ES2245349T3 - Fibras de celulosa hemostatica solubles que contienen proteina de coagulacion para tratar heridas y procedimiento de produccion de las mismas. - Google Patents
Fibras de celulosa hemostatica solubles que contienen proteina de coagulacion para tratar heridas y procedimiento de produccion de las mismas.Info
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Abstract
Una fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble, que comprende una fibra de celulosa natural o regenerada que se ha carboximetilado parcialmente en una extensión tal que el grado de sustitución de los grupos hidroxilo en las unidades de glucosa que constituyen la molécula de celulosa es de 0, 5 a menos de 1, 0, en la que tres tipos de proteínas de coagulación que son fibrinógeno, trombina y factor de coagulación XIII se aplican o se unen químicamente a dicha fibra a lo que sigue un secado, de tal forma que dicha fibra posee actividad para acelerar una reacción de coagulación de monómeros de fibrina convertidos a partir de fibrinógeno con trombina y posee actividad para estabilizar aglutinados mediante reacción de entrecruzamiento con el factor de coagulación XIII.
Description
Fibras de celulosa hemostática solubles que
contienen proteína de coagulación para tratar heridas y
procedimiento de producción de las mismas.
La invención de acuerdo con la presente solicitud
se refiere a celulosa hemostática para curar traumatismos que
contiene proteína de coagulación y un procedimiento de preparación
de la misma, y más específicamente a un material hemostático que
recubre heridas soluble que absorbe internamente que promueve la
coagulación sanguínea y dilatación vascular al aplicarse a la lesión
interna o externa y un procedimiento de preparación del mismo.
En el pasado se habían conocido tipos de agentes
traumato-hemostáticos, a saber óxido de celulosa,
gelatina y colágeno microfibroso, y se usan todavía como
preparaciones médicas y para instrumentos médicos. Los agentes de
óxido de celulosa logran su acción hemostática porque el ácido
poliglucónico anhidro tiene una afinidad extremadamente fuerte por
la hemoglobina y forma una sal con ella. Este efecto que promueve
hemo-coagulación se debe no tanto a la acción del
agente sobre los mecanismos de coagulación de la sangre sino más
bien a la acción física. Es decir, que este agente promueve la
formación de coágulos sanguíneos como resultado de la perfusión de
la sangre que causa este agente al hincharse con el desarrollo de
coágulos de gelatina marrones o negros. El agente manifiesta así
una acción hemostática auxiliar localizada y se absorbe en
aproximadamente dos semanas. Además, las microfibras de colágeno
contienen como el principal componente colágeno natural extraído de
la dermis bovina y logra una acción hemostática por medio de la
aglutinación de plaquetas en contacto con la sangre.
Dado que el agente de óxido de celulosa no actúa
directamente sobre el sistema de coagulación de la sangre tiene un
débil efecto coagulante y así requiere aproximadamente dos semanas
para absorberse completamente en el sistema de tal forma que éste
actúa como un factor que promueve la inflamación y adhesión en el
área afectada durante este periodo. Los agentes de gelatina tienen
una absorción menor que el óxido de celulosa y son materiales
derivados de animales, de modo que hay una posibilidad considerable
de que causen diversas enfermedades infecciosas, incluyendo
enfermedad de las vacas locas y enfermedad de Kreutzfeld Jacob.
Además, la microfibra de colágeno tarda un mes o más en ser
completamente absorbida de tal forma que es responsable de causar
inflamación y adhesión en la parte afectada durante este periodo.
Dado que el agente es de origen bovino allí conlleva un riesgo de
enfermedades infecciosas tales como enfermedad de las vacas locas y
otras enfermedades debidas a virus desconocidos.
La hemostasis con los procedimientos
convencionales que usa los agentes hemostáticos anteriores es apta
para conducir a inflamación y adhesión debido a la pobre absorción
interna de estos agentes y conlleva un riesgo de enfermedad debido
a infecciones desconocidas.
Además, la patente japonesa abierta nº.
Hei10-77571 se refiere a una fibra de celulosa
soluble cuyos grupos hidroxilo en las unidades de glucosa que
constituyen las moléculas de celulosa de las fibras de celulosa
naturales o regeneradas han sido parcialmente carboximetiladas de
tal forma que su grado de eterificación llega a ser 1,0% o mayor y
que muestra un efecto hemostático recubriendo el traumatismo
disolviéndose rápidamente en contacto con sangre y cuajándose en una
gelatina con la sangre.
Cuando el grado de reemplazamiento de los
radicales carboximetilo (grado de eterificación) iguala o excede
1,0%, el agente no se disuelve rápidamente incluso cuando entra en
contacto con sangre y una gran cantidad de material no usable
permanecerá sin mostrar un efecto hemostático significativo,
mientras, además, las fibras de carboximetilcelulosa solubilizadas
no tienen efecto en absoluto sobre las enzimas del sistema de la
coagulación de la sangre tales como el factor XII de
coagulación.
Además, la patente japonesa abierta nº.
Heill-58412 se refiere a una fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble cuyos grupos hidroxilo
en las unidades de glucosa que constituyen las moléculas de celulosa
de las fibras de celulosa naturales o regeneradas se han
carboximetilado parcialmente de tal forma que su nivel de
sustitución de carboximetilo (grado de eterificación) llega a ser
0,5 - por debajo de 1,0.
