據日本專利未審查公報（ KOKAI)第（Hei) 1 0- 1 3 9768 / 1 9 9 8號，係在作爲溶劑的 甲苯內將5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4- 噻哇院二酮再結晶而得到該化合物的多晶形形式。此方法 • 可能最常產生包括A型晶體與d型晶體混合物之產物兩 者的起伏性含量比例決定於多項因素例如加熱溫度，冷卻 速率’溶劑用量等。不過，彼等專利對於多晶形性的可能 性都保持緘默因而其中未揭示出有關A，B，C和D諸型 晶體的資料。 【發明內容】 本發明提出與已知晶體可區別的5-〔 {6- (2-氟苄基 ^ )氧基·2_萘基丨甲基〕·2,4·噻唑烷二酮晶體，其係新穎 者且具特優穩定性，並在醫藥製劑的處置，貯存和製造中 具有優點。 本發明依此提出5-〔{ 6- ( 2-氟苄基）氧基-2-萘基} 甲基〕-2，4-噻唑烷二酮的Α型晶體其特徵在於具有在粉末 X·射線繞射圖樣中於1 1 .5。±0.3。處之特性吸收峯（2 0 )。 根據本發明較佳實施例，提出該化合物的A型晶體其 特徵在於具有在粉末X-射線繞射圖中於11.5。±〇.3。和25.7。 ±0.5°處之特性吸收峯（2 (9 )。該化合物的A型晶體的特 -7- (4) 1272944 徵在於其具有在粉末X-射線繞射圖樣中於 25·7°±〇.5°處之特性吸收峯（2 0 )。該化合 的特徵在於其在粉末X·射線繞射圖樣中具1 和2 2.4 °±0· 5°處的特性吸收峯（2 0 )。該化 體的特徵在於其在粉末X-射線繞射圖樣中 〇·3°，17·0β±0·3。，17.7。±0.2。，22.4。±0.5。和 特性吸收峯（2 0 );且該化合物的Α型晶 ® 其在粉末X-射線繞射圖樣中具有在11.5°±0 ，16.2。±0.3。，17.0。±0.3。，17.7。±0.2。，18.6 〇·2°，21.3°±0·4。，22·4°±0·5。，25·7°±0·5。與 特性吸收峯（2 0 )。 本發明也提出製備前述5-〔 {6-(2-氟 萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的A型晶體之 將5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基丨甲基 二酮置於醇性溶劑內加熱與攪拌之步驟；及 ^ 物其包括前述5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基· 〕-2，4-噻唑烷二酮的A型晶體與醫藥可接受 再者，本發明提出5-〔 {6-(2 -氟苄基 }甲基〕-2，4 -噻唑烷二酮的B型晶體其特徵 X -射線繞射圖樣中具有在1 0.5 ° ± 0.5 °，1 8.4 0.5。，23.0。±0.5。，26.7。±0.5。和 29.2。±0.5。處 (20) ° 該化合物的C型晶體其特徵在於其在| 射圖樣中具有在 12.5°±0.5°，14.5°±0.5。，17 ^ 22.4。±0.5。和 物的A型晶體 I* 在 1 1 ·5°±0·3° 合物的Α型晶 具有在11.5°土 25.7°土0.5° 處之 I體的特徵在於 •3° ， 14.5°±0.2° 。士0.3。 ， 19.1。土 28.3°±0.5°處之 苄基）氧基-2-.方法，其包括 〕-2,4-噻唑烷 一種醫藥組合 _2_萘基}甲基 的載劑。 )氧基-2-萘基 在於其在粉末 。士0.5。 ， 20.9。土 的特性吸收峯 分末X-射線繞 •6。±0.5。 ， 18.8 -8 - (5) 1272944 。土0.5。，22.1。±0.5。，25·9°±0·5°，26.6。±0.5。和 28.3。土 0.5°處的特性吸收峯（2 0 );及 該化合物的D型晶體其特徵在於其在粉末X-射線繞 射圖樣中具有在 1〇·7°±〇·2°，15.1°±0.2°，15.8 。土0.2°，17.4°±0.2°，18·5°±0·2°，20·5°±0·2°，22·2°±0·2。， 25·3°±0·2。，26.8。±0.2°和 27·8°±〇·2。處之特性吸收峯（20 )° 實施本發明之最佳方式 本發明5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕- 2,4-噻唑烷二酮的新穎八型晶體，亦即，]^(：(：-555，爲下 面化學式所表化合物的一種晶體。

