ES2249411T3 - Procedimiento para la preparacion de sales de l-carnitina y l-carnitina alcanoilo con acido mucico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de sales de l-carnitina y l-carnitina alcanoilo con acido mucico.Info
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Abstract
Los procedimientos para la preparación de mucato de L-carnitina o de un mucato de alcanoíl-L-carnitina con fórmula general (I) donde R es hidrógeno o un grupo alcanoílo lineal o ramificado con 2-6 átomos de carbono, que comprende las etapas de: (a) disolver el cloruro de L-carnitina o cloruro de alcanoíl-L-carnitina en agua destilada a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta 100ºC para producir la disolución; (b) tratar la disolución de la etapa (a) con una resina intercambiadora adecuada para producir sal interna de L-carnitina o alcanoíl-L-carnitina en disolución acuosa; (c) destilar la sal interna de L-carnitina o alcanoíl- L-carnitina de la etapa (b) hasta que se obtiene una disolución acuosa que contiene un 60% en peso de sal interna de L-carnitina o sal interna de alcanoíl-L- carnitina; (d) añadir a la disolución de la etapa (c) una cantidad adecuada de ácido múcico para producir una disolución en la cual se disuelve el ácido múcico conjuntamente con la L-carnitinao la alcanoíl-L-carnitina; (e) añadir a la disolución de la etapa (d) una cantidad adecuada de disolvente orgánico como un agente precipitante; las dos fases líquidas (acuosa y acetónica) se transformaron bajo agitación dentro de una suspensión de la sal; (f) aislar el precipitado de la etapa (e); y, opcionalmente (g) secar el precipitado de la etapa (f).
Description
Procedimiento para la preparación de sales de
L-carnitina y L-carnitina alcanoilo
con ácido múcico.
La invención descrita en el presente documento se
refiere a un procedimiento mejorado para la preparación industrial
de mucatos de L-carnitina y de
alcanoíl-L-carnitinas.
Se ha sabido desde hace algún tiempo que
L-carnitina, sus derivados alcanoílo y sus sales se
prestan a diversos usos terapéuticos y nutricionales.
Se sabe que L-carnitina y sus
derivados alcanoílo son compuestos extremadamente higroscópicos y
son pobremente estables cuando se presentan como sales internas.
Esto conduce a problemas complejos de procesamiento, estabilidad y
almacenamiento tanto de los materiales en bruto como de los
productos finalizados.
La patente de los Estados Unidos 5.952.379
(Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) describe
los mucatos de L-carnitina y las
L-carnitinas de alcanoílo como sales no
higroscópicas.
La patente de los Estados Unidos 5.952.379
describe los mucatos y sales anteriormente mencionados de
L-carnitina o de las L-carnitinas de
alcanoílo en las cuales la razón de L-carnitina a
ácido múcico es 2:1.
Estas sales no presentan los inconvenientes de
higoscopicidad, almacenamiento pobre, estabilidad, dificultad de
procesamiento y los problemas de empaquetamiento de las sales
internas correspondientes, y no liberan ningún rastro de
trietilamina incluso en condiciones de almacenamiento extremo (en
términos de duración, temperatura, y porcentaje de humedad
relativa). Además, estas sales presentan el mismo anión tanto en la
sal de L-carnitina como en las sales inferiores de
alcanoíl-L-carnitina,
particularmente
acetil-L-carrnitina.
El procedimiento descrito en la patente de los
Estados Unidos 5.952.379 usa como el compuesto de partida la sal
interna de L-carnitina o de una
alcanoíl-L-carnitina.
La preparación del compuesto de partida, en el
caso ejemplar de acetil-L-carnitina,
implica los siguientes pasos:
a) disolver cloruro de
acetil-L-carnitina en agua;
b) intercambio iónico para producir sal interna
de acetil-L-carnitina en disolución
acuosa;
c) destilación del agua hasta que se obtiene un
60% en peso de disolución acuosa;
d) destilación azeotrópica;
e) precipitación con acetona;
f) filtración del precipitado;
g) secado para obtener polvo de sal interna de
acetil-L-carnitina;
El procedimiento descrito en la patente de los
Estados Unidos 5.952.379 permite la preparación de
L-carnitina o de un mucato de
alcanoíl-L-carnitina, como se
describe de aquí en adelante.
