CZ102398A3

CZ102398A3 - Antimikrobiální prostředek obsahující alkohol se třemi až šesti atomy uhlíku

Info

Publication number: CZ102398A3
Application number: CZ981023A
Authority: CZ
Inventors: Pauline C. Pan; Edward James Carlin; Robert Michael Buch; Frank Anthony Volpe; Alain Martin
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-10
Publication date: 1998-11-11
Also published as: AU7263196A; ATE287694T1; JP4166826B2; AU714067B2; HUP9802533A2; HUP9802533A3; WO1997013495A1; NO981637D0; EE9800110A; BG102383A; RO118369B1; EP0854702A1; EA001429B1; BG62635B1; IS4704A; JPH11514355A; PT854702E; NZ319974A; BR9605564A; BR9605564B1

Description

Oblast techniky:

Vynález se týká obecně antimikrobiálních kompozicí obsahujících Cj_galkohol, a konkrétné orálních kompozicí, kterými jsou, ale neomezují se na ně, kapaliny, pasty a gely pro prevenci a eliminaci nepříjemného dechu, stejné jako redukci mikroorganismů v ústech, které jsou zodpovědné za rozvoj zubního plaku, zánětu dásní a rozpadání zubů. Výhodné provedeni podle vynálezu se týká ústní vody, obsahující Cj-galkohol. se sníženým obsahem ethanolu nebo bez ethanolu, která je účinná při předcházení těchto problémů

Dosavadní stav techniky;

Účinnost mikrobiálního prostředku závisí na schopnosti prostředku dodat antimikrobiální činidlo (činidla), v něm obsažené, do požadovaného mikrobiálního cíle (cílů). Tak je tomu zejména u antimikrobiálních prostředků, kde je doba působení antimikrobiálního činidla na cílové mikroby obecně krátkého trvání.

Orální prostředky, jako je ústní voda, používají lidé po mnoho let pro prevenci nepřijemnéhpo dechu a ke snížení počtu mikrobů a jiných mikroorganismů v ústech, které jsou zodpovědné nejen za nepříjemný dech, ale také za rozpadáni zubů, za plak a choroby dásně, jako je zánět dásní a periodontitida. Proto byly antiseptické ústní vody v minulosti označovány, že čistí ústní dutinu, poskytují svěží dech a usmrcují patogenní mikroby.

»* * ·

Nejdůležitější antiseptická ústní voda vždy obsahovala ethanol, v množství 26,9 7. objemových vztaženo na celkový objem ústní vody (dále se bude označovat jako 7. obj./obj ). Ethanol se používá jednak jako dodávací vehikulun, jednak jako rozpouštědlo, v němž se mohou účinné složky.

barvicí př i sady, ochucovaci oleje a podobné, rozpustit, a potom dispergovat do roztoku. Ethanol rovněž zvyšuje organoleptické vjemy ochucovacího oleje.

Avšak použ i t í velkých množství ethanolu zákazníky ve zdravotnických výrobcích bylo nedávno napadnuto celkového zdravotního hlediska.

Pouhé snížení obsahu ethanolu složeních ústních vod má podstatné nevýhody. Bylo zjištěno.

že nižší množství ethanolu má za následek nejen nižší rozpustnost účinných a dalších složek v prostředku, ale dochází rovněž k výraznému snížení schopnosti prostředku usmrcovat orální mikroorganismy, zodpovědné za nepříjemný dech, plak a choroby dásní. Má se za to. že ztráta antimikrcbiální aktivity příznivé kinětiky antimikrobiálního činidla díky redukci ethanolu jako vehikula.

Kinetika antimikrobiálního činidla □vlívňuje rychlost, při níž antimikrobiální činidlo difunduje z dodávacího systému a proniká dentální matricí plaku.

Proto by měl dodávací systém v antimikrobiálním prostředku poskytovat ke zlepšeni účinnosti příznivou kinetiku antimikrobiálního činidla.

ejména tehdy.

pokud se prostředek, například ústní voda, aplikuje pouze po krátkou dobu.

Proto byly vyžadovány poměrně vysoké hladiny ethanolu pro umožnění potřebné antimikrobiálni kinetiky, zejména u pros t ředků, obsahu jících antimikrobiálně účinná množství esenciálních olejů.

Existovala velká potřeba rozvoje orálních prostředků, jako jsou ústní vody, s podávacim systémem se sníženým obsahem ethanolu, s příznivou kinetikou antimikrobiálního činidla, a v nichž by byly * * * * ‘ ' * « · » * · * »· f ·· · ♦ antimikrobiální látky zcela rozpuštěny, tak, že by byl prostředek účinný při prevenci nepříjemného dechu, usmrcováni orálních mikrobů a ve výsledném pronikání, sníženi nebo omezení plaku a zánětu dásní.

Velmi známou antiseptickou látkou je tymol, známý rovněž jako esenciální olej (silice), který se používá pro své antimikrobiální působení v řadě různých ústních přípravků konkrétně se může tymol používat v prostředcích ústní hygieny, jako jsou ústní výplachy v dostatečných množstvích k poskytnuti požadovaných léčebných účinků LISTERIN®-hromadně vyráběný léčivý přípravek- ústní voda je velmi dobře známá antiseptickán ústní voda, která byla používána miliony lidí v průběhu sta let. a byla vyzkoušena jako účinná při usmrcováni mikrobů v ústní dutině, zodpovědných za plak, zánět dásní a nepříjemný dech. Tymol a další esence, jako je methylsalicylát, mentol a eukalypt, jsou účinnými složkami (například antímikrobiálních prostředků) v antiseptických přípravcích pro výplach úst, jako je LISTERIN®. Tyto silice působí, i když jsou přítomny v malých množstvích. Bez omezení jakoukoliv konkrétní teorii má se za to, že účinek a chut antiseptických ústních vod (kloktadel), jako je LISTERIN®, nastávají díky rozpuštěni a kinetice dodáváni těchto čtyř aktivních složek Rozpouštěni je rovněž důležité z estetického hlediska, neboť zcela jistě dá zákazník přednost čiré ústní vodě před matnou, kalnou nebo heterogenní .

