ES2207191T3

ES2207191T3 - Composiciones orales antimicrobianas y antiolor.

Info

Publication number: ES2207191T3
Application number: ES99912025T
Authority: ES
Inventors: Melvyn Rosenberg Nevo
Original assignee: Innoscent Ltd
Current assignee: Innoscent Ltd
Priority date: 1998-04-06
Filing date: 1999-03-25
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: CA2327394A1; DE69911388D1; EP1069824B1; WO1999051093A1; JP2002510601A; ATE249740T1; AU3051499A; EP1069824A1; DE69911388T2

Abstract

Uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1- undecanol, o mezclas de los mismos y aditivos de enmascaramiento de sabor, en forma de una preparación antiolor.

Description

Composiciones orales antimicrobianas y antiolor.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que contienen alcoholes superiores, particularmente los que tienen una longitud de cadena de C9 y mayor, y su formulación para uso como agentes antimicrobianos y antiolor, particularmente para uso oral.

Antecedentes de la invención

Los productos y actividad bacteriana están implicados en muchas enfermedades orales, tales como enfermedad periodontal y caries, así como en la producción de olores desagradables en la boca. Debido a la multitud de especies bacterianas encontradas en la cavidad oral, existe una necesidad de agentes eficaces, no específicos, antimicrobianos, con un amplio espectro de actividad. Dichos agentes pueden estar incorporados en numerosas preparaciones diferentes, incluyendo: lavados bucales, pulverizaciones bucales, pastas de dientes y otros dentífricos, gomas de mascar, caramelos y productos relativos.

Durante muchos años, los alcoholes alquílicos de cadena corta tales como etanol y 2-propanol se han usado clínicamente y domésticamente como agentes tensioactivos antimicrobianos. Además, han habido unas cuantas publicaciones que describen los efectos inhibitorios de alcoholes superiores individuales (longitud de cadena hasta C16) en el crecimiento de ciertas bacterias (particularmente especies gram positivas), esporas bacterianas y hongos [véase Kato y Shibasaki, Bokin Bobai. 8: 325 (1980); Gershon y Shanks, J. Pharm. Sci. 69: 381 (1980); Yasuda - Yasaki y col., Spores 7: 113 (1978); solicitud de patente europea número de publicación 0208403].

Además, JP 62-230712 (cedida a Nichibai Boeki KK) describe el uso de alcoholes superiores en el tratamiento de caries dental, una afección en la que la bacteria gram positiva Streptococcus mutants se cree que juega un papel patogénico importante. [Véase también JP 59 029619 (cedida a Hasegawa Co Ltd)] el documento de Estados Unidos 4.340.628 describe el uso de alcohol linoleílico y alcohol linolenílico en el tratamiento de caries dental y enfermedades periodontales.

Se conocen también las composiciones que comprenden alcoholes superiores para diversos otros objetos, como se decribe en el documento de Estados Unidos 5 091 111; Macht D. I. y Davis, M. E., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine., Vol 30, 1933, páginas 1294 - 5; documento EP - A - 0129778; Chemical Abstracts, Vol. 109, Nº 10; 5 de septiembre de 1988, resumen número 79000 (JP 63 068169) y Chemical Abstracts, Vol. 83, Nº 18, 3 de noviembre de 1975, resumen número 152407 (JP 50 088236). El documento WO 97/13495 describe composiciones antimicrobianas que comprenden un alcohol (C3 - C6) y una cantidad antimicrobiana eficaz de timol y uno o más aceites esenciales para la prevención y eliminación de mal aliento y para la reducción de microorganismos orales responsables del desarrollo de placa dental, gingivitis y caries dental.

El documento de Estados Unidos 5 016 655 describe el uso en cigarrillos de ciertos alcoholes como inhibidores de la localización selectiva de nitrosaminas en los tejidos de un fumador.

El documento JP 05 184649 describe composiciones desodorantes que contienen aceites de pipermín y limón.

El documento WO 96/37183 describe composiciones capaces de enmascarar sensaciones de sabor astringentes, que comprende un componente y una sal humectante.

La invención actual se refiere a alcoholes superiores (1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol), usados individualmente o en combinaciones, y presentados en un vehículo que consta de un alcohol inferior o una preparación multifase de aceite - agua, que son altamente eficaces como agentes antimicrobianos contra un espectro muy amplio de bacterias y levaduras. La invención también proporciona la formulación y uso de estos alcoholes superiores como agentes antiolor. Aunque no se conoce precisamente el mecanismo del efecto antiolor, se puede relacionar con un cambio en poblaciones microbianas en el lugar de tratamiento. Parecería que son particularmente las especies gram negativas residentes de la cavidad oral las que están implicadas en la producción del mal aliento. La inhibición altamente eficaz de estas especies por los alcoholes superiores, no descrita hasta ahora, es por tanto una de las características clave de esta invención.

Además, la presente invención también proporciona un sistema único de disolventes de dos fases para la liberación sostenida de los alcoholes antiolor o antimicrobianos en su lugar de acción, particularmente en la cavidad oral.

