ES2236752T3

ES2236752T3 - Composiciones antimicrobianas que contienen un alcohol c3-c6.

Info

Publication number: ES2236752T3
Application number: ES96934142T
Authority: ES
Inventors: Pauline Pan; Edward Carlin; R. Michael Buch; Frank Volpe; Alain Martin
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-10
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2016-10-10
Also published as: CZ295069B6; BR9605564A; HUP9802533A2; WO1997013495A1; DE69634259D1; NO318030B1; BG102383A; RO118369B1; IL123789A0; BG62635B1; IS4704A; NO981637L; PT854702E; SI0854702T1; HUP9802533A3; IL123789A; NO981637D0; MX9802221A; AU7263196A; EA001429B1

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION ANTIMICROBIANA QUE CONTIENE UN ALCOHOL QUE PRESENTA DE 3 A 6 ATOMOS DE CARBONO QUE AUMENTA DE FORMA EFICAZ LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA, Y EN PARTICULAR UNA COMPOSICION DE ENJUAGUE BUCAL QUE RESULTA UTIL PARA LA PREVENCION Y LA REDUCCION DEL MAL ALIENTO, LA PLACA Y ENFERMEDADES DE LAS ENCIAS RELACIONADAS, QUE PRESENTA UNA CANTIDAD EFICAZ DESDE EL PUNTO DE VISTA ANTIMICROBIANO DE UNO O MAS ACEITES ESENCIALES; DESDE APROXIMADAMENTE UN 0,01 % A UN 30,0 % V/V DE UN ALCOHOL QUE PRESENTA DE 3 A 6 ATOMOS DE CARBONO; OPCIONALMENTE, ETANOL; AL MENOS UN TENSIOACTIVO; Y AGUA. LOS COMPUESTOS ACTIVOS NO SOLO SUMINISTRAN UNA EFICACIA AUMENTADA, SINO QUE ESTAN COMPLETAMENTE SOLUBILIZADOS, LO CUAL SUMINISTRA UN PRODUCTO DE APARIENCIA ESTETICA.

Description

Composiciones antimicrobianas que contiene un alcohol C_{3}-C_{6}.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La invención se refiere en general a composiciones antimicrobianas que contienen un alcohol C_{3}-C_{6} y particularmente a composiciones orales, tales como pero sin limitación, líquidos, pastas y geles, para la prevención y eliminación del mal aliento así como para la reducción de microorganismos orales responsables del desarrollo de la placa dental, gingivitis y caries dental. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un colutorio con etanol reducido o exento de etanol que contiene un alcohol C_{3}-C_{6} que es eficaz en la prevención de estos problemas.

Descripción de la técnica relacionada

La eficacia de una composición antimicrobiana depende de la capacidad de la composición de suministrar el (los) agente(s) microbiano(s) contenido(s) en la misma al (a la) diana(s) microbiana(s) deseada(s). Esto es particularmente así para composiciones orales antimicrobianas en las que el tiempo de exposición de los microbios diana al agente antimicrobiano es generalmente de corta duración.

Las composiciones orales, tales como colutorios, se han utilizado por la gente durante muchos años para la prevención del mal aliento y para la eliminación de bacterias y otros microorganismos orales que son responsables no sólo del mal aliento sino también de la caries dental, la placa y enfermedades de las encías tales como gingivitis y periodontitis. Con este fin, se han diseñado en el pasado colutorios antisépticos para limpiar la cavidad oral, proporcionar un aliento fresco y destruir estos microbios patogénicos.

El colutorio antiséptico guía ha contenido siempre etanol a un nivel de un 26,9% en volumen, basado en el volumen total de colutorio (en adelante designado en la presente memoria como "% v/v"). El etanol se utiliza tanto como vehículo de suministro como disolvente en el que los ingredientes activos y aditivos tales como astringentes, aditivos colorantes, aceites aromáticos y similares pueden disolverse y después dispersarse en solución. El etanol potencia también las notas organolépticas del aceite aromático.

Sin embargo, el uso de altos niveles de etanol en productos sanitarios para el consumo se ha afrontado recientemente desde un punto de vista sanitario global. Reducir simplemente los niveles de etanol en estas composiciones de colutorio tiene desventajas significativas. Se ha encontrado que niveles inferiores de etanol dan como resultado no sólo una pérdida de la solubilidad de los compuestos activos y otros ingredientes de la composición, sino que hay también una notable reducción de la capacidad de la composición de destruir los microorganismos orales responsables del mal aliento, la placa y enfermedades de las encías. Esta pérdida de actividad antimicrobiana se cree que es el resultado de una cinética del agente antimicrobiano menos favorable debido a la reducción de etanol como vehículo. La cinética del agente antimicrobiano afecta a la velocidad a la que el agente antimicrobiano se difundirá a partir del sistema de suministro y penetrará en la matriz de la placa dental. Por tanto, el sistema de suministro de una composición antimicrobiana debería proporcionar una cinética de agente antimicrobiano favorable para potenciar la eficacia, particularmente cuando se aplica una composición, por ejemplo una composición de colutorio, sólo durante un corto periodo. Hasta el momento, han sido necesarios niveles bastante altos de etanol para proporcionar la cinética antimicrobiana deseada, particularmente para composiciones que contienen cantidades antimicrobianas eficaces de aceites esenciales.

Existe una necesidad sustancial de desarrollo de composiciones orales, tales como un colutorio, que tengan un sistema de suministro de etanol reducido con una cinética de agente antimicrobiano favorable y en el que los agentes antimicrobianos se disuelvan completamente, de modo que la composición continúe siendo eficaz en la prevención del mal aliento, la destrucción de microbios orales y la penetración, reducción o eliminación de placa y gingivitis resultante.

El timol es un agente antiséptico bien conocido, también conocido como aceite esencial, que se utiliza por su actividad antimicrobiana en una variedad de preparaciones de colutorio. En particular, puede utilizarse timol en composiciones de higiene oral tales como enjuagues bucales en cantidades suficientes para proporcionar los efectos terapéuticos beneficiosos deseados. El colutorio de marca LISTERINE® es un colutorio antiséptico bien conocido que se ha utilizado por millones de personas durante más de cien años, y se ha acreditado eficaz en la destrucción de los microbios en la cavidad oral que son responsables de placa, gingivitis y mal aliento. El timol y otros aceites esenciales, tales como salicilato de metilo, mentol y eucaliptol, son ingredientes activos (por ejemplo agentes antimicrobianos) en enjuagues bucales antisépticos tales como LISTERINE®. Estos aceites consiguen ser eficaces aunque estén presentes en cantidades pequeñas. Sin limitarse a teoría específica alguna, se cree ahora que la eficacia y el sabor de los colutorios antisépticos tales como Listerine® pueden ser debidos a la cinética de disolución y suministro de estos cuatro ingredientes activos. La disolución es también importante desde un punto de vista estético, puesto que se prefiere ciertamente una solución de colutorio transparente por los consumidores a una que sea opaca, turbia o heterogénea.