Kloktadla obsahující ethanol nebo isopropanol nebo směs obou jsou známá. Například patent US 3 947 570 popisuje složeni ústní vody, která má 0.01 až asi 1 X hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku (dále označováno jako X hmotn./hmotn.) ochucovací citrónové silice, 0 až asi 25, výhodně 5 az 24 X hmotn./hmotn. netoxického alkoholu, jako je ispopropanol a ethanol, asi 0,1 až 5 X hmotn /hmotn. neiontového povrchové aktivního činidla a 60 až 95 X hmotn /hmotn. vody. Alkohol může být denaturován aromatizačni látkou, obvykle v množství mezi asi 1 a 2 procenty z celkového množství alkoholu v prostředku. Popsané ochucovací látky zahrnují anetoi, anízovou silici, bay silici, benzaldehyd, bergamotovou silici, hořké mandle, kafr, silici z cedrového listí, chlortymol, aldehyd kyseliny skořicové, skořicovou silici, citronellalovou silici, hřebičkovou silici, uhelný dehet, eukalyptol, eukalyptovou silici, eugenol, guajakol, mentol, hořčičnou silici, silici máty peprné, fenol, fenylsalicylát, borovicovou silici, silici borovicového jehličí.

rozmarinovou silici.

sasafrasovou silici.

silici máty kadeřavé.

levandulovou silici.

s t y rax, t ym iánovou silici, tolubalzám, terpentýnovou silici silici zimostrázu a kyseliny borité.

Patent US 5 292 528 je veden na orální kompozici obsahující 0,001

7. až 50 X hmotn./hmotn. kvarterní amoniové soli organokřemičitého typu, imobilizované v pevném nosiči nerozpustném ve vodě, a alespoň jednu povrchově aktivní látku, buď 0,01 X až 15 X hmotn./hmotn. blokového kopolymeru polyoxyethylen-polyoxypropylen, nebo 0,001 X až 50 X hmotn./hmotn. alkoxyamidu. Prostředek také může obsahovat 0.01 X až 20 X hmotn ./'hmotn. zahušťovadla a výhodně jeden alkohol vybraný ze skupiny sestávající z ethanolu, propanolu a isopropanolu v množstvích asi 0,01 X až 60 X hmotn./hmotn. Příklady dokládají prostředky obsahující imobilisovanou kvarterní amoniovou sůi, chlorhexidinglukonát a směs ethanolu a isopropanolu. V odkazech se rovněž uvádí, že aromatizační prostředky, jako jsou různé vonné silice, mohou být použity, pokud je to třeba.

Patent US 4 132 770 popisuje ústní vodu obsahující asi 3 až 9 X hmotn. /hmotn jedlé sody, 0 až asi 20 X, výhodně asi 5 až 15 X hnotn./hmotn., netoxického kosmetického alkoholu jako je ethanol nebo isopropanol, asi 0,5 až 4,0 X hmotn./hmotn. neiontové povrchově aktivní látky a 60 ač 95 X hmotn./hmotn. vody. Alkohol obsahuje výhodně ochucovaci oleje, jako jsou ty uvedené výše, v množství asi

0,05-0,4 Ά hmotn ./hmotn .

Patent US 5 302 373 popisuje složeni koncentrovaného kloktadla , které má 5 až 50 X hmotn. /hmotn. ethanolu. 2 až 30 X hmotn./hmotn. hydrogenuhličitanu alkalického kovu, 0,5 až 30 k hmotn../hmotn zvlhčovadla a 5 až 35 k hmotn./hmotn. vody. Prostředek může také obsahovat do asi 3 k hmotn./hmotn. hydrof líního polymeru a do asi 5 k hmotn./hmotn. povrchově aktivní látky. V těchto odkazech se uvádí, že část nebo všechen ethanol může být nahrazen netoxickým kosmetickým monohydroxyalkoholem, jako je isopropanol. Další volitelné složky, které mohou být přítomny v prostředku, zahrnují, mezi jinými, tymol, jako baktericídní látku, a aromatizacní látky, jako jsou silice spearmintové, peprmintové, zimostráze, sasafrasu, hřebíčku, šalvěje, eukalyptu, skořice, citronu, pomeranče a methylsalicylát. Tyto odkazy však nejsou doloženy příklady provedení nebo se předpokládá výhoda použití Cg až C₆ alifatického alkoholu s antímikrobiálně účinným množstvím jednoho nebo více esenciálních olejů (silic)

V dalších odkazech dosavadního stavu techniky se široce popisuje, ale nedokládá příklady provedení, náhrada alkoholu nižšími alkoholy s jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami , v různých složeních ústních vod Například patent US 5 256 401 popisuje kloktadlo, obsahující směs voda-alkohol v hmotnostním poměru v přebytku 10:1, a asi 0,01 až asi 0,9 *A hmotn./hmotn. nekationtového antimikrobiálního činidla, jako je triclosan. Alkoholem může být netoxický jedno- nebo dvojsytný alkylalkohol, jako je ethanol, n-propanol, isopropanol nebo propylenglykol, avšak pouze ethanol je doložen příkladem provedeni. Výhodnými antimikrobiálnimi látkami jsou triclosan, fenol, tymol, eugenol, 2,2'-methylen bis(4-chlor-6-bromfenol), nerolidol a bisabolol Použiti fenolických sloučenin však není doloženo příklady provedení. Rovněž je uvedeno, že jsou požadovány povrchově aktivní látky a že mohou být použity aromatizační oleje. Antimikrobiální látka je solubilizována v malém množství alkoholu použitím nízkých koncentrací antimikrobiální látky v prostředku.

Je jasné, že stále přetrvává potřeba antimikrobiálního prostředku s dodávacím systémem umožňujícím zvýšenou kinetiku antimikrobiální látky, takového, který poskytuje účinné antimikrobiální ošetření dokonce při krátké době léčení. Zároveň však existuje potřeba prostředku se sníženým obsahem ethanolu nebe bez obsahu ethanolu, který by byl vysoce účinný při prevenci nepříjemného dechu, plaku a chorob dásní. Dále existuje potřeba takových orálních prostředků, které by jak usmrcovaly mikrofloru v ústech, způsobující tyto problémy, tak čistily ústní dutinu a zanechávaly čerstvý hladký pocit v ústech

Podstata vynálezu:

Předloženým vynálezem. v jeho nejširším smyslu, je antimikrobiální prostředek obsahující alkohol, který má 3 až 6 atomů uhlíku. Výhodné provedeni tohoto vynálezu se týká složeni ústní vody s ant mikrobiálním účinkem.

zejména prostředku se sníženým obsahem ethanolu, nebo který je v podstatě zcela bez ethanolu. Orální prostředek podle tohoto vynálezu poskytuje vysokou účinnost při prevenci proti plaku, chorobám dásní a nepříjemnému dechu. Spolu s tím jsou ústní prostředky podle vynálezu čiré výrobky estetického vzhledu.

