CZ20022533A3 - Postup přípravy solí L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinu s kyselinou slizovou - Google Patents
Postup přípravy solí L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinu s kyselinou slizovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022533A3 CZ20022533A3 CZ20022533A CZ20022533A CZ20022533A3 CZ 20022533 A3 CZ20022533 A3 CZ 20022533A3 CZ 20022533 A CZ20022533 A CZ 20022533A CZ 20022533 A CZ20022533 A CZ 20022533A CZ 20022533 A3 CZ20022533 A3 CZ 20022533A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- alkanoyl
- solution
- chloride
- mucic acid
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 abstract 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zdokonaleného postupu průmyslové výroby mukátů Lkarnitinu a alkanoyl-L-karnitinů.
Dosavadní stav techniky
Po jistou dobu je již známo, že se deriváty L-karnitinu a alkanoyl-Lkarnitinů a jejich solí hodí k rozličným terapeutickým a nutričním využitím.
Též je známo, že deriváty L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinů jsou extrémně hygroskopické a málo stabilní sloučeniny, pokud existují ve formě vnitřních komplexních solí. To vede ke složitým problémům při zpracování, a problémy jsou i se stabilitou a skladováním jak surovin, tak výsledných výrobků.
US patent 5,952,379 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) popisuje mukáty L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinů jako nehygroskopické sole.
US patent 5,952,379 popisuje výše uvedené mukáty jako sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinů, ve kterých je poměr L-karnitinu nebo alkanoylL-karnitinů ke kyselině slizové 2:1.
Tyto sole nemají nevýhody problematické hygroskopicity, špatné stability při skladování, obtížného zpracování a balení příslušných vnitřních komplexních solí a neuvolňují ani stopy trimethylaminu, a to ani za ·· 99 * ♦ « ♦ • 9
- 2 extrémních skladovacích podmínek (co se týká doby, teploty a relativní vlhkosti).
Navíc mají tyto sole stejný aniont jak u L-karnitinu, tak u nižších solí alkanoyl-L-karnitinu, a zvláště acetyl-L-karnitinu.
Postup popisovaný v US patentu 5,952,379 používá jako výchozí sloučeniny vnitřní komplexní sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu.
Příprava výchozí sloučeniny v exemplárním případě acetyl-L-karnitinu má tyto kroky:
a) rozpuštění acetyl-L-karnitin chloridu ve vodě;
b) iontoměničovou výměnu k získání vnitřní komplexní sole acetyl-Lkarnitinu ve vodném roztoku;
c) oddestilování vody až do získání 60 % hm. vodného roztoku;
d) azeotropickou destilaci;
e) srážení acetonem;
f) filtraci sraženiny;
g) sušení k získání prášku vnitřní komplexní sole acetyl-L-karnitinu.
Jak bude dále popsáno, postup popisovaný v US patentu 5,952,379 umožňuje přípravu L-karnitin mukátu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu.
Vhodné množství výchozí látky ve formě vnitřní komplexní sole se smísí v minimálním množství vody nezbytného k získání pastovité nebo polotekuté konzistence; k pastě se za teploty okolí přidá kyselina slizová v molárním poměru odpovídajícím polovičnímu molárnímu množství výchozí látky a takto získaná směs se zcela spojí; potom se provede solidifikační a dehydratační reakce tím způsobem, že se reakční směs • · • ·
- 3 ponechá na vzduchu o relativní vlhkosti ne vyšší než 50 %, nebo se tato solidifikační a dehydratační reakce urychlí odpovídající vysoušeči technologií. Výsledný tuhý produkt, pokud to je žádoucí, se může též rozemlít k získání sole ve formě prášku nebo granulátu.
