JP2003313162A - チオ尿素誘導体及び医薬 - Google Patents
チオ尿素誘導体及び医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課 題】 脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発現を増
加させる作用を有し、医薬として有用な新規化合物を提
供すること。 【解決手段】 一般式〔１〕 【化１】 ［式中、Ｒ１は低級アルキル基、フェニル基または低級
アルコキシ基で置換されることのある低級アルコキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン置換低級ア
ルキル基または置換基として低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる基を有することのあるベンゾイ
ル基をそれぞれ示す。］で表されるチオ尿素誘導体。
加させる作用を有し、医薬として有用な新規化合物を提
供すること。 【解決手段】 一般式〔１〕 【化１】 ［式中、Ｒ１は低級アルキル基、フェニル基または低級
アルコキシ基で置換されることのある低級アルコキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン置換低級ア
ルキル基または置換基として低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる基を有することのあるベンゾイ
ル基をそれぞれ示す。］で表されるチオ尿素誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬用途を有する新
規なチオ尿素誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明
は、余剰エネルギーを消費し、熱産生することによっ
て、肥満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋白質−３（ＵＣＰ
３）のｍＲＮＡの発現を増加させる作用を有する、チオ
尿素誘導体を有効成分とする脱共役蛋白質−３発現促進
剤および医薬に関する。
規なチオ尿素誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明
は、余剰エネルギーを消費し、熱産生することによっ
て、肥満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋白質−３（ＵＣＰ
３）のｍＲＮＡの発現を増加させる作用を有する、チオ
尿素誘導体を有効成分とする脱共役蛋白質−３発現促進
剤および医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、我が国においても肥満患者が増大
し、大きな社会問題になりつつある。食物摂取の増大
（過食）、運動の減少（運動不足）、体熱発生の変動な
どの要因によって肥満になると、体脂肪が多く蓄積する
ことによって動脈硬化、高血圧症、糖尿病、心臓病を引
き起こし、血管障害、神経障害、抵抗力低下などの合併
症を併発することがある。成人病の予防などの観点か
ら、肥満を解消する手段について多方面から研究が行わ
れている。
し、大きな社会問題になりつつある。食物摂取の増大
（過食）、運動の減少（運動不足）、体熱発生の変動な
どの要因によって肥満になると、体脂肪が多く蓄積する
ことによって動脈硬化、高血圧症、糖尿病、心臓病を引
き起こし、血管障害、神経障害、抵抗力低下などの合併
症を併発することがある。成人病の予防などの観点か
ら、肥満を解消する手段について多方面から研究が行わ
れている。
【０００３】一方、脱共役とは、生体内の酸化的リン酸
化において、電子伝達で得られたエネルギーがＡＴＰ合
成反応に共役することを阻害することをいい、ＡＴＰ合
成に共役される化学エネルギーを熱エネルギーに変換す
る点で重要な生体機能の一つである。かかる脱共役機能
の重要性から、多くの脱共役剤が見出されており、生体
内に存在する脱共役蛋白質として、例えばミトコンドリ
アに存在する脱共役蛋白質が知られている。脱共役蛋白
質には、褐色脂肪組織に存在する脱共役蛋白質−１（Ｕ
ＣＰ１）、白色脂肪組織など多くの組織に広く分布する
脱共役蛋白質−２（ＵＣＰ２）、主として骨格筋に存在
する脱共役蛋白質−３（ＵＣＰ３）がある。
化において、電子伝達で得られたエネルギーがＡＴＰ合
成反応に共役することを阻害することをいい、ＡＴＰ合
成に共役される化学エネルギーを熱エネルギーに変換す
る点で重要な生体機能の一つである。かかる脱共役機能
の重要性から、多くの脱共役剤が見出されており、生体
内に存在する脱共役蛋白質として、例えばミトコンドリ
アに存在する脱共役蛋白質が知られている。脱共役蛋白
質には、褐色脂肪組織に存在する脱共役蛋白質−１（Ｕ
ＣＰ１）、白色脂肪組織など多くの組織に広く分布する
脱共役蛋白質−２（ＵＣＰ２）、主として骨格筋に存在
する脱共役蛋白質−３（ＵＣＰ３）がある。
【０００４】かかる脱共役蛋白質の発現を誘導すること
ができれば、ＡＴＰ合成に共役される化学エネルギーの
熱エネルギーへの変換効率が向上すると考えられるが、
これまで脱共役蛋白質発現促進剤についてはほとんど知
られておらず、その開発が求められていた。
ができれば、ＡＴＰ合成に共役される化学エネルギーの
熱エネルギーへの変換効率が向上すると考えられるが、
これまで脱共役蛋白質発現促進剤についてはほとんど知
られておらず、その開発が求められていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品特に、
余剰エネルギーを消費し、熱産生することによって、肥
満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発現
を増加させる作用を有し、医薬として有用な新規化合物
を提供することを目的とする。
余剰エネルギーを消費し、熱産生することによって、肥
満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発現
を増加させる作用を有し、医薬として有用な新規化合物
を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、脱共役蛋
白質の発現誘導効果について鋭意検討を行った結果、一
連の新規なチオ尿素誘導体の合成に成功すると共に、こ
れらの新規な誘導体が優れた脱共役蛋白質−３のｍＲＮ
Ａの発現を増加させる作用を有することを見出し、さら
に検討を重ねて本発明を完成するに至った。
白質の発現誘導効果について鋭意検討を行った結果、一
連の新規なチオ尿素誘導体の合成に成功すると共に、こ
れらの新規な誘導体が優れた脱共役蛋白質−３のｍＲＮ
Ａの発現を増加させる作用を有することを見出し、さら
に検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、（１）一般式〔１〕
【化２】
［式中、Ｒ１は低級アルキル基、フェニル基または低級
