CZ303031B6 - Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou - Google Patents
Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303031B6 CZ303031B6 CZ20022533A CZ20022533A CZ303031B6 CZ 303031 B6 CZ303031 B6 CZ 303031B6 CZ 20022533 A CZ20022533 A CZ 20022533A CZ 20022533 A CZ20022533 A CZ 20022533A CZ 303031 B6 CZ303031 B6 CZ 303031B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- alkanoyl
- solution
- chloride
- precipitate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsán zdokonalený zpusob prípravy L-karnitin nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu v prumyslovém merítku, rozpuštením (alkanoyl-)L-karnitin hydrochloridu, pusobením iontomenice, oddestilováním vody ze získané vnitrní komplexní soli, pridáním kyseliny slizové, vysrážením organickým rozpouštedlem, izolací vzniklé sraženiny a prípadne jejím vysušením, který umožní pracovat v homogenní fázi v jednotlivých šaržích pri vyšším redení v bežném chemickém reaktoru s mícháním.
Description
Postup přípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou
Oblast techniky
Vynález se týká zdokonaleného postupu průmyslové výroby mukátů Lkamitmu a alkanoyl-Lkarnitinů.
Dosavadní stav techniky
Po jistou dobu je již známo, že se deriváty L-kamitinu a alkanoyl-L-karnitinů a jejich solí hodí k rozličným terapeutickým a nutričním využitím.
Též je známo, že deriváty L-kamitinu a alkanoyl-L-kamitinů jsou extrémně hygroskopické a málo stabilní sloučeniny, pokud existují ve formě vnitřních komplexních solí. To vede ke složitým problémům při zpracování, a problémy jsou i se stabilitou a skladováním jak surovin, tak výsledných výrobků.
Patent US 5 952 379 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) popisuje mukáty L-kamitinu a alkanoyl- L-kamitinů jako nehygroskopické soli.
Patent US 5 952 379 popisuje výše uvedené mukáty jako soli L-kamitinu nebo alkanoyl-Lkamitinů, ve kterýchje poměr L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinů ke kyselině slizové 2 : 1.
Tyto soli nemají nevýhody problematické hygroskopicity, špatné stability při skladování, obtížného zpracování a balení příslušných vnitřních komplexních solí a neuvolňují ani stopy trimethylaminu, a to ani za extrémních skladovacích podmínek (co se týká doby, teploty a relativní vlhkosti).
Navíc mají tyto soli stejný aniont jak u L-kamitinu, tak u nižších solí alkanoyl-L-kamitinu, a zvláště acetyl-L-kamitinu.
Postup popisovaný v patentu US 5 952 379 používá jako výchozí sloučeniny vnitrní komplexní sůl L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu.
Příprava výchozí sloučeniny v exemplárním případě acetyl-L-kamitinu má tyto kroky:
a) rozpuštění acetyl-L-kamitin chloridu ve vodě;
b) iontoměničovou výměnu k získání vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu ve vodném roztoku;
c) oddestilování vody až do získání hmotnostně 60% vodného roztoku;
d) azeotropíckou destilaci;
e) srážení acetonem;
f) filtraci sraženiny;
g) sušení k získání prášku vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu.
Jak bude dále popsáno, postup popisovaný v patentu US 5 952 379 umožňuje přípravu L-kamitin mukátu.
- 1 CZ 303031 B6
Vhodné množství výchozí látky ve formě vnitřní komplexní soli se smísí v minimálním množství vody nezbytném k získání pastovité nebo polotekuté konzistence; k pastě se za teploty okolí přidá kyselina slizová v molárním poměru odpovídajícím polovičnímu molámí mu množství výchozí látky a takto získaná směs se zcela spojí; potom se provede solidifikační a dehydratační reakce tím způsobem, že se reakční směs ponechá na vzduchu o relativní vlhkosti ne vyšší než 50 %, nebo se tato solidifikační a dehydratační reakce urychlí odpovídající vysoušeči technologií. Výsledný tuhý produkt, pokud to je žádoucí, se může též rozemlít k získání soli ve formě prášku nebo granulátu.
io Pokud se postup přípravy mukátů podle výše zmíněného patentu US 5 952 379 provádí ve velkém měřítku, musí se použít vhodného zařízení k míšení pasty nebo polotuhé fáze. Zařízení tohoto druhu, na které se zde odkazuje, je v oboru, kteiý se popisuje, známé, a volba takového zařízení spadá do oblasti běžné technické znalosti každého oborníka v oboru. Lze například použít mísičů s otáčivým ramenem nebo jiná ekvivalentní zařízení včetně zařízení popisovaných v prí15 buzných oblastech.
