JP4171406B2 - 歯周病予防又は治療用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、歯肉の炎症に対する抗炎症効果が高く、歯周病の予防や治療効果に優れる組成物に関する。

歯周病は、作用因子、環境、宿主等からなる多因性疾患である。この予防や治療を目的として、例えば、局所的作用因子を対象にして、歯周病原細菌の殺菌、歯周組織の血流改善、組織賦活、炎症改善、出血防止等を目的としたトラネキサム酸、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、リゾチーム、塩化ナトリウム、ジヒドロコレステロール、β−グリチルレチン酸等の薬効成分が使用されている。しかしながら、歯周病の病巣部では歯周病原細菌は、バイオフィルムを形成することで殺菌・抗菌剤に対する抵抗力を有しており、これらの薬効成分を用いても歯周病の予防治療効果は不充分であった（非特許文献１）。

そこで従来より、油溶性の殺菌剤を口腔内へ滞留させるべく検討されている（特許文献１）が、バイオフィルムにより効果が減じたり、歯周病原細菌の殺菌だけでは宿主への作用がないことから歯肉の炎症に対する抗炎症効果が低いことなどから、歯周病の予防治療効果は充分でなかった。

一方、特定のナフタレン誘導体（リグナン類）やこれらを含有するメギ科ポドフィルム属、セリ科ノトプテリジウム属、ヒノキ科アスナロ属の植物抽出物は骨疾患の予防や治療効果を有すること（特許文献２、３）、アスナロ抽出物が細胞接着抑制効果を有することが知られている（特許文献４）が、バイオフィルムが存在する歯肉における抗炎症効果については不明であった。また、アスナロ属植物の抽出物がう蝕の原因菌とされるストレプトコッカス ミュータンスに対して抗菌作用を示すことは知られているが（特許文献５）が歯周病の予防治療効果については知られていない。

the Quintessence １６巻、１１号、２６２９〜２６４０頁、１９９７年 特開平２−２８８８１９号公報 特開平６−３４０５２８号公報 特開平６−３４０５４２号公報 特開平９−３１５９９１号公報 特開昭６３−２３８０１４号公報

本発明の目的は、バイオフィルムを形成している歯周病原細菌により誘発される歯周病に対して、歯肉の炎症に対する抗炎症効果が高く、歯周病予防治療効果の優れた組成物を提供することにある。

本発明者は、特定のリグナン類またはこれを含有する植物抽出物が歯肉の炎症に対する抗炎症効果を有することを見出し、更に検討した結果炭素数８〜１８の極性油との併用がバイオフィルムの存在下でも歯肉の炎症に対する抗炎症効果を飛躍的に高めて歯周病の予防治療に極めて有効であることを見出した。

すなわち、本発明は、次式（１）

（式中、Ｒ¹は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、水酸基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す。）で表されるリグナン類又は当該リグナン類を含有する植物抽出物及び炭素数８〜１８の極性油を含有する歯周病予防又は治療用組成物を提供するものである。

本発明の組成物は、短期間で歯周病を軽減改善でき、歯周病予防治療効果に優れる。

本発明で使用するリグナン類は、前記式（１）で表されるものである。式（１）中、炭素数１〜１０のアルキル基とは直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシイソブチル基、ヒドロキシｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、ヒドロキシノニル基、ヒドロキシデシル基等を挙げることができる。また炭素数１〜１０のアルコキシ基とは直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等を挙げることができる。

式（１）中、Ｒ²としては水素原子、水酸基又は炭素数１〜３のアルコキシ基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵としては、水酸基又は炭素数１〜３のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。

本発明で使用する式（１）のリグナン類の具体例としては、α−ペルタチン、β−ペルタチン、デオキシ−β−ペルタチン、β−ペルタチン メチルエーテル、ポドフィロトキシン、デソキシポドフィロトキシン、４’−デメチルポドフィロトキシン等が挙げられる。このうち、α−ペルタチン、β−ペルタチン、デオキシ−β−ペルタチン、β−ペルタチンＡメチルエーテルが好ましい。ここで式（１）のリグナン類は、歯肉の細胞においてバイオフィルム中の細菌からのＬＰＳなどの刺激物質により誘導されるＩＬ−１などの炎症性サイトカインの産生を抑えることで抗炎症効果を発揮するものと考えられる。

式（１）で表されるリグナン類は、文献記載の方法（Natural Product Report, 183-185(1995)、Tetrahedron Lett. 2759-2762(1969)、Chem. Pharm. Bull. 18(6)1150-1155(1972)等）により合成することもできる。