アルコキシ基で置換されることのある低級アルコキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン置換低級ア
ルキル基または置換基として低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる基を有することのあるベンゾイ
ル基をそれぞれ示す。］で表されるチオ尿素誘導体、
（２） Ｒ２の置換位置が４位である前記（１）に記載
のチオ尿素誘導体、（３） Ｒ３の置換位置が３位であ
る前記（２）に記載のチオ尿素誘導体、（４） Ｒ１が
低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されるこ
とのある低級アルコキシ基で、Ｒ３が置換基として低級
アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基を有す
ることのあるベンゾイル基である前記（３）に記載のチ
オ尿素誘導体、（５） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’
−（３−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿素、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４
−クロロフェニル）チオ尿素、Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ’−［４−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）フェニル）］チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキ
シカルボニル）−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロモ
フェニル）チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキシカル
ボニル）−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロフェニ
ル）チオ尿素およびＮ−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（４−クロロベンゾ
イル）フェニル］チオ尿素からなる化合物群より選ばれ
る前記（４）に記載のチオ尿素誘導体、（６） Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロ
モフェニル）チオ尿素またはＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）チオ尿
素である前記（５）に記載のチオ尿素誘導体、（７）
前記（１）から（６）のいずれかに記載のチオ尿素誘導
体から選ばれる化合物および製剤学的に許容される担体
を含有する医薬組成物、（８） 前記（１）から（６）
のいずれかに記載のチオ尿素誘導体から選ばれる化合物
を有効成分として含有する脱共役蛋白質−３発現促進
剤、（９） 前記（１）から（６）のいずれかに記載の
チオ尿素誘導体から選ばれる化合物を有効成分として含
有する抗肥満剤、（１０） 前記（１）から（６）のい
ずれかに記載のチオ尿素誘導体から選ばれる化合物を有
効成分として含有する糖尿病の予防・治療剤、に関す
る。
アルコキシ基で置換されることのある低級アルコキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン置換低級ア
ルキル基または置換基として低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる基を有することのあるベンゾイ
ル基をそれぞれ示す。］で表されるチオ尿素誘導体、
（２） Ｒ２の置換位置が４位である前記（１）に記載
のチオ尿素誘導体、（３） Ｒ３の置換位置が３位であ
る前記（２）に記載のチオ尿素誘導体、（４） Ｒ１が
低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されるこ
とのある低級アルコキシ基で、Ｒ３が置換基として低級
アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる基を有す
ることのあるベンゾイル基である前記（３）に記載のチ
オ尿素誘導体、（５） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’
−（３−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿素、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４
−クロロフェニル）チオ尿素、Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ’−［４−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイ
ル）フェニル）］チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキ
シカルボニル）−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロモ
フェニル）チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキシカル
ボニル）−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロフェニ
ル）チオ尿素およびＮ−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−Ｎ’−［４−クロロ−３−（４−クロロベンゾ
イル）フェニル］チオ尿素からなる化合物群より選ばれ
る前記（４）に記載のチオ尿素誘導体、（６） Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロ
モフェニル）チオ尿素またはＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）チオ尿
素である前記（５）に記載のチオ尿素誘導体、（７）
前記（１）から（６）のいずれかに記載のチオ尿素誘導
体から選ばれる化合物および製剤学的に許容される担体
を含有する医薬組成物、（８） 前記（１）から（６）
のいずれかに記載のチオ尿素誘導体から選ばれる化合物
を有効成分として含有する脱共役蛋白質−３発現促進
剤、（９） 前記（１）から（６）のいずれかに記載の
チオ尿素誘導体から選ばれる化合物を有効成分として含
有する抗肥満剤、（１０） 前記（１）から（６）のい
ずれかに記載のチオ尿素誘導体から選ばれる化合物を有
効成分として含有する糖尿病の予防・治療剤、に関す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】〔置換基の定義〕低級アルキル基
としては、炭素数１〜６のものが好ましく、具体的には