El material de fibra de celulosa hemostático para
curar traumatismos soluble mencionado anteriormente se disuelve
rápidamente en contacto con sangre exhibiendo un efecto hemostático
muy potente, pero tiene un efecto hemostático sólo cuando entra en
contacto con sangre. Su efecto se debe así a sus interacciones con
las plaquetas y fibrina de la sangre de tal forma que en
hemorragias menores, esto es decir, en loci (sitios de traumatismo)
con pequeñas cantidades de plaquetas y fibrina tienen un efecto
hemostático pequeño.
Con el fin de superar las dificultades
anteriores, los inventores de la presente solicitud han dirigido
investigaciones intensivas y han encontrado que la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos que contiene proteína
de coagulación tiene una absorbancia superior en fluidos tisulares,
incluyendo sangre, se disuelve fácilmente en contacto con sangre, e
incluso cuando la cascada de coagulación no es activa, presentará
un efecto hemostático debido a estimulación de la reacción de
aglutinación del monómero de fibrina el cual se forma a partir de
fibrinógeno mediante la acción de la trombina presente en la fibra
de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación y como un resultado de la estabilización de
los aglutinados a través de una reacción de entrecruzamiento del
factor de coagulación XIII que está contenido en dicha fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos. En otras palabras, la
fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos que contiene
proteína de coagulación soluble acelera la aglutinación del monómero
de fibrina formado a través de la acción de trombina sin importar
la activación de las enzimas implicadas en la reacción en cascada
de coagulación y, por lo tanto, promueve la adhesión y aglutinación
de las plaquetas al locus del traumatismo debido a la rápida
disolución del mismo en contacto con la sangre o fluidos corporales
presentes en el sitio del traumatismo. Se ha encontrado así que
promueve la actividad de adhesión de las células de
fibronectina.
Así, la invención de acuerdo con esta solicitud
se refiere a un material obtenido mediante la aplicación de
proteínas de coagulación a una fibra de celulosa natural o
regenerada cuyos grupos hidroxilo en las unidades de glucosa que
constituyen la molécula de celulosa se han carboximetilado
parcialmente en una forma tal que el nivel de sustitución de
carboximetilo (grado de eterificación) llega a ser 0,5 - por debajo
de 1,0, y se refiere a un material que consta de una fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos que contiene proteína
de coagulación soluble obtenida mediante un procedimiento en el
cual, después del tratamiento de la fibra de celulosa natural o
regenerada en hidróxido de sodio, los grupos hidroxilo de las
unidades de glucosa que constituyen la molécula de celulosa se han
carboximetilado parcialmente permitiendo a dicha fibra reaccionar
con un ácido monocloroacético durante un cierto tiempo de reacción,
preferiblemente de 4 a 18 horas, de tal manera que el nivel de
sustitución de carboximetilo (grado de eterificación) llega a ser
0,5 - por debajo de 1,0 con purificación subsiguiente y en la cual,
además, el producto refinado se imparte con fibrinógeno, trombina y
factor de coagulación XIII como las proteínas de coagulación con
secado
subsiguiente.
subsiguiente.
Las proteínas de coagulación se imparten por
medio de aplicación a la fibra de celulosa natural o regenerada
carboximetilada mencionada anteriormente o por medio de enlace
químico a la mencionada fibra de celulosa natural o regenerada
carboximetilada (es decir, un medio distinto que la formación de
enlaces físicos ocasionado mediante aplicación superficial).
Además, la aplicación superficial de las
proteínas de coagulación se puede llevar a cabo en la práctica, a
modo de ejemplo, dispersando una disolución que contiene dichas
proteínas de coagulación en la citada fibra de celulosa natural o
regenerada carboximetilada. En este evento, las proteínas de
coagulación se pueden aplicar individualmente en una combinación
que consta de todas las tres proteínas referidas anteriormente en
el presente documento, a saber, fibrinógeno, trombina o factor de
coagulación XIII, o individualmente en orden sucesivo aplicando
primero fibrinógeno, después trombina y finalmente el factor de
coagulación XIII.
En contraste, la unión química de las proteínas
de coagulación se puede llevar a cabo, a modo de ejemplo, mediante
reacción química que implica la adición de una disolución que
contiene dichas proteínas de coagulación sobre la mencionada fibra
de celulosa natural o regenerada carboximetilada la cual se ha
tratado con un reactivo carbodiimida. En este evento, las proteínas
de coagulación se pueden añadir para la reacción química
individualmente en una combinación que consta de todas las tres
proteínas referidas anteriormente en el presente documento, a
saber, fibrinógeno, trombina y factor de coagulación XIII, o
individualmente en orden sucesivo añadiendo primero para unión
química fibrinógeno, después trombina y finalmente el factor de
coagulación 13.