Una cantidad adecuada de producto estándar en
forma de una sal interna se mezcla en la mínima cantidad de agua
necesaria para obtener una mezcla de consistencia pastosa o
semilíquida; el ácido múcico se añade a la pasta a temperatura
ambiente en una cantidad molar la cual es la mitad de la cantidad
molar del producto de partida, y la mezcla así obtenida se amalgama
totalmente, la reacción de solidificación/deshidratación se lleva a
cabo dejando la mezcla de reacción al aire, con una humedad relativa
no mayor del 50% o, acelerando la reacción de
solidificación/deshidratación por medio de técnicas de secado
apropiadas. El producto sólido final también se puede moler, si se
requiere, para producir la sal en forma de un polvo o granulado.
Cuando el procedimiento de preparación de los
mucatos descrito en la anteriormente mencionada patente de los
Estados Unidos 5.952.379 se lleva a cabo a gran escala, se debería
usar equipamiento que sea adecuado para el mezclado de fases
pastosas o semisólidas. Se conocen equipamientos de esta clase en el
campo al cual se refiere la invención descrita en el presente
documento y la elección de tal equipamiento cae dentro del intervalo
normal de conocimiento técnico del experto promedio en el campo. Por
ejemplo, se pueden usar mezcladores de brazo rotatorio, u otros
medios equivalentes incluyendo aquellos descritos en campos
relacionados.
A nivel piloto se llevaron a cabo preparaciones a
una escala de 1-50 kg usando el procedimiento
descrito en la patente de los Estados Unidos 5.952.379.
Una cantidad adecuada de sal interna de
acetil-L-carnitina se suspendió en
una pequeña cantidad de agua y se mezcló hasta que se obtuvo un
jarabe homogéneo; se añadió una cantidad adecuada de ácido múcico
finamente molido (razón molar 2:1 de
acetil-L-carnitina frente a ácido
múcico) y la mezcla así obtenida se amalgamó usando mezcladores de
brazo rotatorio. La masa de reacción se mezcló hasta su
endurecimiento.
Se obtuvo un sólido compacto el cual después de
secar, moler y secar adicionalmente produjo polvo de mucato de
acetil-L-carnitina.
Cuando se llevó a cabo el procedimiento descrito
en la patente de los Estados Unidos 5.952.379 se encontró que:
- el material en bruto previsto como el material
de partida es sal interna de L-carnitina o una sal
interna de alcanoíl-L-carnitina, es
decir, compuestos los cuales son caros y notoriamente higroscópicos,
inestables y fácilmente degradables a menos que se almacenen en
ambientes adecuados en condiciones de humedad y temperatura y
humedad controladas. Además, las sales internas usadas se obtienen a
partir de los cloruros respectivos, con un procedimiento que añade
un coste adicional al procedimiento de preparación de mucato de
L-carnitina o de mucato de
alcanoíl-L-carnitina;
- la reacción, la cual tiene lugar en una fase
heteróloga en un medio altamente viscoso (mezcla de
acetil-L-carnitina y agua), se logra
sólo gracias a la agitación eficaz (un procedimiento controlado
mediante un régimen dinámico) el cual el cual se puede lograr en una
escala industrial sólo provocando soportar energía mecánica muy
conside-
rable.
rable.
- después de la adición de ácido múcico, la masa
amalgamada se endurece rápidamente; este proceso se puede llevar a
cabo sólo si alguien usa equipamiento capaz de soportar el estrés
mecánico requerido para garantizar la mezcla eficiente y el manejo
apropiado de la masa reaccionada. Si las presiones ejercidas no son
suficientes para reproducir el comportamiento dinámico del sistema,
la reacción puede estar incompleta, con el resultado de que se puede
obtener una mezcla mecánica simple que consta de los dos reactivos y
el producto reaccionado en parte, o, a cualquier velocidad, una
producción de sal no rentable.
Para adecuarse al uso en las transformaciones
subsiguientes, por ejemplo formulación en unidades de dosificación,
el bloque sólido obtenido necesitó romperse, secarse y
aplastarse.
Se ha hallado ahora un procedimiento mejorado, y
constituye el objeto de la invención descrita en el presente
documento, para la preparación de mucatos de
L-carnitina o
alcanoíl-L-carnitina, permitiendo su
preparación a gran escala sin tener que recurrir al uso del
complejo, equipamiento caro tal como mezcladores u otros medios
adecuados equivalentes.