Los alcoholes superiores no se han usado anteriormente como los componentes primarios de los productos antiolor para uso oral. En parte, esto puede ser debido a sus olores y sabores de tipo limón fuertes y característicos. Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado en la presente invención que bajas concentraciones de alcoholes superiores tienen un sabor y olor agradables. De este modo, cuando se usan a bajas concentraciones, los alcoholes superiores, además de sus efectos principales antimicrobianos y antiolor, también confieren propiedades organolépticas positivas a los agentes antiolor orales que contienen dichos alcoholes superiores. En otro aspecto de la invención, los olores y sabores fuertes problemáticos, anteriormente mencionados, aportados por los alcoholes superiores cuando se usan a altas concentraciones se superan mediante el uso de combinaciones novedosas de aditivos de enmascaramiento del sabor.

Un objeto principal de esta invención es proporcionar el uso de composiciones que contienen alcoholes superiores en forma de preparaciones orales antiolor.

Otro objeto de esta invención es proporcionar composiciones orales antiolor que contienen alcoholes superiores junto con aditivos de enmascaramiento del sabor.

Todavía otro objeto de esta invención es proporcionar las composiciones orales antiolor anteriormente mencionados en una diversidad de formas que incluyen lavado bucal, pasta de dientes y caramelos.

Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición antimicrobiana que comprende un alcohol superior junto con un alcohol inferior.

Un objeto adicional de esta invención es proporcionar una composición antimicrobiana que comprende un alcohol superior junto con un vehículo multifase aceite - agua.

Otros objetos y ventajas de la invención serán evidentes según se proceda a la descripción.

Resumen de la invención

Sorprendentemente se ha encontrado ahora, y esto es un objeto de la invención, que los alcoholes alquílicos superiores son altamente eficaces como agentes orales antiolor, mostrando un inesperado alto nivel de actividad contra bacterias gram negativas, que se ha descrito que son los principales agentes causantes en el desarrollo de mal aliento. Esto está en marcado contraste con lo que se ha descrito en la técnica anterior, donde los alcoholes superiores se describen como poseedores de efectos antibacterianos principalmente sobre organismos gram positivos.

La invención se refiere principalmente al uso de una composición que comprende un alcohol superior junto con aditivos de enmascaramiento de sabor, en forma de una preparación antiolor. Particularmente, la invención se refiere al uso de al uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezcla de los mismos y aditivos de enmascaramiento de sabor, en forma de una preparación oral antiolor.

Según una realización preferida de la invención, el alcohol superior es 1-nonanol. Según otra realización preferida, el alcohol superior usado es 1-decanol. En otra realización preferida, el alcohol preferido es 1-undecanol.

Aunque se puede usar cualquier aditivo de enmascaramiento de sabor adecuado junto con los alcoholes superiores anteriormente mencionados, los aditivos preferidos de enmascaramiento de sabor incluyen nerol, citral y aceite de pipermín, o mezclas de los mismos.

En otro aspecto, la invención se refiere a una pasta de dientes antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

Según una realización preferida de la invención, el alcohol superior es 1-nonanol. Según otra realización preferida, el alcohol superior usado es 1-decanol. En otra realización preferida, el alcohol superior es 1-undecanol.

Aunque cualquier aditivo de enmascaramiento de sabor adecuado se puede usar junto con los alcoholes superiores anteriormente mencionados, los aditivos preferidos de enmascaramiento de sabor incluyen nerol, citral y aceite de pipermín, o mezclas de los mismos.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un caramelo antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

El caramelo antiolor anteriormente mencionado puede estar en forma de cualquiera de los tipos comúnmente encontrados de confección. Según una realización preferida, el caramelo antiolor es un caramelo de chocolate. En otra realización preferida el caramelo antiolor está en la forma de un caramelo masticable. En una realización adicional preferida el caramelo antiolor está en forma de goma de mascar.

En algunos casos, es deseable proporcionar las composiciones activas de la invención en forma secuestrada, de manera que se liberan en el sitio adecuado en la cavidad oral y en el momento deseado. Los ejemplos ilustrativos de los procedimientos de secuestro adecuados incluye, por ejemplo, microencapsulación, dispersión en una matriz sólida, etc. Muchos de dichos procedimientos se conocen en la técnica, y serán evidentes para los expertos en la técnica.

\newpage

Uno de dichos ejemplos es una goma de mascar cubierta con un confite, que incorpora la composición activa de la invención en la propia goma. Típicamente, el confite no comprenderá la composición de la invención, la cual se liberará en la cavidad oral mediante la acción masticadora.

En otra realización preferida, el caramelo antiolor de la invención es un producto de disolución lenta.

Aunque el caramelo de disolución lenta puede tomar muchas formas, en una realización preferida es una pastilla. Según otra realización preferida, el producto de disolución lenta es un caramelo duro.

Todos los caramelos antiolor anteriormente mencionados pueden comprender cualquiera de los alcoholes superiores anteriormente mencionados. Sin embargo, según una realización preferida, el alcohol superior es 1-nonanol. Según otra realización preferida el alcohol superior es 1-decanol. En una realización adicional preferida el alcohol superior es 1-undecanol. Aunque cada uno de los caramelos antiolor anteriormente mencionados puede contener cualquier aditivo de enmascaramiento de sabor, en una realización preferida, los aditivos de enmascaramiento de sabor comprenden nerol, citral y aceite de pipermín.