Son conocidas composiciones de colutorio que contienen etanol o isopropanol o una mezcla de ambos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 3.947.570 da a conocer una composición de colutorio que tiene de 0,01 a aproximadamente 1% en peso, basado en el peso total de la composición (en adelante designado en la presente memoria como "% p/p") de aroma de aceite de limón, de 0 a aproximadamente 25, preferiblemente de 5 a 24% p/p de un alcohol no tóxico tal como isopropanol y etanol, de aproximadamente 0,1 a 5% p/p de un tensioactivo no iónico y de 60 a 95% p/p de agua. El alcohol puede desnaturalizarse con agentes aromatizantes, generalmente en una cantidad entre aproximadamente 1 y 2% de la cantidad total de alcohol en la composición. Los agentes aromatizantes dados a conocer incluyen anetol, aceite de anís, aceite de laurel, benzaldehído, aceite de bergamota, almendra amarga, alcanfor, aceite de hoja de cedro, clorotimol, aldehído cinámico, aceite de canela, aceite de citronela, aceite de clavo, alquitrán de hulla, eucaliptol, aceite de eucalipto, eugenol, guayacol, aceite de lavanda, mentol, aceite de mostaza, aceite de menta piperita, fenol, salicilato de fenilo, aceite de pino, aceite de aguja de pino, aceite de romero, aceite de azafrán, aceite de menta, aceite de espiga de lavanda, estoraque, aceite de tomillo, timol, bálsamo de tolú, aceite de trementina, aceite de pirola y ácido bórico.

La patente de EE.UU. nº 5.292.528 está dirigida a una composición oral que contiene de 0,001% a 50% p/p de una sal de amonio cuaternario de tipo organosilicona inmovilizada en un vehículo sólido insoluble en agua y al menos un tensioactivo de 0,01% a 15% p/p de copolímero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno o de 0,001% a 50% p/p de alcoxiamida. La composición puede contener también de 0,01% a 20% p/p de un agente espesante y preferiblemente al menos un alcohol seleccionado del grupo constituido por etanol, propanol e isopropanol en una cantidad de aproximadamente 0,01% a 60% p/p. Esta referencia ejemplifica una composición que contiene una sal de amonio cuaternario inmovilizada, gluconato de clorhexidina, y una mezcla de etanol e isopropanol. La referencia da a conocer también que pueden utilizarse agentes aromatizantes, tales como diversos aceites esenciales, si se desea.

La patente de EE.UU. nº 4.132.770 da a conocer una composición de colutorio que contiene de aproximadamente 3 a 9% p/p de bicarbonato sódico, de 0 a aproximadamente 20%, preferiblemente de aproximadamente 5 a 15% p/p de un alcohol cosmético no tóxico tal como etanol o isopropanol, de aproximadamente 0,5 a 4,0% p/p de un tensioactivo no iónico y de 60 a 95% p/p de agua. El alcohol contiene preferiblemente un aceite aromático, tal como los enumerados anteriormente, en una cantidad de aproximadamente 0,05-0,4% p/p.

La patente de EE.UU. nº 5.302.373 describe una fórmula de colutorio concentrado que tiene de 5 a 50% p/p de etanol, de 2 a 30% p/p de bicarbonato de metal alcalino, de 0,5 a 30% p/p de humectante y de 5 a 35% p/p de agua. La composición puede contener también hasta aproximadamente un 3% p/p de polímero hidrófilo y hasta aproximadamente un 5% p/p de tensioactivo. Esta referencia da a conocer que parte o todo el etanol puede sustituirse por un alcohol monohidroxílico cosmético no tóxico tal como isopropanol. Otros componentes opcionales que pueden estar presentes en la composición incluyen, entre otros, timol como bactericida y aromatizantes tales como aceites de menta, menta piperita, pirola, azafrán, clavo, salvia, eucalipto, canela, limón, naranja y salicilato de metilo. Estas referencias no ejemplifican ni sugieren la ventaja de emplear un alcohol alifático C_{3} a C_{6} con una cantidad antimicrobiana eficaz de uno o más aceites esenciales.

El documento DE-A-3702983 da a conocer soluciones desinfectantes de piel y membrana mucosa que comprenden peróxido de hidrógeno y uno o más alcoholes C_{2}-C_{8}. El documento FR-A-2280363 da a conocer una composición de colutorio que comprende ésteres de ácido p- y/o o-hidroxibenzoico como bactericida, vitaminas, tensioactivos, disolventes y aceites aromáticos. El documento DE-44189796 da a conocer una composición que comprende timol y eugenol, y un alcohol sesquiterpeno.

Otras referencias de la técnica anterior han dado a conocer ampliamente, pero no ejemplificado, sustituir etanol por alcoholes alquílicos inferiores mono- o dihidroxílicos en diversas formulaciones de colutorio. Por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 5.256.401 describe una composición de colutorio que tiene una mezcla de agua-alcohol con una relación en peso en exceso de 10:1 y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,9% p/p de un agente antibacteriano no catiónico, tal como triclosán. El alcohol puede ser un alcohol alquílico mono- o dihidroxílico no tóxico, tal como etanol, n-propanol, isopropanol o propilenglicol, aunque sólo se ejemplifica etanol. Los agentes antimicrobianos preferidos incluyen triclosán, fenol, timol, eugenol, 2,2'-metilenbis-(4-cloro-6-bromofenol), nerolidol y bisabolol. El uso de compuestos fenólicos, sin embargo, no está ejemplificado. Se da a conocer también que son deseables agentes tensioactivos y que pueden emplearse aceites aromatizantes. Se solubiliza el agente antimicrobiano en una baja cantidad de alcohol utilizando bajas concentraciones del antimicrobiano en la composición.

Claramente, existe todavía la necesidad de una composición antimicrobiana que tenga un sistema de suministro capaz de una cinética potenciada del agente antimicrobiano de modo que proporcione un tratamiento antimicrobiano eficaz incluso cuando la duración del tratamiento sea corta. Además, existe la necesidad particular de una composición con etanol reducido o exenta de etanol que sea altamente eficaz en la prevención del mal aliento, la placa y enfermedades de las encías. Además, existe la necesidad de dichas composiciones orales que tanto destruyan la microflora oral responsable de estos problemas como que limpien la cavidad oral, dejando una sensación bucal fresca lubricada.

Sumario de la invención

La presente invención, en su sentido más amplio, es una composición antimicrobiana que contiene un alcohol que tiene 3-6 átomos de carbono. Una realización preferida de esta invención se refiere a una composición de colutorio antimicrobiano, particularmente una que tiene un contenido reducido de etanol o que está sustancialmente exenta de etanol. Las composiciones orales de esta invención proporcionan un alto nivel de eficacia en la prevención de placa, enfermedades de las encías y mal aliento. Además, las composiciones de colutorio oral de esta invención son productos transparentes estéticamente atractivos.

Significativamente, se ha descubierto inesperadamente que las composiciones antimicrobianas con alcoholes que tienen de 3 a 6 átomos de carbono dan como resultado composiciones que tienen una cinética del agente antimicrobiano sustancialmente equivalente e incluso superior a composiciones con sistemas de suministro etanólico de alto nivel. Este resultado es altamente inesperado, puesto que se creía que la difusión del agente antimicrobiano en composiciones con alcoholes que tienen un peso molecular mayor que el etanol sería más lenta, reduciendo así la eficacia de ese agente. Los alcoholes preferidos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono son alcoholes alifáticos. Un alcohol alifático particularmente preferido que tiene 3 carbonos es el 1-propanol. El 1-propanol muestra inesperadamente una cinética potenciada del agente antimicrobiano comparado con sistemas de suministro etanólico.