Vzorová příprava byla provedena v měřítku 1 až 50 kg s použitím způsobu popisovaného v patentu US 5 952 379.
2o Vhodné množství vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu bylo suspendováno v malém množství vody a míšeno až k získání homogenního sirupu; bylo přidáno vhodné množství jemně rozemleté kyseliny slizové (molámí poměr acetyl-L-kamitinu ku kyselině slizové je 2: 1) a takto získaná směs byla solidifikována v mísících s otáčivým ramenem. Reakční hmota se mísila až do ztuhnutí.
Byla získána kompaktní tuhá látka, která vedla po vysušení, rozemletí a dalším sušení k práškovitému L-karnitin mukátu.
Při provádění postupu popisovaného v patentu US 5 952 379 bylo zjištěno:
• surovina, se kterou se počítá jako s výchozí látkou, je vnitřní komplexní sůl L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu, tj. sloučenina, která je drahá a nechvalně známá svou hygroskopicitou a snadnou odbourávatelností, pokud není skladována ve vhodném prostředí za podmínek regulované teploty a vlhkosti. Použité vnitřní komplexní soli se navíc získají zodpo35 vídajících chloridů postupem, který zvyšuje cenu přípravy L-kamitin mukátu nebo alkanoyl-L-kamitin mukátu;
• reakce, která se provádí v heterogenní fázi ve vysoce viskosním prostředí (směs acetyl-Lkarnitinu a vody), se dosahuje pouze díky účinnému míšení (postup regulovaný dynamic40 kým režimem), kterého je v průmyslovém měřítku dosahováno pouze použitím velmi značné mechanické síly;
• po přidání kyseliny slizové solidifí kovaná hmota rychle tvrdne; tento postup lze provádět, pouze pokud se použije zařízení schopného vyvinout takovou mechanickou sílu, která zajistí účinné míšení a odpovídající manipulaci s reakční hmotou. Pokud vyvinutá síla není dostatečná ktomu, aby podporovala dynamické chování systému, nemusí reakce proběhnout v úplnosti s tím výsledkem, že se jednoduše může získat mechanická směs obsahující dvě reakční látky a částečně zreagovaný produkt, v každém případě je výtěžek soli neekonomický.
Tak, aby to bylo vhodné k použití pro následnou přeměnu, např. vytvoření dávkových forem, je nutno získat tuhé bloky, které se musejí rozbít, sušit a drtit.
Podstata vynálezu
Nyní byl objeven zdokonalený postup přípravy L-kamitin nebo alkanoyl-L-karnitin mukátů, 5 který je předmětem zde popisovaného vynálezu, umožňující jejich přípravu ve velkém měřítku bez nutnosti použití složitého a nákladného zařízení, jako jsou mísiče nebo další ekvivalentní vhodná zařízení.
Postup podle zde popisovaného vynálezu spočívá v použití výchozí látky L-kamitin chloridu io nebo alkanoyl-L-kamítin chloridu, přednostně acetyl-L-kamitin nebo propionyl-L-karnitin chloridu, což jsou sloučeniny známé tím, že jsou stabilnější a levnější.
Tento postup se navíc provádí po šaržích reakcí v homogenní fázi při větším ředění v běžném chemickém reaktoru s míchadlem.
Díky tomuto novému postupu se předchází problémům týkajících se jak používání drahých a nestabilních výchozích látek, tak odpovídajících zařízení.
Postup podle vynálezu lze schématicky představit následujícím reakčním schématem:
a) rozpuštění L-kamitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu ve vodě;
b) iontová výměna s iontoměničem v cyklu sekundárních aminoskupin k získání vodného roztoku vnitřní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;
c) oddestilování vody až k získání hmotnostně 60% vodného roztoku;
d) vysolovací reakce s kyselinou slizovou;
e) srážení rozpouštědlo vou fází;
f) izolace sraženiny.
