PL201605B1 - Sposób wytwarzania soli L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny z kwasem śluzowym - Google Patents
Sposób wytwarzania soli L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny z kwasem śluzowymInfo
- Publication number
- PL201605B1 PL201605B1 PL358098A PL35809801A PL201605B1 PL 201605 B1 PL201605 B1 PL 201605B1 PL 358098 A PL358098 A PL 358098A PL 35809801 A PL35809801 A PL 35809801A PL 201605 B1 PL201605 B1 PL 201605B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- alkanoyl
- solution
- inner salt
- chloride
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- -1 alkanoyl l−carnitine Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 5
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- HTLKVLPYYQCQCA-ZCFIWIBFSA-N S(=O)(=O)(O)O[C@@H](C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound S(=O)(=O)(O)O[C@@H](C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O HTLKVLPYYQCQCA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania sluzanu L-karnityny lub sluzanu alkanoilo-L-karnityny o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza atom wodoru lub prost a b ad z rozga lezion a grup e alkanoilow a o 2 - 6 atomach w egla, znamienny tym, ze: (a) rozpuszcza si e chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny w wodzie destylowanej w temperaturze od tem- peratury pokojowej do temperatury 100°C, otrzymuj ac roztwór; (b) roztwór z etapu (a) traktuje si e odpowiedni a zywic a jonowymienn a, otrzymuj ac wewn etrzn a sól L-karnityny lub alka- noilo-L-karnityny w roztworze wodnym; (c) prowadzi si e destylacj e roztworu z etapu (b) wewn etrznej soli L-karnityny lub wewn etrznej soli alkanoilo-L-karnityny az do uzyskania wodnego roztworu, zawieraj acego 60% wagowych wewn etrznej soli L-karnityny lub wewn etrznej soli alkanoilo- -L-karnityny; (d) do roztworu z etapu (c) dodaje si e odpowiedni a ilosc kwasu sluzowego, do uzyskania roztworu, w którym kwas slu- zowy jest rozpuszczony wraz z L-karnityn a lub alkanoilo-L-karnityn a; (e) do roztworu z etapu (d) dodaje si e odpowiedni a ilosc rozpuszczalnika organicznego jako srodka str acaj acego; dwie fazy ciek le przekszta lca si e, mieszaj ac, w zawiesin e soli; (f) wyodr ebnia si e osad uzyskany w etapie (e); i ewentualnie (g) suszy si e osad otrzymany w etapie (f). PL PL PL PL PL
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201605 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 358098 (13) (22) Data zgłoszenia: 09.02.2001 (51) Int.Cl.
C07C 229/22 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 59/285 (2006.01)
09.02.2001, PCT/IT01/00056 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
16.08.2001, WO01/58850 PCT Gazette nr 33/01 (54) Sposób wytwarzania soli L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny z kwasem śluzowym (30) Pierwszeństwo:
10.02.2000,IT,RM2000A000060 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
09.08.2004 BUP 16/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2009 WUP 04/09 (73) Uprawniony z patentu:
SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A.,Rzym,IT (72) Twórca(y) wynalazku:
Carlo Alberto Bagolini,Rzym,IT Angelo De Luca,Rzym,IT (74) Pełnomocnik:
Iwona Skulimowska-Makówka, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) 1. Sposób wytwarzania śluzanu L-karnityny lub śluzanu alkanoilo-L-karnityny o ogólnym wzorze (I)
w którym R oznacza atom wodoru lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkanoilową o 2 - 6 atomach węgla, znamienny tym, że:
(a) rozpuszcza się chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny w wodzie destylowanej w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 100°C, otrzymując roztwór;
(b) roztwór z etapu (a) traktuje się odpowiednią żywicą jonowymienną, otrzymując wewnętrzną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny w roztworze wodnym;
(c) prowadzi się destylację roztworu z etapu (b) wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny aż do uzyskania wodnego roztworu, zawierającego 60% wagowych wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny;
(d) do roztworu z etapu (c) dodaje się odpowiednią ilość kwasu śluzowego, do uzyskania roztworu, w którym kwas śluzowy jest rozpuszczony wraz z L-karnityną lub alkanoilo-L-karnityną;
(e) do roztworu z etapu (d) dodaje się odpowiednią ilość rozpuszczalnika organicznego jako środka strącającego; dwie fazy ciekłe przekształca się, mieszając, w zawiesinę soli;
(f) wyodrębnia się osad uzyskany w etapie (e); i ewentualnie (g) suszy się osad otrzymany w etapie (f).
