HU226129B1 - A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid - Google Patents
A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU226129B1 HU226129B1 HU0204378A HUP0204378A HU226129B1 HU 226129 B1 HU226129 B1 HU 226129B1 HU 0204378 A HU0204378 A HU 0204378A HU P0204378 A HUP0204378 A HU P0204378A HU 226129 B1 HU226129 B1 HU 226129B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carnitine
- alkanoyl
- chloride
- solution
- inner salt
- Prior art date
Links
- -1 alkanoyl l-carnitine Chemical class 0.000 title claims description 27
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 title 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Chemical group 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEENONVUKMDPFT-LLVKDONJSA-N C(CCC)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O Chemical compound C(CCC)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O DEENONVUKMDPFT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya javított eljárás L-karnitin- és alkanoil-L-karnitin-mucátok ipari méretű előállítására.
Ismeretes, hogy az L-karnitin, alkanoilszármazékai és ezek sói különböző gyógyászati és élelmezési célokra alkalmazhatók.
Az is ismert, hogy az L-karnitin és alkanoilszármazékai belső só formájukban rendkívül higroszkóposak és gyengén stabil vegyületek. Emiatt feldolgozásuk, stabilitásuk és tárolásuk mind a nyersanyagok, mind pedig a késztermékek vonatkozásában komplex problémákat vet fel.
Az US 5 952 379 számú szabadalmi iratban az L-karnitin- és alkanoil-L-karnitin-mucátokat nem higroszkópos sókként ismertetik.
A fenti US 5 952 379 számú szabadalmi iratban a mucátokat olyan L-karnitin- és alkanoil-L-karnitin-sókként ismertetetik, amelyekben az L-karnitin- vagy alkanoil-L-karnitin mucinsavhoz viszonyított aránya 2:1.
Az ilyen sók nem mutatnak hátrányos higroszkópos viselkedést, gyenge tárolási stabilitást, nehéz feldolgozhatóságot és a megfelelő belső sókhoz kapcsolódó csomagolási problémákat, ezen túlmenően még rendkívüli tárolási körülmények (időtartam, hőmérséklet és relatív nedvességtartalom) között sem szabadítanak fel trimetil-amin nyomokat. Ezek a sók emellett az L-karnitin-sókban és a rövidebb láncú alkalnoil-L-karnitin-sókban, elsősorban az acetil-L-karnitinben egyaránt ugyanazt az aniont tartalmazzák.
Az US 5 952 379 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárásban kiindulási anyagként az L-karnitinvagy egy alkanoil-L-kamitin belső sót alkalmaznak.
A kiindulási vegyület, például az acetil-L-karnitin előállítása esetén a következő lépésekből áll:
(a) acetil-L-karnitin-kloridot vízben oldunk;
(b) ioncseréléssel acetil-L-karnitin belső só vizes oldatot állítunk elő;
(c) a vizet addig desztilláljuk, míg 60%-os vizes oldatot nem kapunk;
(d) az oldatot azeotrop desztillálásnak vetjük alá;
(e) a terméket acetonnal kicsapatjuk;
(f) a csapadékot leszűrjük;
(g) a csapadékot megszárítjuk, és így por alakú acetil-L-karnitin belső sót kapunk.
Az US 5 952 379 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárással az L-karnitin- vagy alkanoil-L-karnitinmucát is előállítható a következőkben ismertetettek szerint.
Megfelelő mennyiségű, belső só formájú kiindulási anyagot a lehető legkisebb mennyiségű vízzel keverünk össze úgy, hogy egy paszta vagy félfolyadék konzisztenciájú keveréket kapjunk; a pasztához ezután szobahőmérsékleten, 1 mól kiindulási termékre számítva fél mól mucinsavat adunk; az így kapott keveréket teljesen homogenizáljuk; ezután a reakcióelegyet legfeljebb 50% relatív nedvességtartalmú levegőn hagyjuk megszilárdulni/dehidratálódni; vagy megfelelő szárítóeljárással gyorsítva végezzük el a megszilárdulást/dehidratálást. A szilárd készterméket - kívánt esetben - megőröljük, hogy por vagy granulátum formájú sót kapjunk.