Předmětem zde popisovaného vynálezu je tedy postup přípravy L-kamitin mukátu nebo alkanoyl-L-kamitin mukátů obecného vzorce Ϊ
OOC
I I I I
OH > M OR (I), kde R je vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy.
skládající se z kroků:
a) rozpouštění L-kamitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu v destilované vodě o teplotě sahající od okolní teploty do 100 °C k získání roztoku;
b) účinku iontoměniče na roztok z kroku a) k získání vodného roztoku vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;
-3 CZ 303031 Β6
c) oddesti lován í vody z vnitřní komplexní solí L-kamitinu nebo alkanovl-L-kamitinu z kroku
b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hmotn. vnitřní komplexní soli L—kamitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu;
d) přidání kyseliny slizové kroztoku z kroku c) v množství umožňujícím získání roztoku, ve kterém se rozpustí společně kyselina slizová s L-kamitinem nebo aíkanoyl-L-kamitinem;
e) přidání vhodného množství organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku d); dvě kapalné fáze (vodná a acetonová) se mícháním převedou na suspenzi soli;
f) izolace sraženiny z kroku e); a případně
g) vysušení sraženiny z kroku f).
Krok b) reakčního schématu je možno vhodně provádět za použití slabého kapalného anexu v cyklu sekundárních aminoskupin nebo pevného či kapalného anexu v cyklu s takovými látkami, jako je kvartemí amoniová sůl nebo polyamin nebo ekvivalentní látka.
Krok e) reakčního schématu lze také vhodně provádět s použitím etherů jako srážecích činidel (například THF), dalších ketonů, esterů (například ethylacetát), ketoesterů (například ethylacetacetát) a alkoholů (například isobutylalkohol).
izolace výsledného produktu (krok (f)) se provádí běžnými technologiemi dostupnými průměrnému odborníkovi z oboru. Jednou z technik, kterým se dává přednost, je filtrace, avšak rovněž tak vhodné jsou i další ekvivalentní technologie. Výsledný produkt může být dále sušen až rta požadovanou relativní vlhkost; může být zrekry stal izován, nebo pokud to je vyžadováno, i když to pro běžné použití, s nímž se počítá, není nutné, může být dále přečištěn, například proto, aby se získal etalon. Celkově, k výhodám, které jsou odborníkům zřejmé, zde popisovaný vynález řeší výše uvedené problémy týkající se použitého zařízení, které se používá k rozpouštěcí reakci ve velkém měřítku a řeší zvláště technologické problémy týkající se roztloukání a drcení tuhé hmoty - pokud to je nutné, rovněž tak jako manipulaci s ní a sušení.
Jedno z řešení, kterému se podle vynálezu dává přednost, se týká acetyl-L-kamitin mukátu (2 : 1) a propionyl-L-kamitin mukátu (2 : 1).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
100 kg acetyl-L-kamitin chloridu bylo rozpuštěno ve 400 1 destilované vody.
Na takto získaný roztok se působilo 1500 1 anexového iontoměniěe Amber litu LA2 s hexanem (1 : 1).
Vodné fáze takto získané byly zkoncentrovány v ocelovém reaktoru objemu 1500 1 při absolutním tlaku 1333 až 2666 Pa (10 až 20 Torr; 0,013 až 0,026 bar) a teploty uvnitř 20 až 25 °C tak dlouho, až se získal 60% roztok vnitřní komplexní soli acetyl-L-kamitinu.
Do téhož reaktoru bylo dáno 42,750 kg kyseliny slizové a roztok takto získaný byl míchán po dobu 15 minut.
-4CZ 303031 B6
Bylo přidáno 800 1 acetonu; zpočátku se pod acetonovou fází oddělila olejovitá vodná fáze, a potom po ponechání míchání roztoku přes noc se získala a oddělila filtrovatelná krystalická pevná látka.
Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a přes noc vysoušena při 35 °C za získání 123 kg bílé pevné látky (molámí výtěžek = 92 %).
Tabulka 1 podává analytické hodnoty získané sloučeniny.
charakteristika | prášek |
barva | bílá |
rozpustnost ve vodě | slabě rozpustná |
obsah vody (%) Fischerova metoda | 3,5 |
pH | 3,8 |
HPLC | vyhovuje |
HPLC titr (%) vnitřní komplexní soli acetyl-L-karnitinu | 63,8 |
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se samozřejmými změnami byly odpovídajícím způsobem připraveny mukáty L-kamitinu, propionyl-L-kamitinu, butyryl-L-kamitinu a isovaleryl Lkamitinu.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Postup přípravy L-kamitin mu katu nebo alkanoyl-L-karnitin mukátu obecného vzorce IM OM OH 1I I I I _ ooc—c—y—c—c—ccwrCM w H o·» (I), kde Rje vodík nebo přímá či rozvětvená alkanoylová skupina se 2 až 6 uhlíkovými atomy, skládající se z kroků:-5CZ 303031 B6a) rozpouštění L-karnitin chloridu nebo alkanoyl-L-kamitin chloridu v destilované vodě o teplotě od teploty místnosti do 100 °C k získání roztoku;b) účinku iontoměniče na roztok z kroku (a) k získání vnitřní komplexní soli L-karnitinu nebo5 alkanoyl-L-karnitinu ve vodném roztoku;c) oddestilování vody z vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu z kroku (b) až k získání vodného roztoku obsahujícího 60 % hmotn. vnitřní komplexní soli L-kamitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu;iod) přidání kyseliny slízové k roztoku z kroku (c) v množství umožňujícím získání roztoku, ve kterém se kyselina slizová rozpustí společně s L-kamitinem nebo alkanoyl-L-kamitinem;e) přidání organického rozpouštědla jakožto srážecího činidla k roztoku z kroku (d); dvě kapal15 né fáze, vodná a rozpouštědlová, se mícháním převedou na suspenzi soli;f) izolace sraženiny z kroku (e); a případněg) vysušení sraženiny z kroku (f).
- 2. Postup podle nároku I, vyznačující se tím, že alkanoyl-L-kamitin chlorid se vybírá ze skupiny sestávající z acetyl-L-kamitin chloridu nebo propionyl-L-karnitin chloridu.
- 3. Postup podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tím, že srážecí látka se vybírá ze 25 skupiny sestávající z acetonu, isobutylalkoholu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu nebo ethylacetacetátu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000RM000060A IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022533A3 CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
CZ303031B6 true CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
Family
ID=11454414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022533A CZ303031B6 (cs) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6693215B2 (cs) |
EP (1) | EP1257524B1 (cs) |
JP (1) | JP4708655B2 (cs) |
KR (1) | KR100709629B1 (cs) |
CN (1) | CN1169781C (cs) |
AT (1) | ATE308509T1 (cs) |
AU (1) | AU2001234079A1 (cs) |
CA (1) | CA2399501C (cs) |
CZ (1) | CZ303031B6 (cs) |
DE (1) | DE60114572T2 (cs) |
DK (1) | DK1257524T3 (cs) |
ES (1) | ES2249411T3 (cs) |
HK (1) | HK1052682B (cs) |
HU (1) | HU226129B1 (cs) |
IT (1) | IT1316988B1 (cs) |
MX (1) | MXPA02007682A (cs) |
PL (1) | PL201605B1 (cs) |
SK (1) | SK287250B6 (cs) |
WO (1) | WO2001058850A1 (cs) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5952379A (en) * | 1996-05-31 | 1999-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
-
2000
- 2000-02-10 IT IT2000RM000060A patent/IT1316988B1/it active
-
2001
- 2001-02-09 KR KR1020027010247A patent/KR100709629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CN CNB018047637A patent/CN1169781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 AU AU2001234079A patent/AU2001234079A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 EP EP01906116A patent/EP1257524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 DK DK01906116T patent/DK1257524T3/da active
- 2001-02-09 AT AT01906116T patent/ATE308509T1/de active
- 2001-02-09 HU HU0204378A patent/HU226129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 SK SK1155-2002A patent/SK287250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 DE DE60114572T patent/DE60114572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 CA CA2399501A patent/CA2399501C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 ES ES01906116T patent/ES2249411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 PL PL358098A patent/PL201605B1/pl unknown