En otro aspecto, la invención se refiere a un lavado bucal antiolor que comprende un alcohol superior que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor. Según una realización preferida de la invención, el alcohol superior es

\hbox{1-nonanol.}

Según otra realización preferida, el alcohol superior usado es 1-decanol. En otra realización preferida, el alcohol superior es 1-undecanol.

Aunque el lavado bucal antiolor puede contener cualquier aditivo adecuado de enmascaramiento de sabor adecuado, los aditivos de enmascaramiento de sabor preferidos incluyen nerol, citral y aceite de pipermín, o mezclas de los mismos.

La invención también comprende una pulverización bucal antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un cigarrillo antiolor, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos.

La invención además proporciona un mondadientes que está recubierto o impregnado con una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un hilo de seda dental que está recubierto o impregnado con una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una cantidad eficaz antimicrobiana de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, en un alcohol (C1 - C4) o vehículo multifase aceite - agua en la preparación de una composición antimicrobiana adecuada para uso oral.

Aunque no existe ninguna definición clara de un "alcohol inferior", los alcoholes que contienen hasta 4 átomos de carbono (C1 - C4) se denominan "alcoholes inferiores" en esta memoria descriptiva, y los alcoholes 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol se consideran "alcoholes superiores" y ésta es la terminología adoptada en esta memoria descriptiva.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y

\hbox{1-undecanol,}

o mezclas de los mismos, en forma de un agente oral antiolor.

Según una realización preferida de la invención, el alcohol superior se incorpora en un sistema de dos fases

\hbox{agua - aceite.}

En un aspecto de la invención, esta mezcla de dos fases se va a usar en una bomba de pulverización para reducir el olor de aliento.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los alcoholes superiores anteriormente mencionados o sus mezclas como agentes limpiadores de heridas, y en los que el alcohol superior se disuelve en un medio de alcohol (C1 - C4).

La invención también proporciona el uso de estos alcoholes superiores o mezclas de los mismos, para la eliminación de prevención de olores. En una realización preferida, la invención proporciona la eliminación de olores, cuando dichos olores están presentes en la cavidad oral.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un uso de una composición que comprende un alcohol inferior y, como aditivo, un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos para la fabricación de una composición antimicrobiana sinérgica adecuada para uso oral. Los alcoholes inferiores se seleccionan típicamente entre etanol, metanol y 2-propanol. Las cantidades sinérgicas preferidas del alcohol superior son típicamente - pero no limitativamente - en el intervalo de aproximadamente 0,004% a 0,5%.

En una realización preferida, la composición contiene etanol como alcohol inferior.

Aunque la composición antimicrobiana sinérgica anteriormente mencionada se puede proporcionar de muchas formas, para muchos usos pretendidos, según una realización preferida de la invención, la composición es una composición oral antimicrobiana antiolor. Según una realización preferida, la composición antimicrobiana sinérgica es una preparación limpiadora de heridas, en la que el alcohol superior se disuelve en un medio de alcohol inferior.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para destruir microorganismos, que comprende poner los microorganismos a destruir en contacto con una composición que comprende una cantidad antimicrobiana eficaz de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, disuelto en un medio de alcohol inferior. Preferiblemente, la concentración del alcohol superior está aproximadamente entre 0,004% y 0,5%.

Según una realización preferida de la invención, el alcohol inferior se selecciona entre etanol, metanol y 2-propanol, o sus mezclas. En una realización particularmente preferida, el alcohol preferido es etanol.

La invención además comprende un procedimiento para incrementar la actividad antimicrobiana de un alcohol inferior, o una mezcla de dos o más alcoholes inferiores, que comprende la adición de dicho alcohol inferior o mezcla de alcoholes inferiores, de una cantidad sinérgica de un alcohol superior, en el que el alcohol superior se selecciona entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos.

Además, la invención además se refiere al uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos en un alcohol inferior o vehículo multifase

\hbox{aceite - agua,}

para la fabricación de una composición antimicrobiana.

La invención también proporciona el uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos para inhibir o destruir bacterias gram positivas o gram negativas orales.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición antiolor adaptada para ponerse en contacto con la parte bucofaríngea y posterior de la cavidad oral, que comprende un alcohol seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

La invención además proporciona una pasta antiolor adaptada para aplicarse a la lengua y a los dientes, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

La invención también proporciona una pasta antiolor adaptada para suministrarse a los dientes y gargarizarse, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

Todas las características y ventajas anteriores y otras de la invención se comprenderán además a partir de los ejemplos siguientes ilustrativos y no limitantes de las realizaciones preferidas de las mismas.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

Para objetos de claridad y como ayuda en la comprensión de la invención, como se describe y se reivindica en esta memoria descriptiva, se definen a continuación los siguientes términos y abreviaturas:

Cantidades sinérgicas

Se refiere a un pequeño porcentaje de un alcohol superior que sustancialmente mejora la actividad antimicrobiana del alcohol inferior al que se añade.

Cantidades aditivas

Indica cantidades que no exceden del 5% del volumen total.

Alcoholes Cn

Indica alcanoles, en los que n es el número de átomos de carbono.

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Ejemplos

Las composiciones y preparaciones siguientes se usaron en los ejemplos dados en esta memoria descriptiva más adelante:

1. "Breathanol"
nerol	1 parte
citral	1 parte
1-nonanol	1 parte
aceite de pipermín	2 partes

2. Medio de descarboxilasa
peptona	0,5%
extracto de levadura	0,3%
dextrosa	0,1%
púrpura de bromocresol	0,07%

Ejemplo 1 Inhibición de la formación de olor in vitro por pasta de dientes que contiene Breathanol

Se prepararon una serie de tubos de ensayo, conteniendo cada una:

a): 200 \mul de saliva recientemente tomada por la mañana;

b): 10 - 1000 \mul de una pasta de dientes que contenía Breathanol que se diluyó 1:5 con medio de descarboxilasa (la concentración de Breathanol en la pasta de dientes antes de la dilución es 1%), y

c): medio de descarboxilasa, para llevar el volumen final de la mezcla hasta 5 ml.

Se incubaron los tubos a 37ºC durante tres días. Después de la incubación, se determinó el olor mediante un panel de jueces de olor, usando la siguiente escala semicuantitativa.

0 = sin olor

1 = olor muy ligero

2 = olor débil pero apreciable

3 = olor medio

4 = olor fétido

5 = olor extremadamente fétido

Los resultados (tabla I) muestran que se aprecia una reducción en la formación de olor con todas las diluciones de pasta de dientes que contienen Breathanol (comparada con el control sin pasta de dientes), y que este efecto antiolor se relaciona con la dosis.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA I

1

Ejemplo 2 Estudio clínico de inhibición de la formación de olor por lavado bucal que contiene Breathanol

La capacidad de Breathanol para reducir el olor se ensayó en el siguiente estudio clínico. Se reclutaron sujetos
(N = 51; edad media 24,5 años) entre los que previamente se habían presentado como voluntarios para estudios similares. Se remuneró a los sujetos por su tiempo. Los criterios de exclusión del estudio fueron: haber tomado antibióticos un mes antes del estudio, fumadores, usuarios de dentadura parcial o total. A los participantes de les pidió que no comieran ni bebieran 2 horas antes de las mediciones. Inicialmente, los sujetos se ensayaron para parámetros relativos a mal olor (como se describe posteriormente). Después se les proporcionó el lavado bucal (17 ml; activo, conteniendo Breathanol al 1%, o placebo), y se les pidió que se enjuagaran e hicieran gárgaras dos veces durante 30 segundos con un intervalo de un minuto. Se reexaminaron 1,5 y 3 horas después del uso.

Los sujetos se evaluaron para los parámetros relativos al mal olor, incluyendo (i) olor total de la boca medido por tres jueces independientes en una escala de 0 - 5; (ii) olor del posterior del dorso de la lengua usando el ensayo de la cuchara; y (iii) niveles de sulfuros volátiles usando el modelo 1170 de monitor de sulfuro (Interscan Corp., Chatsworth CA).

Todas las mediciones se hicieron antes del enjuague (tiempo cero), y 1,5 y 3 horas después del enjuague. Los resultados se analizaron usando análisis de varianza (abreviadamente ANOVA) y, cuando era necesario, análisis de cocarianza (abreviadamente ANCOVA) con tiempo cero como covariante.

\newpage

Mediciones Mediciones organolépticas

Las mediciones organolépticas se llevaron a cabo a lo largo de todo el estudio mediante un juez experimentado y dos jueces no experimentados cuyas puntuaciones se hacían comparado con otras puntuaciones de jueces y las técnicas de medición en estudios previos.

Las mediciones organolépticas se realizaron, basándose en el total expirado por la boca, así como una valoración del olor del posterior del dorso de la lengua. Para el mal olor de la boca total, después de un ayuno de tres horas, los sujetos se instruyeron para exhalar brevemente a través de la boca, a una distancia de aproximadamente 10 cm de la nariz del juez. Para la valoración del dorso posterior de la lengua, se obtuvo una muestra mediante una raspadura con una cuchara de plástico. Después de 5 segundos, se juzga el olor y se olfateó el olor de los mismos sujetos a una distancia de aproximadamente 5 cm de la cuchara. Los resultados de las dos determinaciones de mal olor se evaluaron en una escala semi - entera entre -5 y 5 como sigue:

-5	olor extremadamente agradable
-4	olor muy agradable
-3	olor moderadamente agradable
-2	olor agradable ligero, pero apreciable
-1	olor agradable apenas apreciable
0	olor no apreciable
1	olor desagradable apenas apreciable
2	olor desagradable ligero, pero apreciable claramente,
3	olor desagradable moderado
4	olor desagradable fuerte
5	olor extremadamente fétido

Compuestos de azufre volátiles (abreviadamente en inglés VSC)

Los VSC del hueco intraoral se midieron usando el monitor Interscan 1170. La medición cuantitativa de sulfuros volátiles se llevaron a cabo usando el monitor Interscan 1170 (Interscan Corporation, Chatsworth, CA), desviación de la escala total 1 ppm. Se pidió a los voluntarios que se abstuvieran de hablar durante 5 minutos antes de la medición. El monitor se ajustó a cero a temperatura ambiente y se realizó la medición insertando una espátula de plástico de 6,35 mm desechable aproximadamente 4 cm en la cavidad oral. Se pidió al (a la) voluntario (a) que inspirara a través de su nariz durante la medición. Los resultados se registraron como equivalentes de sulfuro pico en ppb.

Recuentos microbianos

Se recogió la saliva total no estimulada y se diluyó en solución salina. Se realizó la siembra en agar sangre. Las placas se incubaron aeróbicamente a 37ºC durante 24 horas.

Evaluaciones estadísticas

Se llevó a cabo la comparación entre las diversas rondas del estudio usando ANOVA o ANCOVA. Se compararon los efectos de tratamiento usando la prueba de t con corrección de Bonferroni.

Resultados y discusión

Las valoraciones organolépticas del olor del total de la boca que hicieron tres jueces se resumen en la tabla II. En todos los casos, se observaron reducciones mucho mayores en las puntuaciones de los grupos de los sujetos del experimento, comparadas con el control. En el caso del juez experimentado, la disminución en las puntuaciones del grupo de lavado bucal activo era altamente significativa comparada con puntuaciones de placebo (p < 0,0005, ANCOVA).

Se obtuvieron resultados similares del olor derivado de la parte posterior de la lengua, y se muestra en la tabla III.

TABLA II

2

TABLA III

3

Significación estadística

Resultados de los jueces: grupo experimental significativamente diferente del grupo control (p = 0,0135; prueba
de t);

Autoevaluación: grupo experimental significativamente diferente del grupo control (p = 0,0304; prueba de t);

Los resultados del ensayo de sulfuro y las mediciones de recuento microbiano se muestran en la tabla IV. Los resultados del ensayo de sulfuro muestran que para el grupo experimental, había un descenso significativo del contenido en sulfuro en la saliva en el instante de 180 minutos (p = 0,0001; ANOVA). De manera similar, el recuento microbiano en agar sangre se redujo significativamente mediante el tratamiento en el instante de 180 minutos (p = 0,0493; ANOVA).

TABLA IV

4

Ejemplo 3 Inhibición de formación de olor in vitro

Se prepararon una serie de tubos de ensayo, conteniendo cada uno de ellos 5 ml de medio de descarboxilasa (0,5% de peptona, 0,3% de extracto de levadura, 0,1% de dextrosa y 0,02% de púrpura de bromocresol). Se añadió a cada tubo 200 \mul de saliva recientemente tomada por la mañana y después 10 - 50 \mul de una solución al 1% de un alcohol superior disuelto en etanol al 70% o etanol al 100%, como se ha indicado. Se incubaron los tubos a 37ºC durante 3 días. Después de la incubación se determinó el olor mediante un panel de jueces de olor, usando la siguiente escala semicuantitativa:

0 = sin olor

1 = olor muy ligero

2 = olor débil pero apreciable

3 = olor medio

4 = olor fétido

5 = olor extremadamente fétido

Los alcoholes superiores ensayados eran alcanoles de cadena larga C8, C9, C10, C11, C12, C14, C16 y C18. Los alcoholes de C8 a C12 se prepararon en forma de soluciones al 1% en etanol al 70%, y los alcoholes C14 a C18 se prepararon en forma de soluciones al 1% en etanol al 100%. La ausencia de aditivos alcohólicos, etanol al 70% solo, cloruro de cetilpiridinio (abreviadamente en inglés CPC) y digluconato de clorhexidina (abreviadamente en inglés CHX) se usaron como controles para el efecto de los alcoholes superiores.

Los resultados muestran que todos los C9, C10 y C11 producen inhibición de formación de olor. Los otros alcoholes ensayados no tenían efecto en este modelo. Los resultados se resumen en la tabla V a continuación.

TABLA V

5

TABLA V (continuación)

6

TABLA V (continuación)

7

Ejemplo 4 Actividad antibacteriana específica in vitro

Los alcoholes superiores se ensayaron para actividad antimicrobiana contra bacterias Gram positivas (Streptococcus mutants), bacterias Gram negativas (Pseudomonas spp., Escherichia coli, E. faecalis) y la levadura Candida albicans. Los alcoholes C8, C9, C10, C11 y C12 se prepararon en forma de soluciones al 1%, 0,1% y 0,05% (C9 solamente) en etanol al 70%. Los alcoholes C14, C16 y C18 se prepararon en forma de soluciones al 1% en etanol al 100% en etanol.

Se situaron cinco mililitros de las soluciones de alcoholes superiores en la superficie de una placa de agar rico (infusión cerebro - corazón) inmediatamente después de la siembra con un cultivo monoespecífico de bacteria o levadura. Las placas se incubaron durante 24 - 48 horas, y, después de proliferación adicional microbiana, se midieron los diámetros de las zonas de inhibición de crecimiento (resultados expresados en centímetros).

Todos los alcoholes C9, C10, C11, C12 y C14 inhiben el crecimiento microbiano, teniendo el alcohol C9 el espectro más amplio de actividad. Los alcoholes C16 y C18 producen inhibición moderada de E. coli (pero no de S. mutans). C8 produce solamente inhibición parcial de la levadura C. albicans, como se evidencia por una zona de inhibición opaca en la placa de agar. Estos resultados se resumen en la tabla VI.

TABLA VI

8

En un grupo de experimentos adicional, se investigó el efecto del tipo de disolvente sobre la actividad antimicrobiana del alcohol C9. Se usaron los siguientes disolventes para preparar soluciones al 1% del alcohol C9: agua, metanol al 100%, glicerol al 100%, 2-propanol al 100%, etanol al 70%. Estas soluciones se ensayaron para actividad antimicrobiana hacia tres microorganismos (M. lysodeikticus, S. mutans y Corynebacterium xerosis) usando el mismo ensayo que se ha descrito anteriormente.

Los resultados (resumidos en la tabla VII) muestran que cuando se disuelve en agua, C9 está casi desprovisto de actividad. Sin embargo, las soluciones hechas en alcoholes inferiores, son altamente activas.

TABLA VII

9

También se investigó la relación de la concentración del alcohol C9 y su actividad antimicrobiana. Se preparó una serie de soluciones del alcohol C9 en etanol al 70%, con concentraciones que variaban entre 0% (control de etanol) y 10%. Estas soluciones se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente por su capacidad para inhibir el crecimiento de las bacterias M. lysodeikticus y S. mutans.

Los resultados se resumen en la tabla VIII más adelante. La actividad antimicrobiana del alcohol C9 demuestra solamente una dependencia débil de la concentración. En el rango de concentraciones ensayadas, la mayor actividad antibacteriana se observó con concentraciones de alcohol C9 de 3% y mayores. Sin embargo, concentraciones tan bajas como 0,1 - 0,2% son todavía altamente activas, produciendo más del 75% del efecto máximo.

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA VIII

10

Ejemplo 5 Retención de 1-nonanol en la cavidad oral

Se incorporó 1-nonanol en una formulación de 2 fases (aceite : agua) que tiene la siguiente composición:

sorbitol	20%
sacarina sódica	0,05%
benzoato sódico	0,1%
ácido sórbico	0,1%
aceite vegetal	15%
Breathanol	0,5%
Agua	64,25%

Se introdujeron aproximadamente 400 microlitros de la composición anterior en la boca de un sujeto voluntario usando una bomba de pulverización. La composición se depositó en dos sitios: cerca de la lengua y en la entrada de la bucofaringe. A intervalos regulares, el sujeto describía si todavía podía detectar el sabor característico de 1-nonanol. Este sabor se detectaba todavía después más de media hora de la administración de la pulverización. Esto indica que
1-nonanol muestra un alto grado de retención en la cavidad oral, y de esta manera es adecuado para uso en aplicaciones orales antiolor y antimicrobianas. La preparación también se consideró que era un agente eficaz antiolor.

Formulaciones

Formulación 1

Pasta de dientes I

	% (p/p)
Mezcla A
Alginato sódico	1
Carbonato cálcico	38
Sílice Aerosil 2000 (Degusse)	1,6

	% (p/p)
Mezcla A
Glicerina (86%)	25
Aceite mineral DAB 10	0,5
Sacarina sódica (Bayer)	0,10
Monofluorofosfato sódico	0,76
\hskip1cm (Phoskadent NA 211, Benckiser)
Breathanol ^{TM} al 1%	0,02 - 2,5

Mezcla B
Lauril sulfato sódico	1,5
Conservante Nipagina M (Nipa)	0,1
Agua	hasta 100%

Preparación

1. Se añade el alginato sódico a la glicerina y se deja que se hinche.

2. Se disuelve el lauril sulfato sódico en aproximadamente 5 partes de agua.

3. Se añaden el resto de todos los ingredientes.

4. Se homogeniza la preparación a vacío.

Para sacar provecho completamente de la invención, la pasta de dientes se debe poner en contacto con la región posterior de la boca cepillando la lengua, así como con los dientes y con las encías, o alternativamente haciendo gárgaras.

Formulación 2

Pasta de dientes II

	\underline{% (p/p)}

Goma de xantano (keitrol (Kelco)	0,8
Glicerina (86%)	25
Sorbitol (70%)	15
Sílice Sident 12DS (Degusse)	21
Sílice Syloblanc 34 (Grece)	1
Dióxido de titanio	1
Fluoruro sódico	0,22
Sacarina sódica	0,1
Breathanol ^{TM} al 1%	0,02 - 2,5
Lauril sulfato sódico	2
Conservante	0,1
Agua	hasta 100%

Preparación

1. Hinchar la goma de xantano en el sorbitol y glicerina.

2. Añadir todos los otros ingredientes.

3. Homogenizar a vacío.

Para sacar provecho completamente de la invención, la pasta de dientes se debe poner en contacto con la región posterior de la boca cepillando la lengua, así como con los dientes y las encías, o alternativamente haciendo gárgaras.

\newpage

Formulación 3

Goma de mascar sin azúcar

	\underline{% (p/p)}

Base de goma (Jagum T)	30
Sorbitol (70%)	14
Glicerina	1
Sorbitol en polvo	40
Palatinit	9,8
Manitol	3
Xilitol	2
Aspartamo	0,1
Acesulfam K	0,1
Breathanol ^{TM} al 1%	0,02 - 2,5

Formulación 4

Caramelo duro

	\underline{% (p/p)}

Sacarosa	57
Jarabe de glucosa	29
Breathanol ^{TM} al 1%	0,02 - 2,5
Agua	hasta 100%

Preparación

1. Disolver la sacarosa en el agua a 110ºC.

2. Añadir el jarabe de glucosa y calentar hasta 140ºC.

3. Añadir el Breathanol ^{TM} al 1% y ácido cítrico.

4. Verter en moldes a 130 - 135ºC.

5.

Formulación 5

Caramelo blando

	\underline{% (p/p)}

Sacarosa refinada lote I	35
Pulverización de suero
lácteo ácido en polvo	1,1
Agua	10,5
Jarabe de glucosa (38 - 40 DE)	42
Grasa dura D 700 S (SP 34 - 36ºC)	4,0
Lecitina	0,1
Masa de caramelo	5,8
Gelatina (por ejemplo, Bloom 230)	0,3
Agua (para hinchar la gelatina)	1,1
Breathanol ^{TM} al 1%	0,02 - 2,5
Agua	hasta 100%

Preparación

1. Disolver la sacarosa y el suero lácteo en polvo en agua y hervir hasta que se clarifique.

2. A aproximadamente 115ºC añadir el jarabe de glucosa y la grasa dura más la lecitina y mezclar bien.

3. Hervir la masa a 122ºC.

4. Enfriar hasta aproximadamente 90ºC y después añadir la masa de caramelo y disolver bien la gelatina (a temperaturas mayores de 90ºC se puede dañar la gelatina).

Dispersar bien el Breathanol en la masa.

5. Enfriar la masa en una mesa de enfriamiento preenfriada, dejar que se equilibre la temperatura y después estirar hasta que se alcance la consistencia deseada, moldear en la forma deseada.

6.

Formulación 6

Pulverización bucal de dos fases / lavado bucal

	\underline{% (p/p)}

Sorbitol al 70%	10
Benzoato sódico	0,1
Sacarina sódica	0,05
Breathanol	0,02 - 2,5
Aceite de menta	0,2
Aceite vegetal	15,0
Agua	hasta 100%

Para sacar provecho completamente de la invención, se debe hacer gárgaras con el lavado bucal.

Formulación 7

Pulverización bucal de una fase / lavado bucal

	\underline{% (p/p)}

Sorbitol al 70%	10
Benzoato sódico	0,1
Sacarina sódica	0,05
Breathanol	0,02 - 2,5
Aceite de menta	0,2
Etanol	6
Tagat RH40 (Tzifroni)	2
Agua	hasta 100%

Para sacar provecho completamente de la invención, se debe hacer gárgaras con lavado bucal.

\newpage

Formulación 8

Gotas bucales

	\underline{% (p/p)}

CMC	3
Sorbitol al 70%	10
Benzoato sódico	0,1
Sacarina sódica	0,05
Creamogen MZ (H \textamp R)	0,2
Etanol	20
Tagat RH40 (Tzifroni)	2,1
Breathanol	0,2 - 2,5
Aceite de menta	0,2
Agua	hasta 100%

Además de los productos líquidos y semi sólidos (tal como, por ejemplo, caramelos), las composiciones de la invención se pueden usar para recubrir o impregnar materiales inertes, tales como mondadientes, hilo dental y los similares. Además, las composiciones de la invención se pueden administrar en forma gaseosa, por ejemplo, se pueden evaporar de cigarrillos.

Toda la descripción anterior de realizaciones preferidas se ha proporcionado para el objeto de ilustración y no tienen la intención de limitar la invención de ninguna manera. Se pueden realizar muchas modificaciones a las composiciones y procedimientos, sin exceder el alcance de la invención.

Claims

1. Uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezclas de los mismos y aditivos de enmascaramiento de sabor, en forma de una preparación antiolor.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el alcohol superior es 1-nonanol.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el alcohol superior es 1-decanol.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que el alcohol superior es 1-undecanol.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los aditivos de enmascaramiento de sabor comprenden nerol, citral y aceite de pipermín, o mezclas de los mismos.

6. Una pasta de dientes antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y

\hbox{1-undecanol,}

o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

7. Una pasta de dientes antiolor según la reivindicación 6, en el que el alcohol superior es 1-nonanol.

8. Una pasta de dientes antiolor según la reivindicación 6, en el que el alcohol superior es 1-decanol.

9. Una pasta de dientes antiolor según la reivindicación 6, en el que el alcohol superior es 1-undecanol.

10. Una pasta de dientes antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que los aditivos de enmascaramiento de sabor comprenden nerol, citral y aceite de pipermín.

11. Un caramelo antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

12. Un caramelo antiolor según la reivindicación 11, en el que el caramelo es un caramelo de chocolate.

13. Un caramelo antiolor según la reivindicación 11, en el que el caramelo es un caramelo masticable.

14. Un caramelo antiolor según la reivindicación 11, en el que el caramelo está en la forma de una goma de mascar.

15. Una goma de mascar según la reivindicación 14, en el que el alcohol superior y los aditivos se incorporan en la goma, y la goma de mascar está recubierta por un confite.

16. Un caramelo antiolor según la reivindicación 11, en el que el caramelo es un producto que se disuelve lentamente.

17. Un caramelo antiolor según la reivindicación 16, en el que el producto de disolución lenta es una pastilla.

18. Un caramelo antiolor según la reivindicación 16, en el que el producto de disolución lenta es caramelo duro.

19. Un caramelo antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el alcohol superior es
1-nonanol.

20. Un caramelo antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el alcohol superior es
1-decanol.

21. Un caramelo antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el alcohol superior es
1-undecanol.

22. Un caramelo antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en el que los aditivos de enmascaramiento de sabor comprenden nerol, citral y aceite de pipermín.

23. Un lavado bucal antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

24. Un lavado bucal antiolor según la reivindicación 23, en el que el alcohol superior es 1-nonanol.

25. Un lavado bucal antiolor según la reivindicación 23, en el que el alcohol superior es 1-decanol.

26. Un lavado bucal antiolor según la reivindicación 23, en el que el alcohol superior es 1-undecanol.

\newpage

27. Un producto de lavado bucal antiolor según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que el aditivo de enmascaramiento de sabor comprende nerol, citral y aceite de pipermín.

28. Una pulverización bucal antiolor que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

29. Un cigarrillo antiolor, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos.

30. Un mondadientes recubierto o impregnado con una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

31. Un hilo de seda dental recubierto o impregnado con una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con aditivos de enmascaramiento de sabor.

32. Uso de una cantidad eficaz antimicrobiana de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos en un alcohol (C1 - C4) o vehículo multifase aceite - agua en la preparación de una composición antimicrobiana adecuada para uso oral.

33. Uso de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, en forma de un agente antiolor oral.

34. Uso según la reivindicación 33, en el que el alcohol superior se disuelve en un sistema de dos fases agua / aceite.

35. Uso según la reivindicación 33 ó 34, para la eliminación o prevención de olores.

36. Un alcohol (C1 - C4) suplementado con un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezclas de los mismos para uso como una composición antimicrobiana sinérgica.

37. Uso según la reivindicación 36, en el que el contenido del alcohol superior es de aproximadamente entre 0,004% y 0,5%.

38. Uso según la reivindicación 36 ó 37 en el que el alcohol (C1 - C4) se selecciona entre etanol, metanol y
2-propanol, o sus mezclas.

39. Uso según la reivindicación 38 en el que el alcohol (C1 - C4) es etanol.

40. Uso según la reivindicación 32, en el que la composición antimicrobiana es una preparación limpiadora de heridas y en la que el alcohol superior se disuelve en un medio de alcohol (C1 - C4).

41. Un procedimiento de destrucción de microorganismos, que comprende poner los microorganismos a destruir en contacto con una composición constituida por una cantidad eficaz antimicrobiana de un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, disuelto en un medio de alcohol (C1 - C4).

42. Un procedimiento según la reivindicación 41 en el que el contenido del alcohol superior está entre aproximadamente 0,004 y 0,5%.

43. Un procedimiento según la reivindicación 41 ó 42, en el que el alcohol (C1 - C4) se selecciona entre etanol, metanol y 2-propanol, o sus mezclas.

44. Un procedimiento según la reivindicación 43, en el que el alcohol (C1 - C4) es etanol.

45. Un procedimiento para incrementar la actividad antimicrobiana de un alcohol (C1 - C4), o de una mezcla de dos o más alcoholes (C1 - C4), que comprende la adición a dicho alcohol (C1 - C4) o mezcla de alcoholes (C1 - C4), de una cantidad sinérgica de un alcohol superior, en el que el alcohol superior se selecciona entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos.

46. Uso de una composición constituida por un alcohol (C1 - C4), y como aditivo, un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos de una composición antimicrobiana adecuada para uso oral.

47. Uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezclas de los mismos para inhibir o destruir bacterias gram negativas orales.

\newpage

48. Uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y
1-undecanol, o mezclas de los mismos para inhibir o destruir bacterias orales que producen mal olor.

49. Una composición antiolor adaptada para ponerse en contacto con la parte bucofaríngea y posterior de la cavidad oral, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

50. Una pasta antiolor adaptada para aplicarse a la lengua y a los dientes, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.

51. Una pasta antiolor adaptada para suministrarse a los dientes y para hacer gárgaras, que comprende un alcohol superior seleccionado entre 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos, junto con uno o más aditivos de enmascaramiento de sabor.