PL 201 605 B1
Opis wynalazku
Opisany tu wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania na skalę przemysłową śluzanów L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny.
Od pewnego czasu wiadomo, że L-karnityna, jej alkanoilowe pochodne i ich sole nadają się do różnych zastosowań leczniczych i odżywczych.
Wiadomo także, że L-karnityna i jej alkanoilowe pochodne są związkami niezmiernie higroskopijnymi i mają złą trwałość, gdy występują w postaci wewnętrznych soli. Nastręcza to różne trudności, związane z przerobem, trwałością i przechowywaniem zarówno surowców jak i gotowych produktów.
W opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5952379 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) opisano śluzany L-karnityny i alkanoilo-L-karnityn jako sole niehigroskopijne.
W opisie patentowym St. Z j. Am. nr 5952379 opisano te śluzany jako sole L-karnityny i alkanoilo-L-karnityn, w których stosunek L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny do kwasu śluzowego wynosi 2:1.
Sole te nie mają wad odpowiadających im soli wewnętrznych, związanych z higroskopijnością, złą trwałością podczas przechowywania, trudnościami w przerobie i trudności związanych z pakowaniem, i nawet w ekstremalnych warunkach przechowywania (czas, temperatura i wilgotność względna wyrażona w procentach) nie uwalniają śladów trimetyloaminy. Co więcej, sole te zawierają ten sam anion zarówno w soli L-karnityny jak i soli niższych alkanoilo karnityny, zwłaszcza acetylo-L-karnityny.
W sposobie opisanym w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5952379 jako zwią zek wyjściowy stosuje się wewnętrzną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny.
Wytwarzanie związku wyjściowego, np. acetylo-L-karnityny, wymaga przeprowadzenia następujących etapów:
a) rozpuszczenia chlorku acetylo-L-karnityny w wodzie;
b) wymiany jonowej, aby otrzymać wewnętrzną sól acetylo-L-karnityny w wodnym roztworze;
c) oddestylowania wody aż do uzyskania wodnego roztworu o stężeniu 60% wagowych;
d) destylacji azeotropowej;
e) strącania acetonem;
f) odfiltrowania osadu;
g) suszenia w celu otrzymania wewnętrznej soli acetylo-L-karnityny w postaci proszku.
Sposób opisany w opisie patentowym St. Zj. Am. nr. 5952379 pozwala wytwarzać śluzan L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny jak opisano niżej.
Odpowiednią ilość produktu wyjściowego w postaci wewnętrznej soli miesza się w minimalnej ilości wody potrzebnej do uzyskania mieszaniny o konsystencji pasty lub o konsystencji półciekłej, do pasty tej dodaje się w temperaturze pokojowej kwas śluzowy w ilości molowej odpowiadającej połowie ilości molowej produktu wyjściowego, i tak otrzymaną mieszaninę całkowicie amalgamuje się; następnie prowadzi się reakcję zestalania/odwadniania pozostawiając mieszaninę na powietrzu, przy wilgotności względnej nie większej niż 50%, lub przyspieszając reakcję zestalania/odwadniania za pomocą odpowiednich technik suszenia. Końcowy stały produkt można także mielić, o ile to potrzebne, otrzymując sól w postaci proszku lub granulatu.
Gdy sposób wytwarzania śluzanów opisany w wyżej wspomnianym opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5952379 prowadzi się w dużej skali, należy stosować urządzenia, nadające się do mieszania fazy o konsystencji pasty lub półstałej. Tego rodzaju urządzenia są znane w dziedzinie, której dotyczy opisywany wynalazek, a wybór takiego urządzenia mieści się w zakresie zwykłej wiedzy technicznej przeciętnego fachowca. Np., można stosować mieszalniki z obrotowymi ramionami, lub inne równoważne środki, włącznie z opisanymi w odniesieniu do podobnych dziedzin.
Wytwarzanie w skali pilotowej prowadzono w skali 1 - 50 kg, stosując sposób opisany w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5952379.