Ha a mucátokat a fentiekben ismertetett US 5 952 379 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárással ipari méretben állítjuk elő, olyan berendezéseket kell alkalmaznunk, amelyek paszta vagy félszilárd fázisok keverésére alkalmasak. Az ilyen típusú berendezések a szakterületen ismertek, és a szokásos eljárásokban alkalmazottakhoz hasonlóan alkalmazhatók. Alkalmazhatók például forgókaros keverők vagy ezekkel egyenértékű, köztük a szakterületen ismert egyéb ilyen eszközök. 1-50 kg- os kísérleti méretű előállításokat végeztünk.
Kis mennyiségű vízben megfelelő mennyiségű acetil-L-karnitin belső sót szuszpendáltunk, és az elegyet homogén sziruppá kevertük; az elegyhez megfelelő mennyiségű, finom szemcsés mucinsavat adtunk (az acetil-L-karnitin mucinsavhoz viszonyított mólaránya 2:1), és az így kapott elegyet egy forgókaros keverővei homogén eleggyé kevertük. A reakciótömeget megkeményedésig kevertük.
így egy olyan tömör szilárd anyagot kaptunk, amelynek szárításával, őrlésével és továbbszárításával acetil-L-karnitin-mucát-port kapunk.
Az US 5 952 379 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárás kivitelezésekor a következőket tapasztaltuk:
- a kiindulási anyagként alkalmazott L-karnitin belső só vagy egy alkanoil-L-kamitin belső só olyan anyagok, amelyek drágák és rendkívül higroszkópos viselkedést, instabilitást és bomlékonyságot mutatnak (kivéve, ha megfelelően szabályozott hőmérsékletű és relatív nedvességtartalmú környezetben tároljuk). Ezen túlmenően ezeket a belső sókat a vonatkozó kloridokból állítjuk elő egy olyan eljárással, ami az L-karnitin- vagy alkanoil-L-karnitin-mucát előállítási eljárás költségeit tovább növeli;
- a reakció egy nagyon viszkózus közegben (acetil-L-karnitin és víz elegy), heterogén fázisban megy végbe, amit csak hatékony keveréssel (dinamikus rendszerrel szabályozott eljárás), és ipari méretekben csak nagyon nagy mechanikus erővel érhetünk el;
- a mucinsav hozzáadása után a homogén massza gyorsan megkeményedik, ezért ezt az eljárást csak olyan berendezésben folytathatjuk le, amely a hatékony keveréshez és a reakciótömeg megfelelő kezeléséhez szükséges mechanikai erőket elviseli. Ha az alkalmazott nyomás nem elégíti ki a rendszer dinamikus viselkedését, a reakció nem játszódhat le teljesen, ami azt eredményezi, hogy olyan egyszerű mechanikus keveréket kapunk, amely tartalmazza a két reagenst és részben reagált terméket, vagy valamilyen mértékben gazdaságtalan sókihozatalt eredményez.
Az így kapott szilárd tömböt a további feldolgozhatóság, például egységadagok formázása érdekében össze kell törni, meg kell szárítani és őrölni.
Munkánk során olyan javított eljárást találtunk - ami a jelen találmány tárgyát képezi - az L-karnitin vagy alkanoil-L-karnitin előállítására, amely ipari méretű gyár2
HU 226 129 Β1 tást tesz lehetővé anélkül, hogy komplex, költséges berendezések, például keverők vagy egyéb megfelelően egyenértékű berendezés alkalmazására szükség lenne.
A találmány szerinti eljárásban a közismerten stabilabb és gazdaságosabb L-kamitin-klorid vagy egy alkanoil-L-karnitin-klorid, előnyösen acetil-L-karnitin- vagy propionil-L-kamitin-klorid kiindulási anyagot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárást - a fentieken túlmenően - nagyobb hígítású, homogén fázisú reakcióval, egy szakaszos üzemű, keverővei ellátott, normál kémiai reaktorban folytatjuk le.
Ezzel az eljárással megoldhatók a drága és nem stabil kiindulási anyagokkal és a berendezéssel kapcsolatos problémák.
A találmány szerinti eljárás a következő reakciófolyamattal jellemezhető:
a) L-karnitin-kloridot vagy alkanoil-L-karnitin-kloridot vízben oldunk;
b) egy, szekunder amin funkciós csoportot tartalmazó, gyengén folyékony anioncserélő gyanta alkalmazásával végzett ioncseréléssel L-karnitin- vagy alkanoil-L-kamitin belső só vizes oldatot állítunk elő;
c) a vizet addig desztilláljuk, míg 60%- os vizes oldatot kapunk;
d) az oldatot mucinsawal sóképző reakciónak vetjük alá;
e) a terméket acetonnal kicsapatjuk;
f) a csapadékot elválasztjuk.