本発明で使用する植物抽出物としては、前記式（１）のリグナン類を含有していれば特に制限されないが、ヒノキ科アスナロ属、メギ科ポドフィルム属及びセリ科ノトプテリジウム属から選ばれる１種又は２種以上の植物の抽出物が好ましい。当該ヒノキ科アスナロ属植物の抽出物は、ヒノキ科のアスナロ（Thujopsis dolabrata）の葉部や小枝部等から、メギ科ポドフィルム属植物の抽出物は、ポドフィルム・ペルタタム（Podophyllum Peltatum）、ポドフィルム・エモディ（Podophyllum emodi）、ミヤオソウ（Podophyllum pleianthum）、ポドフィルム・ベルシピレ（Podophyllum versipelle）の根茎部等から、セリ科ノトプテリジウム属の植物の抽出物は、漢方名・羌活（Notopterygium insisum）、同・寛葉羌活（Notopterygium forbesii）、同・川羌活（Notopterygium franchetii）の根茎部等から抽出されるものが好ましい。

本発明で使用する前記の植物抽出物は、葉部や小枝部や根茎部等（以下「原体」と称する）を乾燥又は乾燥することなく粉砕した後、常温下又は加温下で溶剤により、又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得ることができる。なお、本発明における植物抽出物としては、各種溶媒抽出液又はその希釈液、濃縮液もしくは乾燥末が好ましい。

ここで溶媒抽出物は、原体又はその乾燥末を水、有機溶媒（石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；アセトン等のケトン類；ピリジン等の塩基性溶媒；ブタノール、プロパノール、エタノール、メタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の一価又は多価アルコール系溶媒など）、水性アルコール等を用い、通常３〜７０℃で抽出処理することにより得られる。

原体からの好ましい具体的抽出例としては、乾燥粉砕物100ｇをエタノール１リットルに浸漬し、室温で時々撹拌しながら７日間抽出を行い、得られた抽出液をろ過し、ろ液を５℃で３日間静置した後、再度ろ過して上澄みを得る方法が挙げられる。

得られた植物抽出物は、そのまま、又は希釈、濃縮もしくは凍結乾燥した後、粉末状又はペースト状に調製し、適宜製剤化して用いることができる。また、更に必要により活性炭等を用いて脱臭、脱色等の精製処理を施してから用いることもできる。

本発明で使用される式（１）のリグナン類は、本発明の組成物中に０．００００１〜２重量％、さらに０．０００１〜１重量％、特に０．００１〜０．５重量％含有させるのが好ましい。一般的な方法で調製した前記植物抽出物の中には、式（１）のリグナン類を０．０００１〜１０重量％含有することから、前記植物抽出物は、本発明の組成物中に０．０００１〜９０重量％、さらに０．００１〜５０重量％、特に０．０１〜５重量％含有させるのが好ましい。

本発明に使用される炭素数８〜１８の極性油としては、特に限定されるものではないが、テルペンアルコール類、セスキテルペンアルコール類、ハロゲン化ジフェニルアルコール類などは、バイオフィルムへの浸透性や抗菌性が高いなどの観点から好ましい。

具体的に例示すると、テルペンアルコール類としては、メントール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、オイゲノール、シネオール等が挙げられ、セスキテルペンアルコール類としては、ターメロール、ビスクモール、パチョリアルコール、ファルネソール、セドロール等が挙げられ、ハロゲン化ジフェニルアルコールとしては、トリクロサン（２，４，４’トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）、２，２−メチレンビス（４−クロロー６−ブロモフェノール）等が挙げられ、その他としては、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等が挙げられる。これらの中でも抗菌性も高いメントール、イソプロピルメチルフェノール、トリクロサンがより好ましく、嗜好性も向上させるメントールが特に好ましい。

ここで、本発明に使用されるメントールとしては、合成されたｌ−メントールやｄｌ−メントール、あるいはハッカ油、スペアミント油、ペパーミント油などメントールを含有する天然精油をそのまま用いることもできる。

炭素数８〜１８の極性油は、本発明の組成物中に０．００１〜１０重量％、さらに０．００５〜５重量％、特に０．０１〜２．５重量％含有させるのが好ましい。

本発明の組成物においては、歯周病原細菌バイオフィルムが形成されていても歯肉の炎症に対する抗炎症効果も高めるという点から、式（１）のリグナン類：炭素数８〜１８の極性油の含有比（重量比）が１：１００００〜１０：１であることが好ましく、１：１０００〜１：１が特に好ましい。

炭素数８〜１８の極性油は水に対して溶けにくいため、水を含有する組成物に製剤化する場合は、溶解を促進するために、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸等のアニオン界面活性剤やショ糖脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の非イオン界面活性剤を併用することが好ましい。炭素数８〜１８の極性油と界面活性剤の配合比は、１：５０〜１０：１であることが好ましい。

本発明の組成物は、式（１）のリグナン類またはこれを含有する植物抽出物、炭素数８〜１８の極性油の他に、通常の口腔用組成物に配合される成分を用いることで、軟膏、練歯磨剤、液体歯磨剤、洗口剤、口腔用パスタ、歯ぐきマッサージクリーム等の態様にすることができる。また、本発明の他の成分としては、上記の口腔用組成物の種類、使用目的等に応じて通常使用される適宜な成分が配合され得る。