Odpowiednią ilość wewnętrznej soli acetylo-L-karnityny zawieszono w niewielkiej ilości wody i mieszano aż do uzyskania homogenicznego syropu; dodano odpowiednią ilość drobno zmielonego kwasu śluzowego (stosunek molowy acetylo-L-karnityny do kwasu śluzowego 2 : 1) i tak otrzymaną mieszaninę amalgamowano, stosując mieszalniki z obrotowymi ramionami. Masę reakcyjną mieszano aż do stwardnienia.
Otrzymano upakowane ciało stałe, które po suszeniu, zmieleniu i dalszym suszeniu dało śluzan acetylo-L-karnityny w postaci proszku.
PL 201 605 B1
Prowadząc sposób opisany w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 5952379 stwierdzono, że:
- surowcem stosowanym jako materiał wyjściowy jest wewnętrzna sól L-karnityny lub wewnętrzna sól alkanoilo-L-karnityny, to znaczy związki, które są drogie i niezmiernie higroskopijne, nietrwałe i ł atwo ulegają ce degradacji, o ile nie są przechowywane w odpowiednim środowisku w warunkach regulowanej temperatury i wilgotności. Co więcej, stosowane sole wewnętrzne otrzymuje się z odpowiednich chlorków, w procesie, który powoduje dodatkowe zwiększenie kosztów sposobu wytwarzania śluzanu L-karnityny lub śluzanu alkanoilo-L-karnityny;
- reakcję , zachodz ą c ą w fazie heterogenicznej w wysoce lepkim ś rodowisku (mieszanina acetylo-L-karnityny i wody), uzyskuje się tylko dzięki wydajnemu mieszaniu (proces kontrolowany przez dynamiczny reżim), które można osiągnąć tylko w skali przemysłowej, gdzie można znieść doprowadzenie dużej ilości energii mechanicznej;
- po dodaniu kwasu ś luzowego, amalgamowana masa szybko się utwardza; proces ten moż na prowadzić tylko, gdy stosuje się urządzenia zdolne do wytrzymywania naprężeń mechanicznych potrzebnych do zagwarantowania skutecznego mieszania i właściwego operowania przereagowaną masą. Jeśli wywierany nacisk nie jest wystarczający, aby wywoływać dynamiczne zachowanie układu, reakcja może być niekompletna, w wyniku czego można otrzymać prostą mechaniczną mieszaninę, składającą się z dwóch reagentów i częściowo przereagowanego produktu, lub w każdym razie, nieekonomiczna wydajność soli..
Aby nadawać się do stosowania w dalszych przekształceniach, np. do formułowania w dawki jednostkowe, otrzymany stały blok musi być rozłupany, wysuszony i rozdrobniony.
Obecnie opracowano ulepszony sposób wytwarzania śluzanu L-karnityny lub śluzanu alkanoilo-L-karnityny, stanowiący cel opisanego tu wynalazku, pozwalający wytwarzać je na dużą skalę bez konieczności stosowania skomplikowanych, kosztownych urządzeń, takich jak mieszalniki lub inne odpowiednie równoważne urządzenia.
Sposób według wynalazku opisany tutaj polega na tym, że jako produkt wyjściowy stosuje się chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny, korzystnie chlorek acetylo-L-karnityny lub chlorek propionylo-L-karnityny, które są związkami znanymi jako bardziej trwałe i bardziej ekonomiczne.
Ponadto, sposób prowadzi się za pomocą reakcji przebiegającej w fazie homogenicznej, w warunkach duż ego rozcień czenia, w normalnym chemicznym reaktorze z mieszadł em, w sposób okresowy.
Dzięki temu nowemu sposobowi, przezwyciężono trudności zarówno związane ze stosowaniem drogich i nietrwałych materiałów wyjściowych jak i związanych ze stosowanymi urządzeniami.
Sposób według wynalazku można schematycznie przedstawić w następującym schemacie reakcji:
a) rozpuszcza się chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny w wodzie;
b) prowadzi się wymianę jonową ze słabą płynną żywicą anionowowymienną, funkcjonalizowaną drugorzędowymi grupami aminowymi, otrzymując wewnętrzną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny w wodnym roztworze;
c) oddestylowuje się wodę aż do uzyskania wodnego roztworu o stężeniu 60% wagowych;
d) prowadzi się reakcje tworzenia soli z kwasem śluzowym;
e) strąca się acetonem;
f) wyodrębnia się osad.