A találmány tárgya a fentieknek megfelelően eljárás az (I) általános képletű L-karnitin-mucát vagy alkanoilL-karnitin-mucát előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport - amely a következő lépésekből áll:
a) L-karnitin-kloridot vagy alkanoil-L-karnitin-kloridot szobahőmérséklettől 100 °C-íg terjedő hőmérsékleten desztillált vízben oldunk;
b) az a) lépésben kapott oldatot egy megfelelő ioncserélő gyantával kezeljük, és így L-karnitinvagy alkanoil-L-karnitin belső só vizes oldatot állítunk elő;
c) a b) lépésben kapott L-karnitin- vagy alkanoil-Lkarnitin belső só vizes oldatát addig desztilláljuk, míg 60%-os L-karnitin- vagy alkanoil-L-karnitin belső só vizes oldatot kapunk;
d) a c) lépésben kapott oldathoz megfelelő mennyiségű mucinsavat adunk, és így egy olyan oldatot kapunk, amely a mucinsavat és az L-karnitint vagy alkanoil-L-karnitint egyaránt feloldva tartalmazza;
e) a d) lépésben kapott oldathoz kicsapószerként megfelelő mennyiségű szerves oldószert adunk, és a két folyadékfázis (vizes és acetonos) keverésével sószuszpenziót állítunk elő;
f) az e) lépésben kapott csapadékot elválasztjuk; és
g) adott esetben az f) csapadékot megszárítjuk.
A reakciófolyamat b) lépésének megfelelő kivitelezését egy szekunder amin funkciós csoportot tartalmazó, gyengén folyékony anioncserélő gyanta vagy egy kvaterner ammóniumsó vagy egy poliamin vagy egy ezekkel egyenértékű funkciós csoportot tartalmazó, szilárd vagy folyékony anioncserélő alkalmazásával végezzük.
A reakciófolyamat e) lépésének megfelelő kivitelezését más kicsapószerek, például éterek (mint például THF), más ketonok, észterek (például etil-acetát), ketoészterek (például etil-aceto-acetát) vagy alkoholok (például izobutil-alkohol) alkalmazásával is végezhetjük.
Az f) lépésben kapott végtermék elválasztását a szakterületen alkalmazott szokásos eljárásokkal végezhetjük. Az egyik előnyös eljárás a szűrés, de más egyenértékű eljárásokat is hasonlóan jól alkalmazhatunk. Ezután a készterméket a kívánt relatív nedvességtartalom mértékének megfelelően szárítjuk; és alávethetjük átkristályosításnak vagy - ha a szokásos felhasználásoktól eltérően, például standardtermékként akarjuk felhasználni - további tisztításnak is. A találmány előnyei - amint az a szakemberek számára nyilvánvaló - abban rejlenek, hogy teljes egészében megoldódnak az ipari méretű sóképzéssel kapcsolatos berendezésproblémák, és nagyon jellemzően megoldódnak a szilárd massza összetörésével és őrlésével kapcsolatos problémák, valamint a termék kezelésével és szárításával kapcsolatos problémák.
A találmány egyik előnyös tárgya az acetil-L-karnitin-mucát (2:1) és a propionil-L-karnitin-mucát (2:1).
A következő példákat a találmány részletesebb bemutatására ismertetjük.
1. példa
400 liter desztillált vízben feloldunk 100 kg acetil-Lkarnitin-kloridot.
Az így kapott oldatot 1500 liter Amberlit LA2 anioncserélő (gyártó: Rohm & Haas) gyanta/hexán eleggyel (1:1) ioncserélésnek vetjük alá.
Az így kapott vizes fázist egy 1500 literes acélreaktorban, 1333-2666 kPa abszolút nyomáson, 20-25 °C belső hőmérsékleten addig töményítjük, míg egy 60 tömeg%-os acetil-L-karnitin belső só oldatot kapunk.
Ugyanebbe a reaktorba 42,750 kg mucinsavat adunk, és az így kapott oldatot 15 percig keverjük.