Además, la invención de acuerdo con la presente
solicitud se refiere a un producto obtenido pulverizando la
mencionada fibra de celulosa natural o regenerada carboximetilada a
la que se han impartido con las proteínas de coagulación como se
describe anteriormente en el presente documento después de impartir
dichas proteínas de coagulación a él y después de secar. Dicho polvo
se puede obtener pulverizando la mencionada fibra de celulosa
natural o regenerada con las tres proteínas de coagulación
impartidas, a saber, fibrinógeno, trombina y factor de coagulación
XIII, en combinación con aplicación individual o formación de
enlaces químicos o, alternativamente, pulverizando la citada fibra
de celulosa natural o regenerada pulverizando la mencionada fibra de
celulosa natural o regenerada con las tres proteínas de coagulación
impartidas, a saber, fibrinógeno, trombina y factor de coagulación
XIII, en orden sucesivo mediante aplicación consecutiva o creación
de enlaces químicos con la subsiguiente mezcla de los
mismos.
mismos.
Además, de acuerdo con la invención de esta
solicitud, la citada fibra de celulosa natural o regenerada con las
tres proteínas de coagulación impartidas es un conjunto de hilos
estirados que consta de un número de hilos individuales trenzados
entre sí sin apretar o una tela tejida producida bien por tejido en
rejilla o bien por tejido en sarga, un conjunto de hilos estirados
que consta de un número de hilos individuales trenzados entre sí
sin apretar, después de lo cual el grosor del conjunto de hilos
estirados corresponde a un número de Denier comprendido entre 20 y
100.
Además, la invención de acuerdo con la presente
solicitud se refiere a un producto similar a una gasa obtenido
convirtiendo la citada fibra de celulosa natural o regenerada en
una lana bien antes o bien después de impartirle las proteínas de
coagulación a la misma.
Además, la invención de acuerdo con la presente
solicitud se refiere a un producto obtenido pulverizando, después de
impartir dichas proteínas de coagulación, las fibras naturales o
regeneradas mencionadas en forma de un área de hilos estirados o
una tela tejida o una gasa.
Además, la invención de acuerdo con esta
solicitud se refiere a un producto que consta de fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación preparada en la forma descrita anteriormente con un
efecto hemostático curador potenciado cuando se aplica al sitio del
traumatismo.
Además, la fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación
preferida de acuerdo con la invención de la presente solicitud se
puede representar mediante la siguiente fórmula química 1 o fórmula
química 2 en resumen como las unidades estructurales que constituyen
la celulosa, La fórmula química 1 representa la ordenación en la
cual las proteínas de coagulación se han impartido mediante
aplicación superficial y la fórmula química 2 representa una
ordenación en la cual las proteínas de coagulación se han impartido
mediante formación de enlaces químicos.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 muestra que la relación entre
absorción y tiempo obtenida midiendo la absorción que indica el
efecto de la celulosa hemostática para curar traumatismos soluble
que contiene proteína de coagulación preparada por los dos
procedimientos que son los procedimientos de aplicación y formación
de enlaces químicos con respecto a la reacción de coagulación del
fibrimonómero.
La figura 2 muestra en (A) la dependencia
velocidad de coagulación/tiempo obtenida midiendo la condición de
coagulación plaquetaria en ausencia de fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble, en (B) la dependencia
velocidad de coagulación/tiempo obtenida midiendo la condición de
coagulación plaquetaria en presencia de fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble, en (C) la dependencia
velocidad de coagulación/tiempo obtenida midiendo la condición de
coagulación plaquetaria en ausencia de fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación preparada por el procedimiento de la aplicación, y en
(D) la dependencia velocidad de coagulación/tiempo obtenida
midiendo la condición de coagulación plaquetaria en ausencia de
fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que
contiene proteína de coagulación preparada por el procedimiento de
la formación de enlaces químicos.
Las siguientes descripciones usan realizaciones
de la preparación práctica de la celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación y ejemplos
de pruebas para lograr los efectos para curar traumatismo y
hemostáticos.
Como un ejemplo de la ejecución de la preparación
de la celulosa hemostática para curar traumatismos soluble, la
solicitud de patente japonesa nº. Hei11-58412
describe un procedimiento para la preparación de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble en el cual 70 g de fibra
de celulosa natural o regenerada formada en un tejido obtenido
estirando un conjunto de 20 fibras trenzadas sin apretar y
entretejiendo en sarga en uno-dos el conjunto de
fibras estiradas con un grosor de 40 Denier, se introdujeron en un
recipiente de reacción giratorio de 1000 ml al cual se añadieron
250 ml de disolución de hidróxido sódico-etanol que
constaba de 38 partes en volumen de una disolución de hidróxido
sódico acuosa al 45% y 62 partes en volumen de etanol al 95%, con
saturación total minuciosa subsiguiente y que se agitó durante 2
horas a 25 grados C. Después de esto, se adicionaron a esta
disolución de reacción 210 ml de una disolución de reacción de
ácido monocloroacético que constaba de 40 partes en volumen de
ácido monocloroacético y 60 partes en volumen de etanol al 95%, con
agitación subsiguiente durante 4-18 horas. Después
de que la reacción hubo alcanzado la terminación, el índice de
iones de hidrógeno (valor de pH) de la disolución que contienen las
fibras así obtenidas se ajustó a 7,0 con ácido clorhídrico al 20%,
después de lo cual las fibras se lavaron con una disolución de
etanol acuosa al 60-95% hasta que el contenido de
cloruro de sodio de las fibras fue del 1% o menos. La fibra de
celulosa tratada de esta manera se secó y esterilizó después para
obtener una celulosa hemostática para curar traumatismos soluble
con el grado de eterificación objetivo (nivel de sustitución de
grupo carboximetilo) de 0,5 - 1,0. Las "fibras de celulosa
hemostáticas para curar traumatismos solubles" mencionadas en los
ejemplos de prueba más adelante se interpretarán como las fibras de
celulosa hemostáticas para curar traumatismos solubles obtenidas
por los medios anteriormente descritos, menos donde se establezca
lo contrario
específicamente.
específicamente.