Pokud se postup přípravy mukátů podle výše zmíněného US patentu 5,952,379 provádí ve velkém měřítku, musí se použít vhodného zařízení k míšení pasty nebo polotuhé fáze. Zařízení tohoto druhu na které se zde odkazuje je v oboru, který se popisuje známé, a volba takového zařízení spadá do oblasti běžné technické znalosti každého odborníka v oboru. Lze například použít mísičů s otáčivým ramenem nebo jiná ekvivalentní zařízení včetně zařízení popisovaných v příbuzných oblastech.
Vzorová příprava byla provedena v měřítku 1 až 50 kg s použitím způsobu popisovaného v US patentu 5,952,379.
Vhodné množství vnitřní komplexní sole acetyl-L-karnitinu bylo suspendováno v malém množství vody a míšeno až k získání homogenního sirupu; bylo přidáno vhodné množství jemně rozemleté kyseliny slizové (molárni poměr acetyl-L-karnitinu ku kyselině slizové je 2 : 1) a takto získaná směs byla solidifikována vmísičích s otáčivým ramenem. Reakční hmota se mísila až do ztuhnutí.
Byla získána kompaktní tuhá látka, která vedla po vysušení, rozemletí a dalším sušení k práškovému L-karnitin mukátu.
- 4 • · *· • ·
Při provádění postupu popisovaného v US patentu 5,952,379 bylo zjištěno:
• surovina, se kterou se počítá jako s výchozí látkou je vnitřní komplexní sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu, tj. sloučenina, která je drahá a nechvalně známá svojí hygroskopicitou a snadnou odbourávatelností, pokud není skladována ve vhodném prostředí za podmínek regulované teploty a vlhkosti. Použité vnitřní komplexní sole se navíc získají zodpovídajících chloridů postupem, který zvyšuje cenu přípravy L-kamitin mukátu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu • reakce, která se provádí v heterogenní fázi ve vysoce viskosním prostředí (směs acetyl-L-karnitinu a vody) se dosahuje pouze díky účinnému míšení (postup regulovaný dynamickým režimem), kterého je v průmyslovém měřítku dosahováno pouze použitím velmi značné mechanické síly;
• po přidání kyseliny slizové solidifikovaná hmota rychle tvrdne; tento postup lze provádět pouze pokud se použije zařízení schopného vyvinout takovou mechanickou sílu, která zajistí účinné míšení a odpovídající manipulaci s reakční hmotou. Pokud vyvinutá síla není dostatečná k tomu, aby podporovala dynamické chování systému, nemusí reakce proběhnout v úplnosti s tím výsledkem, že se jednoduše může získat mechanická směs obsahující dvě reakční látky a částečně zreagovaný produkt, v každém případě je výtěžek sole neekonomický.
- 5 ·· ·· • 9 · • · ·
Tak, aby to bylo vhodné k použití pro následnou přeměnu, např. vytvoření dávkových forem, je nutno získat tuhé bloky, které se musejí rozbít, sušit a drtit.
Podstata vynálezu
Nyní byl objeven zdokonalený postup přípravy L-karnitin nebo alkanoyl-Lkarnitin mukátů, který je předmětem zde popisovaného vynálezu, umožňující jejich přípravu ve velkém měřítku bez nutnosti použití složitého a nákladného zařízení jako jsou mísiče nebo další ekvivalentní vhodná zařízení.
Postup podle zde popisovaného vynálezu spočívá v použití výchozí látky L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-karnitin chloridu, přednostně acetyl-Lkarnitin nebo propionyl-L-karnitin chloridu, což jsou sloučeniny známé tím, že jsou stabilnější a levnějšíí.
Tento postup se navíc provádí po šaržích reakcí v homogenní fázi při větším ředění v běžném chemickém reaktoru s míchadlem.
Díky tomuto novému postupu se předchází problémům týkajících se jak používání drahých a nestabilních výchozích látek, tak odpovídajících zařízení.
