SK11552002A3 - Spôsob prípravy solí L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínu s kyselinou galaktarovou - Google Patents
Spôsob prípravy solí L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínu s kyselinou galaktarovou Download PDFInfo
- Publication number
- SK11552002A3 SK11552002A3 SK1155-2002A SK11552002A SK11552002A3 SK 11552002 A3 SK11552002 A3 SK 11552002A3 SK 11552002 A SK11552002 A SK 11552002A SK 11552002 A3 SK11552002 A3 SK 11552002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carnitine
- alkanoyl
- solution
- chloride
- salt
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- -1 alkanoyl l-carnitine Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 title claims description 13
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 claims description 5
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 abstract 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N (3R)-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical class C(C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- HQOLZZWNPROYNV-FYZOBXCZSA-N acetyl chloride;(3r)-3-hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CC(Cl)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O HQOLZZWNPROYNV-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy solí L-kamitínu a alkanoyl L-karnitínu s kyselinou galaktarovou.
Doterajší stav techniky
Je známe, že L-karnitín, jeho alkanoyl deriváty a ich soli sú vhodné na terapeutické a výživové účely.
Je tiež známe, že L-kamitín a jeho alkanoyl deriváty sú mimoriadne hygroskopické zlúčeniny a sú značne nestabilné vo forme intramolekulárnych solí. Táto skutočnosť vedie k zložitým problémom pri spracovaní, stabilite a uskladňovaní tak surovín ako i finálnych výrobkov.
US patent 5,952,379 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite) opisuje galaktarany L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínov ako nehygroskopické soli.
US patent 5,952,379 opisuje uvedené galaktarany ako soli L-karnitínu alebo alkanoyl L-kamitínov, v ktorých je pomer L-karnitínu alebo alkanoyl L-kamitínu ku kyseline galaktarovej 2: l.
Tieto soli nepredstavujú nevýhody v hygroskopii, slabej stabilite pri skladovaní, zložitom spracovaní a problémoch s obalmi oproti zodpovedajúcim intramolekulárnym soliam, a neuvoľňujú žiadne stopy trimetylamínu ani v extrémnych skladovacích podmienkach (v zmysle trvania, teploty a percenta relatívnej vlhkosti). Navyše tieto soli poskytujú ten istý anión tak v soli L-karnitínu, ako v nižších soliach alkanoyl karnitínu, najmä v acetyl L-karnitíne.
Spôsob opísaný v US patent 5,952,379 používa ako východiskovú zlúčeninu intramolekulámu soľ L-karnitínu alebo alkanoyl L-kamitínu.
Príprava východiskovej zlúčeniny na príklade, acetyl L-karnitínu zahŕňa nasledujúce kroky;
a) rozpustenie acetyl chlorid L-karnitínu vo vode,
b) výmena iónov na získanie intramolekulárnej soli acetyl L-kamitínu vo vodnom roztoku,
c) destilácia vody na dosiahnutie 60% -neho vodného roztoku,
d) azeotropická destilácia,
e) zrážanie acetónom,
f) filtrácia zrazeniny,
g) sušenie na získanie prášku intermolekulámej soli acetyl L-kamitínu.
Spôsob opísaný v US patent 5,952,379 umožňuje prípravu L-kamitínu alebo alkanoyl L-kamitínu galaktaranu, ako je opísané dolu.
Vhodné množstvo východiskového produktu vo forme intramolekulárnej soli sa zmieša s minimálnym množstvom vody potrebnej na získanie zmesi pastovej alebo polotekutej konzistencie. Kyselina galaktarová sa pridáva k paste pri laboratórnej teplote v molámom množstve, ktoré je polovicou molámeho množstva východiskového produktu, a teda zmes takto získaná je plne amalgamovaná. Vytváranie tuhej látky/dehydratačná reakcia je uskutočňované tak, že zmes sa nechá na vzduchu s relatívnou vlhkosťou nie väčšou ako 50 %, alebo tuhnutie sa zrýchli pomocou primeraných techník sušenia. Finálny pevný produkt môže byť aj pomletý, ak sa to vyžaduje, aby sa získala soľ vo forme prášku alebo granulátu.
Keď sa proces prípravy galaktaranov opísaný vo vyššie uvedenom US patent 5,952,379 vykonáva vo veľkom rozsahu, je potrebné použiť zariadenie, ktoré je vhodné pre polotekutú a pastovú fázu. Zariadenie tohoto druhu je známe v odbore, ku ktorému sa tu opísaný vynález vzťahuje a výber takéhoto zariadenia je súčasťou bežného rozsahu technických vedomostí priemerného odborníka v tomto odbore. Napríklad sa môžu používať zmiešavače s otočným ramenom, alebo ekvivalentné prostriedky, vrátane tých, ktoré sú opísané v príbuzných odboroch.
V skúšobnej fáze sa prípravy uskutočňovali v množstve 1 až 50 kg použitím metódy opísanej v US patent 5,952,379.
Vhodné množstvo intramolekulárnej soli acetyl L-kamitínu bolo rozptýlené v malom množstve vody a miešané dovtedy, kým sa nezískal homogénny sirup, potom bolo pridané vhodné množstvo jemne pomletej kyseliny galaktarovej (molámy pomer 2:1 acetyl L-kamitínu ku kyseline galaktarovej), a takto získaná zmes bola amalgamovaná v miešači s otočným ramenom. Hmota bola miešaná do stvrdnutia.
Bola získané kompaktná pevná látka, z ktorej po sušení, mletí a ďalšom sušení vznikol prášok acetyl L-karnitín galaktaranu.
Keď bol uskutočňovaný spôsob opísaný v US patent 5,952, 379, bolo zistené, že:
- surovina považovaná za východiskový materiál je intramolekulárna soľ Lkarnitínu alebo intramolekulárna soľ alkanoyl L-karnitínu, t.j. zlúčenín, ktoré sú drahé, známe ako hygroskopické, nestále a ľahko meniace štruktúru, ak nie sú uskladnené vo vhodných podmienkach, ako je kontrolovaná teplota a vlhkosť. Navyše sa používané intramolekulárne soli získavajú z príslušných chloridov metódou, ktorá zvyšuje výdavky na prípravu L-karnitín galaktaranu a alkanoyl Lkarnitín galaktaranu.
- reakcia, je uskutočňovaná v heterogénnej fáze vo vysoko viskóznom prostredí (zmes acetyl L-kamitínu a vody), sa dosiahne len vďaka účinnému miešaniu (proces kontrolovaný dynamickým režimom), ktoré v priemyselnom meradle možno zabezpečiť len prívodom značnej mechanickej sily, po pridaní kyseliny galaktarovej amalgámovaná hmota rýchlo tvrdne. Tento proces môže byť uskutočňovaný vtedy, ak sa používa zariadenie schopné podporiť mechanické zaťaženie, ktoré je potrebné, aby zabezpečilo účinné miešanie a vhodné zaobchádzanie s hmotou. Ak vynaložený tlak nie je dostatočný na reprodukciu dynamického správania sa systému, reakcia môže byť nedostatočná a jej výsledkom môže byť jednoduchá mechanická zmes pozostávajúca z dvoch reaktantov a čiastočne zreagovaného produktu, alebo v každom prípade, získanie neekonomickej soli.
Pre vhodnosť zlúčeniny na použitie v ďalších transformáciách v dávkových jednotkách sa získaný pevný blok musí rozlámať, vysušiť a rozdrviť.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy solí L-karnitínu alebo alkanoyl Lkarnitínu s kyselinou galaktarovou, ktorý umožňuje ich prípravu vo veľkom bez toho.
aby bolo nutné používať zložité a drahé zariadenia, ako napr. miešače alebo iné vhodné prostriedky.
Spôsob podľa predmetného vynálezu zahŕňa ako východiskový produkt chlorid L-kamitínu alebo chlorid alkanoyl L-kamitínu, ešte výhodnejším je acetyl chlorid Lkamitínu alebo propionyl chlorid L-kamitínu, teda zlúčeniny, ktoré sú známe ako stálejšie a ekonomickejšie.
Navyše tento spôsob je uskutočňovaný pomocou homogénno-fázovej reakcie v podmienkach vyššieho zriedenia v bežnom chemickom reaktore s premiešavačom, metódou dávkovania.
Týmto spôsobom boli prekonané oba problémy týkajúce sa tak používania drahého a nestáleho východiskového materiálu, ako aj zariadenia.
Spôsob podľa vynálezu možno schematicky vysvetliť v nasledujúcej schéme reakcií:
a) rozpustenie chloridu L-kamitínu alebo chloridu alkanoyl L-kamitínu vo vode
b) výmena iónov slabým tekutým anexom na báze živice aktivovaným sekundárnymi amino skupinami za získania intramolekulárnej soli L-karnitínu alebo alkanoyl Lkamitínu vo vodnom roztoku,
c) destilácia vody až po dosiahnutie 60% váhového pomeru vodného roztoku,
d) vysoľovanie z roztoku kyselinou galaktarovou,
e) zrážanie acetónom,
f) oddelenie zrážadla.
Predmetom tu opísaného vynálezu je teda spôsob prípravy galaktaranu Lkamitínu alebo galaktaranu alkanoyl L-kamitínu všeobecného vzorca (I)
H OH OH H
I I I I ooc—c—c—c—c—coo I I I I
OH H H OH (I), kde R je vodík alebo nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:
a) rozpustenie chloridu L-kamitínu alebo chloridu alkanoyl L-kamitínu v destilovanej vode pri teplote kolísajúcej od laboratórnej teploty do 100 °C do získania roztoku, ,
b) pôsobenie vhodného iónomeniča na báze živice v roztoku (krok a) do získania intramolekulámej soli L-kamitínu alebo alkanoyl L-kamitínu vo vodnom roztoku,
c) destilácia kroku (b) intramolekulámej soli L-kamitínu alebo intramolekulámej soli alkanoyl L-kamitínu do získania aspoň 60 % váhového pomeru vodného roztoku intramolekulámej soli L-kamitínu alebo intramolekulámej soli alkanoyl L-kamitínu,
d) pridanie roztoku vhodného množstva kyseliny galaktarovej do kroku (c) na získanie roztoku, v ktorom sa kyselina galaktarová rozpustí spolu s L-kamitínom alebo alkanoyl L-kamitínom,
e) pridanie roztoku vhodného množstva organického rozpúšťadla ako zrážacieho činidla (do kroku (d) - dve tekuté fázy (vodná a acetónová) sa transformujú miešaním na suspenziu soli,
f) oddelenie zrážadla z kroku (e), a prípadne
g) sušenie zrážadla z kroku (f).
Krok (b) schémy reakcie sa môže výhodne uskutočňovať použitím slabého kvapalného anexu na báze živice aktivovaného sekundárnymi aminoskupinami alebo tuhého alebo kvapalného anexu na báze živice, aktivovaného ako kvartérna amónna soľ, alebo polyamín, alebo ekvivalentná látka.
Krok (e) schémy reakcie je možné výhodne uskutočňovať použitím týchto zrážacích činidiel: éterov (napr. THF), iných ketónov, esterov (napr. etylacetát), ketoesterov (napr. etylacetoacetát) a alkoholov (napr. izobutylalkohol).
Oddelenie konečného produktu sa vykoná použitím bežných techník, ktoré sú k dispozícii priemerným odborníkom v odbore. Výhodnou technikou je filtrácia, ale ostatné ekvivalentné techniky sú rovnako vhodné. Konečný produkt sa môže ďalej sušiť až na stupeň želanej relatívnej vlhkosti. Môže sa znovu kryštalizovať, ak je to potrebné, aj keď pre bežné použitie, na ktoré je produkt určený, nie je potrebné. Možno ho ďalej napríklad prečistiť, aby sa získal štandard. Ešte k výhodám, ktoré sú jasné odborníkom v tomto odbore, tu opísaný vynález rieši horeuvedené problémy spájajúce sa so zariadením, ktoré sa používa pri vysoľovaní z roztoku uskutočňovanom vo veľkom a rieši technologické problémy spojené s lámaním a drvením pevnej hmoty, keď je to potrebné, ako aj s narábaním s ňou a sušením.
Výhodný príklad vynálezu je spojený s acetyl L-kamitín galaktaranom (2:1) a propionyl L-kamitín galaktaranom (2:1)
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
100 kg chlorid L-kamitínu bolo rozpustených v 400 1 destilovanej vody. Takto získaný roztok sa podrobil výmene iónov v 1500 1 Amberlitu LA2 - anexu na báze živice / hexánu (1:1).
Takto získaná vodná fáza bola koncentrovaná v 1500 1 oceľovom reaktore pri absolútnom tlaku 1333 až 2666 Pa (10 až 20 Torr, 0,013 až 0,026 bar) a pri vnútornej teplote 20 až 25 °C až do získania 60 % roztoku intramolekulátnej soli acetyl Lkamitínu.
750 kg kyseliny galaktarovej bolo pridaných do toho istého reaktora a takto získaný roztok sa miešal 15 minút.
Pridalo sa 800 1 acetónu. Na začiatku sa pod acetónovou fázou oddelila olejová vodná fáza a po celonočnom miešaní roztoku sa oddelila kryštalická pevná látka, ktorú bolo možné filtrovať.
Pevná látka bola odfiltrovaná, premytá acetónom a cez noc sušená pri teplote 35 °C. Získalo sa 123 kg bielej pevnej látky (molárny výťažok = 92 %).
Tabuľka 1 poskytuje niekoľko analytických údajov o získaných zlúčeninách.
Ί
Tabuľka 1
| Vzhľad | prášok |
| Farba | biela |
| Rozpustnosť vo vode | slabo rozpustný |
| Obsah vody (%) - K.F. | 3.5 |
| PH | 3.8 |
| HPCL | vyhovujúce |
| HPCL titre (%) Intramolekuláma soľ acetyl L-kamitínu | 63.8 |
Príklad 2
Tým istým spôsobom ako v príklade 1, s možnými primeranými obmenami, boli pripravené galaktaran L-kamitínu, propionyl L-kamitín, butyryl L-kamitín a izovaleryl L-kamitín.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy galaktaranu L-kamitínu alebo galaktaranu alkanoyl L-kamitínu všeobecného vzorca (I), (I), kde R je vodík alebo nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky:a) rozpustenie chloridu L-kamitínu alebo chloridu alkanoyl L-kamitínu v destilovanej vode pri teplotách kolísajúcich od laboratórnej teploty do 100 °C na získanie roztoku,b) pôsobenie roztoku vhodným ionomeniČom na báze živice na krok (a) do získania intramolekulámej soli L-kamitínu alebo alkanoyl L-kamitínu vo vodnom roztoku,c) destilovanie roztoku intramolekulámej soli L-kamitínu alebo alkanoyl Lkamitínu z kroku (b), kým vodný roztok neobsahuje 60 % váhy intramolekulámej soli L-karnitínu alebo intramolekulámej soli alkanoyl Lkamitínu,d) pridanie primeraného množstva kyseliny galaktarovej ku kroku (c) na získanie roztoku, v ktorom sa kyselina galaktarová rozpustí spolu s L-kamitínom alebo s alkanoyl L-kamitínom,e) pridanie roztoku primeraného množstva organického rozpúšťadla ku kroku (d) ako zrážacieho činidla, dve tekuté fázy sa vplyvom miešania zmenia na suspenziu soli,f) oddelenie zrážadla z kroku (e), a prípadneg) sušenie zrážadla z kroku (f).
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chlorid alkanoyl L-karnitínu je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chloridu acetyl L-kamitínu alebo z chloridu propionyl L-kamitínu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zrážacie činidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z acetónu, izobutylalkoholu, tetrahydrofuránu, etylacetátu alebo etylacetoacetátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000060A IT1316988B1 (it) | 2000-02-10 | 2000-02-10 | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| PCT/IT2001/000056 WO2001058850A1 (en) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | A process for the preparation of salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine with mucic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11552002A3 true SK11552002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| SK287250B6 SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
Family
ID=11454414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1155-2002A SK287250B6 (sk) | 2000-02-10 | 2001-02-09 | Spôsob prípravy solí L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínu s kyselinou galaktarovou |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693215B2 (sk) |
| EP (1) | EP1257524B1 (sk) |
| JP (1) | JP4708655B2 (sk) |
| KR (1) | KR100709629B1 (sk) |
| CN (1) | CN1169781C (sk) |
| AT (1) | ATE308509T1 (sk) |
| AU (1) | AU2001234079A1 (sk) |
| CA (1) | CA2399501C (sk) |
| CZ (1) | CZ303031B6 (sk) |
| DE (1) | DE60114572T2 (sk) |
| DK (1) | DK1257524T3 (sk) |
| ES (1) | ES2249411T3 (sk) |
| HK (1) | HK1052682B (sk) |
| HU (1) | HU226129B1 (sk) |
| IT (1) | IT1316988B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02007682A (sk) |
| PL (1) | PL201605B1 (sk) |
| SK (1) | SK287250B6 (sk) |
| WO (1) | WO2001058850A1 (sk) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1172394B (it) * | 1983-12-28 | 1987-06-18 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione |
| CN1177807C (zh) * | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
| IT1289974B1 (it) * | 1997-02-25 | 1998-10-19 | Aldo Fassi | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
-
2000
- 2000-02-10 IT IT2000RM000060A patent/IT1316988B1/it active