Neočekávaně bylo zjištěno. že antimikrobiální prostředky s alkoholy s 3 až atomy uhlíku působí v prostředcích tak, že mají kinetiku antimikrobiální látky v podstatě ekvivalentní.

nebo dokonce lepši, než prostředky s vysokým obsahem ethanolických podávačích systémů

Tento výsledek je velice neočekávaný, neboť bylo * » • « « « · · * předpokládáno, že difúze antimikrobiální látky v prostředcích s alkoholy, které mají molekulovou hmotnost vyšší než ethanol, budou pomalejší, a tím budou snižovat účinnost látky. Výhodnými alkoholy se 3 až 6 atomy uhlíku jsou alifatické alkoholy Zejména výhodným alifatickým alkoholem, který má 3 atomy uhlíku, je 1-propanol. 1propanol vykazuje neočekávané zvýšené kinetiky antimikrobiálni látky ve srovnáni s ethanolickými podávacími systémy

Prvním provedením tohoto vynálezu je antimikrobiálni prostředek obsahující (a) antimikrobiálně účinné množství tymolu a jednoho nebo více esenciálních olejů, (b) od asi 0,01 X do asi 70,0 X obj./obj., výhodně asi 0,1 X až asi 30 X obj./obj., ještě výhodněji asi 0,1 až asi 10 X ocj /obj a nej výhodněji asi 0,2 X až asi 8 X alkoholu se 3 až b atomy uhlíku a (c) nosič. Výhodným alkoholem je 1-propanol. Nosič múze být pevný nebo kapalný. Kapalný nosič může být vodný nebo nevodný, a může zahrnovat zahuštovadla nebo gelační činidla, která poskytují prostředky s konkrétní konzistenci. Výhodným nosičem je voda a směs voda/ethanol

Jiné provedení předloženého vynálezu je vedeno na ant mikrobiální prostředek obsahující (a) antimikrobiálně účinné množství antimikrobiální látky, (b) od asi 0,01 7. do asi 70,0 7. obj./obj , výhodně asi 0,1 7. až asi 30 7 obj ./obj . , ještě výhodněji asi 0,2 7 až asi 8 7 obj./obj. propanolu a (c) nosič Ant mikrobiální protředek v tomto provedení vykazuje neočekávané lepší kinetiky dodávaciho systému ve srovnáni se ze stavu techniky známými ethanolickými systémy. Příklady antimikrobiálních látek, které nohou být použity, zahrnuji, bez omezeni, esenciální oleje (silice), cetylpyridiumchlorid (CPC). chlorhexidin, hexetidin, chitosan, triclosan, peroxid vodíku, domifenbromid, karbamidperoxid, fluorid cinatý, rozpustné difosforečnany, oxidy kovů včetně, ale neomezujíc se na ně, oxidu zinečnatého, silici máty peprné, šalvějovou silici, hydrogenuhličitan * ·· * · sodný, sanguinarii, dihydrát vápníku, aloe vera. polyoly, proteazu, lipasu, amylazu, a soli kovu včetně, ale neomezujíc se na ně, citrátu zinečnatého, a podobné Zejména výhodné provedeni z tohoto hlediska je vedeno na antimikrobiální orální prostředek, a ještě výhodněji na ústní vodu, která obsahuje do 30 X obj./obj., výhodně do asi 10 Ά obj./obj., a ještě výhodněji do asi 3 X obj./obj. 1-propanolu.

Další provedení předloženého vynálezu poskytuje antimikrobiální prostředek pro výplach úst se sníženým obsahem ethanoiu, který obsahuje (a) antimikrobiálně účinné množství tymolu a jednoho nebo více jiných esenciálních olejů; (b) od asi 0,01 do asi 30,0 */. obj./obj., výhodně asi 0 1 X až asi 10 X obj./obj. . a nej výhodněji 0,2 až asi 8 X obj./obj. alkoholu se 3 až 6 atomy uhlíku; (c) ethanol v množství do asi 25 X obj./obj.; (d; alespoň jednu povrchově aktivní látku; a (e) vodu. Výhodně není celková koncentrace ethanoiu a alkoholu se 3 až 6 atomy uhlíku vyšší než 30 X obj./obj., ještě výhodněji není vyšší než 25 X obj./obj., a nejvýhodněji není vyšší než 22 X obj./obj

Z jiného hlediska je tento vynález založen na zjištění, že se účinnost penetrace plakem prostředku pro výplach úst se sníženým obsahem ethanoiu. obsahujícím alkohol a povrchové aktivní činidlo, zlepšuje., jak se hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k Cj-C^ alkoholu snižuje. Proto přednostně prostředky podle tohoto vynálezu obsahují takové množství alespoň jedné povrchově aktivní látky, aby se získal hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k C3_£ alkoholu menši než 0,6, výhodně hmotnostní poměr menši než 0,5, a nejvýhodněji hmotnostní poměr menší než 0,4. Výhodně je povrchově aktivní látkou poloxamer, nejvýhodněji poloxamer 407.

V ještě dalším provedení poskytuje předložený vynález antimikrobiální prostředek pro výplach úst bez obsahu ethanoiu, který obsahuje (a) antimikrobiálně účinné množství tymolu a jednoho nebo více esenciálních olejů (silice); (b) od asi 0,01 X do asi 30.0 7. obj./obj , výhodně asi 0.1 až asi 10 7, obj./obj., a nejvýhodněji asi 0,2 7. až asi 8 7. alkoholu se 3 až 6 atomy uhlíku; (c) alespoň jednu povrchové aktivní látku; a (e) vodu

Alkohol se 3 až 6 atomy uhlíku je přednostně vybrán ze skupiny sestávající z 1-propanolu, 2-.propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu, terč.butanolu a odpovidajících diolů. Přednost se dává 1-propanolu a 2-propanolu, ne]výhodnější je 1-propanol.

Podrobný popis vynálezu

Ántibakteriální prostředky podle vynálezu poskytuji neočekávaně vysoký stupeň antiseptického účinku na mikroorganismy, a zejména orální mikroorganismy, které jsou zodpovědné za zápach z úst a tvorbu plaku a kamene a z toho plynoucí možné choroby zubů a dásní.

Antimikrobiální prostředky podle předloženého vynálezu mohou být topické nebo orální prostředky

Orální prostředky kterým se dává přednost.

mohou být například vybrány ze skupiny sestávající z kloktadla, zubní pasty, zubního prášku dentálniho krému, dentální nitě, kapalin, gelů, žvýkačky, žvýkaček plněných ve středu kapalinou, mátových bonbonů, pastilek a podobných. Ačkoliv je jedno výhodné provedení předloženého vynálezu vedeno na ant mikrobiální prostředek obsahující 1-propanol a antimikrobiální látku, zejména výhodné provedení vynálezu zahrnuje orální kompozici, ještě výhodněji ústní vodu, obsahující alkohol se 3 až 8 atomy uhlíku a antimikrobiální látku vybranou z tymolu a/nebo jiných esenciálních olejů (silic)

Orální kompozice podle předloženého vynálezu vykazují zvýšenou antimikrobiální účinnost dokonce se sníženým obsahem ethanolu, nebo pokud jsou zcela prosty ethanolu. Ačkoliv přesný mechanismus působení není znám, dosáhne se zvýšené antimikrobiální účinnosti, pokud se spojí malá množství tymolu a/nebo jednoho nebo více esenciálních olejů (například eukalyptol. mentol a methylsalicylát) s asi 0.01 X až asi 30 X obj./obj. alkoholu, který má 3 až 6 atomů uhlíku. Ještě výhodněji se použije alkohol se 3 až 6 atomy uhlíku v množství od asi 0.1 X do asi 10 X obj./obj., a ještě výhodněji od asi 0,2 X do asi 8 X obj./obj. Výhodným alkoholem je 1-propanol nebo 2-propanol. přednost se dává 1-propanolu.