Postup podle vynálezu lze schématicky představit následujícím reakčním schématem:
a) rozpuštění L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-karnitin chloridu ve vodě;
- 6 b) iontová výměna se slabě kyselým iontoměničem v cyklu sekundárních aminoskupin k získání vodného roztoku vnitřní komplexní sole Lkarnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;
c) oddestilování vody až k získání 60 % hm. vodného roztoku;
d) vysolovací reakce s kyselinou slizovou;
e) srážení acetonem;
f) izolace sraženiny.
Předmětem zde popisovaného vynálezu je tedy postup přípravy L-karnitin mukátu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátů obecného vzorce (I)
H OH OH H i 1 I !
'OOC—c — C — C — C — COO' lili
OH Η H OH kde R je vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy, skládající se z kroků:
a) rozpouštění L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-karnitin chloridu v destilované vodě o teplotě sahající od okolní teploty do 100 °C k získání roztoku;
► ·· • · • · ··
- 7 b) účinku vhodného iontoměniče na roztok z kroku a) k získání vodného roztoku vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;
c) oddestilovávání vody z vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu z kroku b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hmotn. vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;
d) přidání vhodného množství kyseliny slizové k roztoku z kroku c) tak, aby se získal roztok, ve kterém se rozpustí společně kyselina slizová s L-karnitinem nebo alkanoyl-L-karnitinem;
e) přidání vhodného množství organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku d); dvě kapalné fáze (vodná a acetonová) se mícháním převedou na suspenzi sole;
f) izolace sraženiny z kroku e); a případně
g) vysušení sraženiny z kroku f).
Krok b) reakčního schématu je možno vhodně provádět za použití slabého kapalného anexu v cyklu sekundárních aminoskupin nebo pevného či kapalného anexu v cyklu s takovými látkami, jako je kvarterní amoniová sůl nebo polyamin nebo ekvivalentní látka.
Krok e) reakčního schématu lze také vhodně provádět s použitím etherů jako srážecích činidel (například THF), dalších ketonů, esterů (například ethylacetát), ketoesterů (například ethyl acetacetát) a alkoholů (například isobutylalkohol).
·· ·« • toto • to to toto • · · toto • · · to to
Izolace výsledného produktu (krok (f)) se provádí běžnými technologiemi dostupnými průměrnému odborníkovi z oboru. Jednou z technik, kterým se dává přednost je filtrace, avšak rovněž tak vhodné jsou i další ekvivalentní technologie. Výsledný produkt může být dále sušen až na požadovanou relativní vlhkost; může být zrekrystalizován, nebo pokud to je vyžadováno, i když to pro běžné použití, s nímž se počítá není nutné, může být dále přečištěn, například proto, aby se získal etalon. Celkově, k výhodám, které jsou odborníkům zřejmé, zde popisovaný vynález řeší výše uvedené problémy týkající se použitého zařízení, které se používá k rozpouštěcí reakci ve velkém měřítku a řeší zvláště technologické problémy týkající se roztloukání a drcení tuhé hmoty - pokud to je nutné rovněž tak jako manipulaci s ní a sušení.
Jedno z řešení, kterému se podle vynálezu dává přednost, se týká acetylL-karnitin mukátu (2 : 1) a propionyl-L-karnitin mukátu (2:1).
Následující příklady dále objasňují vynález.
Příklad 1
100 kg acetyl-L-kamitin chloridu bylo rozpuštěno ve 400 I destilované vody.
Na takto získaný roztok se působilo 1500 I anexového iontoměniče Amberlitu LA2 s hexanem (1 : 1).
Vodné fáze takto získané byly zkoncentrovány v ocelovém reaktoru objemu 1500 I při absolutním tlaku 10 až 20 Torr (0,013 až 0,026 bar; 1333 až 2666 Pa) a teploty uvnitř 20 až 25 °C tak dlouho, až se získal 60 % roztok vnitřní komplexní sole acetyl-L-karnitinu.
• · ·· • ♦ ♦
- 9 • ·· • « • « ··
Do téhož reaktoru bylo dáno 42,750 kg kyseliny slizové a roztok takto získaný byl míchán po dobu 15 minut.