Przedmiotem opisanego tu wynalazku jest więc sposób wytwarzania śluzanu L-karnityny lub śluzanów alkanoilo-L-karnityny o ogólnym wzorze (I)
PL 201 605 B1 w którym R oznacza atom wodoru lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkanoilową o 2 - 6 atomach węgla, polegający na tym, że:
(a) rozpuszcza się chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny w wodzie destylowanej w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C, otrzymują c roztwór;
(b) roztwór z etapu (a) traktuje się odpowiednią żywicą jonowymienną, otrzymując wewnętrzną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny w roztworze wodnym;
(c) prowadzi się destylację roztworu z etapu (b) wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny aż do uzyskania wodnego roztworu, zawierającego 60% wagowych wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny;
(d) do roztworu z etapu (c) dodaje się odpowiednią ilość kwasu śluzowego, aby uzyskać roztwór, w którym kwas śluzowy jest rozpuszczony wraz z L-karnityną lub alkanoilo-L-karnityną;
(e) do roztworu z etapu (d) dodaje się odpowiednią ilość rozpuszczalnika organicznego jako środka strącającego; dwie fazy ciekłe (wodną i acetonową) przekształca się, mieszając, w zawiesinę soli;
(f) wyodrębnia się osad uzyskany w etapie (e); i ewentualnie (g) suszy się osad otrzymany w etapie (f).
Etap (b) schematu reakcji można odpowiednio prowadzić, stosując słabą ciekłą anionową żywicę jonowymienną, funkcjonalizowaną drugorzędowymi grupami aminowymi, lub stosując stałą lub ciekłą anionową żywicę jonowymienną, funkcjonalizowaną jako czwartorzędową sól amoniową lub poliaminę lub równoważną substancję.
Etap (e) schematu reakcji można także odpowiednio prowadzić, stosując jako środki strącające etery, (np. THF), inne ketony, estry (np. octan etylu), ketoestry (np. acetooctan etylu), i alkohole (np. alkohol izobutylowy).
Wyodrębnianie produktu końcowego (etap (f)) prowadzi się, stosując zwykłe techniki, dostępne przeciętnemu fachowcowi. Jedną z korzystnych technik jest filtracja, ale równie odpowiednie są inne równoważne techniki. Produkt końcowy można dalej suszyć do pożądanego stopnia wilgotności względnej; można go rekrystalizować lub, jeśli to pożądane lecz nie konieczne dla normalnego użycia przewidywanego dla produktu, można go dalej oczyszczać, np. aby uzyskać wzorzec. W całości, oprócz zalet widocznych dla fachowca, opisany tu wynalazek rozwiązuje wspomniane wyżej problemy, związane z urzadzeniami, które należy stosować, prowadząc reakcję tworzenia soli na dużą skalę, a zwłaszcza rozwiązuje problemy technologiczne związane z rozł upywaniem i rozdrabnianiem stał ej masy, kiedy to konieczne, jak również zwią zane z operowaniem tą masą i jej suszeniem.
Jedno z korzystnych wykonań wynalazku dotyczy śluzanu acetylo-L-karnityny (2 : 1) i śluzanu propionylo-L-karnityny (2:1).
Wynalazek ilustrują dalej następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1. W 400 litrach wody destylowanej rozpuszczono 100 kg chlorku acetylo-L-karnityny.
Otrzymany roztwór poddano wymianie jonowej z 1500 litrów anionowej żywicy jonowymiennej Amberlite LA2/heksan (1 : 1). Tak otrzymaną fazę wodną zatężono w stalowym reaktorze o pojemności 1500 litrów pod ciśnieniem bezwzględnym 10 - 20 Torów (0,013 - 0,026 bara, 1333 - 2666 Pa) i w temperaturze wewnątrz reaktora wynoszącej 20 - 25°C, aż do uzyskania roztworu wewnętrznej soli acetylo-L-karnityny o stężeniu 60% wagowych.