Tymol (CH3)2CHC5H3(CH3)0H (isopropyl-m-kresol), je pouze mírné rozpustný ve vodě, ale je rozpustný v alkoholu, a jeho přítomnost je jedním z důvodů nezbytnosti ethanolu v dobře zavedených komerčních ústních vodách s velkým obsahem ethanolu, jako je LISTERIN®. říethylsalicalát, (C5H4OHCOOCH3)) , také známý jako zimostrázová silice, dodává ústní vodě spolu s aromatickým účinkem i antimikrobiální účinky. Eukalyptol (CjQH^gO; cineol) je ether terpenu a dodává chladivou, kořeněnou chut a antiseptické účinky. Mentol (CHgC^Hg(C3H7)0H); hexahydrothymol) je také pouze mírně rozpustný v alkoholu, mírně těkavý, a spolu s antiseptickými vlastnostmi dodává chladivý, štípavý pocit

V ústních prostředcích se esenciální oleje (silice) používají v množstvích účinných pro poskytnutí antimikrobiální aktivity v ústní dutině. Obecně může být celkové množství esenciálních olejů přítomných v ústních vodách podle vynálezu od asi 0,001 '< do asi 0,35 X hmotn./obj., přičemž se přednost dává asi 0,16 až asi 0,28 X hmotn./obj. Použitá množství v jiných ústních prostředcích a topických prostředcích budou obecně vyšší, nebo mohou být odborníkem v oblasti techniky snadno zjištěny. Prostředky podle vynálezu obecně obsahuji tymol a/nebo jednu nebo více jiných silicí. Výhodně jsou dalšími silicemi eukalyptol. mentol nebo methylsalicylát, nebo jejich směsi. Ještě výhodněji obsahuje prostředek tyto všechny čtyři silice.

Tymol se přednostně používá v ústních vodách podle vynálezu v množstvích od asi 0.001 X do asi 0.35 7. hmotn./obj.. a ještě výhodněji od asi 0,04 7, do asi 0,07 7. hmotn./obj. Ekalyptol se přednostně používá v množstvích od asi 0,001 '4 do asi 0,2 Ά hmotn./obj., a ještě výhodněji od asi 0,085 X do asi 0,10 7. hmotn./obj. Mentol se přednostně používá v množstvích cd asi 0,001 7. do asi 0,35 X hmotn./obj. a ješté výhodněji od asi 0,035 do asi 0,05 7, hmotn./obj. Methylsalicylát se přednostně používá v množstvích od asi 0,001 7. do asi 0,30 7, hmotn./obj., a ješté výhodněji od asi 0,0 4 7. do asi 0,07 X hmotn./obj

Ústní voda podle tohoto vynálezu, obsahující tymol a/nebo alespoň jednu další silici, poskytuje účinné antimikrobiální působení bez přítomnosti dalších druhů ant mikrobiálních látek. Například takovýto prostředek nevyžaduje známé antimikrobiálně působící halogenované difenylethery, jako je triclosan a podobné, k dosaženi ant mikrobiálních účinků. Pokud je to však požadováno, mohou být přítomny i jiné antmikrobiálně působící látky

Pokud je alkoholem se 3 až 6 atomy uhlíku 1-propanol, může se v prostředku použít jeden nebo více z výše popsaných esenciálních olejů

(silic), nebo některé z	jiných antmikrobiálních činidel, která jsou
antimikrobiálně účinná.	Příklady takových antmikrobiálních činidel
zahrnuji chlorhexidin,	chitosan, triclosan, cetylpyridiumchlorid.
domifenbromid a podobné.	Množství takových antimikrobiálních látek

použitých v prostředcích podle vynálezu může odborník v oblasti techniky snadno určit. Nosičem v ant mikrobiálně účinných prostředcích podle vynálezu, a zejména v prostředcích obsahujících esenciální oleje, může být vodné medium. Vodným mediem může být směs vodaalkohol, obvykle je to směs voda-ethanol. Obdobně v případě prostředků bez přítomnosti ethanolu je vodným mediem voda. V minulosti vyžadovala většina složení orálních antiseptických ústních vod. jako

Í2 ústní vody LISTERIN®-hromadné vyráběný léčivý přípravek, velký obsah ethanolu. až do asi 27 'Λ obj./obj. Tato množství byla nezbytná pro přijatelnou účinnost antimikrobiálně působících látek, stejně jako k vytvořeni čirého, esteticky atraktivního kapalného prostředí Pouhé snížení obsahu ethanolu, bez dalšího, má za následek zakalený méně účinný výrobek.

Bez svazování jakoukoliv teorii se má za to, že v ústních prostředcích s velkým obsahem ethanolu rozpouští ethanol zcela antimikrobiálně účinnou látku. Tin se antimikrobiálně účinná látka mnohem snadněji disperguje v roztoku a dosáhne se úspěšné kinetiky antimikrobiálni látky k podpořeni náporu na patogenní mikroby uvnitř ústní dutiny. Předpokládalo se, ze snížením obsahu ethanolu se obrátí působení kinetiky antmikrobiálního činidla

Podle předloženého vynálezu však bylo překvapivé a neočekávaně zjištěno, že lze ethanol použit v menším množství, nebo může být dokonce zcela odebrán, bez obětováni antimikrobiálních účinků nebo čistoty, pokud ústní prostředek, konkrétně ústní voda, obsahuje také alkohol se 3 až 6 atomy uhlíku. Snížený obsah ethanolu znamená množství ethanolu do asi 25 Ά obj./obj., jako je množství od asi 0 7. obj /obj . do asi 25 X obj ./obj . , výhodně ne více než asi 22 X obj /obj . (například od asi 0 7. do asi 22 X obj /obj .) . Nejpřízmvějši obsah ethanolu pro zlepšení organoleptických vjemů ve složeni ústní vody podle vynálezu je v rozmezí od asi 20 X obj./obj. do asi 22 X obj./obj.. ale pokud je to požadováno, lze použít i menší množství (například 15 X obj./obj). Bez ethanolu znamená, že prostředek v podstatě neobsahuje ethanol.