- 2001-02-09 CZ CZ20022533A patent/CZ303031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 JP JP2001558402A patent/JP4708655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 US US10/203,565 patent/US6693215B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 MX MXPA02007682A patent/MXPA02007682A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 WO PCT/IT2001/000056 patent/WO2001058850A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-06-27 HK HK03104608.3A patent/HK1052682B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5952379A (en) * | 1996-05-31 | 1999-09-14 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4708655B2 (ja) | 2011-06-22 |
KR100709629B1 (ko) | 2007-04-19 |
IT1316988B1 (it) | 2003-05-26 |
US6693215B2 (en) | 2004-02-17 |
CN1398251A (zh) | 2003-02-19 |
DE60114572T2 (de) | 2006-07-27 |
SK11552002A3 (sk) | 2002-12-03 |
CA2399501C (en) | 2010-06-29 |
HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
PL358098A1 (en) | 2004-08-09 |
CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
DK1257524T3 (da) | 2006-02-13 |
US20030130539A1 (en) | 2003-07-10 |
JP2003522749A (ja) | 2003-07-29 |
HU226129B1 (en) | 2008-04-28 |
ITRM20000060A1 (it) | 2001-08-10 |
ATE308509T1 (de) | 2005-11-15 |
PL201605B1 (pl) | 2009-04-30 |
HK1052682B (zh) | 2005-05-06 |
ES2249411T3 (es) | 2006-04-01 |
WO2001058850A1 (en) | 2001-08-16 |
CA2399501A1 (en) | 2001-08-16 |
HK1052682A1 (en) | 2003-09-26 |
EP1257524A1 (en) | 2002-11-20 |
AU2001234079A1 (en) | 2001-08-20 |
DE60114572D1 (de) | 2005-12-08 |
MXPA02007682A (es) | 2003-01-28 |
EP1257524B1 (en) | 2005-11-02 |
ITRM20000060A0 (it) | 2000-02-10 |
KR20020073543A (ko) | 2002-09-26 |
CN1169781C (zh) | 2004-10-06 |
SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4894476A (en) | Gabapentin monohydrate and a process for producing the same | |
JP4703924B2 (ja) | マクロライド | |
US4978673A (en) | Organic salts of physostigmine derivatives | |
EP1873158B1 (en) | Crystals of morphinan derivative and process for producing the same | |
CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
CA2227264C (en) | Amine acid salt compounds and process for the production thereof | |
US4960931A (en) | Gabapentin mohohydrate and a process for producing the same | |
JPH02191255A (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
Wang et al. | pH-Switchable vitamin B 9 gels for stoichiometry-controlled spherical co-crystallization | |
CZ303031B6 (cs) | Postup prípravy solí L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s kyselinou slizovou | |
JP4902940B2 (ja) | ジカルボキシル有機酸とのアセチルl−カルニチンの塩およびその調製方法 | |
EP1013640B1 (de) | Synthese von Guanidinderivaten ausgehend von O-alkylisoharnstoffsalzen unter Anwendung von Impfkristallen | |
CA2336919C (en) | A process for the preparation of 4-carboxy-5,8,11-tris(carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oic acid | |
CA2624340A1 (en) | Process for preparing zolpidem hemitartrate and tartrate polymorphs | |
KR20020091077A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-N-tert-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
KR100257967B1 (ko) | 피리독신 5-옥소-2-피롤리돈 카르복실레이트의 제조공정 | |
KR20170036288A (ko) | 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법 | |
CN116606287A (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮的制备方法 | |
JP2004091442A (ja) | 水溶性クエン酸マグネシウム含水塩およびその製法 | |
JPH05301882A (ja) | 水溶性リン脂質の粉末化方法 | |
PL128735B1 (en) | Method of obtaining erythromycin stearate of increased purity | |
CZ280394B6 (cs) | Vícejaderné komplexní sloučeniny horčíku s aminodikarbonovými kyselinami, halogenem a způsob jejich přípravy a použití | |
WO1996027592A1 (en) | Polymorphic b form of (e)-4-[[3-[2-(4-cyclobutyl-2-thiazolyl)ethenyl]phenyl]amino]-2,2-diethyl-4-oxobutanoic acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170209 |