Do tego samego reaktora załadowano 42,750 kg kwasu śluzowego i otrzymany roztwór mieszano w ciągu 15 minut.
Dodano 800 litrów acetonu; początkowo poniżej fazy acetonowej wydzieliła się oleista faza wodna, a następnie, po pozostawieniu roztworu z mieszaniem przez noc, wydzieliło się dające się odsączyć krystaliczne ciało stałe.
Ciało stałe odfiltrowano, przemyto acetonem i suszono przez noc w temperaturze 35°C, otrzymując 123 kg białego ciała stałego (wydajność molowa = 92%).
W tablicy 1 podano szereg danych analitycznych otrzymanego zwią zku.
PL 201 605 B1
T a b l i c a 1
| Aspekt | Proszek |
| Barwa | Biała |
| Rozpuszczalność w wodzie | Źle rozpuszczalny |
| Zawartość w wodzie (%) - K. F. | 3,5 |
| pH | 3,8 |
| HPLC | Zgodne |
| Miano HPLC (%) Wewnętrzna sól acetylo-L-karnityny | 63,8 |
P r z y k ł a d 2. W ten sam sposób jak w przykładzie 1, z oczywistymi odpowiednimi zmianami, wytworzono śluzany L-karnityny, propionylo-L-karnityny, butyrylo-L-karnityny i izowalerylo-L-karnityny.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania śluzanu L-karnityny lub śluzanu alkanoilo-L-karnityny o ogólnym wzorze (I) w którym R oznacza atom wodoru lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkanoilową o 2 - 6 atomach węgla, znamienny tym, że:(a) rozpuszcza się chlorek L-karnityny lub chlorek alkanoilo-L-karnityny w wodzie destylowanej w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury 100°C, otrzymując roztwór;(b) roztwór z etapu (a) traktuje się odpowiednią żywicą jonowymienną, otrzymując wewnętrzną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny w roztworze wodnym;(c) prowadzi się destylację roztworu z etapu (b) wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny aż do uzyskania wodnego roztworu, zawierającego 60% wagowych wewnętrznej soli L-karnityny lub wewnętrznej soli alkanoilo-L-karnityny;(d) do roztworu z etapu (c) dodaje się odpowiednią ilość kwasu śluzowego, do uzyskania roztworu, w którym kwas śluzowy jest rozpuszczony wraz z L-karnityną lub alkanoilo-L-karnityną;(e) do roztworu z etapu (d) dodaje się odpowiednią ilość rozpuszczalnika organicznego jako środka strącającego; dwie fazy ciekłe przekształca się, mieszając, w zawiesinę soli;(f) wyodrębnia się osad uzyskany w etapie (e); i ewentualnie (g) suszy się osad otrzymany w etapie (f).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się chlorek alkanoilo-L-karnityny wybrany z grupy obejmującej chlorek acetylo-L-karnityny lub chlorek propionylo-L-karnityny.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się środek strącający wybrany z grupy obejmującej aceton, alkohol izobutylowy, tetrahydrofuran, octan etylu lub acetooctan etylu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000060A IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| PCT/IT2001/000056 WO2001058850A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358098A1 PL358098A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL201605B1 true PL201605B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=11454414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358098A PL201605B1 (pl) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | Sposób wytwarzania soli L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny z kwasem śluzowym |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693215B2 (pl) |
| EP (1) | EP1257524B1 (pl) |
| JP (1) | JP4708655B2 (pl) |
| KR (1) | KR100709629B1 (pl) |
| CN (1) | CN1169781C (pl) |
| AT (1) | ATE308509T1 (pl) |
| AU (1) | AU2001234079A1 (pl) |
| CA (1) | CA2399501C (pl) |
| CZ (1) | CZ303031B6 (pl) |
| DE (1) | DE60114572T2 (pl) |
| DK (1) | DK1257524T3 (pl) |
| ES (1) | ES2249411T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052682B (pl) |
| HU (1) | HU226129B1 (pl) |
| IT (1) | IT1316988B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007682A (pl) |
| PL (1) | PL201605B1 (pl) |
| SK (1) | SK287250B6 (pl) |
| WO (1) | WO2001058850A1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| CN1177807C (zh) * | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
-
2000
- 2000-02-10 IT IT2000RM000060A patent/IT1316988B1/it active
-
2001