Rovněž bylo překvapivě zjištěno, že antimikrobiální účinky ústního prostředku se sníženým obsahem alkoholu, nebo bez alkoholu, jsou stejné nebo lepší, než je antimikrobiální účinnost ústních prostředků s vysokým obsahem alkoholu (např. přibližně 27 X obj./obj.

ethanolu). pokud se použije dohromady Cg.^alkohol a malá množství povrchové aktivní látky v prostředku podle vynálezu se sníženým obsahem alkoholu nebo bez přítomnosti alkoholu.

Pro měření antimikrobiálnich účinků se lze vhodné odkázat na LISTERIN®-ústní vodu, která obsahuje asi 27 X obj./obj. ethanolu. Jak bude dále podrobně doloženo příklady, antimikrobiálni účinky prostředků podle vynálezu ústní vody jsou vyjádřeny jako R-faktory. R-faktor je poměr doby inventivního prostředku nezbytné k účinnému usmrcení typických mikrobů v ústní dutině v in vitro biofilmu, k in vitro době usmrcení standardní ústní vodou s vysokým obsahem alkoholu. Například, pokud má prostředek R-faktor 1,0, je jeho in vitro doba usmrcení stejná, jako u standardní ústní vody s vysokým obsahem alkoholu, čložení ústních vod podle vynálezu vykazuji R-faktor menši než asi 1,2, a ještě výhodněji menši než asi 1,0.

Povrchově aktivní látky (surfaktanty) mohou být použity v prostředcích podle předloženého vynálezu. Jsou to organické materiály, které napomáhají úplné dispergaci složek v roztoku, stejně jako dispergaci přípravku v ústní dutině. Přednostně jsou povrchově aktivní látky používané v prostředcích podle předloženého vynálezu neiontové surfaktanty nebo aniontové surfaktanty, používané v množství dostatečném k tomu.

aby napomohly rozpouštění účinných látek

Dostatečným množstvím se mini to, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství, které účinně napomáhá při rozpouštěni a kinetice podávacího systému esenciálních olejů.

Pokud se použiji neiontové povrchově aktivní látky, potom se přednostně udržuje hmotnostní poměr neiontového surfaktantu k Cg-Cg alkoholu menší než asi 0,8. Ještě výhodněji by měl být hmotnostní poměr menší než asi 0,7, a nejvýhodněji pod asi 0,6 Poměr hmotností neiontového surfaktantu k Cg-C^ alkoholu může ovlivnit u ústní vody * » Μ » podle vynálezu efektivitu penetrace plakem. R-faktor se obvykle snižuje, jak se snižuje výše uvedený hmotnostní poměr .

Výhodné neiontové povrchově aktivní látky jsou vybrány ze skupiny známé jako blokové poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)ové kopolymery. Tyto kopolymery jsou komerčně známé jako poloxamery a jsou vyráběny v široké škále struktur a molekulových hmotností s různými obsahy ethylenoxidu. Tyto neiontové poloxamery jsou netoxické a jsou přijatelné jako přímé potravinářské přísady. Jsou stabilní a snadno se rozpouštějí ve vodných systémech, a jsou kompatibilní s řadou různých složení a jiných přísad pro orální přípravky Tyto povrchově aktivní látky musí mít HLB (hydrofilní-lipofilní rovnováhu) mezi asi 10 a asi 30, výhodně mezi asi 10 a asi 25.

Jako přiklad zahrnují neiontové povrchové aktivní látky použitelné v tomto vynálezu následující poloxamery:

105	188	237	334
108	215	238	335
124	217	284	338
184	234	288	40?
185	235	333
Obvykle jsou tyto	polymery.	pokud	se použijí, přítomny v množství

od asi 0.01 ‘4 hmotn /obj do asi 8,0 k hmotn. /obj., a výhodně od asi

0.01 7. do asi 1,0 k hmotn./obj. Zejména se dává přednost poloxameru

407, který se vnáší v množství asi 0,01 k až 0,8 k hmotn./obj

Výhodné aniontové povrchové aktivní látky jsou vybrány laurylsulfátu sodného.

laurylsulfátu horečnatého, Tauranolu® a podobných. Tauranol® je N-methyl-N-kokoyltaurat sodný, dostupný od

Finetex. Nev Jersey. Obecně jsou aniontově povrchově aktivní látky, pokud jsou přítomny, v množstvích asi 0,001 X až asi 4,0 */, hmotn /obj.. a přednostně od asi 0,005 k až asi 2,0 Ά hmotn./obj.

Povrchově aktivní látky se používají proto, aby napomohly solubilizovat silice a aromatizační oleje, které mohou být jinak v těchto vodných systémech nerozpustné, vzhledem ke sníženému obsahu ethanolu. Povrchově aktivní látka (látky) také ovlivňují disperzi účinných látek a aromat v roztoku a umožňují, aby měly prostředky čirý, stálý vzhled, který je esteticky mnohem přijatelnější.

Silice methylsalicylát neposkytuje pouze antimikrobiálni účinky, ale také, jelikož je aromátem zimostráze, dodává organoleptické tóny příchuti a doplňuje funkci maskování příchutě směsi peprmintové silice.

Mohou být přidány i jiné silice k další úpravě nebo zvýraznění chladivé mátové příchuti peprmmtu, nebo k potlačení nebo maskováni ostré štípavé nebo pálivé příchuti složek. jako je tymol a ethanol Vhodné příchutě (a typická množství) zahrnuji spearmintovou

SÍ11C1	(mát’	y kadeřavé) (od asi	0,001 k	hmotn./obj	do	asi	0,5 k
hmotn	/obj.)	, anýzovou silici (od	0,01	k hmotn./cbj	do	asi	0,2 k
hmotn	/obj.)	, benzylalkohol (od asi 0.001	k hmotn./obj.	do	asi	0.1 k
hmotn.	/obj . )	a anetol (od asi	0,001 X	hmotn./cbj.	do	asi	0,5 k
hmotn.	/obj.)