Así, en el ejemplo de prueba 1, el grado de
eterificación que corresponde al tiempo de agitación con la
disolución de reacción de ácido monocloro acético se determinó con
el fin de establecer que el grado de eterificación (sustitución del
grupo carboximetilo) de las fibras de celulosa hemostáticas para
curar traumatismos solubles así obtenidas estuvo dentro del
intervalo de 0,5 - 1,0. El procedimiento de medición fue tal que 1
g de cada una de las fibras de celulosa hemostáticas para curar
traumatismos solubles producidas agitando con la disolución de
ácido monocloro acético 2, 4, 8, 14 y 18 horas respectivamente, en
el ejemplo de prueba mencionado se cortó en piezas finas, se
transfirió dentro de un matraz triangular de estrechamiento (50
ml), se añadió con 25 ml de una disolución de metanol-ácido nítrico
(usando una disolución preparada mezclando 100 ml de metanol y 10
ml de ácido nítrico), se agitó durante 1 hora y se usó como la
muestra tipo de hidrógeno. Después de esto, la muestra se atrapó
mediante filtración absorbente en un filtro de vidrio (G3), se lavó
con 120 ml (tres veces usando 40 ml cada vez) con 800 g/l de
disolución de metanol acuosa (mezcla de 100 ml de metanol anhidro y
20 ml de agua), y finalmente se lavó con 25 ml de metanol anhidro,
después de lo cual la muestra se pasó a través de un filtro de
absorción y la muestra se pesó con bastante precisión, se situó en
un matraz triangular de estrechamiento (100 ml), se añadió con 8 ml
de metanol a 800 g/l y 20 ml de una disolución de hidróxido de
sodio de 0,1 moles/l estándar y se agitó durante 30 minutos a 25
grados C para convertir la muestra tipo de hidrógeno en la muestra
tipo de sodio. Además, el exceso de hidróxido de sodio se determinó
después mediante valoración con un ácido sulfúrico de un título
conocido de 0,05 moles/l usando fenolftaleína como indicador con el
fin de determinar el grado de eterificación del mismo. La tabla 1 a
continuación presentó los resultados de la medición.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver a partir de los resultados
presentados en la tabla 1 anteriormente en este documento, cuando
el tiempo de reacción con ácido monocloroacético es de cuatro horas
o más es posible producir una celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que tiene un grado de sustitución de 0,5 ó
más. Consecuentemente, es posible controlar el grado de sustitución
de grupo carboximetilo controlando el tiempo de reacción con ácido
monocloro
acético.
acético.
A continuación, en el ejemplo de prueba 2, se
explica el procedimiento de preparación de las fibras de celulosa
hemostáticas para curar traumatismos solubles que contienen
proteína de coagulación, que es un procedimiento para la aplicación
de proteína de coagulación a fibras de celulosa hemostáticas para
curar traumatismos solubles y fibras de celulosa naturales o
regeneradas. Hay dos procedimientos diferentes de impartir la
proteína de coagulación, uno de las cuales es el procedimiento de
aplicación y la otra el procedimiento de formación de enlaces
químicos, y cada una de ellas se explicará más adelante en este
documento.
Primero, aunque que las fibras de celulosa
hemostáticas para curar traumatismos solubles son solubles en agua,
en el caso de una disolución acuosa que contiene 60% o más de
etanol la fibra no se disolverá y se puede así preservar como fibra
de tal forma que el procedimiento de aplicación puede consistir en
un procedimiento mediante el cual una fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación
se obtiene mediante aplicación en una manera tal que 0,2 ml de una
disolución de etanol al 60% que contiene, como proteínas de
coagulación, 5 mg de fibrinógeno, 1,5 unidades de trombina, y 8
unidades de factor XIII de coagulación de la sangre, se pulveriza
uniformemente sobre 15,6 mg (1 cm^{2}) de fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble preparada de acuerdo
con la realización descrita anteriormente (con un tiempo de
reacción de 14 horas con ácido monocloroacético) mientras que se
deja secar con un ventilador.