使用目的に応じて適量使用される成分のうち、特に配合が好ましい成分としては、バイオフィルム除去するプラークコントロールによる相乗効果が期待される炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、第２リン酸カルシウム・２水和物、第２リン酸カルシウム（無水物）、アルミナ等の研磨剤や塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化デカリニウム等の殺菌剤が挙げられる。更に、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、グリチルリチン酸ジカリウム、β−グリチルレチン酸、ジヒドロコレステロール、塩化リゾチーム、酢酸トコフェロール等の抗炎症剤も挙げられる。また、歯の脱灰抑制や再石灰化促進のために、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム等のフッ化物を用いることができる。

賦形剤や粘結剤として、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリカゲル、ゲル化炭化水素（流動パラフィンをポリエチレン樹脂でゲル化したもの）、ワセリン等を配合することが好ましい。

その他、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、パラチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の湿潤剤やパラベン類、安息香酸ナトリウム等の防腐剤や香料を適宜配合することが好ましい。

表１の実施例１、２および比較例１〜３の歯肉塗布剤を製造した。ここで、アスナロエキスは、アスナロの小枝の粉砕物から１０倍量のエタノールを溶媒にして抽出した後に溶媒を留去したものであり、β−ペルタチンを0.7重量％、デオキシ−β−ペルタチンを0.3重量％、β−ペルタチンＡメチルエーテルを0.8重量％含有する。

歯周病に対する効果
歯周病に対する効果の試験は、被検体の投与手段を、より使用実態に近い塗布法で行った。すなわち、歯周病を有する男性５名を被験者に選び、表１の歯肉塗布剤から選ばれるいずれか０．５ｇを、朝夕１２時間毎に歯ぐきに塗布した。その後、２週間あけた後、他の歯肉塗布剤を用いて同様に試験を繰り返した。歯ぐきの状態を触診及び視診により診断し、次の評価基準により指数化し、評価基準２の部位数を比較した。この試験に際しては、バイオフィルム除去のためにスケーリング等の操作は行なわなかった。

評価基準０：炎症なし。
評価基準１：軽度の炎症−歯肉の色調と表面の形態のわずかな変化あり。
評価基準２：中等度の炎症−中等度の歯肉表面の光沢、発赤、浮腫、及び腫脹。圧迫による出血あり。
評価基準３：重度の炎症−著しい発赤と腫脹、突発性出血の傾向、及び潰瘍あり。

表１に使用試験の結果を示すが、本発明の実施例１および実施例２は、短期間で顕著な歯周病改善効果を認めた。これらは、試験開始前に評価点２の炎症が認められた部位が、塗布開始７日目にはすべて評価点１以下に改善されたことから、特に中程度及び重度の炎症に対して顕著な歯周病改善効果があると考えられる。ここで、式（１）のリグナン類だけでも抗炎症効果が認められたが、極性油であるメントールとの併用効果が顕著であるのは、バイオフィルムや歯肉の炎症部位への浸透性が高まったためと考えられる。また、この歯周病改善効果は、式（１）のリグナン類又は炭素数８〜１８の極性油単独の効果に比べて極めて顕著であり、これらの成分が相乗的に作用していることは明らかである。式（１）のリグナン類は、転写系のＮＦ−κＢの活性化を阻害することでＩＬ−１などの炎症性サイトカインの産生を抑える作用が推測されていることから、歯肉の炎症部位へ浸透したことで、中程度及び重度の炎症に対しても顕著な歯周病改善効果を発揮したと考えられる。

表２の実施例３の歯ぐきマッサージクリームを製造した。ここで、アスナロエキスは実施例２と同一のものを用いた。この歯ぐきマッサージクリームは、顕著な歯周病改善効果を有していた。

表３の実施例４の洗口剤を製造した。ここで、アスナロ抽出液はアスナロの枝葉を１０倍量の５０％エタノール水溶液を溶媒にして抽出したものであり、使用したペパーミント油のｌ−メントール含有率は４５重量％であった。

表４の実施例５の練歯磨剤を製造した。ここで、アスナロ抽出液は実施例４と同一のものを用いた。

表５の実施例６の練歯磨剤を製造した。ここで、アスナロ抽出液は実施例４と同一のものを用いた。

Claims (3)

1. 次の式（１）
   

   

   
   （式中、Ｒ ¹ は水素原子又は水酸基を示し、Ｒ ² 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は同一又は異なって水素原子、水酸基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基又は炭素数１〜１０のアルコキシ基を示す。）で表されるリグナン類を含有するヒノキ科アスナロ属植物の抽出物及びメントールを含有する歯周病予防又は治療用組成物。
2. 前記リグナン類とメントールの含有比（重量比）が１：１００００〜１０：１である請求項１記載の歯周病予防又は治療用組成物。
3. さらにアニオン界面活性剤又は非イオン界面活性剤を含有する請求項１又は２記載の歯周病予防又は治療用組成物。