Další příchutě, jako citrusová silice, vanilin a podobné lze dodat k vytvoření dalších chuťových obměn.

konkrétní použití silic a dalších přísad ke zlepšeni chutě se bude měnit v závislosti na konkrétní požadované chuti a pocitu Odborník ze stavu techniky umí vybrat a nabídnout typy přísad, které poskytnou požadované výsledky

Mohou se přidávat i další běžné složky známé ze stavu techniky do ústních vod. Jelikož ethanol obsahující ústní vody mají pH kolem

7,0, snížení obsahu ethanolu vyžaduje přidání kyselých konzervačních prostředků, jako je kyselina sorbová nebo benzoová, které snižují hladinu pH. K nastavení pH prostředku na optimální hladinu je potom nezbytný pufrovací systém. Toho se obvykle dosahuje prostřednictvím přídavku slabé kyseliny nebo její soli nebo slabé báze a její soli. Jako vhodný systém, byl nalezen benzoát sodný a kyselina benzoová v množstvích od asi 0,01 7, do asi 4,0 / hmotn./obj., a citrát sodný a kyselina citrónová, v množstvích od asi 0.001 X do asi 0.2 X hmotn./obj. Výhodné se dodávají pufry v množstvích, která nastaví pH na hodnoty od asi 3,5 do asi 9,0, a ještě výhodněji od asi 4,0 do 7.0. Bez svazování jakoukoliv teorií se má za to, že tyto hodnoty pH poskytují esenciálním olejům (silicím) prostředí. které také maximalizuje jejich antimikrobiální aktivitu.

Ve složeních ústních vod podle předloženého vynálezu mohou být použity další běžné přísady, včetně známých a používaných ve stavu techniky. Například se mohou přidat zvlhčovadla, jako je polyethylenglykol, jako přídavný solubilizátor aromatízačních olejů, a také k poskytnutí struktury prostředku

Ty j sou vnášeny do prostředku v množstvích od asi 0,3 ♦z hmotn./obj do asi

5,0 X hmotn./obj.. a zvyšují klouzavý pocit ústech při použ1tí ústní vody a potom vlhký organoleptický pocit. Glycerin se může dodat v množstvích od asi

1.0 7 hmotn /obj do a výhodně v množství asi 7,5

X hmotn./obj.

Pro vylepšení chuti je možno přidat sladidla, jako je aspartam nebo v množstvích od asi 0,005 X hmotn./obj. do asi

1.0 X hmotn./obj

Sloučeniny zinku se přidávají jako adstringentní látky pro antiseptický čistící“ pocit v množstvích od asi 0,0025 7. hmotn./obj.

do asi 0,75 X hmotn./obj. A ačkoliv je složeni ústní vody podle předloženého vynálezu formulováno jako v podstatě čiré a bezbarvé, používají se přednostně k opatření formulací podle předloženého vynálezu příjemnou barvou schválená potravinářská barviva. Tato mohou být vybrána z dlouhého seznamu přijatelných potravinářských barviv. Vhodná činidla pro tyto účely zahrnují FD&C žlut #5, FD&C žlut #10 a

FD&C zeleň #3 .

Voda se přidává do prostředku v potřebném množství (q.s.) a

prostředek se potom může plnit do lahví a zabalit pro nakládání.

Orální prostředek podle předloženého vynálezu je přednostně ústní

voda, ale může být rovněž formulován, pokud je to vhodné, jako gely.

pěny, pasty, aerosoly nebo tablety použitím standardních složení známých ze stavu techniky, jak je to vhodné.

Obdobně mohou mít prostředky podle předloženého vynálezu formu žvýkačky, žvýkačky s tekutým středem, polopevného, pevného nebo tekutého koncentrátu V těchto provedeních se například voda přidává dostatečně (q.s.) do objemu celkově nezbytného pro tekuté koncentráty. Do prostředků, se potom může přidávat voda později, když se má použit.

Tyto koncentráty jsou výhodné pro skladováni a přepravu.

Orální kompozice podle předloženého vynálezu mohou mít také v podstatě tuhy nebo pastovitý charakter, jako je dentální krém, zubní pasta nebo zubní prášek. Pevné nebo pastoví té orální přípravky obsahují leštící materiály. Typickými leštícími materiály jsou abrazivni částicové materiály, které mají velikost částic do asi 20 mikronů Neomezující ilustrativní příklady zahrnují: ve vodě nerozpustný metafosfát sodný.

metafosfát draselný.

fosforečnan vápenatý, dihydrogenf os £orečnan vápenatý.

difosforečnan vápenatý.

ortofosforečnan hořečnatý.

fosforečnan manganatý.

uhličitan vápenatý. aluminu, a1uminosillkát, silikáty zirkonu. siliku, bentonit a jejich směsi. Leštící materiály jsou obvykle přítomny v množstvích od asi 20 7. do asi 82 7. hmotnostních na orální prostředek.

Výhodně jsou přítomny v množstvích od asi 20 7, do asi 75 k v zubní pastě, a od asi 70 ’4 do asi 82 '4 v zubním prásku. Zubní pasta a dentální krémy mají obsah vody asi 25 X až 50 k hmotnostních.

V čirých gelech se dává přednost jako leštícímu činidlu koloidní silici a komplexům hlinitokřemičitanů alkalických kovů, neboť mají hodnoty lomu blízké hodnotám lomu gelačního činidla kapalných systémů, běžné používaných v prostředcích na čištění zubů.

V orálních prostředcích, kterými jsou zubní pasty, dentální krémy nebo gely, může nosič obsahovat vodu, obvykle v množství asi 1090 '4 hmotnostních prostředku. Folyethylenglykol, propyienglykol, glycerin nebo jejich směsi mohou být přítomny nabo zvlhčovadla nebo pojivá v množství asi 20-25 4 hmotnostních. Zejména výhodná kapalná složka obsahuje směs vody s polyethylenglykolem nebo glycerinem a propylenglýkolem. Může se (zabušťovadlc) zahrnující přírodní nebo syntetické pryskyřice.

jako je karboxymethylceluloza sodná.

hydroxyethylceluloza, methylceluloza a podobné, v rozmezí dentálním krému nebo

4 hmotnostních. V zubní pastě, gelu jsou kapalné a pevné látky rozloženy tak.

aby tvořily krémovou nebo gelovou hmotu, kterou lze vytlačovat z tlakové nádoby nebo z rozpinací trubky. Pasty, krémy a gely pro topické použití jsou formulovány obdobným způsobem

Pasty nebo gely mohou také obsahovat povrchově aktivní látku, kterou může být aniontový, neiontový nebo zwitteriontový detergent (surf aktant) v množstvích asi 0,05 až 5 4 hmotnostních. Aniontové a neiontové povrchově aktivní látky již byly diskutovány výše.

Zwittenontové (obojetne) povrchově aktivní látky zahrnují betainy a sulfobetainy Typické alkyldimethylbetainy zahrnují decylbetain nebo 2-(N-decyl~N,N-dimethylamonio)acetát, kokobetain.

cetylbetain stearylbetain a podobné. Amidobetainy zahrnují obdobně kokamidoethylbetain, kokamidopropylbetain, lauramidopropylbetain, a podobné. Sulfobetainy jsou svou strukturou podobné betainům, ale mají * r sulfonátovou skupinu na místě karboxylátové skupiny, a zahrnují alkylsulfobetainy, alkylamidosulfobetainy a alkylammosulf obetainy.