Es una realización de esta invención una composición antimicrobiana según la reivindicación 1 que comprende (a) una cantidad antimicrobiana eficaz de timol y uno o más aceites esenciales distintos, (b) de aproximadamente 0,01% a 30% v/v, más preferiblemente de 0,1% a 10% v/v y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,2% a 8% de un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y (c) un vehículo. El alcohol preferido es 1-propanol. El vehículo puede ser un sólido o un líquido. El vehículo líquido puede ser acuoso o no acuoso, y puede incluir agentes espesantes o agentes gelificantes para proporcionar a las composiciones una consistencia particular. El agua y mezclas de agua/etanol son vehículos preferidos.

Los agentes antimicrobianos ejemplares que pueden emplearse incluyen, sin limitación, aceites esenciales, cloruro de cetilpiridio (CPC), clorhexidina, hexetidina, quitosán, triclosán, peróxido de hidrógeno, bromuro de domifeno, peróxido de carbamida, fluoruro estannoso, pirofosfatos solubles, óxidos metálicos incluyendo, pero sin limitación, óxido de cinc, aceite de menta piperita, aceite de salvia, bicarbonato de sodio, sanguinaria, dihidrato de dicalcio, áloe vera, polioles, proteasa, lipasa, amilasa y sales metálicas, incluyendo pero sin limitación citrato de cinc y similares. Un aspecto particularmente preferido de esta realización está dirigido a una composición oral antimicrobiana y lo más preferiblemente a un colutorio que tiene hasta 30% v/v, preferiblemente hasta 10% v/v, y lo más preferiblemente hasta 3% v/v de 1-propanol.

Aún otra realización de la presente invención proporciona una composición de colutorio antimicrobiano con etanol reducido que comprende (a) una cantidad antimicrobiana eficaz de timol y uno o más aceites esenciales distintos; (b) de 0,01 a 30,0% v/v, preferiblemente de 0,1 a 10% v/v, y lo más preferiblemente de 0,2% a 8% v/v de un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; (c) etanol en una cantidad de hasta 25% v/v; (d) al menos un tensioactivo; y (e) agua. Preferiblemente, la concentración total de etanol y alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono no es mayor de un 30% v/v, más preferiblemente no es mayor de un 25% v/v, y lo más preferiblemente no es mayor de un 22% v/v.

Otro aspecto de esta invención está dirigido al descubrimiento de que la eficacia de penetración de placa de una composición de colutorio de etanol reducido que contiene un alcohol C_{3}-C_{6} y un tensioactivo mejora a medida que se reduce la relación en peso de tensioactivo a alcohol C_{3}-C_{6}. Por tanto, preferiblemente, las composiciones de esta invención contienen una cantidad de al menos un tensioactivo para proporcionar una relación en peso de tensioactivo a alcohol C_{3}-C_{6} de menos de 0,6, preferiblemente una relación en peso de menos de 0,5, y lo más preferiblemente una relación en peso de menos de 0,4. Preferiblemente, el tensioactivo es un tensioactivo poloxámero, lo más preferiblemente poloxámero 407.

En aún otra realización, la presente invención proporciona una composición de colutorio antimicrobiano exenta de alcohol que comprende (a) una cantidad antimicrobiana eficaz de timol y uno o más aceites esenciales; (b) de 0,01% a 30,0% v/v, preferiblemente de 0,1% a 10% v/v, y lo más preferiblemente de 0,2% a 8% de un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; (c) al menos un tensioactivo; y (d) agua.

El alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono se selecciona preferiblemente del grupo constituido por 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol y los correspondientes dioles. Se prefieren 1-propanol y 2-propanol, siendo 1-propanol el más preferido.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones antibacterianas de la presente invención proporcionan un grado inesperadamente alto de eficacia antiséptica frente a microorganismos, y particularmente microorganismos orales responsables del mal olor oral y la formación de placa y cálculos y las enfermedades de dientes y encías resultantes que pueden provocar.

Las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden ser composiciones tópicas u orales. Las composiciones orales, que son preferidas, pueden seleccionarse por ejemplo del grupo constituido por colutorio, pasta de dientes, polvo dental, crema dental, hilo dental, líquidos, geles, goma de mascar, gomas con relleno central de líquido, caramelos de menta, trociscos y similares. Aunque un aspecto preferido de la presente invención está dirigido a una composición antimicrobiana que contiene 1-propanol y un agente antimicrobiano, un aspecto particularmente preferido de la invención incluye una composición oral, lo más preferiblemente un colutorio, que contiene un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y un agente antimicrobiano seleccionado de timol y/o otros aceites esenciales.

Las composiciones orales de la presente invención exhiben una eficacia antimicrobiana potenciada incluso con un contenido reducido de etanol o cuando están exentas de etanol. Aunque el mecanismo de acción exacto es desconocido, se obtiene una eficacia antimicrobiana potenciada cuando se combinan cantidades minoritarias de timol y/o uno o más aceites esenciales (por ejemplo eucaliptol, mentol y salicilato de metilo) con 0,01% a 30% v/v de un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Más preferiblemente, el alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono se emplea en una cantidad de 0,1% a 10% v/v y lo más preferiblemente de 0,2% a aproximadamente 8% v/v. El alcohol preferido es 1-propanol o 2-propanol, siendo altamente preferido el 1-propanol.

El timol, (CH_{3})_{2}CHC_{6}H_{3}(CH_{3})OH (isopropil-m-cresol), es sólo ligeramente insoluble en agua, pero es soluble en alcohol, y su presencia es una de las razones por las que el etanol era necesario en los colutorios comerciales ricos en etanol bien establecidos tales como LISTERINE®. El salicilato de metilo (C_{6}H_{4}OHCOOCH_{3}), también conocido como aceite de pirola, proporciona adicionalmente aromatización al colutorio junto con su función antimicrobiana. El eucaliptol (C_{10}H_{18}O; cineol) es un terpenoéter y proporciona un sabor refrescante picante y actividad antiséptica. El mentol (CH_{3}C_{6}H_{9}(C_{3}H_{7})OH; hexahidrotimol) es también soluble sólo ligeramente en alcohol, es bastante volátil, y además de las propiedades antisépticas proporciona una sensación refrescante hormigueante.

En las composiciones orales, los aceites esenciales se utilizan en cantidades eficaces para proporcionar actividad antimicrobiana en la cavidad oral. Generalmente, la cantidad total de aceites esenciales presentes en una composición de colutorio de esta invención puede ser de 0,001% a 0,35% p/v, prefiriéndose de 0,16% a 0,28% p/v. Las cantidades empleadas en otras composiciones orales y composiciones tópicas serán generalmente mayores, y pueden evaluarse fácilmente por los expertos en la técnica. Las composiciones de la presente invención contienen generalmente timol y/o uno o más aceites esenciales. Preferiblemente, los aceites esenciales adicionales son eucaliptol, mentol o salicilato de metilo, o mezclas de los mismos. Lo más preferiblemente, la composición contiene los cuatro aceites esenciales.