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの直
鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。
としては、炭素数１〜６のものが好ましく、具体的には
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基などの直
鎖又は分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【０００９】低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６
のものが好ましく、具体的には例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基などが挙げられる。
のものが好ましく、具体的には例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基などが挙げられる。
【００１０】低級アルコキシ基で置換されることのある
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ま
しく、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基な
どの低級アルコキシ基に加え、メトキシメチル、エトキ
シメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、１−メトキシ
エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メト
キシヘキシル、２−エトキシエチル、６−ヘキシルオキ
シヘキシル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものが好ま
しく、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基な
どの低級アルコキシ基に加え、メトキシメチル、エトキ
シメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ペンチ
ルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル、１−メトキシ
エチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、
４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メト
キシヘキシル、２−エトキシエチル、６−ヘキシルオキ
シヘキシル基などが挙げられる。
【００１１】ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素原子などが挙げられる。
素及びヨウ素原子などが挙げられる。
【００１２】ハロゲン置換低級アルキル基としては、炭
素数１〜６のものが好ましく、具体的には例えば、トリ
フルオロメチル、テトラフルオロエチル、ヘプタフルオ
ロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペ
ンチル、トリデカフルオロヘキシル基などの、フッ素で
置換されている低級アルキル基が好ましい。
素数１〜６のものが好ましく、具体的には例えば、トリ
フルオロメチル、テトラフルオロエチル、ヘプタフルオ
ロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペ
ンチル、トリデカフルオロヘキシル基などの、フッ素で
置換されている低級アルキル基が好ましい。
【００１３】本発明に係わる前記一般式〔１〕で表され
るチオ尿素誘導体は、脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発
現を増加させる作用を有しており、脱共役蛋白質−３発
現促進剤として、特に抗肥満剤、糖尿病の予防・治療剤
として有用である。本発明化合物は、自体公知の方法を
含む種々の方法により製造することができる。その例を
以下に反応工程式を挙げて説明する。
るチオ尿素誘導体は、脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発
現を増加させる作用を有しており、脱共役蛋白質−３発
現促進剤として、特に抗肥満剤、糖尿病の予防・治療剤
として有用である。本発明化合物は、自体公知の方法を
含む種々の方法により製造することができる。その例を
以下に反応工程式を挙げて説明する。
【００１４】
【化３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。]
本発明化合物〔１〕は、上記反応工程式において、アニ
リン誘導体〔２〕とイソチオシアナート誘導体〔３〕と
を反応させることにより製造することができる。なお、
原料化合物であるアニリン誘導体〔２〕とイソチオシア
ナート誘導体〔３〕は、公知方法または自体公知の方法
によって容易に製造できる。
リン誘導体〔２〕とイソチオシアナート誘導体〔３〕と
を反応させることにより製造することができる。なお、
原料化合物であるアニリン誘導体〔２〕とイソチオシア
ナート誘導体〔３〕は、公知方法または自体公知の方法
によって容易に製造できる。
【００１５】すなわち、上記反応は、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳香族ないし
脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類、アセト
ン、エチルメチルケトン、アセトフェノンなどのケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの
不活性溶媒中、約０℃〜室温の温度条件にて、約１０分
〜約２時間程度処理することにより行うことができる。
アニリン誘導体〔２〕とイソチオシアナート誘導体
〔３〕との使用割合は、前者に対し後者を少過剰〜約５
倍モル量程度とするのが好ましい。
トルエン、キシレン、石油エーテルなどの芳香族ないし
脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサンなどの鎖状ないし環状エーテル類、アセト
ン、エチルメチルケトン、アセトフェノンなどのケトン
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの
不活性溶媒中、約０℃〜室温の温度条件にて、約１０分
〜約２時間程度処理することにより行うことができる。
アニリン誘導体〔２〕とイソチオシアナート誘導体
〔３〕との使用割合は、前者に対し後者を少過剰〜約５
倍モル量程度とするのが好ましい。
【００１６】上記反応工程に示した目的化合物は、通常
の分離手段により容易に単離精製できる。該手段として
は、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラィブ薄層
クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられ
る。
の分離手段により容易に単離精製できる。該手段として
は、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラィブ薄層
クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出などが挙げられ
る。
【００１７】本発明化合物〔１〕は、これを適当な無毒
性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とし
て使用できる。上記製剤担体としては、製剤の使用形態
に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは
賦形剤などが挙げられ、これは得られる製剤の投与単位
形態に応じて適宜選択される。本発明化合物〔１〕が使
用される医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態
が利用目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
は、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤な
どが挙げられる。また、これらの各種製剤は自体公知の
手段に従って徐放性製剤としてもよい。
性製剤担体と共に用いて、一般的な医薬製剤の形態とし
て使用できる。上記製剤担体としては、製剤の使用形態
に応じて通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは
賦形剤などが挙げられ、これは得られる製剤の投与単位
形態に応じて適宜選択される。本発明化合物〔１〕が使
用される医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態
が利用目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
は、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）、軟膏剤な
どが挙げられる。また、これらの各種製剤は自体公知の
手段に従って徐放性製剤としてもよい。
【００１８】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶど
う糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、燐酸カリウムなどの賦形剤；
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン糖などの結合剤；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アン
モニウム塩基；ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが使用可能であ
る。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、フィル
ムコーティング錠剤あるいは二重錠、二重錠とすること
ができる。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶど
う糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、燐酸カリウムなどの賦形剤；
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン糖などの結合剤；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなどの崩壊剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ
ノグリセリドなどの界面活性剤；白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アン
モニウム塩基；ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤；グリセリン、デンプンなどの保湿剤；デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが使用可能であ
る。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包剤、腸溶被錠、フィル
ムコーティング錠剤あるいは二重錠、二重錠とすること
ができる。
【００１９】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結
合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが使用可
能である。
体として例えばぶどう糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結
合剤；ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが使用可
能である。
【００２０】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライドなどが使用可能である。カプセ
ル剤は常法に従って、通常、本発明化合物〔１〕を上記
で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセルなどに充填して調整することができ
る。
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライドなどが使用可能である。カプセ
ル剤は常法に従って、通常、本発明化合物〔１〕を上記
で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセルなどに充填して調整することができ
る。
【００２１】液剤、乳剤、懸濁剤などの注射剤として調
整する場合、これらは殺菌されかつ血液と等張であるの
が好ましい。注射剤の調整に際しては、希釈剤として例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などが使用可能であ
る。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分
な量の食塩、ぶどう糖、グリセリンなどを含有させても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝材、無痛化剤などを
添加してもよい。
整する場合、これらは殺菌されかつ血液と等張であるの
が好ましい。注射剤の調整に際しては、希釈剤として例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などが使用可能であ
る。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分
な量の食塩、ぶどう糖、グリセリンなどを含有させても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝材、無痛化剤などを