R-faktor

Biofílmy mikroorganismu Streptococcus mutans (ATCC#25175) rostly na drátech z nerezové oceli, a simulovaly tlustý semipermeabilni dentální plak. Pro účely tohoto vynálezu: R-faktor je běžným měřením antimikrobiální účinnosti prostředků podle předloženého vynálezu pro mytí ústní dutiny , jako měření jejich schopnosti usmrcovat tyto biofílmy. R-Faktor je definován jako poměr (1) doby, v minutách, nezbytné pro usmrcení filmů mikroorganismu S. mutans rostoucích in vitro na drátech z nerezové oceli ústním prostředkem, k (2) době, v minutách, nezbytné k usmrcení obdobných biofilmů stejného mikroorganismu rostoucího in vitro standardním ústním prostředkem s vysokým obsahem ethanolu, na jiných identických drátech z nerezové oceli. Tyto doby usmrcení se získají penetračním testem plaku, vyvinutým uvedenými vynálezci.

Testování penetrace olakem

Test penetrace plakem, použitý uvedenými vynálezci k získání mezních dob zabíjení biofilmů, je modifikací velmi dobře známého postupu Tanzera a kol., popsaného nebo odkazovaného v, například, Tanzer a kol., Structural requirements of Guanide, Bioguanide a Bisbiguanide Agents for Antiplaque Activity, Antímikrobial Agents and Chemotherapv. Prosinec 1977, str. 721-729; a Tanzer a kol , In Vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplague Agents, Antimikrobial Agents and Chemotherapv. Březen 1979, str. 408-414.

Ústní promývací prostředek s vysokým obsahem ethanolu, používaný zde uvedenými vynálezci jako svůj standard pro testování penetrace plakem. obsahuje 27 X obj./obj. ethanolu. a má složení, které je uvedeno v následující tabulce 1:

TABULKA 1

Složka	Qbssh
Ethanol (USP)	284 ml
Tymol	0,64 g
Eukalyptol	0.92 g
Nentol	0,42 g
Methylsalicylát	0.60 g
Kyselina benzoová	1.5 g
Karamel	0,2 g
Poloxamer 407	1,0 g
Voda	q.s. do 1 litru

Prostředí potřebné pro test penetrace plakem obsahuje sterilní

deionizovanou vodu; letální

bujón (DIFCO); a Jordánovo komplexní

medium (s nebo bez bromkrezolového purpurového indikátoru pH) [viz Jordán, Η. V. a kol., J. Dent. Res 39. :116-123, ( 1960 ) ]. Požadavky na zařízeni pro test zahrnuji velký počet sterilních skleněných zkumavek ( jako 13 x 100 milimetrů): stojany na testovací zkumavky, které udrží více řad zkumavek se vzorky; autokláv, a Ni-chromové dráty (1.5 x 85 mm.) z nerez oceli. Běžné je připojit každý drát s plakem na Mortonův uzávěr vhodnými prostředky, jako svařováním.

Jordánovo medium může

být připraveno smísením následujících

složek, při zahřívání, pokud je to nutné.

Složka

Obsah

Pepton tryptikaza (BBL)

Kvasinkový extrakt k₂hpo₄

Solný zásobní roztok (viz dále) 0,5 ml

Sacharoza g

Uhličitan sodný

Deianizovaná voda

0,005 g

q.s do 1 litru

Solnv zásobní roztok

Složka

Koncentrace

MgSO 4 (bez vodý)

FeCl₃ . 6H₂O

MnCl₂ (bezvodý)

Destilovaná voda

3,9 g/1

0,4 g/1

0,12 g/1

q.s. do 1 litru pH se upraví na 7,1 pomocí 5N HC1, následuje ochlazení na teplotu místnosti, pokud je to nezbytné. Z lázně se odebere 50 ml a vnese se do 100 mililitrové nádoby. Jordánovo medium s indikátorem pH (regenerační medium) se připraví přidáním 1 ml lk bromkrezolového purpurového zásobního roztoku ( např. 0,1 g bromkrezolového purpuru v 10 ml destilované vody) do 1 litru Jordánová media

Kultura pro testování se připraví následujícím způsobem. Po převzetí se ATCC kultura rehydratuje a subkultivuje podle nařízení vydaných Američan Culture Collection“. Subkultura se očkuje kvůli čistotě na mozko-srdečni infuzni agar (Brain-Heart Infusion Agar, “BHI”) (DIFCO) a inokuluje do 100 ml sterilní BHI. Plotny s agarem se testují na čistotu po 14-18 hodinách. Pokud je přijatelná, přidá se do

BHI kultury 11 mL sterilního glycerinu, zavití a potom přerozdělí do

1,8 ml kryogenních zkumavek. Potom se kultury uloží při -80 °C.

Čtyři dny před zkouškou se zmrzlé zkumavky vyndají a vloží se do malé, 100 ml lahve obsahující 50 ml Jordamova media, aby se zahájilo u použitých kultur testování na biofilm. Po 14-18 hodinách se obsahy malé lahve asepticky dekantují ve 2 litrech Jordánová media. Získané naočkované medium se potom asepticky dávkuje, v 5,0 ml částech, do řady prázdných sterilních testovacích zkumavek, každá zkumavka má drátem s plakem opatřený Mortonův uzávěr Inkubované zkumavky se potom inkubují přes noc (např. 14-18 hodin) při 37 °C.

Počet testovacích zkumavek závisí na počtu vzorků různých ústních vod, které se mají testovat, ale běžně se popisuje test se standardní ústní vodou s vysokým obsahen ethanolu a čtyřmi vzorky ústní vody se sníženým obsahem ethanolu. které vyžadují stojany, každá pro udržení 75 testovacích zkumavek ( např. pět řad po patnácti zkumavkách, každá řada obsahuje pět setů po třech zkumavkách v každé). První set tři zkumavek v každé řadě obvykle slouží pro standardní ústní vodu s vysokýn obsahem ethanolu, s tím, že čtyři sety po třech zkumavkách v každé této řadě jsou vyhrazeny pro čtyři vzorky se sníženým obsahem ethanolu. Tři zkumavky v každém setu jsou z toho důvodu, něbot každý test se provádí třikrát.

Po inkubaci přes noc se dráty s plakem přenesou do čerstvého Jordánová media v 75 zkumavkách (v druhém stojanu) a opět se anaerobně inkubují po 24 hodiny při 37 °C. Tento postup se opakuje ještě jednou. Takto se tedy dráty s plakem kultivují po 3 dny, se dvěma přenosy po původním zaočkování.