-
2001
- 2001-02-09 AU AU2001234079A patent/AU2001234079A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 HU HU0204378A patent/HU226129B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 WO PCT/IT2001/000056 patent/WO2001058850A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 CZ CZ20022533A patent/CZ303031B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 SK SK1155-2002A patent/SK287250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 DK DK01906116T patent/DK1257524T3/da active
- 2001-02-09 US US10/203,565 patent/US6693215B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 CN CNB018047637A patent/CN1169781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 ES ES01906116T patent/ES2249411T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 KR KR1020027010247A patent/KR100709629B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 PL PL358098A patent/PL201605B1/pl unknown
- 2001-02-09 MX MXPA02007682A patent/MXPA02007682A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 CA CA2399501A patent/CA2399501C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 EP EP01906116A patent/EP1257524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 JP JP2001558402A patent/JP4708655B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 DE DE60114572T patent/DE60114572T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 AT AT01906116T patent/ATE308509T1/de active
-
2003
- 2003-06-27 HK HK03104608.3A patent/HK1052682B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK287250B6 (sk) | 2010-04-07 |
| KR20020073543A (ko) | 2002-09-26 |
| HUP0204378A2 (hu) | 2003-04-28 |
| ATE308509T1 (de) | 2005-11-15 |
| US20030130539A1 (en) | 2003-07-10 |
| US6693215B2 (en) | 2004-02-17 |
| ES2249411T3 (es) | 2006-04-01 |
| PL358098A1 (en) | 2004-08-09 |
| JP4708655B2 (ja) | 2011-06-22 |
| IT1316988B1 (it) | 2003-05-26 |
| AU2001234079A1 (en) | 2001-08-20 |
| ITRM20000060A1 (it) | 2001-08-10 |
| ITRM20000060A0 (it) | 2000-02-10 |
| WO2001058850A1 (en) | 2001-08-16 |
| CN1398251A (zh) | 2003-02-19 |
| CZ20022533A3 (cs) | 2003-02-12 |
| HK1052682A1 (en) | 2003-09-26 |
| MXPA02007682A (es) | 2003-01-28 |
| CA2399501C (en) | 2010-06-29 |
| CZ303031B6 (cs) | 2012-03-07 |
| PL201605B1 (pl) | 2009-04-30 |
| CA2399501A1 (en) | 2001-08-16 |
| HUP0204378A3 (en) | 2005-05-30 |
| EP1257524A1 (en) | 2002-11-20 |
| DE60114572T2 (de) | 2006-07-27 |
| CN1169781C (zh) | 2004-10-06 |
| HU226129B1 (en) | 2008-04-28 |
| EP1257524B1 (en) | 2005-11-02 |
| HK1052682B (zh) | 2005-05-06 |
| DK1257524T3 (da) | 2006-02-13 |
| JP2003522749A (ja) | 2003-07-29 |
| KR100709629B1 (ko) | 2007-04-19 |
| DE60114572D1 (de) | 2005-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5336765A (en) | Process of preparing N-substituted aldobionamides | |
| US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| Wang et al. | pH-Switchable vitamin B 9 gels for stoichiometry-controlled spherical co-crystallization | |
| JP2001500473A (ja) | 低融点エステルクオート | |
| SK11552002A3 (sk) | Spôsob prípravy solí L-karnitínu a alkanoyl L-karnitínu s kyselinou galaktarovou | |
| CA2336919C (en) | A process for the preparation of 4-carboxy-5,8,11-tris(carboxymethyl)-1-phenyl-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oic acid | |
| EP3997065B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer metastabilen kristallmodifikation von n-(aminoiminomethyl)-2-aminoethansäure (iv) | |
| DE69629727T2 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 2-piperazincarbonsäure derivaten | |
| DE19835866B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Perfluoralkyluracilderivaten | |
| EP1661878A1 (en) | Adapalene polymorphic forms | |
| DE2521088B2 (de) | Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP1045827B1 (de) | Verfahren zur herstellung von (s,s)-n,n'-ethylendiamindibernsteinsäure, analogen verbindungen oder salzen davon | |
| DE102019118893A1 (de) | Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (I) | |
| DE102019118894A1 (de) | Metastabile Kristallmodifikation und Verfahren zu deren Herstellung (II) | |
| DE2024062B2 (de) | Verfahren zur abtrennung und gewinnung von l-lysin | |
| JPS62286966A (ja) | ２−ヒドロキシ−カルバゾ−ル−１−カルボン酸ナトリウムの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170209 |