Bylo přidáno 800 I acetonu; zpočátku se pod acetonovou fází oddělila olejovitá vodná fáze, a potom po ponechání míchání roztoku přes noc se získala a oddělila filtrovatelná krystalická pevná látka.
Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a přes noc vysoušena při 35 °C za získání 123 kg bílé pevné látky (molární výtěžek = 92 %). Tabulka 1 podává analytické hodnoty získané sloučeniny.
| charakteristika | prášek |
| barva | bílá |
| rozpustnost ve vodě | slabě rozpustná |
| obsah vody (%) Fischerova metoda | 3,5 |
| pH | 3,8 |
| HPLC | vyhovuje |
| HPLC titr (%) vnitřní komplexní sole acetyl-L-karnitinu | 63,8 |
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se samozřejmými změnami byly odpovídajícím způsobem připraveny mukáty L-karnitinu, propionyl-Lkarnitinu, butyryl-L-karnitinu a isovaleryl-L-karnitinu.
Claims (3)
- Patentové nároky1. Postup přípravy L-karnitin mukátu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu obecného vzorce (I)H OH OH H l i i lOOC—c — c — c—c — coo* l ! i íOH Η H OH kde R je vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy, skládající se z kroků:a) rozpouštění L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-karnitin chloridu v destilované vodě o teplotě sahající od okolní teploty do 100 °C k získání roztoku;b) účinku vhodného iontoměniče na roztok z kroku (a) k získání vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu ve vodném roztoku;c) oddestilovávání vody z vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu z kroku (b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hm. vnitřní komplexní sole L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;P/SSS- 11 d) přidání vhodného množství kyseliny slizové k roztoku z kroku (c) tak, aby se získal roztok, ve kterém se kyselina slizová rozpustí společně s L-karnitinem nebo alkanoyl-L-karnitinem;e) přidání vhodného množství organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku (d); dvě kapalné fáze (vodná a acetonová) se mícháním převedou na suspenzi sole;f) izolace sraženiny z kroku (e); a případněg) vysušení sraženiny z kroku (f).
- 2. Postup podle nároku 1 vyznačující se tím, že alkanoyl-L-karnitin chlorid se vybírá ze skupiny sestávající z acetyl-L-karnitin chloridu nebo propionyl-L-karnitin chloridu.
- 3. Postup podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že srážecí látka se vybírá ze skupiny sestávající z acetonu, isobutylalkoholu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo ethylacetacetátu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000060A IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022533A3 true CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ303031B6 CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
Family
ID=11454414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022533A CZ303031B6 (cs) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693215B2 (cs) |
| EP (1) | EP1257524B1 (cs) |
| JP (1) | JP4708655B2 (cs) |
| KR (1) | KR100709629B1 (cs) |
| CN (1) | CN1169781C (cs) |
| AT (1) | ATE308509T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001234079A1 (cs) |
| CA (1) | CA2399501C (cs) |
| CZ (1) | CZ303031B6 (cs) |
| DE (1) | DE60114572T2 (cs) |
| DK (1) | DK1257524T3 (cs) |
| ES (1) | ES2249411T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052682B (cs) |
| HU (1) | HU226129B1 (cs) |
| IT (1) | IT1316988B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007682A (cs) |
| PL (1) | PL201605B1 (cs) |
| SK (1) | SK287250B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001058850A1 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
| DE69704561T2 (de) * | 1996-05-31 | 2001-08-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Stabile nicht-hygroskopische salze von l(-)carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen,ein verfahren zu deren herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen, die solche salze enthalten |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
-
2000
- 2000-02-10 IT IT2000RM000060A patent/IT1316988B1/it active
-
2001
- 2001-02-09 US US10/203,565 patent/US6693215B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 DK DK01906116T patent/DK1257524T3/da active
- 2001-02-09 AU AU2001234079A patent/AU2001234079A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 PL PL358098A patent/PL201605B1/pl unknown
- 2001-02-09 KR KR1020027010247A patent/KR100709629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 WO PCT/IT2001/000056 patent/WO2001058850A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 CN CNB018047637A patent/CN1169781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 HU HU0204378A patent/HU226129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CZ CZ20022533A patent/CZ303031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 MX MXPA02007682A patent/MXPA02007682A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 JP JP2001558402A patent/JP4708655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 AT AT01906116T patent/ATE308509T1/de active
- 2001-02-09 ES ES01906116T patent/ES2249411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 SK SK1155-2002A patent/SK287250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CA CA2399501A patent/CA2399501C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 DE DE60114572T patent/DE60114572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 EP EP01906116A patent/EP1257524B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-27 HK HK03104608.3A patent/HK1052682B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
| CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
| KR20020073543A (ko) | 2002-09-26 |
| PL358098A1 (en) | 2004-08-09 |
| HK1052682A1 (en) | 2003-09-26 |
| EP1257524B1 (en) | 2005-11-02 |
| AU2001234079A1 (en) | 2001-08-20 |
| US6693215B2 (en) | 2004-02-17 |
| US20030130539A1 (en) | 2003-07-10 |
| EP1257524A1 (en) | 2002-11-20 |
| PL201605B1 (pl) | 2009-04-30 |
| JP4708655B2 (ja) | 2011-06-22 |
| ITRM20000060A1 (it) | 2001-08-10 |
| ATE308509T1 (de) | 2005-11-15 |
| DE60114572D1 (de) | 2005-12-08 |
| ES2249411T3 (es) | 2006-04-01 |
| WO2001058850A1 (en) | 2001-08-16 |
| DK1257524T3 (da) | 2006-02-13 |
| HK1052682B (zh) | 2005-05-06 |
| CA2399501C (en) | 2010-06-29 |
| HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
| IT1316988B1 (it) | 2003-05-26 |
| SK11552002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| ITRM20000060A0 (it) | 2000-02-10 |
| SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
| KR100709629B1 (ko) | 2007-04-19 |
| HU226129B1 (en) | 2008-04-28 |
| CN1398251A (zh) | 2003-02-19 |
| CN1169781C (zh) | 2004-10-06 |
| CA2399501A1 (en) | 2001-08-16 |
| DE60114572T2 (de) | 2006-07-27 |
| MXPA02007682A (es) | 2003-01-28 |
| JP2003522749A (ja) | 2003-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0298202A1 (en) | Organic salts of physostigmine derivatives | |
| EP2327708A2 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| CZ20022533A3 (cs) | Postup přípravy solí L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinu s kyselinou slizovou | |
| CA2619685C (en) | A process for the preparation of 2-chloro-3-(phenylmethoxy) propionic acid potassium salt | |
| JP4166580B2 (ja) | ３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸ナトリウムの固体組成物の製造方法 | |
| EP1453791B1 (en) | Acetyl l-carnitine salt with a dicarboxilic organic acid and process for preparing same | |
| US6582940B1 (en) | Method for producing calcium pantothenate | |
| KR20180091689A (ko) | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| KR20020091077A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| KR100257967B1 (ko) | 피리독신 5-옥소-2-피롤리돈 카르복실레이트의 제조공정 | |
| CN116606287A (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 | |
| JP2004091442A (ja) | 水溶性クエン酸マグネシウム含水塩およびその製法 | |
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| CZ280394B6 (cs) | Vícejaderné komplexní sloučeniny horčíku s aminodikarbonovými kyselinami, halogenem a způsob jejich přípravy a použití | |
| JPH05301882A (ja) | 水溶性リン脂質の粉末化方法 | |
| HU179752B (hu) | Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására | |
| JPS63297347A (ja) | クロロアルキルアミンの製造方法 | |
| WO1996027592A1 (en) | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid | |
| CZ261390A3 (cs) | Deoxyspergualintrihydrochlorid v krystalické formě beta a způsob jeho výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170209 |