MCC- 5 5 5可經由將任一種晶體形式或其混合物，較佳 者，含有A型晶體的多晶形性形式混合物，在醇性溶劑中 予以加熱和攪拌而得。 醇系溶劑沒有特別限制。較佳的例子包括脂族醇，更 佳者具有1至4個碳原子的脂族醇。更特定言之，其例子 包括乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇或類似者。 根據本發明，最佳者爲使用乙醇，特別是無水乙醇。 反應條件沒有特別限制。該晶體可以經由將呈懸浮液 -9- (6) 1272944 形式的混合物較佳地在大氣壓力或壓力下且於在約5 0 °C至 回流溫度的範圍內，較佳者在70至8 5 °C範圍內的溫度下 加熱和攪拌而以良好的可再現性容易地獲得。 當任何一種晶體形式或其混合物經加熱到最佳溫度範 圍內的溫度以製造MCC-5 5 5時，該醇系溶劑的用量較佳 者爲足以達到5-〔 {6- (2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基 〕-2，4-噻唑烷二酮的至少部份溶解者。通常，使用約4至 # 10毫升的醇每1克任一種晶體形式的5-〔{ 6- ( 2-氟苄基 )氧基·2·萘基}甲基〕-2,4·噻唑烷二酮或其混合物即足 夠所需；不過，有時候使用增量或減量的醇可得到較佳的 結果。 根據前述方法，實質完全地形成MCC- 5 5 5所需加熱 時間可能從數分鐘變異到約5小時或更久。個別程度所需 的最適加熱時間可依數項因素例如溫度，溶劑用量和類似 者而變異。在上述方法係經由在大氣壓下於乙醇中加熱和 ® 回流，或經由在約7 8 °C壓力下加熱而實施時，實質完全形 成所欲A型晶體所需的時間通常爲約2至5小時。MCC-5 5 5的形成程度可以經由收集樣品，將樣品冷卻到室溫， 過濾分離出沈澱物，及以粉末X-射線繞射測定法測量該 沈澱物而觀測到。如下文所述者，5-〔{ 6- ( 2-氟苄基） 氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑烷二酮的每一多晶形性形 式皆提供其個別的特性吸收譜帶。 當5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻 唑烷二酮係在作爲溶劑的乙醇中加熱懸浮時，若其溫度低 -10- (7) 1272944 於78 °C，或即使是在上述適合形成A型晶體的範圍內之 溫度下實施加熱，若其加熱時間不足，有時候所得產物可 能爲本文所定義的D型晶體，或爲A型晶體與D型晶體 的混合物。 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基丨甲基〕-2，4-噻唑 烷二酮的諸晶體形式和其混合物可用日本專利未審查公報 第（Hei) 6-247945 / 1 994 號和（Hei) 1 0- 1 3 9768 / 1 998 ® 號中所述方法，或類似的方法製備成。 5-〔 {6- (2 -氣卞基）氧基-2-蔡基}甲基〕-2,4 -喧卩坐 烷二酮的B型晶體可經由將任一種晶體形式或其混合物從 有機溶劑，較佳者從甲苯，在低溫，較佳者在約0 °C下再 結晶而得。 C型晶體可以經由將一種晶體形式或其混合物從有機 溶劑，較佳者1-丙醇或1-丁醇再結晶而得。 D型晶體可經由將諸晶體形式之一或其混合物從有機 ® 溶劑，較佳者乙酸乙酯和己烷的混合溶劑再結晶而得。 以日本專利未審查公報第（Hei) 6-247945 / 1 994號 中所述方法得到的多晶形性形式之特徵在於圖5和圖11 中所示的數據，而依日本專利案查公報（Hei ) 1 0- 1 3 9 768 / 1 99 8號中揭示的方法得之多晶形性形式的特徵爲圖6和 圖12中所示數據。經由將這些圖式中所示數據與本發明 A型晶體所得對應數據相比較之下，可以輕易地了解彼等 由混合物構成的已知混合物皆不同於本發明物質。