CZ303031B6

CZ303031B6 - Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou

Info

Publication number: CZ303031B6
Application number: CZ20022533A
Authority: CZ
Inventors: Alberto Bagolini@Carlo; Deluca@Angelo
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Priority date: 2000-02-10
Filing date: 2001-02-09
Publication date: 2012-03-07
Also published as: JP4708655B2; AU2001234079A1; US6693215B2; HUP0204378A3; DE60114572T2; IT1316988B1; CN1398251A; KR20020073543A; JP2003522749A; EP1257524B1; SK287250B6; CZ20022533A3; ITRM20000060A1; MXPA02007682A; HUP0204378A2; SK11552002A3; HK1052682A1; ITRM20000060A0; DK1257524T3; HU226129B1

Abstract

Je popsán zdokonalený zpusob prípravy L-karnitin nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu v prumyslovém merítku, rozpuštením (alkanoyl-)L-karnitin hydrochloridu, pusobením iontomenice, oddestilováním vody ze získané vnitrní komplexní soli, pridáním kyseliny slizové, vysrážením organickým rozpouštedlem, izolací vzniklé sraženiny a prípadne jejím vysušením, který umožní pracovat v homogenní fázi v jednotlivých šaržích pri vyšším redení v bežném chemickém reaktoru s mícháním.

Description

Postup přípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou

Oblast techniky

Vynález se týká zdokonaleného postupu průmyslové výroby mukátů Lkamitmu a alkanoyl-Lkarnitinů.

Dosavadní stav techniky

Po jistou dobu je již známo, že se deriváty L-kamitinu a alkanoyl-L-karnitinů a jejich solí hodí k rozličným terapeutickým a nutričním využitím.

Též je známo, že deriváty L-kamitinu a alkanoyl-L-kamitinů jsou extrémně hygroskopické a málo stabilní sloučeniny, pokud existují ve formě vnitřních komplexních solí. To vede ke složitým problémům při zpracování, a problémy jsou i se stabilitou a skladováním jak surovin, tak výsledných výrobků.

Patent US 5 952 379 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) popisuje mukáty L-kamitinu a alkanoyl- L-kamitinů jako nehygroskopické soli.

Patent US 5 952 379 popisuje výše uvedené mukáty jako soli L-kamitinu nebo alkanoyl-Lkamitinů, ve kterýchje poměr L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinů ke kyselině slizové 2 : 1.

Tyto soli nemají nevýhody problematické hygroskopicity, špatné stability při skladování, obtížného zpracování a balení příslušných vnitřních komplexních solí a neuvolňují ani stopy trimethylaminu, a to ani za extrémních skladovacích podmínek (co se týká doby, teploty a relativní vlhkosti).

Navíc mají tyto soli stejný aniont jak u L-kamitinu, tak u nižších solí alkanoyl-L-kamitinu, a zvláště acetyl-L-kamitinu.

Postup popisovaný v patentu US 5 952 379 používá jako výchozí sloučeniny vnitrní komplexní sůl L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu.

Příprava výchozí sloučeniny v exemplárním případě acetyl-L-kamitinu má tyto kroky:

a) rozpuštění acetyl-L-kamitin chloridu ve vodě;

b) iontoměničovou výměnu k získání vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu ve vodném roztoku;

c) oddestilování vody až do získání hmotnostně 60% vodného roztoku;

d) azeotropíckou destilaci;

e) srážení acetonem;

f) filtraci sraženiny;

g) sušení k získání prášku vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu.

Jak bude dále popsáno, postup popisovaný v patentu US 5 952 379 umožňuje přípravu L-kamitin mukátu.

- 1 CZ 303031 B6

Vhodné množství výchozí látky ve formě vnitřní komplexní soli se smísí v minimálním množství vody nezbytném k získání pastovité nebo polotekuté konzistence; k pastě se za teploty okolí přidá kyselina slizová v molárním poměru odpovídajícím polovičnímu molámí mu množství výchozí látky a takto získaná směs se zcela spojí; potom se provede solidifikační a dehydratační reakce tím způsobem, že se reakční směs ponechá na vzduchu o relativní vlhkosti ne vyšší než 50 %, nebo se tato solidifikační a dehydratační reakce urychlí odpovídající vysoušeči technologií. Výsledný tuhý produkt, pokud to je žádoucí, se může též rozemlít k získání soli ve formě prášku nebo granulátu.

io Pokud se postup přípravy mukátů podle výše zmíněného patentu US 5 952 379 provádí ve velkém měřítku, musí se použít vhodného zařízení k míšení pasty nebo polotuhé fáze. Zařízení tohoto druhu, na které se zde odkazuje, je v oboru, kteiý se popisuje, známé, a volba takového zařízení spadá do oblasti běžné technické znalosti každého oborníka v oboru. Lze například použít mísičů s otáčivým ramenem nebo jiná ekvivalentní zařízení včetně zařízení popisovaných v prí15 buzných oblastech.

Vzorová příprava byla provedena v měřítku 1 až 50 kg s použitím způsobu popisovaného v patentu US 5 952 379.

2o Vhodné množství vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu bylo suspendováno v malém množství vody a míšeno až k získání homogenního sirupu; bylo přidáno vhodné množství jemně rozemleté kyseliny slizové (molámí poměr acetyl-L-kamitinu ku kyselině slizové je 2: 1) a takto získaná směs byla solidifikována v mísících s otáčivým ramenem. Reakční hmota se mísila až do ztuhnutí.

Byla získána kompaktní tuhá látka, která vedla po vysušení, rozemletí a dalším sušení k práškovitému L-karnitin mukátu.

Při provádění postupu popisovaného v patentu US 5 952 379 bylo zjištěno:

• surovina, se kterou se počítá jako s výchozí látkou, je vnitřní komplexní sůl L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu, tj. sloučenina, která je drahá a nechvalně známá svou hygroskopicitou a snadnou odbourávatelností, pokud není skladována ve vhodném prostředí za podmínek regulované teploty a vlhkosti. Použité vnitřní komplexní soli se navíc získají zodpo35 vídajících chloridů postupem, který zvyšuje cenu přípravy L-kamitin mukátu nebo alkanoyl-L-kamitin mukátu;

• reakce, která se provádí v heterogenní fázi ve vysoce viskosním prostředí (směs acetyl-Lkarnitinu a vody), se dosahuje pouze díky účinnému míšení (postup regulovaný dynamic40 kým režimem), kterého je v průmyslovém měřítku dosahováno pouze použitím velmi značné mechanické síly;

• po přidání kyseliny slizové solidifí kovaná hmota rychle tvrdne; tento postup lze provádět, pouze pokud se použije zařízení schopného vyvinout takovou mechanickou sílu, která zajistí účinné míšení a odpovídající manipulaci s reakční hmotou. Pokud vyvinutá síla není dostatečná ktomu, aby podporovala dynamické chování systému, nemusí reakce proběhnout v úplnosti s tím výsledkem, že se jednoduše může získat mechanická směs obsahující dvě reakční látky a částečně zreagovaný produkt, v každém případě je výtěžek soli neekonomický.

Tak, aby to bylo vhodné k použití pro následnou přeměnu, např. vytvoření dávkových forem, je nutno získat tuhé bloky, které se musejí rozbít, sušit a drtit.

Podstata vynálezu

Nyní byl objeven zdokonalený postup přípravy L-kamitin nebo alkanoyl-L-karnitin mukátů, 5 který je předmětem zde popisovaného vynálezu, umožňující jejich přípravu ve velkém měřítku bez nutnosti použití složitého a nákladného zařízení, jako jsou mísiče nebo další ekvivalentní vhodná zařízení.

Postup podle zde popisovaného vynálezu spočívá v použití výchozí látky L-kamitin chloridu io nebo alkanoyl-L-kamítin chloridu, přednostně acetyl-L-kamitin nebo propionyl-L-karnitin chloridu, což jsou sloučeniny známé tím, že jsou stabilnější a levnější.

Tento postup se navíc provádí po šaržích reakcí v homogenní fázi při větším ředění v běžném chemickém reaktoru s míchadlem.

Díky tomuto novému postupu se předchází problémům týkajících se jak používání drahých a nestabilních výchozích látek, tak odpovídajících zařízení.

Postup podle vynálezu lze schématicky představit následujícím reakčním schématem:

a) rozpuštění L-kamitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu ve vodě;

b) iontová výměna s iontoměničem v cyklu sekundárních aminoskupin k získání vodného roztoku vnitřní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;

c) oddestilování vody až k získání hmotnostně 60% vodného roztoku;

d) vysolovací reakce s kyselinou slizovou;

e) srážení rozpouštědlo vou fází;

f) izolace sraženiny.

Předmětem zde popisovaného vynálezu je tedy postup přípravy L-kamitin mukátu nebo alkanoyl-L-kamitin mukátů obecného vzorce Ϊ

OOC

I I I I

OH > M OR (I), kde R je vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy.

skládající se z kroků:

a) rozpouštění L-kamitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu v destilované vodě o teplotě sahající od okolní teploty do 100 °C k získání roztoku;

b) účinku iontoměniče na roztok z kroku a) k získání vodného roztoku vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;

-3 CZ 303031 Β6

c) oddesti lován í vody z vnitřní komplexní solí L-kamitinu nebo alkanovl-L-kamitinu z kroku

b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hmotn. vnitřní komplexní soli L—kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;

d) přidání kyseliny slizové kroztoku z kroku c) v množství umožňujícím získání roztoku, ve kterém se rozpustí společně kyselina slizová s L-kamitinem nebo aíkanoyl-L-kamitinem;

e) přidání vhodného množství organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku d); dvě kapalné fáze (vodná a acetonová) se mícháním převedou na suspenzi soli;

f) izolace sraženiny z kroku e); a případně

g) vysušení sraženiny z kroku f).