A reaktorba 800 liter acetont adunk; kezdetben az acetonfázis alatt egy olajos vizes fázis alakul ki, majd az oldat egy éjszakán át végzett keverése után szűrhető kristályos szilárdanyag válik ki.
A szilárd anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd egy éjszakán át 35 °C-on szárítjuk, és így 123 kg fehér szilárd anyagot kapunk (moláris hozam: 92%).
Az így kapott vegyület analitikai adatait a következő táblázatban foglaljuk össze.
| Megjelenés | por |
| Szín | fehér |
| Vízben való oldhatóság | gyenge |
| Vízben lévő anyag (%)-K. F. | 3,5 |
| pH | 3,8 |
| HPLC | elemezhető |
| Acetil-L-karnitin belső só | |
| HPLC-koncentráció (%) | 63,8 |
HU 226 129 Β1
2. példa
L-karnitin-, propionil-L-karnitin-, butil-L-karnitin- és izovaleril-L-karnitin-mucátokat állítunk elő az 1. példában ismertetett eljárással, a nyilvánvalóan szükséges változtatások alkalmazásával.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű L-karnitin-mucát vagy alkanoil-L-karnitin-mucát előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport - amely a következő lépésekből áll:a) L-karnitin-kloridot vagy alkanoil-L-karnitin-kloridot szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten desztillált vízben oldunk;b) az a) lépésben kapott oldatot egy megfelelő ioncserélő gyantával kezeljük, és (gy L-karnitinvagy alkanoil-L-karnitin belső só vizes oldatot állítunk elő;c) a b) lépésben kapott L-karnitin- vagy alkanoil-Lkarnitin belső só vizes oldatát addig desztilláljuk, míg 60%-os L-karnitin- vagy alkanoil-L-karnitin belső só vizes oldatot kapunk;d) a c) lépésben kapott oldathoz megfelelő mennyiségű mucinsavat adunk, és így egy olyan oldatot kapunk, amely a mucinsavat és az L-karnitint vagy alkanoil-L-karnitint egyaránt feloldva tartalmazza;e) a d) lépésben kapott oldathoz kicsapószerként megfelelő mennyiségű szerves oldószert adunk, és a két folyadékfázis (vizes és acetonos) keverésével sószuszpenziót állítunk elő;f) az e) lépésben kapott csapadékot elválasztjuk; ésg) adott esetben az f) csapadékot megszárítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalnoil-karnitin-klorid egy következők közül választott vegyület: acetil-L-karnitin-klorid és propionilL-karnitin-klorid.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, amelyben az alkalmazott kicsapószer egy következők közül választott anyag: aceton, izobutil-alkohol, tetrahidrofurán, etil-acetát vagy etil-aceto-acetát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000060A IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| PCT/IT2001/000056 WO2001058850A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204378A2 HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HUP0204378A3 HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
| HU226129B1 true HU226129B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=11454414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204378A HU226129B1 (en) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693215B2 (hu) |
| EP (1) | EP1257524B1 (hu) |
| JP (1) | JP4708655B2 (hu) |
| KR (1) | KR100709629B1 (hu) |
| CN (1) | CN1169781C (hu) |
| AT (1) | ATE308509T1 (hu) |
| AU (1) | AU2001234079A1 (hu) |
| CA (1) | CA2399501C (hu) |
| CZ (1) | CZ303031B6 (hu) |
| DE (1) | DE60114572T2 (hu) |
| DK (1) | DK1257524T3 (hu) |
| ES (1) | ES2249411T3 (hu) |
| HK (1) | HK1052682B (hu) |
| HU (1) | HU226129B1 (hu) |
| IT (1) | IT1316988B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA02007682A (hu) |
| PL (1) | PL201605B1 (hu) |
| SK (1) | SK287250B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001058850A1 (hu) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| PL188558B1 (pl) * | 1996-05-31 | 2005-02-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sole L(-)karnityny i alkanoilo L(-)karnityn, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające takie sole |
-
2000
- 2000-02-10 IT IT2000RM000060A patent/IT1316988B1/it active
-
2001
- 2001-02-09 EP EP01906116A patent/EP1257524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 US US10/203,565 patent/US6693215B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 PL PL358098A patent/PL201605B1/pl unknown
- 2001-02-09 HU HU0204378A patent/HU226129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CZ CZ20022533A patent/CZ303031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 DK DK01906116T patent/DK1257524T3/da active