El procedimiento de acuerdo con la invención
descrita en el presente documento comprende como el producto de
partida cloruro de L-carnitina o un cloruro de
alcanoíl-L-carnitina,
preferiblemente cloruro de
acetil-L-carnitina o de
propionil-L-carnitina, estos son
compuestos que se conocen por ser más estables y más económicos.
Además, este procedimiento se lleva a cabo por
medio de una reacción de fase homogénea en condiciones de mayor
dilución, en un reactor químico normal con agitador, en un
procedimiento por lotes.
Gracias a este nuevo procedimiento, tanto los
problemas relativos al uso de materiales de partida caros e
inestables como aquellos relativos al equipamiento a usarse se han
superado.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
puede representar esquemáticamente en el siguiente esquema de
reacción:
a) disolución de cloruro de
L-carnitina o cloruro de
alcanoíl-L-carnitina en agua;
b) intercambio iónico con una resina
intercambiadora de aniones líquida débil, funcionalizada con grupos
amino secundarios, para producir sal interna
L-carnitina o
alcanoíl-L-carnitina en disolución
acuosa;
c) destilación del agua hasta que se obtiene una
disolución acuosa al 60% en peso;
d) reacción de salificación con ácido múcico;
e) precipitación con acetona;
f) aislamiento del precipitado.
\newpage
La materia sujeto de la invención descrita en el
presente documento es por lo tanto un procedimiento para la
preparación de mucato de L-carnitina o de mucatos de
alcanoíl-L-carnitina con la fórmula
general (I)
donde R es hidrógeno o un grupo
alcanoílo lineal o ramificado con 2-6 átomos de
carbono,
que comprende las etapas de:
(a) disolver el cloruro de
L-carnitina o cloruro de
alcanoíl-L-carnitina en agua
destilada a una temperatura que varía desde temperatura ambiente
hasta 100ºC para producir una disolución;
(b) tratar la disolución de la etapa (a) con una
resina intercambiadora adecuada para producir sal interna de
L-carnitina o
alcanoíl-L-carnitina en disolución
acuosa;
(c) destilar la sal interna de
L-carnitina o la sal interna de
alcanoíl-L-carnitina de la etapa (b)
hasta que se obtiene una disolución acuosa que contiene un 60% en
peso de sal interna de L-carnitina o de sal interna
de alcanoíl-L-carnitina;
(d) añadir a la disolución de la etapa (c) una
cantidad adecuada de ácido múcico para producir una disolución en la
cual se disuelve el ácido múcico conjuntamente con la
L-carnitina o la
alcanoíl-L-carnitina;
(e) añadir a la disolución de la etapa (d) una
cantidad adecuada de disolvente orgánico como un agente
precipitante; las dos fases líquidas (acuosa y acetónica) se
transformaron bajo agitación dentro de una suspensión de la sal;
(f) aislar el precipitado de la etapa (e); y,
opcionalmente
(g) secar el precipitado de la etapa (f).
La etapa (b) del esquema de reacción se puede
llevar a cabo adecuadamente usando una resina intercambiadora de
aniones líquida débil, funcionalizada con grupos amino secundarios,
o con una resina intercambiadora de aniones sólida o líquida como
una sal de amonio cuaternario o poliamina o sustancia
equivalente.
La etapa (e) del esquema de la reacción se puede
llevar cabo adecuadamente usando un precipitado como éteres agentes
precipitantes (por ejemplo THF), otras cetonas, ésteres (por ejemplo
acetato de etilo), cetoésteres (por ejemplo acetoacetato de etilo),
y alcoholes (por ejemplo alcohol isobutílico).
El aislamiento del producto final (etapa (f)) se
lleva a cabo usando las técnicas normales disponibles para el
experto promedio en el campo. Una técnica preferida es filtración,
pero otras técnicas equivalentes son igualmente adecuadas. El
producto final se puede secar adicionalmente al grado de humedad
relativa deseado; se puede recristalizar, o, si se considera como
deseable, aunque no necesario para los usos normales para los cuales
el producto está previsto, se puede purificar adicionalmente, por
ejemplo, con el fin de obtener un estándar. En general, además de
las ventajas patentes para el experto en el campo, la invención
descrita en el presente documento resuelve los problemas mencionados
anteriormente relativos al equipamiento a usarse en llevar a cabo la
reacción de salificación en una escala mayor, y en particular
resuelve los problemas tecnológicos relativos a la separación y
aplastamiento de la masa sólida, cuando sea necesario, igual que a
su manejo y secado.