Krok b) reakčního schématu je možno vhodně provádět za použití slabého kapalného anexu v cyklu sekundárních aminoskupin nebo pevného či kapalného anexu v cyklu s takovými látkami, jako je kvartemí amoniová sůl nebo polyamin nebo ekvivalentní látka.

Krok e) reakčního schématu lze také vhodně provádět s použitím etherů jako srážecích činidel (například THF), dalších ketonů, esterů (například ethylacetát), ketoesterů (například ethylacetacetát) a alkoholů (například isobutylalkohol).

izolace výsledného produktu (krok (f)) se provádí běžnými technologiemi dostupnými průměrnému odborníkovi z oboru. Jednou z technik, kterým se dává přednost, je filtrace, avšak rovněž tak vhodné jsou i další ekvivalentní technologie. Výsledný produkt může být dále sušen až rta požadovanou relativní vlhkost; může být zrekry stal izován, nebo pokud to je vyžadováno, i když to pro běžné použití, s nímž se počítá, není nutné, může být dále přečištěn, například proto, aby se získal etalon. Celkově, k výhodám, které jsou odborníkům zřejmé, zde popisovaný vynález řeší výše uvedené problémy týkající se použitého zařízení, které se používá k rozpouštěcí reakci ve velkém měřítku a řeší zvláště technologické problémy týkající se roztloukání a drcení tuhé hmoty - pokud to je nutné, rovněž tak jako manipulaci s ní a sušení.

Jedno z řešení, kterému se podle vynálezu dává přednost, se týká acetyl-L-kamitin mukátu (2 : 1) a propionyl-L-kamitin mukátu (2 : 1).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

100 kg acetyl-L-kamitin chloridu bylo rozpuštěno ve 400 1 destilované vody.

Na takto získaný roztok se působilo 1500 1 anexového iontoměniěe Amber litu LA2 s hexanem (1 : 1).

Vodné fáze takto získané byly zkoncentrovány v ocelovém reaktoru objemu 1500 1 při absolutním tlaku 1333 až 2666 Pa (10 až 20 Torr; 0,013 až 0,026 bar) a teploty uvnitř 20 až 25 °C tak dlouho, až se získal 60% roztok vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu.

Do téhož reaktoru bylo dáno 42,750 kg kyseliny slizové a roztok takto získaný byl míchán po dobu 15 minut.

-4CZ 303031 B6

Bylo přidáno 800 1 acetonu; zpočátku se pod acetonovou fází oddělila olejovitá vodná fáze, a potom po ponechání míchání roztoku přes noc se získala a oddělila filtrovatelná krystalická pevná látka.

Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a přes noc vysoušena při 35 °C za získání 123 kg bílé pevné látky (molámí výtěžek = 92 %).

Tabulka 1 podává analytické hodnoty získané sloučeniny.

charakteristika	prášek
barva	bílá
rozpustnost ve vodě	slabě rozpustná
obsah vody (%) Fischerova metoda	3,5
pH	3,8
HPLC	vyhovuje
HPLC titr (%) vnitřní komplexní soli acetyl-L-karnitinu	63,8

Příklad 2

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se samozřejmými změnami byly odpovídajícím způsobem připraveny mukáty L-kamitinu, propionyl-L-kamitinu, butyryl-L-kamitinu a isovaleryl Lkamitinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Postup přípravy L-kamitin mu katu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu obecného vzorce I

M OM OH 1

I I I I _ ooc—c—y—c—c—ccwr

CM w H o·» (I), kde Rje vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy, skládající se z kroků:

-5CZ 303031 B6

a) rozpouštění L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu v destilované vodě o teplotě od teploty místnosti do 100 °C k získání roztoku;

b) účinku iontoměniče na roztok z kroku (a) k získání vnitřní komplexní soli L-karnitinu nebo

5 alkanoyl-L-karnitinu ve vodném roztoku;

c) oddestilování vody z vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu z kroku (b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hmotn. vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;

io

d) přidání kyseliny slízové k roztoku z kroku (c) v množství umožňujícím získání roztoku, ve kterém se kyselina slizová rozpustí společně s L-kamitinem nebo alkanoyl-L-kamitinem;

e) přidání organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku (d); dvě kapal15 né fáze, vodná a rozpouštědlová, se mícháním převedou na suspenzi soli;

f) izolace sraženiny z kroku (e); a případně

g) vysušení sraženiny z kroku (f).
2. Postup podle nároku I, vyznačující se tím, že alkanoyl-L-kamitin chlorid se vybírá ze skupiny sestávající z acetyl-L-kamitin chloridu nebo propionyl-L-karnitin chloridu.
3. Postup podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že srážecí látka se vybírá ze 25 skupiny sestávající z acetonu, isobutylalkoholu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo ethylacetacetátu.