- 2001-02-09 KR KR1020027010247A patent/KR100709629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 DE DE60114572T patent/DE60114572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 CN CNB018047637A patent/CN1169781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 CA CA2399501A patent/CA2399501C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 WO PCT/IT2001/000056 patent/WO2001058850A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 SK SK1155-2002A patent/SK287250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 AU AU2001234079A patent/AU2001234079A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 MX MXPA02007682A patent/MXPA02007682A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 JP JP2001558402A patent/JP4708655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 ES ES01906116T patent/ES2249411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 AT AT01906116T patent/ATE308509T1/de active
-
2003
- 2003-06-27 HK HK03104608.3A patent/HK1052682B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1398251A (zh) | 2003-02-19 |
| CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
| CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
| DK1257524T3 (da) | 2006-02-13 |
| PL201605B1 (pl) | 2009-04-30 |
| PL358098A1 (en) | 2004-08-09 |
| CA2399501C (en) | 2010-06-29 |
| IT1316988B1 (it) | 2003-05-26 |
| CN1169781C (zh) | 2004-10-06 |
| HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
| ITRM20000060A1 (it) | 2001-08-10 |
| ITRM20000060A0 (it) | 2000-02-10 |
| WO2001058850A1 (en) | 2001-08-16 |
| HK1052682A1 (en) | 2003-09-26 |
| ES2249411T3 (es) | 2006-04-01 |
| MXPA02007682A (es) | 2003-01-28 |
| KR100709629B1 (ko) | 2007-04-19 |
| SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
| ATE308509T1 (de) | 2005-11-15 |
| CA2399501A1 (en) | 2001-08-16 |
| SK11552002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| DE60114572D1 (de) | 2005-12-08 |
| JP4708655B2 (ja) | 2011-06-22 |
| HK1052682B (zh) | 2005-05-06 |
| AU2001234079A1 (en) | 2001-08-20 |
| EP1257524A1 (en) | 2002-11-20 |
| JP2003522749A (ja) | 2003-07-29 |
| US6693215B2 (en) | 2004-02-17 |
| US20030130539A1 (en) | 2003-07-10 |
| DE60114572T2 (de) | 2006-07-27 |
| EP1257524B1 (en) | 2005-11-02 |
| HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
| KR20020073543A (ko) | 2002-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101489970B (zh) | 琥珀酸的制备方法 | |
| EP0312726B1 (de) | Optisch aktive Salze aus einem substituierten Thiazolidin-4-carboxylat und 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammonium, deren Herstellung und Verwendung | |
| EP2613778B1 (en) | Process for the production of l-carnitine tartrate | |
| CN108997424B (zh) | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 | |
| JP2023524744A (ja) | 無水乳酸を合成する方法 | |
| HU226129B1 (en) | A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid | |
| CN109096129B (zh) | 一种左旋肉碱酒石酸盐的制备方法 | |
| HU229253B1 (en) | Process for johexol manufacture | |
| EP0450684B1 (en) | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine | |
| JPH03109394A (ja) | リボフラビン―５′―リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の製法 | |
| DE60102679T2 (de) | Neues verfahren zur herstellung von alpha-(2-4-disulfophenyl)-n-tert-butylnitron und seine pharmazeutisch akzeptierbaren salze | |
| JPH05117170A (ja) | Ｌ−カルニチンの製造法 | |
| JPH02178251A (ja) | パラヒドロキシマンデル酸ナトリウムの新規な工業的製造方法 | |
| US4052451A (en) | Preparation of calcium pantothenate | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| EP0045415B1 (en) | Di-l-cysteine l-malate and process for the production thereof | |
| KR20020091078A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| JP2576598B2 (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法 | |
| JP2010006752A (ja) | ４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸のシス／トランス異性体混合物の分離方法 | |
| CZ370892A3 (en) | Polynuclear complex compounds of magnesium with aminodicarboxylic acids, halogen, process of their preparation and use | |
| HU179752B (hu) | Eljárás S-metil-metionin-szulfóniumkloríd előállítására | |
| CH501593A (de) | Verfahren zur Herstellung von primären Carbonsäureamiden | |
| JPS62286966A (ja) | ２−ヒドロキシ−カルバゾ−ル−１−カルボン酸ナトリウムの製造方法 | |
| HU190325B (en) | New process for production of quickly effecting propargil-amids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |