NO318030B1

NO318030B1 - Antimikrobiell blanding

Info

Publication number: NO318030B1
Application number: NO19981637A
Authority: NO
Inventors: Pauline Pan; Edward Carlin; Robert Michael Buch; Frank Volpe; Alain Martin
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2005-01-24
Also published as: PL326163A1; EA001429B1; RO118369B1; BG62635B1; WO1997013495A1; GEP20002068B; EP0854702B1; CZ295069B6; IS4704A; IL123789A; CO4770947A1; BG102383A; CZ102398A3; HUP9802533A2; NO981637D0; BR9605564B1; NO981637L; AU714067B2; BR9605564A; JPH11514355A

Description

Denne oppfinnelse vedrører generelt antimikrobielle blandinger inneholdende en alkoholblanding og spesielt orale blandinger slik som, men ikke begrenset til væsker, pastaer og geler for å forebygge og eliminere dårlig ånde så vel som for å redusere orale mikroorganismer ansvarlige for utvikling av dental plakk, gingivitt og tannråte. En foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse vedrører en antimikrobiell blanding inneholdende etanol og 1-propanol som effektivt vil forebygge disse problemer.

Effektiviteten av en antimikrobiell blanding er avhengig av blandingens evne til å avgi de antimikrobielle midler som inneholdes deri til de ønskede mikrobielle mål. Dette er spesielt slik for antimikrobielle orale blandinger hvor eksponeringstiden for målmikrobene for det antimikrobielle middel vanligvis er av kort varighet.

Orale blandinger, slik som munnskyllevann, er blitt anvendt av folk i mange år for å forebygge dårlig ånde og for å eliminere bakterier og andre orale mikroorganismer som er ansvarlige ikke bare for dårlig ånde, men også for tannråte, plakk og tannkjøttsykdommer slik som gingivitt og periodontitt. For dette formål er det tidligere blitt laget antiseptiske munnskyllevann for å rense munnhulen, gi frisk ånde og drepe disse patogene mikrober.

Det ledende antiseptiske munnskyllevann har alltid inneholdt etanol i et nivå på 26,9 volum%, basert på samlet volum av munnskyllevann (i det følgende referert til som "% v/v"). Etanol anvendes både som bærer og som løsningsmiddel hvori de aktive bestanddeler og additiver slik som astringenter, fargeadditiver, smaksolje e.l. kan løses og deretter dispergeres i løsning. Etanol vil også forbedre smaksoljens organoleptiske virkningssignal.

Anvendelse av et høyt nivå av etanol i helseforbruksprodukter er imidlertid nylig blitt utfordret fra et generelt helsesynspunkt. Bare å redusere nivået av etanol i disse munnskylleblandinger har betydelige ulemper. Det er blitt funnet at et lavere etanolnivå vil resultere ikke bare i et tap i løseligheten av de aktive og andre bestanddeler i blandingen, men det er også en merkbar nedsettelse i blandingens evne til å drepe de orale mikroorganismer ansvarlige for dårlig ånde, plakk og tann kjøtt sykdom. Dette tap i antimikrobiell aktivitet blir antatt å være et resultat av en mindre fordelaktig kinetikk for det antimikrobielle middel på grunn av reduksjonen av etanol som bærer. Kinetikken for det antimikrobielle middel vil påvirke den hastighet hvorved et anti-mikrobielt middel vil diffundere fra angivelsessystemet og trenge gjennom den dentale plakkmatriks. Avgivelses-systemet for en antimikrobiell blanding bør således gi en fordelaktig kinetikk for det antimikrobielle middel og som vil øke nyttevirkningen, spesielt når en blanding, f .eks. en munnskylleblanding, blir anvendt bare for en kort varighet. Tidligere er det blitt krevet et ganske høyt nivå av etanol for å gi den ønskede antimikrobielle kinetikk, spesielt for blandinger inneholdende antimikrobiell effektive mengder av essensielle oljer.

Det er et betydelig behov for utvikling av orale blandinger, slik som et munnskyllevann, som har et redusert etanolavgivelsessystem med fordelaktig kinetikk for det antimikrobielle middel og hvori de antimikrobielle midler er fullstendig løst slik at blandingen fortsetter å være effektiv til å forebygge dårlig ånde, drepe orale mikrober og den resulterende penetrasjon, reduksjon eller eliminering av plakk og gingivitt.

Tymol er et velkjent antiseptisk middel, også kjent som en essensiell olje som anvendes for sin antimikrobielle aktivitet i flere forskjellige munnskylle-preparater. Spesielt kan tymol anvendes i orale hygieneblandinger slik som munnskyllevann i tilstrekkelige mengder til å gi ønskede gunstige terapeutiske effekter. Munnskyllevann av typen LISTERINE® er et velkjent antiseptisk munnskyllevann som er blitt anvendt av millioner av mennesker i over 100 år og som har vist seg å være effektivt til å drepe mikrober i munnhulen som er ansvarlig for plakk, gingivitt og dårlig ånde. Tymol og andre essensielle olje, slik som metylsalicylat, mentol og eukalyptol er aktive bestanddeler (f .eks. antimikrobielle midler) i antiseptiske munnskyllevann slik som LISTERINE®. Disse oljer oppnår sin nyttevirkning selv om de er tilstede i små mengder. Uten å være begrenset til noen spesiell teori blir det nå antatt at nyttevirkningen og smaken av antiseptiske munnskyllevann slik som Listerine® kan skyldes oppløsningen og avgivelses-kinetikken av disse fire aktive bestanddeler. Oppløsning er også viktig fra et estetisk synspunkt, siden en klar munnskylleløsning ganske sikkert blir foretrukket av forbrukerne fremfor en som er blakket, grumset eller heterogen.

Munnvaskeblandinger inneholdende etanol eller isopropanol eller en blanding av begge er kjent. F.eks. beskriver US patent nr. 3.947.570 en munnvaskeblanding med 0,01 til ca. 1 vekt%, basert på den samlede vekt av blandingen (i det følgende referert til som "% w/w"), av sitronoljesmak, 0 til ca. 25, fortrinnsvis 5 til 24% w/w av en ikke toksisk alkohol slik som isopropanol og etanol, ca. 0,1 til 5% w/w av et ikke-ionisk tensid og 60 til 95% w/w vann. Alkoholen kan være denaturert med smaksmidler, vanligvis i en mengde mellom ca. 1 og 2% av den samlede mengde av alkohol i blandingen. De beskrevne smaksmidler inkluderer anetol, anisolje, laubærolje, benzaldehyd, bergamottolje, bitter mandel-olje, kamfer, cederbladolje, klortymol, kanelaldehyd, kanelolje, sitronellaolje, kløverolje, kulltjære, eukalyptol, eukalyptus-olje, eugenol, guaiacol, lavendelolje, mentol, sennepsolje, peppermyntolje, fenol, fenylsalicylat, furuolje, furunålsolje, rosmarinolje, sassafrasolje, peppermynteolje, akslavendelolje, storaks, timianolje, tymol, tolubalsam, terpentinolje, vintergrønnolje og borsyre.

US patent nr. 5.292.528 vedrører en oral blanding inneholdende 0,001% til 50% w/w av et kvaternært ammoniumsalt av organosilikontypen immobilisert i en vannuløselig fast bærer og minst ett tensid av enten 0,01% tii 15% w/w polyoksyetylen-polypropylen-blokk-kopolymer eller 0,001% til 50% w/w av alkoksyamid. Blandingen kan også inneholde 0,01% til 20% w/w av et fortyknings-middel og fortrinnsvis minst én alkohol valgt fra gruppen bestående av etanol, propanol og isopropanol i en mengde på ca. 0,01 % til 60% w/w. Denne referanse er eksempel på en blanding som inneholder et immobilisert kvaternært ammoniumsalt, klorheksidinglukonat og en blanding av etanol og isopropanol. Denne referanse åpenbarer også at smaksmidler, slik som forskjellige essensielle oljer kan anvendes om ønsket.

US patent nr. 4.132.770 beskriver en munnskylleblanding inneholdende ca. 3 til 9% w/w natriumhydrogenkarbonat, 0 til ca. 20%, fortrinnsvis ca. 5 til 15% w/w av en ikke-toksisk kosmetisk alkohol slik som etanol eller isopropanol, ca. 0,5 til 4,0% w/w av et ikke-ionisk tensid og 60 til 95% w/w vann. Alkoholen vil fortrinnsvis inneholde en smaksolje, slik som den oppført ovenfor, i en mengde på ca. 0,05-0,4% w/w.

US patent 5.302.373 beskriver en konsentrert munnskyllevannformel med 5 til 50% w/w etanol, 2 til 30% w/w alkalimetallhydrogenkarbonat, 0,5 til 30% w/w fuktiggjørende middel og 5 til 35% w/w vann. Blandingen kan også inneholde opp til ca. 3% v/v hydrofil polymer og opp til ca. 5% w/w tensid. Denne referanse åpenbarer at en del av eller hele etanolmengden kan erstattes med en ikke-toksisk kosmetisk enverdig alkohol, slik som isopropanol. Andre eventuelle komponenter som kan være tilstede i blandingen inkluderer bl.a. tymol som baktericid, og smaksmidler slik som oljer av grønnmynte, peppermynte, vintergrønn, sassafras, kløver, salvie, eukalyptus, kanel, sitron, appelsin og metylsalicylat. Disse referanser er ikke eksempler på eller antyder fordelen ved å anvende en C3 til C6 alifatisk alkohol med en antimikrobiell effektiv mengde av en eller flere essensielle oljer.

Andre referanser ifølge tidligere teknologi har bredt beskrevet, men ikke vist eksempler på substitusjon av lavere alkyl en- eller toverdige alkoholer for etanol i forskjellige munnskyllevannformuleringer. F.eks. beskriver US patent nr. 5.256.401 en munnskylleblanding med en vann-alkoholblanding med et vektforhold høyere enn 10:1 og ca. 0,01 til ca. 0,9% w/w av et ikke-kationisk antibakterielt middel, slik som triklosan. Alkoholen kan være en ikke-toksisk en-eller toverdig alkylalkohol, slik som etanol, n-propanol, isopropanol eller propylenglykol, selv om det er gitt eksempel på bare etanol. De foretrukne antimikrobielle midler inkluderer triklosan, fenol, tymol, eugenol, 2,2-metylen-bis(4-klor-6-bromfenol), nerolidol og bisabolol. Anvendelsen av de fenoliske forbindelser er det imidlertid ikke gitt eksempler på. Det er også beskrevet at overflateaktive midler er ønskelige, og at smaksoljer kan anvendes. Det antimikrobielle middel blir løst i en liten mengde alkohol ved anvendelse av lave konsentrasjoner av det antimikrobielle middel i blandingen.

Åpenbart er det fremdeles et behov for en antimikrobiell blanding som har et avgivelsessystem med evne til forbedret kinetikk for det antimikrobielle middel, slik at det kan gi effektiv antimikrobiell behandling selv når varigheten av behandlingen er kort. Dessuten er det et spesielt behov for en etanolfri blanding eller en blanding med redusert etanolinnhold og som er svært virkningsfull til å forebygge dårlig ånde, plakk og tannkjøttsykdom. I tillegg er det behov for slike orale blandinger som både dreper den orale mikroflora som er ansvarlig for disse problemer og renser munnhulen slik at det etterlates en frisk, glatt følelse i munnen.

Den foreliggende oppfinnelse er i bredeste forstand en antimikrobiell blanding inneholdende en alkoholblanding. En foretrukket utførelse av denne oppfinnelse angår en antimikrobiell munnskylleblanding, spesielt en som har et redusert etanolinnhold. De orale blandinger ifølge denne oppfinnelse gir et høyt nivå av nyttevirkning ved forebyggelse av plakk, tannkjøttsykdom og dårlig ånde. Dessuten vil de orale munnskylleblandinger ifølge denne oppfinnelse være klare, estetisk tiltalende produkter.

Det er signifikant at det uventet er blitt oppdaget at antimikrobielle blandinger med alkoholer som har etanol og propanol i blandingen vil resultere i blandinger som har en kinetikk for det antimikrobielle middel som i alt vesentlig er ekvivalent med og endog overlegen sammenlignet med blandinger med etanoliske avgivelsessystemer med et høyt nivå. Dette resultat er høyst uventet siden det ble antatt at diffusjonen av det antimikrobielle middel i blandinger med alkoholer som har en molekylvekt høyere enn etanol ville være langsommere og derved redusere effektiviteten av dette middel. Foretrukne alkoholer er 1-propanol. 1-propanol viser uventet forbedret kinetikk for det antimikrobielle middel sammenlignet med etanoliske avgivelsessystemer.

En første utførelse av denne oppfinnelse er en antimikrobiell blanding omfattende: (a) en essensiell oljekombinasjon av tymol, metylsalisylat, eukalyptol og mentol; (b) en alkoholblanding omfattende etanol og propanol; (c) en poly-(oksyetylen)poly(oksypropylen)blokk-kopolymer i en mengde fra 0,01% til 0,8% vekt/volum; og (d) valgfritt et buffersystem omfattende natriumbenzoat og benzosyre, hvor den antimikrobielle blandingen er vesentlig klar. Den foretrukne propanol er 1-propanol. Bæreren kan være et faststoff eller en væske. Den flytende bærer kan være vandig eller ikke-vandig, og kan inkludere fortyknings-midler eller geleringsmidler for å gi blandingene en spesiell konsistens. Vann og vann/etanolblandinger er den foretrukne bærer.

De antibakterielle blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse gir en uventet høy grad av antiseptisk virkning mot mikroorganismer og spesielt orale mikroorganismer ansvarlige for oral dårlig lukt og oppbygging av plakk og tannsten og de resulterende tannsykdommer og tannkjøttsykdommer som kan bli følgene.

De antimikrobielle blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være lokale eller orale blandinger. Orale blandinger som blir foretrukket, kan velges f.eks. fra gruppen bestående av munnskyllevann, tannpasta, tannpulver, tannkrem, tanntråd, væsker, geler, tyggegummi, fylt gummi med flytende sentrum, tyggegummi med peppermynte, pastiller o.l. Selv om et foretrukket aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse vedrører en antimikrobiell blanding inneholdende 1-propanol og et antimikrobielt middel, skal et spesielt foretrukket aspekt ifølge denne oppfinnelse inkludere en oral blanding, mest fortrinnsvis et munnskyllevann inneholdende en alkoholblanding hvor mengden av 1-propanol er fra 0,2% til 8% v/v og en essensiell oljekombinasjon av tymol, metylsalisylat, eukalyptol og mentol.

De orale blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse har øket antimikrobiell virkning selv med redusert etanolinnhold. Selv om den nøyaktige virkningsmekanisme er ukjent, blir det oppnådd øket antimikrobiell virkning når mindre mengder av tymol og/eller en eller flere andre essensielle oljer (f.eks. eukalyptol, mentol og metylsalicylat) blir kombinert med ca. 0,01% til ca. 30% v/v av propanol. Mer fortrinnsvis anvendes propanolen i en mengde på fra 0,1% til 10% v/v og mest fortrinnsvis fra 0,2% til 8% v/v. Den foretrukne alkohol er 1 - propanol.

Tymol {CH3)2CHC6H3(CH3)OH (isopropyl-m-kresol) er bare svakt løselig i vann, men er løselig i alkohol, og dens tilstedeværelse er en av grunnene til at etanol var nødvendig i de vel etablerte kommersielle munnskyllevann med høyt etanolinnhold slik som LISTERINE®. Metylsalicylat, (C6H4OHCOOCH3), også kjent som vintergrønnolje, gir dessuten smak til munnskyllevannet sammen med sin antimikrobielle funksjon. Eukalyptol (CioH-ibO; cineol) er en terpen-eter og gir en avkjølende, krydderaktig smak og antiseptisk aktivitet. Mentol (CH3C6H9(C3H7)OH; heksahydrotymol) er også bare svakt løselig i alkohol, er ganske flyktig, og gir i tillegg til eventuelle antiseptiske egenskaperen kjølende, kriblende følelse.

I de orale blandinger anvendes de essensielle oljer i mengder som effektivt vil gi antimikrobiell aktivitet i munnhulen. Generelt kan den totale mengde av essensielle oljer som er tilstede i en munnskylleblanding ifølge denne oppfinnelse være fra ca. 0,001% til ca. 0,35% w/v, med ca. 0,16% til ca. 0,28% w/v som foretrukket. Mengder som anvendes i andre orale blandinger og lokale blandinger vil generelt være høyere og kan lett fastsettes av fagfolk på dette område. Blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil inneholde tymol og flere andre essensielle oljer. De ytterligere essensielle oljer er eukalyptol, mentol og metylsalicylat.

Tymol anvendes fortrinnsvis i munnskylleblandingen ifølge denne oppfinnelse i mengder på fra ca. 0,001% til ca. 0,35% w/v og mest fortrinnsvis fra ca. 0,04% til ca. 0,07% w/v. Eukalyptol anvendes fortrinnsvis i mengde på fra ca. 0,001% til ca. 0,2% w/v og mest fortrinnsvis fra ca. 0,085% til ca. 0,10% w/v. Mentol anvendes fortrinnsvis i mengder på fra ca. 0,001% til ca. 0,35% w/v og mest fortrinnsvis fra ca. 0,035% til ca. 0,05% w/v. Metylsalicylat anvendes fortrinnsvis i mengder på fra ca. 0,001% til ca. 0,30% w/v og mest fortrinnsvis fra ca. 0,04% til ca. 0,07% w/v.

Munnskylleblandingene ifølge denne oppfinnelse, inneholdende tymol og andre essensielle oljer som gir effektiv antimikrobiell aktivitet uten tilstedeværelse av andre typer av antimikrobielle midler. F.eks. vil slike blandinger ikke kreve kjente antimikrobielle halogenerte difenyletere, slik som triklosan o.l., for å oppnå effektiv antimikrobiell aktivitet. Andre antimikrobielle midler kan imidlertid være tilstede om ønsket.

Når alkoholen er 1-propanol, kan blandingen anvende en eller flere av de ovenfor beskrevne essensielle oljer, eller hvilket som helst annet antimikrobielt middel som er antimikrobielt effektivt. Slike eksempler på anti-mikrobielle midler inkluderer klorheksidin, kitosan, triklosan, cetylpyridiumklorid, domifenbromid o.l. Mengden av slike antimikrobielle midler som anvendes i blandingen ifølge denne oppfinnelse kan lett bestemmes av fagfolk på dette område. Bæreren for de antimikrobielle blandinger ifølge denne oppfinnelse, og spesielt for blandingene inneholdende de essensielle oljer, kan være et vandig medium. Det vandige medium kan være en vann-alkoholblanding, generelt en vann-etanol-blanding. Alternativt, i tilfelle etanolfrie blandinger, vil det vandige medium være vann. Tidligere krevet de fleste antiseptiske orale munnskylleblandinger, slik som munnskyllevann av typen LISTERINE® et høyt etanolnivå på opp til ca. 27% v/v. Slike etanolnivåer var nødvendige for at de antimikrobielle midler skulle være akseptable effektive i tillegg til å gi et klart, estetisk attraktivt flytende medium. Ganske enkelt å redusere etanolnivået uten å gjøre mer vil resultere i et blakket, mindre effektivt produkt.

Uten å være bundet til noen som helst teori, blir det antatt at etanolen i orale blandinger med høyt etanolinnhold fullstendig vil solubilisere de anti-mikrobielle aktive bestanddeler. Ved å gjøre dette blir de antimikrobielle aktive bestanddeler lettere dispergert gjennom hele løsningen, og det blir oppnådd fordelaktig kinetikk for det antimikrobielle middel til å foreta angrep på de patogene mikrober i hele munnhulen. Nedsettelse av etanolnivået ble antatt skadelig å påvirke kinetikken for det anti-mikrobielle middel.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse ble det imidlertid overraskende og uventet funnet at etanol kan anvendes ved redusert nivå uten å ofre antimikrobiell virkning eller klarhet, dersom den orale blanding, spesielt munnskylleblandingen, også inneholder en propanol. "Redusert nivå" av etanol betyr en mengde av etanol opp til ca. 25% v/v, slik som en mengde på fra ca. 0% v/v til ca. 25% v/v, fortrinnsvis ikke mer enn ca. 22% v/v (f.eks fra ca. 0% til ca. 22% v/v). En fordelaktig mengde av etanol for å forbedre det organoleptiske virkningssignal av munnskylleblandingene ifølge denne oppfinnelse vil være i området fra ca. 20% v/v til ca. 22% v/v, selv om mindre mengder (f.eks. 15% v/v) kan anvendes om ønsket. "Etanol-fri" betyr at blandinger er i alt vesentlig fri for etanol.

Det er også overraskende blitt funnet at den antimikrobielle aktivitet av orale blandinger med redusert alkoholinnhold er lik med, eller bedre enn den anti-mikrobielle aktivitet av orale blandinger med høyt alkoholinnhold (dvs. ca. 27% v/v etanol), når det anvendes propanol og mindre mengder av tensid sammen i blandingene ifølge denne oppfinnelse med redusert alkoholinnhold ifølge denne oppfinnelse.

Et beleilig referansepunkt for måling av antimikrobiell aktivitet er referanse-punktet for munnskyllevann av typen LISTERINE® som inneholder ca. 27% v/v etanol. Som forklart i detalj nedenfor blir den antimikrobielle aktivitet av munnskylleblandingene ifølge denne oppfinnelse uttrykt som "R-faktor". En "R-faktor" er forholdet mellom den tid som er nødvendig for at en oppfinnelsesblanding effektivt skal drepe typiske munnhulemikrober i en in vitro biofilm, og in vitro drepetiden for et standard munnskyllevann med høyt alkoholinnhold. Dersom en blanding f.eks. har en "R-faktor" på 1,0, vil dens in vitro drepetid være den samme som for den for et standard munnskyllevann med høyt alkoholinnhold. Munnskylleblandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse har en R-faktor på mindre enn ca. 1,2 og mest fortrinnsvis mindre enn ca. 1,0.

Overflateaktive midler (tensider) kan anvendes i blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse. De er organiske materialer som hjelper til å dispergere bestanddelene fullstendig gjennom hele løsningen, samt å dispergere preparatet gjennom hele munnhulen. Fortrinnvis vil det anvendte tensid i blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse være et ikke-ionisk tensid eller et anionisk tensid som anvendes i en mengde tilstrekkelig til å hjelpe til å solubilisere de aktive bestanddeler. Med tilstrekkelig mengde menes at tensidet er tilstede i en mengde som effektivt hjelper til med solubiliseringen av og avgivelsessystemets kinetikk for de essensielle oljer.

Dersom det anvendes et ikke-ionisk tensid vil det være å foretrekke å holde vektforholdet av ikke-ionisk tensid til C3-C6 alkohol mindre enn ca. 0,8. Mer fortrinnsvis bør vektforholdet være mindre enn ca. 0,7 og mest fortrinnsvis under ca. 0,6. Vektforholdet av ikke-ionisk tensid til C3-C6 alkohol kan påvirke plakk-penetreringsvirkningen av munnskylleblandingen ifølge denne oppfinnelse. R-faktoren vil generelt avta ettersom det ovennevnte vektforhold går ned.

De benyttede ikke-ioniske tensider velges fra gruppen kjent som poly(oksy-etylen)poly(oksypropylen)-blokk-kopolymerer. Slike kopolymerer er kjent kommersielt som polyoksamerer og fremstilles i et bredt område av strukturer og molekylvekter med varierende innhold av etylenoksyd. Disse ikke-ioniske poloksamerer er ikke-toksiske og akseptable som direkte mattilsetninger. De er stabile og lett dispergerbare i vandige systemer og er forlikelige med en rekke forskjellige formuleringer og andre bestanddeler for orale preparater. Disse tensider bør ha en HLB (hydrofil-lipofUbalanse) på mellom ca. 10 og ca. 30 og fortrinnsvis mellom ca. 10 og ca. 25.

Som eksempel vil ikke-ioniske tensider anvendelige i denne oppfinnelse inkludere følgende poloksamerer:

Generelt vil disse polymerer være tilstede i mengder på fra 0,01% w/v til 0,8% w/v og fortrinnsvis fra ca. 0,01 % til ca. 1,0% w/v. En spesielt foretrukket poloksamer er Poloxamer 407 som er inkorporert i en mengde på 0,01% til 0,8% w/v.

De foretrukne anioniske tensider er valgt fra natriumlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, Tauranol® o.l. Tauranol® er natrium-N-metyl-N-kokoyltaurat tilgjengelig fra Finetex, New Jersey. Generelt vil de anioniske tensider når de anvendes være tilstede i mengder på ca. 0,001% tii ca. 4,0% w/v og fortrinnsvis fra ca. 0,005% til ca. 2,0% w/v.

Tensidet anvendes til å hjelpe til å solubilisere de essensielle oljer og smaksoljer som ellers kan være ikke-løselige i disse vandige systemer på grunn av sitt reduserte etanolinnhold. Tensidene virker også til å dispergere de aktive bestanddeler og smaksstoffer gjennom hele løsningen og gjøre det mulig for blandingene å gi et klart, jevnt utseende som er estetisk mer tiltrekkende.

Den essensielle olje metylsalicylat vil ikke bare gi antimikrobiell aktivitet, men siden den er en vintergrønn smaksolje vil den også addere til de organoleptiske smakstoner og komplementere den smaksmaskerende funksjon av peppermyntoljeblandingen.

Andre smaksoljer kan også tilsettes for ytterligere å modifisere eller forstørre den avkjølende mynteaktige smak av peppermynte, eller redusere eller maskere den skarpe "biting" eller "brenning" av bestanddeler slik som tymol og etanol. Egnede smaksstoffer (og typiske mengder) inkluderer grønnmynteolje (fra ca. 0,001 % w/v til ca. 0,5% w/v), anisolje (fra ca. 0,01 % w/v til ca. 0,2% w/v), benzylalkohol (fra ca. 0,001% w/v til ca. 0,1% w/v) og anetol (fra ca. 0,001% wA/ til ca. 0,5% w/v).

Andre smaksstoffer slik som sitrusoljer, vanilin o.l. kan inkorporeres for å gi ytterligere smaksvariasjoner.

De spesielle smaksoljer og andre smaksforbedrende bestanddeler som anvendes vil variere avhengig av den spesielle smak og følelse som ønskes. Fagfolk på dette området kan velge ut og tilpasse disse typer av bestanddeler for å gi de ønskede resultater.

Ytterligere konvensjonelle komponenter kan tilsettes som i munnskyllevann ifølge tidligere teknologi. Mens noen etanolholdige munnskyllevann har en pH på ca. 7,0, vil reduksjon av etanolnivået kreve tilsetning av sure konserveringsmidler, slik som sorbinsyre eller benzosyre som reduserer pH-nivået. Buffersystemer er da nødvendig for å kontrollere pH av blandingen på optimalt nivå. Dette oppnås vanligvis gjennom tilsetning av en svak syre og dens salt eller en svak base og dens salt. Anvendelige systemer er blitt funnet å være natriumbenzoat og benzosyre i mengder på fra ca. 0,01% til ca. 4,0% w/v, og natriumsitrat og sitronsyre i mengder på fra ca. 0,001 til ca, 0,2% w/v. Fortrinnsvis inkorporeres bufferne i mengder som holder pH-nivået på fra ca. 3,5 til ca. 9,0 og mer fortrinnsvis fra ca.

4,0 til ca. 7,0. Uten å være bundet til noen som helst teori blir det antatt at disse pH-nivåer gir de essensielle oljer et miljø som også maksimerer deres anti-mikrobielle aktivitet.

Andre konvensjonelle bestanddeler kan anvendes i munnskylleblandingene ifølge denne oppfinnelse, innbefattet de som er kjent og anvendt i teknologien. F.eks. kan fuktighetsdannende midler slik som polyetylenglykol tilsettes som et ytterligere solubiliseringsmiddel for smaksoljene og også for å gi tekstur til blandingen. Disse blir inkorporert i mengder på fra ca. 0,3% w/v til ca. 5,0% w/v og øker den glatte munnfølelse av munnskyllevannet når det anvendes og for å gi en forfriskende, fuktig organoleptisk følelse deretter. Glycerol kan inkorporeres i mengder på fra ca. 1,0% w/v til ca. 16,0% w/v og fortrinnsvis i en mengde på ca. 7,5% w/v. Søtemidler slik som aspartam eller natriumsakkarin o.l. kan tilsettes for bedre smak i mengder på fra ca. 0,005% w/v til ca. 1,0% w/v.

Sinkforbindelser kan tilsettes som astringerende middel for en følelse av «antiseptisk rensing» i en mengde på fra ca. 0,0025% w/v til ca. 0,75% w/v. Og selv om munnskylleformuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan formuleres til å være i alt vesentlig klare og fargeløse, blir akseptabelt godkjente matvarefargestoffer fortrinnsvis anvendt for å gi en tiltalende farge til formulering-ene ifølge oppfinnelsen. Disse kan velges fra den lange liste av akseptable matvarefargestoffer og egnede midler for dette formål inkluderer FD&C gult nr. 5, FD&C gult nr. 10 og FD&C grønt nr. 3.

Vann blir tilsatt q.s. til blandingen, og blandingen kan deretter fylles på flasker og emballeres for transport. Den orale blanding ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et munnskyllevann, men kan også om ønsket formuleres som geler, skum, pastaer, aerosoler eller tabletter ved anvendelse av standard formuleringer kjent i teknologien som hensiktsmessige.

Alternativt kan blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres i en tyggegummi, en tyggegummi med flytende sentrum, halvfast, fast eller flytende konsentratform. I slike utførelser tilsettes f.eks. vann til q.s. volumet til den nødvendige totalmengde for et flytende konsentrat. Blandingen kan deretter få vann tilsatt på et senere tidspunkt når den er klar for anvendelse. Slike konsentrater er fordelaktige for lagring og transport.

De orale blandinger ifølge denne oppfinnelse kan også være i alt vesentlig faste eller pastalignende i karakter slik som en dental krem, tannpasta eller et tannputver. Faste eller pastalignende orale preparater inneholder polerende materialer. Typiske polerende materialer er partikkelformige slipematerialer med partikkelstørrelser opp til ca. 20 um. Ikke-begrensede illustrerende eksempler inkluderer: vannuløselig natriummetafosfat, kaliummetafosfat, trikalsiumfosfat, dihydrert kalsiumfosfat, kalsiumpyrofosfat, magnesiumortofosfat, tromagnesium-fosfat, kalsiumkarbonat, aluminiumoksyd, aluminiumsilikat, zirkoniumsilikater, silisiumdioksyd, bentonitt og blandinger derav. Polerende materialer er vanligvis tilstede i en mengde fra ca. 20% til ca. 82 vekt% av det orale preparat. Fortrinnsvis er de tilstede i mengder fra ca. 20% til ca. 75% i tannpasta, og fra ca. 70% til ca. 82% i tannpulver. For tannpasta og dentalkrem vil vanninnholdet være ca. 25% til 50 vekt%.

I klare geler blir det foretrukket et polermiddel av kolloidal silisiumdioksyd og alkalimetall-aluminiumsilikat-komplekser siden de har brytningsindekser nært opp til brytningsindeksene for flytende systemer av geleringsmiddel som vanligvis anvendes i tannpasta.

I de orale blandinger som er tannpasta, dentalkrem eller geler kan bæreren omfatte vann, typisk i en mengde på ca. 10-90 vekt% av blandingen. Polyetylenglykol, propylenglykol, glycerol eller blandinger derav kan også være tilstede som fuktighetsdannende midler eller bindemidter i mengder på ca. 20-25 vekt%. Spesielt fordelaktig flytende bestanddeler omfatter blandinger av vann med polyetylenglykol eller glycerol og propylenglykol. Et geleringsmiddel (fortyknings-middel) innbefattet naturlig eller syntetiske gummier slik som natriumkarboksy-metylcellulose, hydroksy-etylcellulose, metylcellulose o.l. kan anvendes i området fra ca. 0,5-5 vekt%. I en tannpasta, dentalkrem eller gel blir de flytende og faste stoffer proporsjonert til å danne en kremaktig eller gelert masse som lar seg ekstrudere fra en beholder under trykk eller fra en sammentrykkbar tube. Lokale pastaer, kremer og geler kan også formuleres på lignende måte.

Pastaene eller gelene kan også inneholde et overflateaktivt middel som kan være et anionisk, ikke-ionisk eller zwitterionisk tensid (surfactant) i mengder på ca. 0,05-5 vekt%. De anioniske og ikke-ioniske tensider som er egnet, er allerede blitt diskutert ovenfor.

Zwitterioniske overflateaktive midler inkluderer betatner og sulfobetainer. Typiske alkyldimetylbetainer inkluderer decylbetain eller 2-{N-decyl-N,N-dimetyl-aminojacetat, kokobetain, cetylbetain, stearylbetain osv. Amidobetainene inkluderer på lignende måte kokamidoetylbetain, kokamidopropylbetain, lauramidopropylbetain o.l. Disse sulfobetainer har en struktur i likhet med betainene, men har en sulfonatgruppe istedenfor karboksylatgruppen, og inkluderer alkylsulfobetainer, alkylamidosulfo-betainer og alkylaminosulfobetainer.

R-faktor

Biofilmer av mikroorganismen Steptococcus mutans (ATCC nr. 25175) dyrket på rustfrie ståltråder vil simulere tykk, halvt gjennomtrengelig dentalplakk. For formålet med den foreliggende oppfinnelse er en «R-faktor» et beleilig mål for den anti-mikrobielle virkning av munnskylleblandingene ifølge den foreliggende oppfinnelse, som målt ved deres evne til å drepe disse biofilmer. R-faktoren defineres som forholdet mellom (1) den tid i minutter som er nødvendig for at en munnskylleblanding kan drepe S. mutans mikroorganismebiofilmene dyrket in vitro på rustfrie ståltråder, til (2) den tid i minutter som er nødvendig for at en standard munnskylleblanding med høyt etanolinnhold kan drepe lignende biofilmer av den samme mikroorganismen dyrket in vitro på andre identiske rustfrie ståltråder. Disse drepetider blir oppnådd ved en plakk-penetreringsanalyse utviklet av de foreliggende oppfinnere.

Plakk-penetreringsanalyse

Plakk-penetreringsanalysen som anvendes av de foreliggende oppfinnere for å oppnå deres biofilm-kritiske drepetider er en modifisering av den velkjente fremgangsmåte til Tanzer et al., beskrevet eller gitt som referanse i f.eks. Tanzer et al., «Structural requirements of Guanide, Biguanide and Bisbiguanide Agents for Antiplaque Activity,» Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, desember 1977, sidene 721-729; og Tanzer et al. «In Vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplaque Agents,» Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, mars 1979, sidene 408-414.

Munnskylleblandingen med høyt etanolinnhold som anvendes av de foreliggende oppfinnere som standard for deres plakk-penetreringsanalyse inneholder 27% v/v etanol og har sammensetning som vist i følgende tabell 1:

De medier som kreves for plakk-penetreringsanalysen inkluderer sterilt avionisert vann; Letheen Broth (DIFCO); og Jordans komplekse medium (med og uten bromkresolpurpur pH indikator) [se Jordan, H.V. et al., J. Dent. Res. 39:116-123 (1960)]. Kravene til utstyr for analysen inkluderer et stort antall sterile glass-prøverør (f.eks. 13 x 100 mm); prøverørsholdere med plass til flere rekker av prøverør; en autoklav; og Nichrome tråd av rustfritt stål (1,5 x 85 mm). Det er beleilig å feste hver plakk-tråd til en Morton Closure på hvilken som helst passende måte, slik som sveising.

Jordans medium kan fremstilles ved å blande følgende bestanddeler med oppvarming etter behov:

pH justeres til 7,1 med 5N HCI etterfulgt av avkjøling til romtemperatur, om nødvendig. 50 ml fjernes fra satsen og plasseres i en 100 ml kolbe. Jordans medium med pH indikator («gjenvinningsmedium») fremstilles ved å tilsette 1 ml av en 1% bromkresolpurpur lagerløsning (dvs. 0,1 g bromkresolpurpur i 10 ml destillert vann) til 1 liter av Jordans medium.

Kulturen for analysen fremstilles som følger. Etter mottak blir ATCC-kulturen rehydrert og subdyrket ifølge retningslinjene levert av the American Type Culture Collection. Subkulturen blir utstrøket for renhet på hjerne-hjerte-infusjonsagar (DIFCO) og inokulert i 100 ml steril BHI. Agarplatene blir undersøkt for renhet etter 14-18 timer. Om aksepterbart blir 11 ml steril glycerol tilsatt til BHI-kulturen, omvirvlet og deretter oppdelt i 1,8 ml fryserør. Kulturene lagres deretter ved -80°C.

Fire dager før en analyse blir et frossent glass tint og tilsatt til den lille, 100 ml kolbe inneholdende 50 ml av Jordans medium for å starte kulturene som anvendes for biofilmanalysen. Etter 14-18 timer blir innholdet av den lille kolben dekantert aseptisk over i 2 liter av Jordans medium. Det resulterende inokulerte medium blir deretter aseptisk dispensert, i 5,0 ml porsjoner, i et antall av tomme sterile prøverør, idet hvert rør har en Morton kapsel utstyrt med en plakk-tråd. De inokulerte rør inkuberes deretter anerobt over natten (dvs. 14-16 timer) ved 37°C.

Antallet prøverør vil variere avhengig av antallet av forskjellige munnskylle-prøver som blir testet, men det vil være beleilig å beskrive en analyse av et standard munnskyllevann med høyt etanolinnhold og fire munnskylleprøver med redusert etanolinnhold, som krever holdere som hver har plass til 75 prøverør (dvs. fem rekker med femten rør, idet hver rekke omfatter fem sett med tre rør hver). Det første sett av tre rør i hver rekke er vanligvis reservert for standard munnskyllevann med høyt etanol, med de påfølgende fire sett med tre rør hver i samme rekke, reservert for de fire prøver med redusert etanol. Det er tre rør i hvert sett fordi hver analyse gjennomføres i triplikat.

Etter inkubering over natten blir plakk-trådene deretter overført til friskt Jordans medium i 75 rør (i en annen holder) og igjen inkubert anerobt i 24 timer ved 37°C. Denne fremgangsmåte gjentas en gang til. Plakk-trådene blir således dyrket i 3 dager, med to overføringer etter den første inokulering.

På den tredje dag, rett før analysen, forberedes fem ytterligere stativ (hvert inne-holdende 75 sterile prøverør): et første (analyse) stativ med prøverør som hvert inneholder 6 ml av prøven av munnskyllevann; et andre (vann) stativ med prøverør som hvert inneholder 6 ml sterilt avionisert vann; det tredje og fjerde stativ med prøverør som hvert inneholder 6 ml av Letheen substraskylling; og et femte stativ med prøverør som hvert inneholder 5 ml av Jordans gjenvinningsmedium. Det vil være beleilig om stativene er merket med prøveserienes identitet og tid (etter rekke).

Analysefremgangsmåte:

Hver analyse vil involvere triplikattesting på tidspunkter adskilt med intervaller på 1 minutt, f.eks. ved 2, 3, 4, 5 og 6 minutter munnskyllevann-behandling. Den første (eller nederste) rekke av hvert stativ tilsvarer den første testtid, og de påfølgende fire rekker tilsvarer henholdsvis de neste fire testtider. Den nøyaktige tid for eksponering av plakk-trådene for prøvene av munnskyllevann kan varieres ifølge tykkelsen av «plakkene». Ideelt vil eksponeringstiden resultere i positiv mikroorganismevekst i de første en eller to prøvetakings-intervaller av kontrollgruppen med høyt etanolinnhold (dvs. den første og andre rekke) og ingen vekst deretter. Etablering av nedre og øvre grenser for eksponering som er nødvendig for fullstendig dreping av kontrollmunnskylle-vannet, tillater en nøyaktig sammenligning av de fire prøver av munnskyllevann med denne kontroll. Eksponering for munnskyllevann finner sted i et 37° New Brunswick rystevannbad (rystehastighet 3) og kan innrettes slik at de fem tidspunkter kjøres samtidig, men med tilstrekkelig tid til å tillate nøyaktig timing og håndtering. (1) For å starte analysen overføres en rekke av plakk-tråder til den første (nedre) rekke av rør i stativet inneholdende 6 ml sterilt vann. Etterlates på stedet i 2 minutter. Gjentas for de neste fire rekker av plakk-tråder. (2) Etter vannskyllingen overføres hver rekke av plakk-tråder til den hensiktsmessige tilsvarende rekke av rør i stativet inneholdende 6 ml av testmunn-skyllevann. Hver rekke av plakk-tråder etterlates på stedet, med rysting i

37° vannbad, for sin behandlings-(eksponering)-tid; dvs. at rekkene av plakk-tråder fjernes i rekkefølge på fem forhåndsvalgte tidspunkter slik at hver påfølgende rekke av plakk-tråder blir eksponert for et munnskyllevann for gradvis lengre tidsrom (f.eks. 2, 3, 4, 5 og 6 minutter; individuell timing

kan variere ifølge anslått «plakk»-tykkelse).

(3) For hver rekke av plakk-tråder, ved slutten av behandlingsperioden, fjernes rekken umiddelbart og plasseres i den hensiktsmessige tilsvarende rekke i det første stativ med 6 ml Letheen-substratnøytralisering/skyllerør. Hver rekke av tråder etterlates i dette substrat i 5 minutter og overføres deretter til den hensiktsmessige tilsvarende rekke i det andre stativ med 6 ml eller

fin substratskyllerør.

(4) Ved slutten av den andre Letheen-substratskylling fjernes hver rekke av plakk-tråder og plasseres i den hensiktsmessige tilsvarende rekke i stativet med 6 ml Jordans gjenvinningsmedtum (med bromkresolpurpur). Det

inkuberes anerobt i 48 timer ved 37°C.

(5) Det avleses for vekst (+) eller ingen vekst (-) etter 48 timer. Positiv vekst blir angitt ved en fargeforandring fra purpur til gult (dvs. dersom mikroorganismen fremdeles er levedyktig vil den produsere en syre som forårsake r f argeforandringen); positiv vekt blir ofte ledsaget av en økning i substratets turbiditet.

Bestemmelse av kritiske drepetider og R-faktor:

Siden hver prøve av munnskyllevann er lokalisert i det samme sett av tre rør i hver rekke av stativet, kan man bestemme den kritiske tid som er nødvendig for at prøven fullstendig skal drepe mikroorganismen ved å observere det punkt (front til bakside eller bunn til topp, ettersom tilfellet kan være) hvorved fargen på Jordans gjenvinningsmediet forandret seg fra gul til purpur. Den kritiske drepetid for hvilken som helst prøve, dividert med den kritiske drepetid for kontrollmunn-skyllevannet i den samme rekke, gir R-faktoren for denne prøven.

Tabell 2 nedenfor sammenfatter en statistisk skala utviklet av de foreliggende oppfinnere og som relaterer den observerte forandring fra vekst (+) til ingen vekst (-) til kritiske drepetider. Som vist f.eks. i den første rekke av tabell 2, hvor den observerte tilstand forandres fra vekst (kontinuerlige +'er) til ingen vekst (kontinuerlige -'er) («ingen anomali»), bestemmes den kritiske drepetid ved å addere 0,50 minutter til den tid hvorved den siste vekstobservasjon (+) ble gjort. Resten av tabell 2 viser hvordan kritiske drepetider blir bestemt for forskjellige observerte vekst/ingen vekstintervaller mellom kontinuerlige vekstsegmenter og kontinuerlige ingen-vekstsegmenter.

Ved hjelp av ytterligere eksempler betraktes eksemplene på vekst/ingen-vekstsekvenser og deres assosierte kritiske drepetider i tabell 3. I den første rekke av tabell 3 var det ingen anomali mellom kontinuerlige +'er og kontinuerlige

-'er; CKT (ifølge tabell 2) er følgelig = 4,0 + 0,5 = 4,5 minutter (dvs. at dreping foregikk et sted mellom 4,0 og 5,0 minutter). I den andre rekke av tabell 3 vil

intervallet mellom kontinuerlige +'er og kontinuerlige -'er være -+; CKT (ifølge tabell 2) vil derfor være = 2,0 + 1,5 = 3,5 minutter.

Når det gjelder rekkene 3 og 4 i tabell 3, er det klart at det ikke ble oppnådd noe sluttpunkt. Det blir antatt her at dreping vil foregå ved henholdsvis et punkt senere enn 6,5 minutter (>6,5) eller mye tidligere enn 2,0 minutter (<2,0).

Rekke 5 (tabell 3) er et eksempel hvor drepeskalaen er avhengig av verdiene som er lokalisert til venstre for den siste + og til høyre for den første -. For dette spesielle eksempel vil CKT være = 2,0 + 1,1 =3,1 minutter (ifølge tabell 2).

Følgende eksempler er gitt for å illustrere den foreliggende oppfinnelse og dens fordeler. Gjennom alle eksemplene er alle prosentsatser angitt som % w/v unntatt hvor det er bemerket (f.eks. er etanol og propanolinnhold angitt som % v/v).

Eksempel 1

En munnskylleblanding med redusert etanolinnhold ble fremstilt med følgende komponenter i drikkevann.

Blandingen ble fremstilt ved å tilsette de essensielle oljer (tymol, mentol, metylsalicylat og eukalyptol), Poloxamer 407 og benzosyre til etanol etterfulgt av tilsetning av 250 ml drikkevann. Til denne blanding ble tilsatt sorbitol, karamell, natriumsitrat og sitronsyre. Blandingen ble fortynnet til 100 ml med drikkevann.

Eksempel 2

En munnskylleblanding med redusert etanolinnhold ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, med det unntak at blandingen inneholdt 0,50% v/v 1-propanol.

Eksempel 3

Det ble fremstilt en munnskylleblanding med redusert etanolinnhold på samme måte som i eksempel 1, med det unntak at blandingen inneholdt 1,0% v/v 1 -propanol.

Eksempel 4

Det ble fremstilt en munnskylleblanding med redusert etanolinnhold på samme måte som i eksempel 1 med det unntak at blandingen inneholdt 0,15% v/v Poloxamer 407.

Eksempel 5

Det ble fremstilt en munnskylleblanding med redusert etanolinnhold på samme måte som i eksempel 4, med det unntak at blandingen inneholdt 0,50% v/v 1 -propanol.

Eksempel 6

Det ble fremstilt en munnskylleblanding med redusert etanolinnhold på samme måte som i eksempel 4, med det unntak at blandingen inneholdt 1,0% v/v 1-propanol.

Sammenligningseksempel 1

Det ble fremstilt en munnskylleblanding på en måte i likhet med eksempel 2, med det unntak at ingen essensielle oljer ble tilsatt.

Sammenligningseksempel 2

Det ble fremstilt en munnskylleblanding på en måte i likhet med eksempel 3, med det unntak at ingen essensielle oljer ble tilsatt.

Blandingene i eksemplene 1-6, sammenligningseksemplene 1-2 og «Cool Mint» munnskylleproduktet av kvalitet LISTERINE® (inneholdende tymol og andre essensielle oljer, 21,6% w/v etanol, 17,5% w/v sorbitol og 0,16-0,20% w/v anetol) ble testet ved den tidligere beskrevne plakk-penetrasjonsanalyse sammen med munnskyllevannet med høyt etanolinnhold beskrevet i tabell 1. De oppnådde resultater er fremsatt i tabell 4.

R-faktor-resultatene vist i tabell 4 illustrerer at blandingene med redusert etanolinnhold {ca. 22% v/v) ifølge denne oppfinnelse gir signifikant plakk-penetrasjonsvirkning sammenlignet med en blanding med høyt etanolinnhold (26,9% v/v) og som anvender den samme mengde antimikrobielle midler av essensielle oljer. Resultatene viser også at den antimikrobielle yteevne forbedret seg ettersom vektforholdet av Poloxamer 407 tensid til propanol gikk ned, og at blandinger med redusert alkoholinnhold og med et tensid til propanol-vektforhold på ca. 0,4 eller mindre var i alt vesentlig ekvivalente i plakk-penetrasjonsvirkning med en blanding med høyt alkoholinnhold.

Sammenligningseksempel 3

Det ble fremstilt en munnskylleblanding på en måte i likhet med eksempel 1, med det unntak at det ikke ble tilsatt noe 1 -propanol.

Sammenligningseksempel 4

Det ble fremstilt en munnskylleblanding på en måte i likhet med eksempel 4, med det unntak at det ikke ble tilsatt noe 1-propanol.

Munnskylleblandingen i eksemplene 1-6, sammenligningseksemplene 1-4, munnskyllevannet med høyt etanolinnhold beskrevet i tabell 1, «Coolmint» LISTERINE® og en steril vannkontroll ble evaluert for drepekinetikk (w/serum) mot Staphylococcus aureus (ATCC nr. 6538), Lactobacillus casei (ATCC nr. 4646) og Candida alibicans (ATCC nr. 18804) ved anvendelse av protokollen til the American Dental Association. Testresultatene er fremsatt i tabell 5 nedenfor.

Testresultatene illustrert i tabell 5 viser betydningen av å kombinere antimikrobielt effektive mengder av essensielle oljer med 1 -propanol, spesielt ved et relativt lavt vektforhold av tensid til 1 -propanol, for å oppnå de svært effektive antimikrobielle munnskyileblandinger med redusert alkoholinnhold ifølge denne oppfinnelse.

Claims

1. Antimikrobiell blanding, karakterisert ved(a) en essensiell oljekombinasjon av tymol, metylsalisylat, eukalyptol og mentol, (b) en alkoholblanding omfattende etanol og propanol, (c) en poly(oksyetylen)poly(oksypropylen)blokk-kopolymer i en mengde fra 0,01% til 0,8% vekt/volum, og (d) valgfritt et buffersystem omfattende natriumbenzoat og benzosyre, hvor den antimikrobielle blandingen er vesentlig klar.

2. Antimikrobiell blanding ifølge krav 1, karakterisert ved at propanolen er 1-propanol.

3. Antimikrobiell blanding ifølge krav 2, karakterisert ved at mengden av 1 -propanol er fra 0,2% til 8% v/v.