En cambio, el procedimiento de formación de
enlaces químicos tiene lugar mediante un procedimiento que implica
el uso de carbodiimida de una forma tal que 15,8 mg de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble (fibra
obtenida por reacción con ácido monocloroacético durante 14 horas)
producida de acuerdo con la realización anteriormente descrita se
introduce en un tubo de ensayo de vidrio de 5 ml de capacidad y
después de la adición de 1 ml de una disolución de etanol al 60%,
se añaden 38 mg de 1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carboxiimida con agitación subsiguiente a
30 grados C durante 2 horas, después de lo cual la disolución de
reacción se elimina y la fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble tratada con dicha carbodiimida se lava tres
veces con 3 ml de una disolución de etanol al 60%. Después, se hace
adición a ella de 1 ml de una disolución de etanol al 60% que
contiene, como proteínas de coagulación, 5 mg de fibrinógeno, 1,5
unidades de trombina, y 8 unidades de factor XIII de coagulación de
la sangre para reacción a 30 grados C durante 2 horas. Con el fin
de bloquear los grupos carboxilo que no han reaccionado, se hace
adición de 29 mg de L-lisina y después se deja
reaccionar a 30ºC durante 1 hora, la disolución de reacción se
eliminó y la fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble post-reacción se lavó tres veces con 3 ml
de una disolución de etanol al 60% y una vez con 3 ml de una
disolución de etanol al 95%. Después de esto, dicha fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble se seca a 50
grados C durante cinco minutos para obtener una fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble con proteína de
coagulación unida químicamente.
Después de esto, la solubilidad de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación en una disolución de cloruro de sodio (sal)
al 0,95% y en agua pura se mide como un tercer ejemplo de prueba con
el fin de averiguar la solubilidad de la fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación obtenida por cualquiera de los procedimientos
mencionados, a saber, aplicación superficial y formación de enlaces
químicos. El procedimiento mediante el cual estas medidas se llevan
a cabo es añadir 0,1 g de fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación obtenida
por cualquiera de dichos procedimientos, 100 ml de una disolución
salina acuosa al 0,95% y un volumen igual de agua pura,
respectivamente, (de tal forma que la concentración de dicha fibra
llega a ser del 0,1% p/v) y medir mediante inspección visual el
tiempo requerido hasta que las partes insolubles hayan desaparecido
completamente mientras que se continúa agitando a 25 grados C. Los
resultados se comunican en la
tabla 2.
tabla 2.
Como se puede ver a partir de los resultados
presentados en la tabla 2 anteriormente en el presente documento, la
fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que
contiene proteína de coagulación de acuerdo con la invención de
esta Solicitud es fácilmente y completamente soluble, sin falta, en
agua pura y en agua salina sin importar si dicha proteína de
coagulación se imparte por medio del procedimiento de aplicación
superficial o por medio del procedimiento de formación de enlaces
químicos.
La medida del grado de absorción a 350 nm se da
como un cuarto ejemplo de prueba usando un espectrofotómetro de
ultravioleta U-3210 (elaborado por Hitachi, Ltd.)
con el fin de averiguar la actividad de coagulación del
fibrinomonómero de la fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación obtenida
por cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados, a
saber, aplicación superficial y formación de enlaces químicos. Para
la medida llevada a cabo en presencia de la fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble al 1% p/v obtenida por
cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados (a saber,
aplicación superficial y formación de enlaces químicos), 20 \mul
de fibrinomonómero (A280 nm = 6) disuelto en 20 mmol/l de ácido
acético se añadieron a 500 \mul de 20 mmol/l de disolución tampón
de imidazol (pH 7,4) que contiene 0,15 mol/l de cloruro de sodio
(NaCl) en presencia de la fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble (es decir, fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble obtenida sin impartir proteína de
coagulación) y en ausencia de fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble (control), y 20 segundos después de que
se midió la absorbancia a 350 nm del fibrinómero cada 30 segundos
durante 25 minutos. Los resultados de estas medidas se comunican en
figura 1.
Como se puede ver a partir de los resultados
reunidos en la figura 1, la fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación es capaz
de promover sustancialmente la coagulación del fibrinómero, sin
importar si dicha proteína de coagulación se imparte por medio del
procedimiento de aplicación superficial o por medio del
procedimiento de formación de enlaces químicos, y se puede
reconocer además, que la actividad de coagulación del fibrinómero
es muy superior en comparación con la de una fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble a la cual no se haya
impartido ninguna proteína de coagulación.
A continuación, en el ejemplo prueba 5, la
capacidad de aglutinación plaquetaria se ha medido usando un módulo
de prueba de aglutinación plaquetaria (elaborado por Mebanics) con
el fin de averiguar la actividad promotora de la fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación obtenida mediante cualquiera de los procedimientos
previos, a saber, aplicación superficial y formación de enlaces
químicos, y para averiguar la actividad promotora de aglutinación
plaquetaria significativamente superior de la citada fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación comparada con la de la fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble a la cual no se ha
impartido ninguna proteína de coagulación. Para la medida de la
capacidad de aglutinación de las plaquetas, se mezcló con plasma
rico en plaquetas a una razón 1:1 disolución de tampón de imidazol
20 mmol/l que contenía 0,15 mol/l de cloruro de sodio (NaCl) en
presencia de la fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble (es decir, fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble obtenida sin impartir proteína de
coagulación) y en ausencia de fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble, y se añadió adenosina difosfato (ADP) a
concentraciones que corresponden a su función como un agente de
aglutinación plaquetaria para determinar la capacidad de
aglutinación plaquetaria midiendo la turbidez de la disolución de
reacción. Los resultados de las medidas se presentan en la tabla 3
y en la
figura 2.
figura 2.
Como se puede ver a partir de los resultados
presentados en la tabla 3 y la figura 2, la fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación es capaz de promover sustancialmente aglutinación
plaquetaria, sin importar si dicha proteína de coagulación se
imparte por medio del procedimiento de aplicación superficial o por
medio del procedimiento de formación de enlaces químicos, y se
puede reconocer además, que la actividad de aglutinación
plaquetaria es muy superior comparada con una fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble a la cual no se ha
impartido ninguna proteína de coagulación.
A continuación, en el ejemplo de prueba 6, se ha
medido la capacidad de adhesión celular determinando la cuenta de
células adheridas en un campo de visión dado con el fin de
averiguar la actividad promotora de adhesión celular de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación obtenida mediante cualquiera de los
procedimientos mencionados, a saber, aplicación superficial y
formación de enlaces químicos, y para establecer la actividad
promotora de adhesión celular de la citada fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación y para demostrar la superior capacidad de adhesión
celular de la misma comparada con la fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble a la cual no se ha impartido
ninguna proteína de coagulación. Para este propósito, se
determinaron la cuenta de células adheridas con adición de la fibra
de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación al 1% p/v impartida por cualquiera de
dichos procedimientos, y la cuenta de células adheridas con adición
de la fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble
(es decir, cuenta de células adheridas con adición de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que no contiene
proteína de coagulación), y la cuenta de células adheridas sin
adición de la fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble. La medida de la cuenta de células adheridas se hizo de una
forma tal que se recubrieron placas de 96 pocillos con las proteínas
de adhesión fibronectina, vitronectina, laminina, colágeno y
fibrina, respectivamente, a diversas concentraciones, y 5.000
NIH-3T3 se introdujeron después en ellas para
determinar las concentraciones respectivas de proteínas de adhesión
a las cuales no se evidencia ninguna actividad de adhesión celular
determinando la cuenta dada de células adheridas dada en un campo
de visión dado después de seis horas y determinando la cuenta de
células adheridas en un campo de visión dado siguiendo la adición
de fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble
que contiene proteína de coagulación obtenida mediante cualquiera de
los procedimientos mencionados o fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble al 1% p/v, respectivamente, y,
alternativamente, sin cualquier adición en absoluto. Los resultados
de estas medidas se notifican en la tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Como se puede ver a partir de los resultados
presentados en la tabla 4, la fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación
muestra una cuenta de células adheridas sustancialmente mayor, sin
importar si dicha proteína de coagulación se imparte por medio del
procedimiento de aplicación superficial o por medio del
procedimiento de formación de enlaces químicos, y se puede
reconocer así que dicha fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación posee una
actividad promotora de adhesión celular, y que, además, la actividad
promotora de adhesión celular de dicha fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína
de coagulación es significativamente superior a la de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble a la cual no
se haya impartido ninguna proteína de
coagulación.
coagulación.
A continuación, en el ejemplo de prueba 7, las
medidas se han llevado a cabo con el fin de determinar el efecto de
retención de la sangre o hemostático y el efecto para curar
traumatismos usando fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación obtenida
por cualquiera de los procedimientos mencionados, a saber,
aplicación superficial y formación de enlaces químicos, en el sitio
del traumatismo, y con el fin de establecer el efecto retenedor de
sangre o hemostático y el efecto para curar traumatismos
sustancialmente superiores de la misma comparada con la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble a la cual no se
haya impartido ninguna proteína de coagulación. Para este
propósito, se determinaron el tiempo requerido para que ocurra la
hemostasis tras la administración al sitio del traumatismo de la
respectiva fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble que contiene proteína de coagulación al 1% p/v impartida
por cualquiera de los procedimientos mencionados y la extensión de
curación del traumatismo, el tiempo requerido para que ocurra la
hemostasis tras la administración al sitio del traumatismo de la
respectiva fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble que no contiene proteína de coagulación y la extensión de
curación del sitio del traumatismo, y el tiempo requerido para que
ocurra la hemostasis sin administración al sitio del traumatismo de
la respectiva fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble y la extensión de curación del sitio del traumatismo. El
tiempo de hemostasis se determinó eliminando quirúrgicamente 1 cm x
1 cm de parches cuadrados de hígado de 10 ratas y uniendo al sitio
del traumatismo fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación y fibra
de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble,
respectivamente, y no uniendo ninguna fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble (en absoluto), respectivamente,
para medir el tiempo requerido para que ocurra la hemostasis
(segundos), por el cual se hizo una comparación con el efecto de
hemostasis asociado con el traumatismo no tratado y aquel asociado
con la fibra a la cual no se ha impartido ninguna proteína de
coagulación; y, además, la extensión de curación se determinó
uniendo al sitio del traumatismo la respectiva fibra de celulosa
hemostática para curar traumatismos soluble que contiene proteína
de coagulación impartida por cualquiera de dichos procedimientos,
cerrando la región abdominal después de que el tiempo de la
hemostasis se ha medido, llevando a cabo laparotomía un mes más
tarde y tomando un corte de patología del sitio del traumatismo para
preparación y observación microscópica para valoración visual del
grado de curación. Los resultados de las medidas se comunican en la
tabla 5. Para la determinación de la extensión de la curación del
sitio del traumatismo, los especímenes equivalentes a la condición
normal se marcaron con el signo \varocircle, aquellos que
mostraban alguna inflamación ligera con el signo \square, y
aquellos que mostraban curación completa de los procesos
inflamatorios con el
signo X.
signo X.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede ver a partir de los resultados
presentados en la tabla 5, la fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble tiene un efecto de retención de la
sangre o hemostático sustancial, y las diez ratas tratadas con
fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble
mostraron una curación virtualmente completa sin ningún signo de
inflamación en absoluto, y se puede reconocer por tanto que la
fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que
contiene proteína de coagulación posee un efecto hemostático y para
curar traumatismos sustancial comparado con la celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble, sin importar si dicha proteína de
coagulación se imparte por medio del procedimiento de aplicación
superficial o por medio del procedimiento de formación de enlaces
químicos.
La fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación producida
como se describe anteriormente en este documento y de acuerdo con la
invención de esta Solicitud absorbe tanto sangre como fluido tisular
cuando se aplica en el sitio del traumatismo, sin importar si dicha
proteína de coagulación se imparte por medio del procedimiento de
aplicación superficial o por medio del procedimiento de formación de
enlaces químicos, incrementa la concentración y viscosidad de la
sangre y del fluido titular, y genera potentes aglutinados de
fibrina bajo la acción del fibrinógeno, la trombina y el factor de
coagulación XIII contenidos en dicha fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación, mostrando de este modo un poderoso efecto retenedor de
sangre o hemostático en una forma tal como para reducir el flujo
(velocidad) de la sangre y fluido tisular; y mostrar, además, un
efecto retenedor de sangre o hemostático ayudando a la adhesión
plaquetaria a, y a la aglutinación de plaquetas en, el sitio del
trauma.
Además, la fibra de celulosa hemostática para
curar traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación de
acuerdo con las invenciones de la presente Solicitud interactúa con
las proteínas de adhesión tales como fibronectina y promueve el
crecimiento de fibroblastos los cuales juegan un importante papel en
el proceso de curación de traumatismos.
Aunque las explicaciones que conciernen a los
ejemplos de prueba descritos anteriormente en el presente documento
se refieren a la sal sódica de la fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble que contiene proteína de
coagulación, la invención de acuerdo con la presente Solicitud no
está limitada a ella sino que puede, sin ninguna limitación en
absoluto, referirse también a la sal de calcio de la fibra de
celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que contiene
proteína de coagulación o a mezclas de una multiplicidad de sales
de la misma.
Aunque, además, todas las explicaciones que
conciernen a los ejemplos de prueba descritos anteriormente en el
presente documento se refieren a una fibra de celulosa hemostática
para curar traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación
formada dentro de un tejido la invención de acuerdo con la presente
Solicitud no está limitada a ella sino que puede aplicarse también
de forma natural a un producto formado dentro de un polvo
sometiendo la fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble que contiene proteína de coagulación similar a un hilo o
similar a un tejido a un tratamiento de pulverización o a un
producto formado dentro de un material de gasa sometiendo la fibra
de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble que
contiene proteína de coagulación similar a un hilo o similar a un
tejido a un tratamiento de lana regenerada, siempre que cualquier
producto de fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble que contiene proteína de coagulación tal muestre un efecto
para curar traumatismos y hemostático como es el propósito de la
presente invención.
Como se explica anteriormente en el presente
documento, la fibra de celulosa hemostática para curar traumatismos
soluble que contiene proteína de coagulación de acuerdo con la
invención de la presente Solicitud tiene un efecto de retención de
la sangre o hemostático extremadamente rápido, presenta un
comportamiento de absorción en vivo rápido virtualmente sin
ocasionar ninguna reacción inflamatoria y muestra un gran efecto de
curación de traumatismos.
Además, el material hemostático para curar
traumatismos soluble que contiene proteína de coagulación de acuerdo
con la invención de la presente Solicitud es capaz de producir un
efecto para curar traumatismos basado en su capacidad para promover
hemostasis y adhesión celular en el sitio del traumatismo con alta
eficiencia; en consecuencia es eminentemente efectivo como un
material hemostático y para curar traumatismos tanto para
aplicación interna como externa y tiene un alcance significativo
para aplicación potencial en una amplia gama de usos como un
material hemostático de recubrimiento de traumatismos capaz de
mejorar el efecto curador del locus del traumatismo.
Claims (30)
1. Una fibra de celulosa hemostática para curar
traumatismos soluble, que comprende una fibra de celulosa natural o
regenerada que se ha carboximetilado parcialmente en una extensión
tal que el grado de sustitución de los grupos hidroxilo en las
unidades de glucosa que constituyen la molécula de celulosa es de
0,5 a menos de 1,0,
en la que tres tipos de proteínas de coagulación
que son fibrinógeno, trombina y factor de coagulación XIII se
aplican o se unen químicamente a dicha fibra a lo que sigue un
secado, de tal forma que dicha fibra posee actividad para acelerar
una reacción de coagulación de monómeros de fibrina convertidos a
partir de fibrinógeno con trombina y posee actividad para
estabilizar aglutinados mediante reacción de entrecruzamiento con
el factor de coagulación
XIII.
XIII.
2. La fibra de la reivindicación 1, en la que la
proteína de coagulación se aplica mediante aplicación superficial a
la fibra de celulosa natural o regenerada carboximetilada.
3. La fibra de la reivindicación 2, en la que la
proteína de coagulación se aplica por pulverización de una
disolución de la misma sobre la fibra.
4. La fibra de la reivindicación 2 ó 3 en la que
una mezcla de todas las tres proteínas se imparte en una aplicación
individual.
5. La fibra de la reivindicación 2, en la que
dichas tres proteínas se imparten consecutivamente en aplicaciones
individuales.
6. La fibra de la reivindicación 1 en la que
dicha proteína se imparte mediante formación de enlaces químicos a
la fibra de celulosa carboximetilada natural o regenerada.
7. La fibra de la reivindicación 6, en la que
dicha fibra se trata con carbodiimida antes de la reacción con la
proteína.
8. La fibra de las reivindicaciones 6 y 7 en la
que una mezcla de todas las tres proteínas se une químicamente en
un único paso.
9. La fibra de la reivindicación 6, en la que
dichas tres proteínas se unen químicamente en pasos
consecutivos.
10. La fibra de cualquier reivindicación
precedente, en la que la fibra se pulveriza después de impartir la
proteína.
11. La fibra de la reivindicación 5, en la que
una pluralidad de dichas fibras así tratadas se pulveriza
individualmente y después se mezcla.
12. La fibra de la reivindicación 11, en la que
las proteínas se aplican pulverizando disoluciones de las
mismas.
13. La fibra de la reivindicación 10, en la que
una pluralidad de dichas fibras así tratadas se pulverizan
individualmente y después se mezclan.
14. La fibra de la reivindicación 13, en la que
las fibras se tratan con reactivo carbodiimida antes de la citada
reacción química.
15. Un conjunto ordenado de hilos estirados que
tiene una serie de hilos individuales de la fibra de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente trenzados entre sí sin
apretar.
16. Un tejido de tela que comprende un conjunto
ordenado tejido en rejilla o en sarga de la reivindicación 15.
17. El tejido de la reivindicación 16, en la que
los conjuntos de las fibras estiradas tienen un grosor de
20-100 Denier.
18. Material similar a gasa obtenido mediante
tratamiento de lana regenerada de fibras de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
19. Un procedimiento de producción de una fibra
de celulosa hemostática para curar traumatismos soluble, que
comprende las etapas de;
tratar una fibra de celulosa natural o regenerada
con una disolución acuosa de hidróxido sódico,
hacer reaccionar la fibra así tratada con una
disolución de ácido monocloroacético para carboximetilación en una
extensión tal que el grado de sustitución de los grupos hidroxilo de
las unidades de glucosa que constituyen la molécula de celulosa
(grado de eterificación) son de 0,5 a menos de 1,0,
refinar subsiguientemente la fibra y después
impartir o unir mediante enlaces químicos tres proteínas de
coagulación que son fibrinógeno, trombina y factor de coagulación
XIII a la fibra de celulosa refinada; y
después secar la fibra
con lo cual dicha fibra posee actividad para
acelerar una reacción de coagulación de monómeros de fibrina
convertidos a partir de fibrinógeno con trombina y posee actividad
para estabilizar los aglutinados mediante la reacción de
entrecruzamiento con el factor de coagulación XIII.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que las proteínas se imparten pulverizando una disolución de
todas las tres proteínas en un único paso.
21. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que las proteínas se imparten pulverizando disoluciones
respectivas de cada una de dichas proteínas en pasos
consecutivos.
22. El procedimiento de la reivindicación 19 ó
20, en el que las proteínas se imparten mediante formación de
enlaces químicos con una disolución única de todas las tres
proteínas en un solo paso.
23. El procedimiento de la reivindicación 19, en
el que las proteínas se imparten mediante formación de enlaces
químicos con disoluciones respectivas de cada una de dichas
proteínas en pasos consecutivos.
24. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 23, que comprende la etapa adicional de
pulverizar la fibra después de secar.
25. El procedimiento de la reivindicación 21, que
comprende la etapa adicional después de secar, de pulverizar y
después mezclar las fibras así producidas.
26. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 25, en el que la reacción con ácido
monocloroacético se lleva a cabo durante 4-18
horas.
27. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 26 que comprende la etapa adicional de trenzar
los hilos entre sí sin apretar de dicha fibra para formar un
conjunto de hilos estirados.
28. El procedimiento de la reivindicación 27, que
comprende la etapa adicional de tejer en rejilla o en sarga el
conjunto de hilos estirados para formar una tela tejida.
29. El procedimiento de la reivindicación 27, en
el que el conjunto de hilos estirados se forma con un grosor de
20-100 Denier.
30. El procedimiento de la reivindicación 27, que
comprende la etapa adicional de llevar a cabo tratamiento de lana
regenerada de las fibras para formar un material similar a una
gasa.
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