添加してもよい。
【００２２】さらに、上記医薬製剤中には、必要に応じ
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を含有させることができる。ペースト、クリーム、
ゲルなどの軟膏剤の形態に調整するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイトなどが使用可能である。上記医薬製剤
中に含有されるべき本発明化合物〔１〕の量は、特に制
限されず、広範囲より適宜選択されるが、通常、医薬製
剤中に約１〜約８５重量％程度含有させるのがよい。
て着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を含有させることができる。ペースト、クリーム、
ゲルなどの軟膏剤の形態に調整するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイトなどが使用可能である。上記医薬製剤
中に含有されるべき本発明化合物〔１〕の量は、特に制
限されず、広範囲より適宜選択されるが、通常、医薬製
剤中に約１〜約８５重量％程度含有させるのがよい。
【００２３】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度などに応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与さ
れ、注射は単独またはぶどう糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤
は直腸内投与される。
く、製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度などに応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤は経口投与さ
れ、注射は単独またはぶどう糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単
独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤
は直腸内投与される。
【００２４】上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて適
宜決定されるが、通常、本発明化合物〔１〕の１日当た
りの投与量が体重１ｋｇあたり約０．５〜約２０ｍｇ、
好ましくは約１〜約１０ｍｇ程度とするのがよい。ま
た、上記医薬製剤は１日１〜４回に分けて投与すること
ができる。なお、本発明化合物〔１〕は所望により他の
医薬成分、例えば他の抗肥満剤、糖尿病の予防・治療剤
と併用することもできる。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じて適
宜決定されるが、通常、本発明化合物〔１〕の１日当た
りの投与量が体重１ｋｇあたり約０．５〜約２０ｍｇ、
好ましくは約１〜約１０ｍｇ程度とするのがよい。ま
た、上記医薬製剤は１日１〜４回に分けて投与すること
ができる。なお、本発明化合物〔１〕は所望により他の
医薬成分、例えば他の抗肥満剤、糖尿病の予防・治療剤
と併用することもできる。
【００２５】
【実施例】以下に本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。また、本発明化合物を用いた脱共役蛋白質−３
のｍＲＮＡの発現増加量の測定及び製剤例を挙げる。各
実施例で得られた化合物は、その構造、融点及び１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルデータを下記表として記載する。さら
に、下記実施例における１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内
部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測
定し、測定溶媒は、ＣＤＣｌ３を用いた。
挙げる。また、本発明化合物を用いた脱共役蛋白質−３
のｍＲＮＡの発現増加量の測定及び製剤例を挙げる。各
実施例で得られた化合物は、その構造、融点及び１Ｈ−
ＮＭＲスペクトルデータを下記表として記載する。さら
に、下記実施例における１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内
部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測
定し、測定溶媒は、ＣＤＣｌ３を用いた。
【００２６】〔実施例１〕 Ｎ−エトキシカルボニル−
Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿
素の合成 １．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−アミノ
ベンゾフェノンをアセトン５ｍｌに溶かし、室温下、こ
の溶液に０．６２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のエトキシカル
ボニルイソチオシアナートを滴下した。さらに室温で３
０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水およびメ
タノールで順次洗浄して、目的物の結晶１．４０ｇを得
た（収率９５％）。得られた化合物の融点及び１Ｈ−Ｎ
ＭＲデータを下記表に示す。
Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿
素の合成 １．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−アミノ
ベンゾフェノンをアセトン５ｍｌに溶かし、室温下、こ
の溶液に０．６２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のエトキシカル
ボニルイソチオシアナートを滴下した。さらに室温で３
０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水およびメ
タノールで順次洗浄して、目的物の結晶１．４０ｇを得
た（収率９５％）。得られた化合物の融点及び１Ｈ−Ｎ
ＭＲデータを下記表に示す。
【００２７】〔実施例２〜１９〕適当な出発原料を用
い、実施例１と同様にして目的化合物を合成した。
い、実施例１と同様にして目的化合物を合成した。
【００２８】実施例２〜１９で得られた化合物の融点及
び１Ｈ−ＮＭＲデータを下記表に示す。
び１Ｈ−ＮＭＲデータを下記表に示す。
【化４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００２９】〔試験例〕 脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡ
の発現増加量の測定 ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から購
入したマウス骨格筋細胞であるC2C12細胞を、２４ウェ