Una realización preferida de la invención se
refiere a mucato de
acetil-L-carnitina (2:1) y mucato de
propionil-L-carnitina (2:1).
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Se disolvieron 100 kg de cloruro de
acetil-L-carnitina en 400 l de agua
destilada.
La disolución así obtenida se sometió a
intercambio iónico con 1500 l de resina intercambiadora de aniones
Amberlite LA2/hexano (1:1).
La fase acuosa así obtenida se concentró en un
reactor de acero de 1500 l a 10-20 torr
(0,013-0,026 bar; 1333-2666 Pa) de
presión absoluta, y a una temperatura interna de
20-25ºC, hasta que se obtuvo una disolución salina
interna de L-acetilcarnitina al 60% en peso.
Se cargaron 42,750 kg de ácido múcico dentro del
mismo reactor y la disolución así obtenida se agitó durante 15
minutos.
Se añadieron 800 l de acetona; inicialmente se
separó una fase acuosa aceitosa por debajo de la fase acetona, y
después, tras dejar agitar la disolución durante toda una noche se
separó un sólido cristalino flltrable.
El sólido se filtró, se lavó con acetona y se
secó durante toda una noche a 35ºC, obteniendo 123 kg de un sólido
blanco (rendimiento molar = 92%).
La tabla 1 proporciona un número de datos
analíticos para el compuesto obtenido.
| Aspecto | Polvo |
| Color | Banco |
| Solubilidad en agua | Pobremente soluble |
| Contenido en agua (%)-K.F. | 3,5 |
| pH | 3,8 |
| HPLC | Adecuado |
| Valoración HPLC (%) | 63,8 |
| Sal interna de acetil-L-carnitina |
Del mismo modo que en el ejemplo 1, con las
obvias variantes según sea apropiado se prepararon mucatos de
L-carnitina,
propionil-L-carnitina,
butiril-L-carnitina e
isovaleril-L-carnitina.
Claims (3)
1. Los procedimientos para la preparación de
mucato de L-carnitina o de un mucato de
alcanoíl-L-carnitina con fórmula
general (I)
donde R es hidrógeno o un grupo
alcanoílo lineal o ramificado con 2-6 átomos de
carbono,
que comprende las etapas de:
(a) disolver el cloruro de
L-carnitina o cloruro de
alcanoíl-L-carnitina en agua
destilada a una temperatura que varía desde temperatura ambiente
hasta 100ºC para producir la disolución;
(b) tratar la disolución de la etapa (a) con una
resina intercambiadora adecuada para producir sal interna de
L-carnitina o
alcanoíl-L-carnitina en disolución
acuosa;
(c) destilar la sal interna de
L-carnitina o
alcanoíl-L-carnitina de la etapa (b)
hasta que se obtiene una disolución acuosa que contiene un 60% en
peso de sal interna de L-carnitina o sal interna de
alcanoíl-L-carnitina;
(d) añadir a la disolución de la etapa (c) una
cantidad adecuada de ácido múcico para producir una disolución en la
cual se disuelve el ácido múcico conjuntamente con la
L-carnitina o la
alcanoíl-L-carnitina;
(e) añadir a la disolución de la etapa (d) una
cantidad adecuada de disolvente orgánico como un agente
precipitante; las dos fases líquidas (acuosa y acetónica) se
transformaron bajo agitación dentro de una suspensión de la sal;
(f) aislar el precipitado de la etapa (e); y,
opcionalmente
(g) secar el precipitado de la etapa (f).
2. Procedimientos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los cuales el cloruro de
alcanoíl-L-carnitina se selecciona
del grupo que consta de cloruro
acetil-L-carnitina, o cloruro
propionil-L-carnitina.
3. Los procedimientos de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en los cuales el agente precipitante se
selecciona del grupo que consta de acetona, alcohol isobutílico,
tetrahidrofurano, acetato de etilo, o acetoacetato de etilo.
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