- 2001-02-09 CA CA2399501A patent/CA2399501C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 ES ES01906116T patent/ES2249411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 SK SK1155-2002A patent/SK287250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 KR KR1020027010247A patent/KR100709629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CN CNB018047637A patent/CN1169781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 EP EP01906116A patent/EP1257524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 HU HU0204378A patent/HU226129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 MX MXPA02007682A patent/MXPA02007682A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 JP JP2001558402A patent/JP4708655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 DE DE60114572T patent/DE60114572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 CZ CZ20022533A patent/CZ303031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 AU AU2001234079A patent/AU2001234079A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 US US10/203,565 patent/US6693215B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 AT AT01906116T patent/ATE308509T1/de active
- 2001-02-09 DK DK01906116T patent/DK1257524T3/da active
- 2001-02-09 WO PCT/IT2001/000056 patent/WO2001058850A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 PL PL358098A patent/PL201605B1/pl unknown
-
2003
- 2003-06-27 HK HK03104608.3A patent/HK1052682B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
| KR100709629B1 (ko) | 2007-04-19 |
| HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
| ITRM20000060A0 (it) | 2000-02-10 |
| JP4708655B2 (ja) | 2011-06-22 |
| IT1316988B1 (it) | 2003-05-26 |
| DE60114572D1 (de) | 2005-12-08 |
| PL358098A1 (pl) | 2004-08-09 |
| ITRM20000060A1 (it) | 2001-08-10 |
| SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
| SK11552002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| AU2001234079A1 (en) | 2001-08-20 |
| ATE308509T1 (de) | 2005-11-15 |
| CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CN1398251A (zh) | 2003-02-19 |
| US6693215B2 (en) | 2004-02-17 |
| ES2249411T3 (es) | 2006-04-01 |
| JP2003522749A (ja) | 2003-07-29 |
| CA2399501A1 (en) | 2001-08-16 |
| MXPA02007682A (es) | 2003-01-28 |
| EP1257524A1 (en) | 2002-11-20 |
| CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
| HK1052682B (zh) | 2005-05-06 |
| EP1257524B1 (en) | 2005-11-02 |
| DE60114572T2 (de) | 2006-07-27 |
| KR20020073543A (ko) | 2002-09-26 |
| DK1257524T3 (da) | 2006-02-13 |
| CA2399501C (en) | 2010-06-29 |
| CN1169781C (zh) | 2004-10-06 |
| WO2001058850A1 (en) | 2001-08-16 |
| HK1052682A1 (en) | 2003-09-26 |
| HU226129B1 (en) | 2008-04-28 |
| US20030130539A1 (en) | 2003-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101568526B (zh) | 阿那曲唑的纯化方法 | |
| JP5076498B2 (ja) | モルヒナン誘導体の結晶及びその製造法 | |
| RU2550202C2 (ru) | Способ синтеза эрготионеина и его аналогов | |
| EP0298202A1 (en) | Organic salts of physostigmine derivatives | |
| EP2327708A2 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| WO2021013795A2 (en) | Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof | |
| US10287242B2 (en) | Process for the synthesis of highly pure cationic surfactant products | |
| PL201605B1 (pl) | Sposób wytwarzania soli L-karnityny i alkanoilo-L-karnityny z kwasem śluzowym | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| AU607040B2 (en) | Process for preparing n-phosphono-methyl-imino-diacetic acid | |
| JP2001500473A (ja) | 低融点エステルクオート | |
| JPH10506653A (ja) | ヨウ素化造影剤の製造方法 | |
| US11597705B2 (en) | Method for producing 5-methyl-1H-tetrazole | |
| JP4587529B2 (ja) | イピダクリン及び塩酸イピダクリン水和物の製造方法 | |
| EP1045827B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (s,s)-n,n'-ethylendiamindibernsteinsäure, analogen verbindungen oder salzen davon | |
| EP4188905A1 (en) | Method for the purification of vilanterol trifenatate | |
| JPS63297347A (ja) | クロロアルキルアミンの製造方法 | |
| PL236141B1 (pl) | Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu | |
| JPS59204158A (ja) | Ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸の製造法 | |
| JPH0639454B2 (ja) | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造方法 | |
| JPH0621120B2 (ja) | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造方法 |