El timol se emplea en la composición de colutorio de esta invención en cantidades de 0,001% a 0,35% p/v, y preferiblemente de 0,04% a 0,07% p/v. El eucaliptol se emplea en cantidades de 0,001% a 0,2% p/v, y preferiblemente de 0,085% a 0,10% p/v. El mentol se emplea preferiblemente en cantidades de 0,001% a 0,35% p/v, y lo más preferiblemente de 0,035 a 0,05% p/v. El salicilato de metilo se emplea en cantidades de 0,001% a 0,30% p/v, y preferiblemente de 0,04% a 0,07% p/v.

Las composiciones de colutorio de esta invención, que contienen timol y/o al menos uno de los otros aceites esenciales, proporcionan actividad antimicrobiana eficaz sin la presencia de otros tipos de agentes antimicrobianos. Por ejemplo, dichas composiciones no requieren difeniléteres halogenados antimicrobianos conocidos tales como triclosán y similares para conseguir una actividad antimicrobiana eficaz. Si embargo, pueden estar presentes otros agentes antimicrobianos si se desea.

Cuando el alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono es 1-propanol, la composición puede emplear uno o más de los aceites esenciales anteriormente descritos o cualquier otro agente antimicrobiano que sea antimicrobiano eficaz. Dichos agentes antimicrobianos ejemplares incluyen clorhexidina, quitosán, triclosán, cloruro de cetilpiridio, bromuro de domifeno y similares. La cantidad de dichos agentes antimicrobianos empleada en la composición de esta invención puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica. El vehículo para las composiciones antimicrobianas de esta invención, y particularmente para las composiciones que contienen aceites esenciales, puede ser un medio acuoso. El medio acuoso puede ser una mezcla de agua-alcohol, generalmente una mezcla de agua-etanol. Como alternativa, en el caso de composiciones exentas de etanol, el medio acuoso es agua. En el pasado, la mayoría de las composiciones de colutorio oral antiséptico, tales como colutorios de marca LISTERINE®, requerían altos niveles de etanol de hasta aproximadamente un 27% v/v. Estos niveles de etanol eran necesarios para que los agentes antimicrobianos fueran aceptablemente eficaces así como para proporcionar un medio líquido transparente estéticamente atractivo. Reducir simplemente los niveles de etanol, sin más, da como resultado un producto turbio menos eficaz.

Sin quedar ligado a teoría alguna, se cree que en las composiciones orales ricas en etanol, el etanol solubiliza completamente los agentes activos antimicrobianos. Al hacer esto, los agentes activos antimicrobianos se dispersan más fácilmente a lo largo de la solución y se consigue una cinética del agente microbiano más favorable para promover el ataque a los microbios patogénicos a lo largo de la cavidad oral. Reducir los niveles de etanol se creyó que afectaría adversamente a la cinética del agente antimicrobiano.

Sin embargo, según la presente invención, se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que el etanol puede utilizarse a niveles reducidos, o puede incluso retirarse completamente, sin sacrificar la eficacia antimicrobiana ni la transparencia si la composición oral, particularmente la composición de colutorio, contiene también un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. "Nivel reducido" de etanol significa una cantidad de etanol de hasta 25% v/v, tal como una cantidad de 0% v/v a 25% v/v, preferiblemente no más de 22% v/v (por ejemplo de 0% a 22% v/v). Una cantidad favorable de etanol para la potenciación de las notas organolépticas de las composiciones de colutorio de esta invención está en el intervalo de aproximadamente 20% v/v a 22% v/v, aunque pueden utilizarse cantidades menores (por ejemplo de 15% v/v) si se desea. "Exento de etanol" significa que la composición está sustancialmente exenta de etanol.

Se ha encontrado sorprendentemente también que la actividad antimicrobiana de composiciones orales de alcohol reducido o exentas de alcohol es igual o mejor que la actividad antimicrobiana de composiciones orales ricas en alcohol (concretamente de aproximadamente un 27% v/v de etanol) cuando se utilizan conjuntamente alcohol C_{3}-C_{6} y pequeñas cantidades de tensioactivo en las composiciones de alcohol reducido y exentas de alcohol de esta invención.

Un punto de referencia conveniente para medir la actividad antimicrobiana es el del colutorio marca LISTERINE®, que contiene aproximadamente un 27% v/v de etanol. Como se explica con detalle a continuación, las actividades antimicrobianas de las composiciones de colutorio de esta invención se expresan como "factores R". Un "factor R" es la relación del tiempo necesario para una composición de la invención para destruir eficazmente microbios típicos de la cavidad oral en una biopelícula in vitro con el tiempo de destrucción in vitro de un colutorio rico en alcohol estándar. Por ejemplo, si una composición tiene un "factor R" de 1,0, su tiempo de destrucción in vitro es el mismo que el del colutorio rico en alcohol estándar. Las composiciones de colutorio de la presente invención exhiben un factor R de menos de aproximadamente 1,2, y lo más preferiblemente de menos de aproximadamente 1,0.

Pueden emplearse agentes tensioactivos (tensioactivos) en las composiciones de la presente invención. Son materiales orgánicos que ayudan a la dispersión completa de los ingredientes a lo largo de la solución así como a dispersar la preparación a lo largo de la cavidad oral. Preferiblemente, el tensioactivo utilizado en las composiciones de la presente invención es un tensioactivo no iónico o tensioactivo aniónico empleado en una cantidad suficiente para ayudar a solubilizar los agentes activos. Por cantidad suficiente se quiere indicar que el tensioactivo está presente en una cantidad que ayuda eficazmente a la solubilización y a la cinética del sistema de suministro de los aceites esenciales.

Si se emplea un tensioactivo no iónico, entonces es preferible mantener la relación en peso de tensioactivo no iónico a alcohol C_{3}-C_{6} menor de aproximadamente 0,8. Más preferiblemente, la relación en peso debería ser menor de aproximadamente 0,7 y lo más preferiblemente menor de aproximadamente 0,6. La relación en peso de tensioactivo no iónico a alcohol C_{3}-C_{6} puede afectar a la eficacia de penetración de placa de las composiciones de colutorio de esta invención. El factor R generalmente disminuye a medida que disminuye la relación en peso observada anteriormente.

Los tensioactivos no iónicos preferidos se seleccionan del grupo conocido como copolímeros de bloques de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno). Dichos copolímeros son conocidos comercialmente como poloxámeros y se producen en un amplio intervalo de estructuras y pesos moleculares con contenidos variables de óxido de etileno. Estos poloxámeros no iónicos son no tóxicos y aceptables como aditivos alimentarios. Son estables y fácilmente dispersables en sistemas acuosos, y son compatibles con una amplia variedad de formulaciones y otros ingredientes para preparaciones orales. Estos tensioactivos deben tener un HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de entre 10 y 30, y preferiblemente entre 10 y 25.