ルプレート（Falcon社製）に１〜２×１０４個／ウェル
の割合で細胞播種し、２日毎に培地を換えた。細胞がコ
ンフルエント状態になってから分化培地に切り替え、さ
らに２日毎に培地を換えた。培地を分化培地に切り替え
てから４日目に、本発明化合物の溶解液（濃度１０−５
Ｍ又は３×１０−６Ｍ；０．１％ジメチルスルホキシド
−分化培地）を加え、２４時間薬物暴露を行った。次
に、被検細胞より、RNeasy96 kit （QIAGEN社製） もし
くはMFX-9600 （東洋紡社製）を用いて全ＲＮＡを単離
精製した。得られた全ＲＮＡより、TaqMan One-Step RT
-PCR Master Mix Reagents Kit（Applied Biosystems社
製）を用い、ＰＣＲ装置としてPRISM7700（Applied Bio
systems社製）を用いてTaqMan RT-PCRを行って、脱共役
蛋白質−３ｍＲＮＡの定量を行った。尚、本発明化合物
の溶解液の代わりに０．１％ジメチルスルホキシドのみ
を加えたものをコントロールとし、コントロール細胞に
おける脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発現量を１とし
て、被検細胞における発現量の比率を求めた。結果を下
記表に示す。
の発現増加量の測定 ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection）から購
入したマウス骨格筋細胞であるC2C12細胞を、２４ウェ
ルプレート（Falcon社製）に１〜２×１０４個／ウェル
の割合で細胞播種し、２日毎に培地を換えた。細胞がコ
ンフルエント状態になってから分化培地に切り替え、さ
らに２日毎に培地を換えた。培地を分化培地に切り替え
てから４日目に、本発明化合物の溶解液（濃度１０−５
Ｍ又は３×１０−６Ｍ；０．１％ジメチルスルホキシド
−分化培地）を加え、２４時間薬物暴露を行った。次
に、被検細胞より、RNeasy96 kit （QIAGEN社製） もし
くはMFX-9600 （東洋紡社製）を用いて全ＲＮＡを単離
精製した。得られた全ＲＮＡより、TaqMan One-Step RT
-PCR Master Mix Reagents Kit（Applied Biosystems社
製）を用い、ＰＣＲ装置としてPRISM7700（Applied Bio
systems社製）を用いてTaqMan RT-PCRを行って、脱共役
蛋白質−３ｍＲＮＡの定量を行った。尚、本発明化合物
の溶解液の代わりに０．１％ジメチルスルホキシドのみ
を加えたものをコントロールとし、コントロール細胞に
おける脱共役蛋白質−３のｍＲＮＡの発現量を１とし
て、被検細胞における発現量の比率を求めた。結果を下
記表に示す。
【００３０】下記表より、本発明化合物は、脱共役蛋白
質−３のｍＲＮＡの発現量を大きく増加させた。
質−３のｍＲＮＡの発現量を大きく増加させた。
【表８】
【００３１】〔製剤例１〕 錠剤の製造
有効成分として実施例１で得た化合物を、１錠当たり３
００ｍｇ含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方によ
り製造した。 実施例１で得た本発明化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例１で得た本発明化合物、
乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロース
カルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を
用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、こ
れをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレ
ス成型した。
００ｍｇ含有する錠剤（２０００錠）を、次の処方によ
り製造した。 実施例１で得た本発明化合物 ６００ｇ 乳糖（日本薬局方品） ６７ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３３ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） ２５ｇ メチルセルロース（日本薬局方品） １２ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ３ｇ 即ち、上記処方に従い、実施例１で得た本発明化合物、
乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロース
カルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を
用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、こ
れをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレ
ス成型した。
【００３２】〔製剤例２〕 カプセル剤の製造
有効成分として実施例４で得た化合物を、１カプセル当
たり２００ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（２００
０カプセル）を、次の処方により調整した。 実施例４で得た本発明化合物 ４００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填した。
たり２００ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（２００
０カプセル）を、次の処方により調整した。 実施例４で得た本発明化合物 ４００ｇ 結晶セルロース（日本薬局方品） ６０ｇ コーンスターチ（日本薬局方品） ３４ｇ タルク（日本薬局方品） ４ｇ ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） ２ｇ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混合した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填した。
【００３３】
【発明の効果】本発明が提供する上記一般式〔１〕で示
されるチオ尿素誘導体は、余剰エネルギーを消費し、熱
産生することによって、肥満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋
白質−３のｍＲＮＡの発現を増加させる作用を有し、脱
共役蛋白質−３の発現促進により、肥満の予防・治療剤
及び糖尿病の予防・治療剤として有用である。
されるチオ尿素誘導体は、余剰エネルギーを消費し、熱
産生することによって、肥満を防ぐ働きを持つ脱共役蛋
白質−３のｍＲＮＡの発現を増加させる作用を有し、脱
共役蛋白質−３の発現促進により、肥満の予防・治療剤
及び糖尿病の予防・治療剤として有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｃ 335/28 Ｃ０７Ｃ 335/28
Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA22 JA74
MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC02
ZC35
4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 TN30
TN40 TN50
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 ［式中、Ｒ１は低級アルキル基、フェニル基または低級
アルコキシ基で置換されることのある低級アルコキシ基
を、Ｒ２はハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン置換低級ア
ルキル基または置換基として低級アルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる基を有することのあるベンゾイ
ル基をそれぞれ示す。］で表されるチオ尿素誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ２の置換位置が４位である請求項１に
記載のチオ尿素誘導体。 - 【請求項３】 Ｒ３の置換位置が３位である請求項２に
記載のチオ尿素誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ１が低級アルキル基または低級アルコ
キシ基で置換されることのある低級アルコキシ基で、Ｒ
３が置換基として低級アルコキシ基およびハロゲン原子
から選ばれる基を有することのあるベンゾイル基である
請求項３に記載のチオ尿素誘導体。 - 【請求項５】 Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（３−
ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿素、Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロ
フェニル）チオ尿素、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−
［４−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイル）フェニ
ル）］チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニ
ル）−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）
チオ尿素、Ｎ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−
Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）チオ尿
素およびＮ−（２−メトキシエトキシカルボニル）−
Ｎ’−［４−クロロ−３−（４−クロロベンゾイル）フ
ェニル］チオ尿素からなる化合物群より選ばれる請求項
４に記載のチオ尿素誘導体。 - 【請求項６】 Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ’−（３−
ベンゾイル−４−ブロモフェニル）チオ尿素またはＮ−
エトキシカルボニル−Ｎ’−（３−ベンゾイル−４−ク
ロロフェニル）チオ尿素である請求項５に記載のチオ尿
素誘導体。 - 【請求項７】 請求項１から６のいずれかに記載のチオ
尿素誘導体から選ばれる化合物および製剤学的に許容さ
れる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 請求項１から６のいずれかに記載のチオ
尿素誘導体から選ばれる化合物を有効成分として含有す
る脱共役蛋白質−３発現促進剤。 - 【請求項９】 請求項１から６のいずれかに記載のチオ
尿素誘導体から選ばれる化合物を有効成分として含有す
る抗肥満剤。 - 【請求項１０】 請求項１から６のいずれかに記載のチ
オ尿素誘導体から選ばれる化合物を有効成分として含有
する糖尿病の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002116865A JP3957552B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | チオ尿素誘導体及び医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002116865A JP3957552B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | チオ尿素誘導体及び医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003313162A true JP2003313162A (ja) | 2003-11-06 |
| JP3957552B2 JP3957552B2 (ja) | 2007-08-15 |
Family
ID=29534244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002116865A Expired - Fee Related JP3957552B2 (ja) | 2002-04-18 | 2002-04-18 | チオ尿素誘導体及び医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3957552B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106456592A (zh) * | 2014-06-27 | 2017-02-22 | 味之素株式会社 | 甜味受体拮抗剂 |
-
2002
- 2002-04-18 JP JP2002116865A patent/JP3957552B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106456592A (zh) * | 2014-06-27 | 2017-02-22 | 味之素株式会社 | 甜味受体拮抗剂 |
| JPWO2015199208A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2017-04-27 | 味の素株式会社 | 甘味受容体アンタゴニスト |
| EP3162366A4 (en) * | 2014-06-27 | 2018-02-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Sweetness receptor antagonist |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3957552B2 (ja) | 2007-08-15 |
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