例如， 在習用方法所得晶體與本發明晶體之間於粉末X-射線繞 -11 - (8) 1272944 射圖樣上即有差異。此外，在圖7、1 1和1 2所示差示掃 描熱量測定圖樣之間有明顯的差異，亦即，A型晶體的特 徵於有一因爲在約1 49 °C開始的熔融所致之尖銳吸熱峯， 而由傳統方法所得之兩種晶體則顯示出因爲在比A型晶體 所觀測到者較爲低的溫度發生熔融所致之吸熱性質。經由 將這些圖式中所示數據與本發明B型、C型和D型晶體的 對應數據相比較之下，可以輕易地了解由混合物構成的彼 • 等已知物質確實不同於本發明物質。 粉末X·射線繞射數據與差示掃描熱量測定數據明顯 地證實本發明物質具有可與5-〔{ 6- ( 2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑烷二酮的已知晶體形式區別開之晶 體形式。 本發明化合物具有優異的降低血糖作用及降低血脂作 用，而可用爲醫藥。該化合物可加入一或多種常用載劑且 製備成適合各種給藥途徑所用之醫藥製劑。例如，供口服 ® 所用製劑可製成錠劑’膠囊劑，粒劑，散劑，液體和其它 種形式。要製造供口服所用固體製劑時，可以使用習用的 賦形劑，黏合劑，潤滑劑，著色劑，崩解劑和其它者。該 降低血糖劑和降低血脂劑可用來，例如，治療糖尿病和其 倂發症’局脂血症和其倂發症，高尿酸血症，白血病及胰 炎。 賦形劑的例子包括，例如，乳糖，澱粉，滑石，硬脂 酸鎂’結晶纖維素，甲基纖維素’羧甲基纖維素，甘油， 海藻酸鈉，阿膠和類似者。黏合劑的例子包括，例如，聚 -12- (9) 1272944 乙燒醇，聚乙烯基醚，乙基纖維素，阿膠，蟲膠，蔗糖和 類似者。潤滑劑的例子包括，例如，硬脂酸鎂，滑石，等 。此外’常用的已知著色料，崩解劑與類似者也可以適當 地取用。錠劑可用熟知方式予以塗覆。 液體製劑可呈水性或油性懸浮液形式，溶液，糖漿， 馳劑或其它者，且彼等製劑可用習用方法製成。在製備注 射劑時’可於本發明化合物中加入ρ Η調節劑，緩衝劑， 安定劑’等張劑，局部麻醉劑和其它者，且用習用方式製 備成皮下，肌肉內，或靜脈內注射劑。作爲製造栓藥所用 的基質材料者’可以使用，例如，油和脂肪基質例如可可 丑脂’聚乙二醇，witepsol ( Dynamite Nobel的註冊商標 )和其它者。 依上述製得的醫藥製劑所含劑量可依症候，患者的體 重和年齡，給藥途徑等而變異，且同一劑量可能不會經常 使用。無論如何，一般而言，本發明化合物用於成人時可 較佳地用在約0.01至2000毫克每天範圍內的量給用，且 一般而言，該劑量可較佳者每天服用一次或以分開部份每 天服用二至4次。 本發明A型晶體具有比其它晶體形式較爲高之穩定性 ，且爲能夠在製備物的處置，貯存，製造程序和類似者中 的各種狀況中保持爲穩定形式之獨特晶體。因此之故，治 療性處理糖尿病和其倂發症，高脂血症和其倂發症及類似 者利用的醫藥品可以使用本發明A型晶體予以穩定地且大 量地供給。再者，本發明更提出其它新穎晶體形式，B型 -13- (10) 1272944 、C型和D型。 【實施方式】 本發明要參照下列諸實施例予以詳細地進一步解 不過’本發明範圍不限於彼等實施例。 參考實施例1 • 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑 酮多晶形性形式混合物之製備 將50.0克5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基} 〕-2，4-噻唑烷二酮（經粗純化過的產物，係以日本專 審查公報第（Hei)10-139768/1998號所述方法製備者 加到3 7 5毫升甲苯內並在回流溫度下攪拌加熱。於固 全溶解之後，將溶液攪拌冷卻到2 (TC。將反應混合物 ，用甲苯洗濾餅並減壓乾燥而得4 8 · 8克包括5 ·〔{ 6 ® 氟苄基）氧基·2_萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的A D型晶體之多晶形性形式之混合物（9 8 %理論產率） 點·· 149-15 1〇C。 元素分析（C21Hi6FN03S ): 計算値（％ ) : C，6 6.1 3 ; Η，4 · 2 3 ; Ν ， 3.67 實測値： C，66.06 ; Η，4.28 ; Ν ， 3.68 說。 烷二 甲基 利未 )， 體完 過濾 (2 - 型和 。熔 -14- (11) 1272944 實施例l MCC-5 5 5 ( 1 )之製備 將參考實施例1所得A型和D型晶體的多晶形性形 式之混合物（450毫克）懸浮在乙醇（4 〇毫升）內，在 回流下攪拌加熱一小時後，攪拌冷卻到室溫。將反應混合 物過濾、’用乙醇洗濾餅並予以減壓乾燥而得3 6丨毫克白色 晶體MCCN5 5 5 ( 90%理論產率）。熔點： • 1 5 0- 1 52。。。 實施例2 MCC-5 55 ( 2 )之製備 將參考實施例1中所得A型與D型晶體的多晶形性 形式之混合物加到乙醇（6 8毫升）並在7 8。(：壓熱器形的 壓力下加熱懸浮3小時。然後，將混合物冷卻到室溫並再 攪拌一小時。將反應混合物過濾，用乙醇洗攄餅及減壓乾 燥而得14.6克白色晶體MCC-5 5 5 ( 97°/。理論產率）。熔點 :1 5 0 - 1 5 2 〇C。 實施例3 B型晶體之製備 將參考實施例1中所得A型和D型晶體的多晶性形 式之混合物（1 .62克）加到甲苯（25 0毫升）中並攪拌加 熱到約65 t。於晶體完全溶解之後，將溶液慢慢地攪拌冷 卻到約0 °C。將反應混合物過濾，在室溫減壓下乾燥該濾 -15- (12) 1272944 餅而得0.94克白色晶體B型晶體（58%理論產率）。熔點 :1 4 8 - 1 5 0 °C 。 實施例4 C型晶體之製備 將參考實施例1中所得A型和D型晶體的多晶性形 式之混合物（300毫克）加到1-丙醇（2.0毫升）中並在 • 回流溫度下攪拌加熱。在晶體完全溶解後，將溶液慢慢地 攪拌冷卻到室溫。將反應混合物過濾，用1 -丙醇洗濾餅’ 並減壓乾燥而得281毫克白色晶體C型晶體（94 %理論產 率）。熔點：1 44- 1 46°C。 實施例5 D型晶體之製備 將7.0克5-〔 {6-(2-·节基）氧基-2-萘基}甲基 ® 〕·2,4·噻唑烷二酮（半純化產物）加到1〇〇毫升乙酸乙酯 和8 0毫升己烷的混合溶劑內，然後在回流溫度下攪拌加 熱。於固體物質完全溶解之後，將溶液攪拌冷卻到室溫。 將反應混合物過爐’用己院洗爐餅並減壓乾燥而得5 · 4克 白色晶體D型晶體（77%理論產率）。熔點：M5-147t。 元素分析（C21H16FN03S ): 計算値（％ ) : C，6 6.1 3 ; Η，4 · 2 3 ; Ν ， 3.67 實測値： C，6 6 · 3 5 ; Η，4.2 0 ; -16- (13) 1272944 N，3.63 實施例6 A型晶體之製備 將實施例1或實施例2所得A型晶體（2 · 6克）加到 甲苯（50.0克）中’並在100。(：下溫和攪拌加熱該混合物 。然後以2 °C /分的冷卻速率將混合物冷卻到9 0 °C，再於 Φ 3 0 0mmHg減壓下溫和地蒸發掉溶劑。於蒸發乾後，以2°C /分之冷卻速率將剩餘物冷卻到3 0 °C再使其靜置於室溫下 冷卻而得0.21毫米X0.066毫米χΟ.027毫米的透明無色單 晶。使用X-射線二次元繞射儀SMART 1 000以Moka ( 5〇kV，4 0mA )在-17(TC下測量所得單晶的強度，然後根 據最小平方完全矩陣法進行高精確度構造分析以直接方法 鑑定其構造。 結晶學數據 β晶格常數

a 15.843 ( 2) A

b 1 8.3 80 ( 3 ) A

c 6.0002 ( 9) A a 9 1.5 76 ( 3 )。 β 95.776(1)。 r 8 4.764 ( 4 )。 體積： 1730.9 ( 4) A 3 空間群：P1 -17- (14) 1272944 Z ： 4

Dx : 1 ·464克/立方厘米 以晶體結構爲基礎，模擬其粉末圖樣而確定所得單晶 係A型晶體。 實施例7 B型單晶之製備 將實施例1或實施例2中所得A型晶體粉末加到含有 5 0 0微升甲苯，2 0 0微升乙醇和1 〇 〇微升甲醇的混合溶劑 內並將混合物靜置於室溫下約三個月而得0.3毫米χΟ·3毫 米X 0.05毫米的透明無色單晶，用 X-射線四軸繞射儀 ENRAF-Nonius CAD4 (ENRAF-Nonius)以 CuKa ( 40kV， 8 0mA )測量所得單晶的強度，然後根據最小平方完全矩 陣法進行高精確度構造分析以直接方法鑑定其構造。 結晶學數據 晶格常數

a 11.158(3) A

b 6.5 86 ( 1 ) A

c 49.243 ( 5) A β 93.85(1)° 體積： 3 6 1 0 · 5 ( 1 2 ) A 3 空間群：P21/N Z ： 8

Dx ： 1.403克/立方厘米 -18- (15) 1272944 以該晶體構造爲基礎’將粉末圖樣模擬出而確定所得 單晶係B型晶體。 實施例8 D型單晶之製備 將實施例1或實施例2中所得A型晶體的粉末加到含 有3 00微升甲醇，1〇〇微升乙醇和400微升乙腈的混合溶 Φ 劑內並將混合物靜置於室溫下約5天而得0.3毫米χ0·05 毫米X 0.0 2毫米的透明無色單晶，用X -射線四軸繞射儀 ENRAF-Nonius CAD4 (ΕΝRAF-Νοnius)以 CuK a (40kV， 8 0mA )測量所得單晶的強度，並根據最小平方完全矩陣 法進行高精確度構造分析以直接方法鑑定其構造。 結晶學數據 晶格常數

a 1 8.4 5 8 ( 2 ) A

® b 5.9879 ( 3) A

c 17.819(2) A β 115.94(1)° 體積： 1771.0(3) A 3 空間群：P 2 1 / N Z ： 4

Dx ： 1.427克/立方厘米 以該晶體構造爲基礎，模擬出粉末圖樣而確定所得單 晶爲D型晶體單晶。 -19- (16) 1272944 檢驗實施例1 各種晶體形式之特性 (1 )粉末X-射線繞射分析 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑 烷二酮所具四種多晶形性形式，亦即A、B、C和D型， 的粉末X-射線繞射圖樣係用X-射線繞射儀PW- 1 700或 馨 PW-1710 ( philips)予以測定。 該等多晶形性形式的粉末X-射線繞射圖樣皆示於圖1 至4之中。諸晶體形式的特性峯皆摘列於表1之中。 表1 晶形 特件峯 (20) A 在 11.4。， 16.9° ，17.6。， 22.3°和25.5°有尖銳峯 B 在 10.2。， 21.0。 ，22.7°和 29.0°有尖銳峯 C 在 12.2。， 14.3° ’ 17.5。和 22.0°有尖銳峯 D 在 10.6。， 17.4。 ，2 2 . Γ 和 25.2°有尖銳峯

從這些粉末X-射線繞射圖樣明顯看出，5-〔 {6-(2- 氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮係以各具 不同繞射圖樣的四種多晶形性形式存在。 將四種可區別晶體，亦即，A至D型晶體，的粉末 X-射線分析重複數次。其結果於每一測定中觀察到特性峯 2 0値的稍微實驗偏差，主要歸因於試驗樣品的較偏好取 -20- (17) 1272944 向之差異。因此之故，在所附申請專利範圍與說明書中’ 諸特性峯皆以指示出特性峯的瀰散2 Θ値之中間値加上瀰 散範圍所得値予以界定。因此必須提及者，於申請專利範 圍與說明書中所界定的特定峯之中間値不一定與表1所示 特性峯的値相等。 (2 )差示掃描熱量測定分析（D S C ) 將樣品（1 - 3毫克）置於一差示掃描熱量測定計D S C -7 ( Perkin-Elmer )，或 T A S - 2 0 0 ( RI G A K U CORPORATION )，上面並以2 0 t： /分之速率加熱進行測 量。 所得結果示於圖7至1 0及表2之中 表2 晶形 特 :1、牛 A 尖 銳 吸 熱 帶 於 1 52〇C 有— -帶 峯 B 尖 銳 吸 熱 帶 於 1 28〇C 有- -帶 峯 C 尖 銳 吸 熱 帶 於 1 46〇C 有- -帶 峯 D 尖 銳 吸 熱 帶 於 1 47〇C 有~ 一帶 峯

每一晶體形式產生可顯著區別的吸熱峯，且諸多晶形 性形式的差異也經此種分析予以確證。 (3 )顯微鏡觀察 -21 - (18) 1272944 將A至D型晶體置於光學顯微下檢驗晶體形狀。其 結果發現A型與D型晶體爲針狀，且A型晶體相對地較 爲大。此外也發現B型和C型晶體係由大量多種尺寸的晶 體所構成。形狀的差別也可在諸晶體形式之間清楚地辨識 出0 檢驗實施例2 • 多種晶體形式之穩定性 (1 )經由熔融-固化所致晶體形式之改變 將A-D型晶體的個別樣品（1至3毫克）置於差示掃 描熱量測定計 TAS-200 ( RIGAKU CORPORATION )上， 並以1 〇 °C /分的速率加熱到晶體完全熔融之溫度。然後， 立即將樣品冷卻使其再固化。所得晶體形式示於表3之中

試驗前的晶形_ 試驗後晶形 A A B A C A D A 各不同晶體形式 ，亦即 A至D型，在這些實驗中於 熔融之後都得到 A型晶體。 這些結果證實A型晶體具有 -22- (19) 1272944 高於其它晶體的熱穩定性。 (2 )對物理衝擊的穩定性 將A - D型晶體的個別樣品（1克）置於瑪瑙鉢中，予 以硏磨1分鐘，再測定經硏磨樣品粉末X -射線繞射圖樣 。將該圖樣與硏磨前的晶體形式圖樣相比較以檢查出晶體 形式的改變 。其結果示於表4 表 4 晶形 硏磨後的改變 A 沒有改變 B 部份改變 C 沒有改變 D 部份改變 於B和D型晶體中觀察到因硏磨衝擊所致部份改變。 而A和C型晶體則沒有改變，顯出彼等對物理衝擊的穩定 性。 (3 )熱穩定性 將A、C和D型晶體的個別樣品（約5 0毫克）置於 一透明玻璃瓶中，並在7(TC烘箱內的大氣下加熱24小時 。於冷卻之後，測量粉末X-射線繞射圖樣以檢查晶體形 式的變化。其結果於C型晶體中觀察到晶體形式的部份變 -23- (20) 1272944 化，而A和D型晶體的晶體形式沒有變化’據此發現彼 等具有優良的熱穩定性。 (4 )溶劑中的穩定性 將A型晶體置於多種溶劑包括水’二氯甲烷，己烷， 乙酸乙酯-己烷和乙醇之中以懸浮液狀態攪拌加熱後，探 討處理後的晶體形式變化之不存在或存在。其結果，觀察 ♦ 到A型晶體在處理之前與之後沒有變化。 工業應用性 上面對於 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基 〕-2,4-噻唑烷二酮所具多種晶體形式的硏究所得結果證實 A型晶體較其它晶體具有明顯較高的穩定性。A型晶體爲 在製劑常用的處置，貯存和製造程序中遇到之各種狀況下 具穩定性之唯一晶體形式。再者，該晶體可以根據本文所 ®述方法以良好再現性容易地製得。 【圖式簡單說明】 圖1顯示出A型晶體的粉末X-射線繞射圖樣。 圖2顯示出B型晶體的粉末X-射線繞射圖樣。 圖3顯示出C型晶體的粉末X-射線繞射圖樣。 圖4顯示出D型晶體的粉末χ —射線繞射圖樣。 圖5顯示出經由在日本專利未審查公報（κοκAI )第 (Hei) 6-247945/1994號中揭示的方法所得5-〔 {6-( -24 - (21) 1272944 2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑烷二酮之 X-射線繞射圖樣。 圖6顯示出以日本專利案查公報（KOKAI )第< )1 0- 1 39768 / 1 998號中揭示的方法所得5-〔 {6-( 苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的粉末 線繞射圖樣。 圖7顯示出A型晶體的差示掃描熱量測定圖樣。 圖8顯示出B型晶體的差示掃描熱量測定圖樣。 圖9顯示出C型晶體的差示掃描熱量測定圖樣。 圖1 0顯示出D型晶體的差示掃描熱量測定圖樣。 圖1 1顯示出依日本專利未審查公報（KOKAI ) Hei) 6-247 945 / 1 994號中揭示的方法所得5-〔 {6- 氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的差 描熱量測定圖樣。

圖12顯示出依曰本專利案查公報（KOKAI)第I )10-139768/1998號中揭示的方法所得5-〔 {6-( 苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷二酮的差示 熱量測定圖樣。 粉末 〔Hei 2-氟 X-射 第（ (2- 示掃 〔Hei 氟 掃描 >25-

Claims (1)

1272944 .... ·本: (1) …——二r、'; 十、申請專利範圍 1 1 · 一種用以治療糖尿病和其倂發症、高脂血症和其 倂發症、高尿酸血症、白血病、與胰炎之醫藥組合物，包 括5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2,4-噻唑烷 二酮之B型晶體及醫藥可接受的載劑。 2 · —種用以治療糖尿病和其倂發症、高脂血症和其 倂發症、高尿酸血症、白血病與胰炎之醫藥組合物，包括 Φ 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2·萘基}甲基〕-2，4-噻唑烷二 酮之C型晶體及醫藥可接受的載劑。 3. 一種用以治療糖尿病和其倂發症、高脂血症和其 倂發症、高尿酸血症、白血病與胰炎之醫藥組合物，包括 5-〔 {6-(2-氟苄基）氧基-2-萘基}甲基〕-2，4-噻唑烷二 酮之D型晶體及醫藥可接受的載劑。

-26-