A modo de ejemplo, los tensioactivos no iónicos útiles en esta invención incluyen los siguientes poloxámeros:

1

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Generalmente, cuando se utilizan estos polímeros están presentes en cantidades de 0,01% p/v a 8,0% p/v, y preferiblemente de 0,01% a 1,0% p/v. Es un poloxámero particularmente preferido el poloxámero 407, que se incorpora en una cantidad de 0,01% a 0,8% p/v.

Los tensioactivos aniónicos preferidos se seleccionan de laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, Tauranol® y similares. El Tauranol® es N-metil-N-cocoiltaurato de sodio disponible en Finetex, New Jersey. Generalmente, cuando se utilizan tensioactivos aniónicos están presentes en cantidades de 0,001% a 4,0% p/v, y preferiblemente de 0,005% a 2,0% p/v.

El tensioactivo se utiliza para ayudar a solubilizar los aceites esenciales y aceites aromáticos que de otro modo pueden no ser solubles en estos sistemas acuosos debido a su contenido reducido de etanol. El (los) tensioactivo(s) actúa(n) también dispersando los agentes activos y aromas a lo largo de la solución, y posibilita(n) proporcionar a las composiciones una apariencia transparente uniforme que es estéticamente más atractiva.

El aceite esencial salicilato de metilo no sólo proporciona actividad antimicrobiana sino que, al ser un aceite aromático de pirola, se añade también a los tonos aromáticos organolépticos y complementa la función enmascarante del sabor de la mezcla de aceite de menta piperita.

Pueden añadirse también otros aceites aromáticos para modificar o aumentar adicionalmente el gusto mentolado refrescante de la menta piperita, o reducir o enmascarar el marcado "picante" o "quemazón" de ingredientes tales como timol y etanol. Los aromas adecuados (y las cantidades típicas) incluyen aceite de menta (de 0,001% p/v a 0,5% p/v), aceite de anís (de 0,01% p/v a 0,2% p/v), alcohol bencílico (de 0,001% p/v a 0,1% p/v) y anetol (de 0,001% p/v a 0,5% p/v).

Pueden incorporarse otros aromas tales como aceites cítricos, vainillina y similares para proporcionar variaciones adicionales del gusto.

Los aceites aromáticos particulares y otros ingredientes mejoradores del gusto empleados variarán dependiendo del gusto y sensación particulares deseados. Los expertos en la técnica pueden seleccionar y particularizar estos tipos de ingredientes para proporcionar los resultados deseados.

Pueden añadirse componentes convencionales adicionales como en los colutorios de la técnica anterior. Aunque algunos colutorios que contienen etanol tienen un pH de aproximadamente 7,0, la reducción del nivel de etanol requiere la adición de conservantes ácidos, tales como ácido sórbico o benzoico, que reducen los niveles de pH. Son entonces necesarios sistemas tamponadores para controlar el pH de la composición a niveles óptimos. Esto se consigue generalmente mediante la adición de un ácido débil y su sal o una base débil y su sal. Se ha encontrado que son sistemas útiles benzoato de sodio y ácido benzoico en cantidades de 0,01% a 4,0% p/v, y citrato de sodio y ácido cítrico en cantidades de 0,001% a 0,2% p/v. Preferiblemente, los tampones se incorporan en cantidades que mantienen el pH a niveles de 3,5 a 9,0, y más preferiblemente de 4,0 a 7,0. Sin ligarse a teoría alguna, se cree que estos niveles de pH proporcionan a los aceites esenciales un entorno que maximiza también su actividad antimicrobiana.

Pueden utilizarse otros ingredientes convencionales en las composiciones de colutorio de esta invención, incluyendo aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden añadirse humectantes tales como polietilenglicol como solubilizante adicional para los aceites aromatizantes y también para proporcionar textura a la composición. Estos se incorporan en cantidades de 0,3% p/v a 5,0% p/v, y potencian la sensación bucal lubricada del colutorio cuando se utiliza, y proporcionan una sensación organoléptica refrescante húmeda después de ello. Puede incorporarse glicerina en cantidades de 1,0% p/v a 16,0% p/v, y preferiblemente en una cantidad de 7,5% p/v. Pueden añadirse edulcorantes tales como aspartamo o sacarina de sodio y similares para un mejor gusto en cantidades de 0,005% p/v a 1,0% p/v.

Pueden añadirse compuestos de cinc como astringente para una sensación de "limpieza antiséptica" en una cantidad de 0,0025% p/v a 0,75% p/v. Y aunque las formulaciones de colutorio de la presente invención pueden formularse para ser sustancialmente transparentes e incoloras, se utilizan preferiblemente tintes alimentarios aprobados aceptablemente para proporcionar un color agradable a las formulaciones de la invención. Estos pueden seleccionarse de la larga lista de tintes alimentarios aceptables. Los agentes adecuados con este fin incluyen amarillo F&D nº 5, amarillo F&D nº 10 y verde FD&C nº 3.

Se añade agua hasta c.s. a la composición, y la composición puede después embotellarse y envasarse para transporte. La composición oral de la presente invención es preferiblemente un colutorio, pero puede formularse también, si se desea, como geles, espumas, pastas, aerosoles o comprimidos utilizando formulaciones estándar conocidas en la técnica según sea apropiado.

Como alternativa, las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma de goma de mascar, goma de mascar de centro líquido, semisólida, sólida o concentrada líquida. En dichas realizaciones, por ejemplo, se añade agua hasta c.s. para el volumen total necesario para un concentrado líquido. Puede añadirse después agua en una fecha posterior cuando esté listo para uso. Dichos concentrados son ventajosos para almacenamiento y transporte.

Las composiciones orales de esta invención pueden ser también de carácter sustancialmente sólido o pastoso, tales como una crema dental, pasta de dientes o polvo dental. Las preparaciones orales sólidas o pastosas contienen materiales de pulimentación. Los materiales de pulimentación típicos son materiales particulados abrasivos que tienen tamaños de partícula de hasta aproximadamente 20 micrómetros. Los ejemplos ilustrativos no limitantes incluyen: metafosfato de sodio, metafosfato de potasio, fosfato de tricalcio, fosfato de calcio dihidratado, pirofosfato de calcio, ortofosfato de magnesio, fosfato de trimagnesio, carbonato de calcio, alúmina, silicato de aluminio, silicatos de circonio, sílice, bentonita y mezclas de los mismos insolubles en agua. Los materiales de pulimentación están generalmente presentes en una cantidad de 20% a 82% en peso de la preparación oral. Preferiblemente, están presentes en cantidades de 20% a 75% en pasta de dientes, y de 70% a 82% en polvo dental. Para pasta de dientes y cremas dentales, el contenido de agua es de 25% a 50% en peso.

En geles transparentes, se prefiere un agente de pulimentación de sílice coloidal y complejos de aluminosilicato de metal alcalino, puesto que tienen índices de refracción cercanos a los índices de refracción de sistemas líquidos de agente gelificante utilizados habitualmente en dentífricos.

En las composiciones orales que son pastas de dientes, cremas dentales o geles, el vehículo puede comprender agua, típicamente en una cantidad de 10-90% en peso de la composición. Pueden estar también presentes polietilenglicol, propilenglicol, glicerina o mezclas de los mismos como humectantes o aglutinantes en cantidades de 20-25% en peso. Los ingredientes líquidos particularmente ventajosos comprenden mezclas de agua con polietilenglicol o glicerina y propilenglicol. Puede utilizarse un agente gelificante (agente espesante), incluyendo gomas naturales o sintéticas tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y similares, en el intervalo de 0,5-5% en peso. En una pasta de dientes, crema dental o gel, los líquidos y sólidos están proporcionados para formar una masa cremosa o gelificada que es extrusionable de un envase a presión o de un tubo comprimible. Pueden formularse también pastas, cremas y geles tópicos de manera similar.

Las pastas o geles pueden contener también un agente tensioactivo que puede ser un detergente aniónico, no iónico o dipolar (tensioactivo) en cantidades de 0,05-5% en peso. Los tensioactivos aniónicos y no iónicos que son adecuados se han discutido ya anteriormente.

Los agentes tensioactivos dipolares incluyen las betaínas y sulfobetaínas. Las alquildimetilbetaínas típicas incluyen decilbetaína o 2-(N-decil-N,N-dimetilamonio)acetato, cocobetaína, cetilbetaína, estearilbetaína, etc. Las amidobetaínas incluyen de modo similar cocamidoetilbetaína, cocamidopropilbetaína, lauramidopropilbetaína y similares. Estas sulfobetaínas son de estructura similar a las betaínas, pero tienen un grupo sulfonato en lugar del grupo carboxilato, e incluyen alquilsulfobetaínas, alquilamidosulfobetaínas y alquilaminosulfobetaínas.

Factor R

Biopelículas del microorganismo Streptococcus mutans (ATCC nº 25175) crecido sobre rejillas de acero inoxidable simulan placa dental semipermeable gruesa. Con fines de la presente invención, un "factor R" es una medida conveniente de la eficacia antimicrobiana de las composiciones de colutorio de la presente invención, medida por su capacidad de destruir estas biopelículas. El factor R se define como la relación de (1) el tiempo, en minutos, necesario para que una composición de colutorio destruya biopelículas del microorganismo S. mutans crecidos in vitro sobre rejilla de acero inoxidable a (2) el tiempo, en minutos, necesario para que una composición de colutorio rica en etanol estándar destruya biopelículas similares del mismo microorganismo crecido in vitro sobre otras rejillas de acero inoxidable idénticas. Estos tiempos de destrucción se obtienen mediante un ensayo de penetración de placa desarrollado por los presentes inventores.

Ensayo de penetración de placa

El ensayo de penetración de placa empleado por los presentes inventores para obtener sus tiempos críticos de destrucción de biopelícula es una modificación del bien conocido procedimiento de Tanzer et al., descrito o referido, por ejemplo, en Tanzer et al., "Structural requirements of Guanide, Biguanide and Bisbiguanide Agents for Antiplaque Activity", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, diciembre de 1977, pág. 721-729; y Tanzer et al., "In Vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplaque Agents", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, marzo de 1979, pág. 408-414.

La composición de colutorio rica en etanol empleada por los presentes inventores como patrón para su ensayo de penetración de placa contiene un 27% v/v de etanol y tiene la composición mostrada en la siguiente Tabla 1:

TABLA 1

	Ingrediente	Cantidad
	Etanol (USP)	284 ml
	Timol	0,64 g
	Eucaliptol	0,92 g
	Mentol	0,42 g
	Salicilato de metilo	0,60 g
	Ácido benzoico	1,5 g
	Caramelo	0,2 g
	Poloxámero 407	1,0 g
	Agua	c.s. hasta 1 l

El medio requerido para el ensayo de penetración de placa incluye agua desionizada estéril, caldo Letheen (DIFCO) y medio complejo de Jordan (con y sin indicador de pH púrpura de bromocresol) [véase Jordan H.V. et al., J. Dent. Res. 39: 116-123 (1960)]. Los requisitos de equipo para el ensayo incluyen un gran número de tubos de ensayo de vidrio estériles (por ejemplo de 13 x 100 mm); soportes de tubos de ensayo para contener múltiples filas de tubos de muestras; un autoclave y rejillas de acero inoxidable Nichrome (1,5 x 85 mm). Es conveniente unir cada rejilla de placa a un cierre Morton mediante cualquier medio adecuado, tal como mediante soldadura.

El medio de Jordan puede prepararse mezclando los siguientes ingredientes con calentamiento según sea necesario:

	Ingrediente	Cantidad
	Tripticasa peptona (BBL)	5 g
	Extracto de levadura	5 g
	K_{2}HPO_{4}	5 g
	Solución madre salina (véase a continuación)	0,5 ml
	Sacarosa	50 g
	Carbonato de sodio	0,05 g
	Agua desionizada	c.s. hasta 1 l

Solución madre salina

	Ingrediente	Concentración
	MgSO_{4} (anhidro)	3,9 g/l
	FeCl_{3}\cdot6 H_{2}O	0,4 g/l
	MnCl_{2} (anhidro)	0,12 g/l
	Agua destilada	c.s. hasta 1 l

Se ajusta el pH a 7,1 con HCl 5 N seguido de enfriamiento a temperatura ambiente, si es necesario. Se retiran 50 ml del lote y se disponen en un matraz de 100 ml. Se prepara medio de Jordan con indicador de pH ("medio de recuperación") añadiendo 1 ml de una solución madre de púrpura de bromocresol al 1% (concretamente 0,1 g de púrpura de bromocresol en 10 ml de agua destilada) a 1 l de medio de Jordan.

Se prepara el cultivo para ensayo de la siguiente manera. Tras la recepción, se rehidrata el cultivo de la ATCC y se subcultiva según las instrucciones suministradas por la American Type Culture Collection. Se siembra por agotamiento en estrías el subcultivo para purificar en agar de infusión de cerebro-corazón (DIFCO) y se inocula en 100 ml de BHI estéril. Se examina la pureza en las placas de agar después de 14-18 horas. Si es aceptable, se añaden 11 ml de glicerina estéril al cultivo de BHI, se agita con vórtex y después se subdivide en tubos criogénicos de 1,8 ml. Se almacenan después los cultivos a -80ºC.

Cuatro días antes del ensayo, se descongela un vial congelado y se añade al tubo pequeño de 100 ml que contiene 50 ml de medio de Jordan para iniciar los cultivos utilizados para el ensayo de biopelícula. Después de 14-18 horas, se decantan asépticamente los contenidos del matraz pequeño en 2 l de medio de Jordan. Se dispensa después asépticamente el medio inoculado resultante en porciones de 5,0 ml a una serie de tubos de ensayo estériles vacíos, teniendo cada tubo un tapón Morton equipado con rejilla de placa. Se incuban después aeróbicamente los tubos inoculados durante una noche (concretamente 14-16 horas) a 37ºC.

El número de tubos de ensayo variará dependiendo del número de diferentes muestras de colutorio que se estén ensayando, pero será conveniente describir un ensayo de un colutorio rico en etanol estándar y cuatro muestras de colutorio de etanol reducido, que requiere soportes que mantengan cada uno 75 tubos de ensayo (concretamente cinco filas de 15 tubos, comprendiendo cada fila cinco conjuntos de tres tubos cada uno). El primer conjunto de tres tubos en cada fila está habitualmente reservado para el colutorio rico en etanol estándar, estando reservados los cuatro conjuntos posteriores de tres tubos cada uno en esa fila para las cuatro muestras de etanol reducido. Hay tres tubos en cada conjunto porque cada ensayo se realiza por triplicado.

Después de incubación durante una noche, se transfieren las rejillas de placa a medio de Jordan fresco en 75 tubos (en un segundo soporte) y se incuban de nuevo anaeróbicamente durante 24 horas a 37ºC. Se repite este procedimiento una vez más. Por tanto, las rejillas de placa se cultivan durante 3 días, con dos transferencias después de la inoculación inicial.

El tercer día, justo antes del ensayo, se preparan cinco soportes adicionales (conteniendo cada uno 75 tubos de ensayo estériles); un primer soporte (de ensayo) cuyos tubos de ensayo contienen cada uno 6 ml de colutorios de muestra; un segundo soporte (de agua) cuyos tubos contienen cada uno 6 ml de agua estéril desionizada; un tercer y cuarto soportes cuyos tubos de ensayo contienen cada uno 6 ml de enjuague de caldo Letheen; y un quinto soporte cuyos tubos de ensayo contienen cada uno 5 ml de medio de recuperación de Jordan. Por conveniencia, los soportes pueden marcarse por identidad de las series de ensayo y tiempo (por fila).

Procedimiento de ensayo: Cada ensayo implicaría ensayar por triplicado en puntos temporales separados por intervalos de un minuto, por ejemplo a 2, 3, 4, 5 y 6 minutos del tratamiento con colutorio. La primera (o última) fila de cada soporte corresponde al primer tiempo de ensayo y las cuatro filas posteriores corresponden, respectivamente, a los siguientes cuatro tiempos de ensayo. El tiempo exacto de exposición de las rejillas de placa a los colutorios de muestra puede variarse según el grosor de las "placas". Idealmente, el periodo de exposición dará como resultado un crecimiento positivo de microorganismo en los primeros uno o dos intervalos de muestreo del grupo control rico en etanol (concretamente la primera y segunda filas) y ningún crecimiento después de ello. Establecer los límites inferior y superior de exposición necesaria para una destrucción completa por el colutorio control permite una comparación exacta de los cuatro colutorios de muestra con este control. La exposición a colutorio tiene lugar en un baño de agua con agitación New Brunswick a 37ºC (velocidad de agitación 3) y puede escalonarse de modo que los 5 puntos temporales se desarrollen conjuntamente, pero con tiempo suficiente para permitir una sincronización y manejo exactos.

(1): Para empezar el ensayo, se transfiere una fila de rejillas de placa a la primera fila (última) de tubos en el soporte que contienen 6 ml de agua estéril. Se deja reposar durante 2 minutos. Se repite para las siguientes cuatro filas de rejillas de placa.

(2): Después de aclarar con agua, se transfiere cada fila de rejillas de placa a la fila de tubos apropiada correspondiente en el soporte que contienen 6 ml de colutorio de ensayo. Se deja reposar cada fila de rejillas de placa con agitación en el baño de agua a 37ºC durante su periodo de tratamiento (exposición); concretamente se retiran las filas de rejillas de placa secuencialmente en los 5 puntos temporales prefijados de modo que cada fila de rejillas de placa posterior se expone a un colutorio durante periodos sucesivamente más largos de tiempo (por ejemplo 2, 3, 4, 5 y 6 minutos); la sincronización individual puede variar según el grosor estimado de "placa".

(3): Para cada fila de rejillas de placa, al final de su periodo de tratamiento, se retira inmediatamente la fila y se dispone en la fila correspondiente del primer soporte de tubos de neutralización/enjuague de 6 ml de caldo Letheen. Se deja cada fila de rejillas en ese caldo durante 5 minutos y después se transfieren a la fila correspondiente apropiada del segundo soporte de tubos de enjuague de 6 ml de caldo Letheen.

(4): Al final del segundo enjuague de caldo Letheen, se retira cada fila de las rejillas de placa y se dispone en la fila correspondiente apropiada del soporte de 6 ml de medio de recuperación de Jordan (con púrpura de bromocresol). Se incuba anaeróbicamente durante 48 horas a 37ºC.

(5): Se lee el crecimiento (+) o no crecimiento (-) a las 48 horas. El crecimiento positivo se indica por un cambio de color de púrpura a amarillo (concretamente si el microorganismo es todavía viable producirá un ácido que causa el cambio de color); el crecimiento positivo está a menudo acompañado por un aumento de la turbidez del caldo.

Determinación de los tiempos críticos de destrucción y del factor R: Puesto que cada muestra de colutorio está localizada en el mismo conjunto de tres tubos en cada fila del soporte, el tiempo crítico necesario para que la muestra destruya completamente el microorganismo puede determinarse observando el punto (frontal o posterior, inferior o superior, según sea el caso) en que el color del medio de recuperación de Jordan cambiaba de amarillo a púrpura. El tiempo crítico de destrucción para cualquier muestra, dividido ente el tiempo crítico de destrucción para el colutorio control en el mismo soporte proporciona el factor R para esa muestra.

La Tabla 2 resume una escala estadística desarrollada por los presentes inventores que refiere el cambio observado de crecimiento (+) a no crecimiento (-) con los tiempos críticos de destrucción. Por ejemplo, como se muestra en la primera fila de la Tabla 2, cuando la condición observada cambia de crecimiento (+ continuo) a no crecimiento (- continuo) ("sin anomalía"), el tiempo crítico de destrucción se determina añadiendo 0,50 minutos al tiempo al que se realizó la última observación de crecimiento (+). El balance de la Tabla 2 indica cómo se determinan los tiempos críticos de destrucción para diferentes intervalos observados de crecimiento/no crecimiento entre segmentos de crecimiento continuo y segmentos de no crecimiento continuo.

TABLA 2 Puntuaciones de BUSCH para tiempos críticos de destrucción (CKT)

2

A modo de ejemplo adicional, se consideran los ejemplos de secuencias de crecimiento/no crecimiento y sus tiempos críticos de destrucción asociados en la Tabla 3. En la primera fila de la Tabla 3, no hubo anomalía entre los + continuos y los - continuos; por lo tanto CKT (por la Tabla 2)= 4,0 + 0,5= 4,5 minutos (concretamente, la destrucción ocurrió en algún punto entre 4,0 y 5,0 minutos). En la segunda fila de la Tabla 3, el intervalo entre + continuos y - continuos es -+; por lo tanto CKT (por la Tabla 2)= 2,0 + 1,5= 3,5 minutos.

TABLA 3 Ejemplos de secuencias de crecimiento/no crecimiento y CKT

3

En el caso de las filas 3 y 4 de la Tabla 3, no se alcanzó claramente un punto final. Se supone que la destrucción ocurre en algún punto por encima de 6,5 minutos (>6,5) o muy por debajo de 2,0 minutos (<2,0), respectivamente.

La fila 5 (Tabla 3) es un ejemplo en el que la escala de destrucción depende de los valores que se localizan a la izquierda del último + y a la derecha del primer -. Para ese ejemplo particular, CKT= 2,0 + 1,1= 3,1 minutos (por la Tabla 2).

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y sus ventajas. A lo largo de los ejemplos, todos los porcentajes se indican como % p/v excepto cuando se indica (por ejemplo, los contenidos de etanol y propanol se indican como % v/v).

Ejemplo 1

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido que tiene los siguientes componentes en agua potable.

	Componentes	% p/v
	1-Propanol	0,25 (v/v)
	Etanol	22,7 (v/v)
	Timol	0,064
	Mentol	0,043
	Salicilato de metilo	0,066
	Eucaliptol	0,092
	Ácido benzoico	0,150
	Caramelo	0,024
	Poloxámero 407	0,50
	Ácido cítrico	0,010
	Citrato de sodio	0,030
	Sorbitol	25,0

Se preparó la composición añadiendo los aceites esenciales (timol, mentol, salicilato de metilo y eucaliptol), poloxámero 407 y ácido benzoico al etanol, seguido de la adición de 250 ml de agua potable. Se añadieron a esta mezcla sorbitol, caramelo, citrato de sodio y ácido cítrico. La mezcla se completó en c.s. hasta 1000 ml con agua potable.

Ejemplo 2

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido de la misma manera que el ejemplo 1, con la excepción de que la composición contenía 1-propanol al 0,50% v/v.

Ejemplo 3

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido de la misma manera que el ejemplo 1, con la excepción de que la composición contenía 1-propanol al 1,0% v/v.

Ejemplo 4

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido de la misma manera que el ejemplo 1, con la excepción de que la composición contenía poloxámero 407 al 0,15% v/v.

Ejemplo 5

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido de la misma manera que el ejemplo 4, con la excepción de que la composición contenía 1-propanol al 0,50% v/v.

Ejemplo 6

Se preparó una composición de colutorio de etanol reducido de la misma manera que en el ejemplo 4, con la excepción de que la composición contenía 1-propanol al 1,0% v/v.

Ejemplo comparativo 1

Se preparó una composición de colutorio de manera similar al ejemplo 2, con la excepción de que no se añadieron aceites esenciales.

Ejemplo comparativo 2

Se preparó una composición de colutorio de manera similar al ejemplo 3, con la excepción de que no se añadieron aceites esenciales.

Se ensayaron las composiciones de los ejemplos 1-6, los ejemplos comparativos 1-2 y el producto de colutorio de marca Listerine® "Cool Mint" (que contiene timol y otros aceites esenciales, etanol al 21,6% p/v, sorbitol al 17,5% p/v y anetol al 0,16-0,20% p/v) mediante el ensayo de penetración en placa descrito anteriormente junto con el colutorio rico en etanol descrito en la Tabla 1. Los resultados obtenidos se indican en la Tabla 4.

TABLA 4

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4

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Los resultados del factor R mostrados en la Tabla 4 ilustran que las composiciones de etanol reducido (22% v/v) de esta invención proporcionan una eficacia de penetración de placa significativa comparadas con una composición rica en etanol (26,9% v/v) que emplea la misma cantidad de agentes antimicrobianos de aceite esencial. Los resultados muestran también que la actuación antimicrobiana mejoró a medida que disminuyó la relación en peso de tensioactivo poloxámero 407 a propano, y que las composiciones de alcohol reducido que tienen una relación en peso de tensioactivo a propanol de aproximadamente 0,4 o menor fueron sustancialmente equivalentes en eficacia de penetración de placa a un composición rica en alcohol.

Ejemplo comparativo 3

Se preparó una composición de colutorio de manera similar al ejemplo 1, con la excepción de que no se añadió 1-propanol.

Ejemplo comparativo 4

Se preparó una composición de colutorio de manera similar al ejemplo 4, con la excepción de que no se añadió 1-propanol.

Se evaluó la cinética de destrucción (con suero) de la composición de colutorio de los ejemplos 1-6, los ejemplos comparativos 1-4, el colutorio rico en etanol descrito en la Tabla 1, "Cool Mint" de Listerine® y un control de agua estéril frente a Staphilococcus aureus (ATCC nº 6538), Lactobacillus casei (ATCC nº 4646) y Candida albicans (ATCC nº 18804) utilizando el protocolo de la American Dental Association. Los resultados de ensayo se indican en la Tabla 5 siguiente.

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(Tabla pasa a página siguiente)

5

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Los resultados de ensayo ilustrados en la Tabla 5 indican la importancia de combinar cantidades antimicrobianas eficaces de aceites esenciales con 1-propanol, particularmente a una relación en peso relativamente baja de tensioactivo a 1-propanol, para obtener las composiciones de colutorio antimicrobiano de alcohol reducido altamente eficaces de esta invención.

Claims

1. Una composición de colutorio antimicrobiano que comprende:

a.: timol en una cantidad de 0,001% a 0,35% p/v;

b.: eucaliptol en una cantidad de 0,001% a 0,20% p/v;

c.: mentol en una cantidad de 0,001% a 0,35% p/v;

d.: salicilato de metilo en una cantidad de 0,001% a 0,3% p/v;

e.: una mezcla de alcoholes que comprende

i.: etanol en una cantidad de hasta 25% v/v;

ii.: un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cantidad de 0,01% a 30% v/v;

: y

f.: un sistema tamponador que comprende benzoato de sodio y ácido benzoico en una cantidad de 0,01% a 4,0% p/v, o

una: composición de colutorio antimicrobiano que comprende:

a.: timol en una cantidad de 0,001% a 0,35% p/v;

b.: eucaliptol en una cantidad de 0,001% a 0,20% p/v;

c.: mentol en una cantidad de 0,001% a 0,35% p/v;

d.: salicilato de metilo en una cantidad de 0,001% a 0,3% p/v;

e.: un alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en una cantidad de 0,01% a 30% v/v;

: y

f.: un sistema tamponador que comprende benzoato de sodio y ácido benzoico en una cantidad de 0,01% a 4,0% p/v.

2. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 1, en la que el alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono es 1-propanol o 2-propanol.

3. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 2, en la que dicho alcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono es 1-propanol o 2-propanol, presente en una cantidad de 0,2% a 8,0% v/v.

4. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 1, que comprende al menos un tensioactivo.

5. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 4, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo constituido por tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos y mezclas de los mismos.

6. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 5, en la que dicho tensioactivo es al menos un tensioactivo no iónico presente en una cantidad en la que la relación en peso de dicho tensioactivo a dicho alcohol no es mayor de 0,6.

7. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 5, en la que dicho tensioactivo no iónico se selecciona del grupo constituido por poloxámeros y la cantidad de poloxámero en dicha composición es de 0,01% a 8,0% p/v.

8. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 7, en la que dicho poloxámero es un copolímero de bloques de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) en una cantidad de 0,01% a 8,0% p/v.

9. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 5, en la que dicho tensioactivo es al menos un tensioactivo aniónico seleccionado del grupo constituido por laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y N-metil-N-cocoiltaurato de sodio, y la cantidad de dicho tensioactivo aniónico en dicha composición es de 0,001% a 4,0% p/v.

10. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 1, en la que un factor R de dicha composición es menor de 1,2.

11. La composición de colutorio antimicrobiano de la reivindicación 1, en la que un factor R de dicha composición es menor de 1,0.