Třetí den právě před testováním, se připraví pět dalších stojanů (každý obsahuje 75 sterilních testovacích zkumavek): první (zkušební) stojan, který obsahuje testovací zkumavky, každou s obsahem 6 ml vzorku ústní vody; druhý (vodní) stojan, v němž testovací zkumavky obsahuji, každá, 6 ml sterilní deionizovaná vody, třetí a čtvrtý stojan, v němž testovací zkumavky obsahuji každá 6 ml oplachu letálního bujónu; a pátý stojan, v němž testovací zkumavky obsahují 5 ml Jordánová regeneračního media. S výhodou mohou být stojany označeny pořadovým číslem a časem ( v řadě).

Postuo testu: Každý test zahrnuje trojí testování v jednominutových časových intervalech, např. ve 2., 3., 4., S. a 6. minutě zpracování ústní vody. První (něho spodní) řada každého stojanu odpovídá prvnímu testovanému času a tedy čtyři řady odpovídají dalším čtyřem testovaných dobám. Přesná doba vystavení drátů s plakem působení vzorku ústní vody se může měnit s tlouštkcu plaků. V ideální případě bude výsledkem expoziční doby pozitivní růst mikroorganismu v prvním nebo dvou zkušebních ínervalech v kontrolní skupině s vysokým obsahem ethanolu (tedy první a druhé řadě) a potom nebude žádný růst. Stanoveni spodních a horních hranic doby exponování, vyžadovaných pro úplné usmrcení kontrolní ústní vodou, předpokládá při řízení správné srovnání čtyř vzorkových ústních vod. Exponováni ústní vody nastává při 37 °C New Brunswickovy třepací vodní lázně (rychlost třepáni 3) a může být střídavé uspořádáno tak, že souběžně probíhá S časových period, ale s dostatečnou dobou k umožnění přesného měřeni a zacházení.

(1) K zahájeni testu přenes jednu řadu drátů s plakem do první (spodní) řady zkumavek ve stojanu, obsahujících b ml sterilní vody. Ponechej na místě 2 minuty. Opakuj s dalšími čtyřmi řadami plakových drátů (2) Po oplachu vodou přenes každou řadu drátů s plakem do příslušné odpovídající řady zkumavek ve stojanu, každá obsahuje 6 ml testované ústní vody Ponechej každou řadu plakových drátů na místě, za třepáni ve vodní lázni 37 °C, pro její zpracováni (Doba exponování): tedy odebírej řady plakových drátů postupně v 5 časových bodech tak, že každá následující řada plakových drátů je vystavena působení ústního prostředku dostatečně delší dobu (tedy 2, 3, 4, 5 a 6 minut; individuální časování se bude měnit podle odhadnuté “tloušťky plaku

3) U každé řady plakových drátů, na konci jeho časové periody, bezprostředně odeber z řady a umísti je do příslušné odpovídající řady prvního stojanu neutralizačních / oplachových zkumavek s 6 ml letálního bujónu.

4) Na konci druhého oplachu letálním bujónem odeber každou řadu plakových drátů a umísti ji do příslušné odpovídající řady stojanu s 6 ml Jordánová regeneračního media ( s bromkrezolovým purpurem). Inkubuj anaerobně 48 hod při 37 °C

5) Odečti růst (+) a žádný růst (-) po 48 hod. Pozitivní růst je indikován barevnou změnou z purpurové barvy na žlutou (tedy pokud je mikroorganismus ještě životaschopný, bude produkovat kyselinu, která způsobí barevnou změnu), pozitivní růst je často doprovázen zvýšením zákalu bujónu.

Stanovení kritické dobv usmrceni a R-faktoru;

Jelikož je každý vzorek ústní vody umístěn ve stejném setu tří zkumavek v každé řadě stojanu, může být kritická doba nezbytná pro úplné usmrcení mikroorganismu vzorkem stanovena pozorováním bodu (zepředu dozadu nebo zespodu nahoru, záleží na případě), v němž Jordánovo regenerační medium mění barvu ze žluté na purpurovou. Kritická doba usmrceni pro jakýkoliv vzorek, dělená kritickou dobou kontrolní ústní vody v tom samém stojanu, udává R-faktor tohoto vzorku

Tabulka 2 uvádí souhrnně statistické měřítko vyvinuté uvedenými vynálezci, které se týká pozorované změny od doby růstu ( + ) do doby nulového růstu (-) až do kritické doby usmrcení. Jak je například znázorněno v první řadě tabulky 2, kde byly pozorované změny stavu od růstu ( kontinuální + ) do nulového růstu (kontinuální -) (bez anomálií), je kritická doba usmrcení stanovena přidáním 0.50 minuty k době, při níž bylo provedeno poslední pozorování růstu ( + ) . Bilance v tabulce 2 udává, jak jsou stanoveny kritické doby usmrcení pro různé pozorované intervaly růstu/bez růstu mezi kontinuálním růstem segmentů a kontinuálním ne-růstem segmentů

TABULKA 2

BUSCH údaje kritické doby usmrceni (CKT-critical time kill)

Intervaly mezi kontinuálními ' Přidáno k poslednímu (+) času

I <+) / (-) :

Bez	anon	láli 1	0.50
- +				1.50
- +	+			2,90
- +	+	+		4,10
- +	-	+		2,50
+	-	-	+	í 2.10
- +	+	-	+	í 4.06
- -	+			1.10 1
- -	+	+		2.50
- -		-	+	! 3.94 l
-	-	+		1 0,90
_ _	_		+	i 0.80

Dalším příkladem, v tabulce 3, se berou v úvahu příklady sekvencí růstu/bez růstu, a s tím spojených kritických dob usmrcení (CKT). V první řádce tabulky 3 není mezi kontinuálními ( + ) a kontinuálními (-) žádná anomálie, CKT (podle tabulky 2) = 4,0 + 0,5 = 4.5 minut (tedy usmrcení nastane mezi 4,0 a 5,0 minutami). Ve druhé řádce tabulky 3, interval mezi kontinuálními ( + ) a kontinuálními (-) je - +, a CKT (podle tabulky 2) = 2,0+1,5 = 3.5 minut.

TABULKA 3

Příklady sekvenci růstu/bez růstu a CKT

	L’oba	ošetření	— (min)
2,0	3,0	4,0	5,	3 6,0	CKT
+	+	+	-	-	4,5
A.	-	+	-	-	3.5
+	T	+	+	+	>6.5
-	-	-	-	-	<2,0
+			+		3,1

V případe řádek 3 a 4 v tabulce 3 nebylo dosaženo žádného jasného konce. Předpokládá se zde. že usmrcení nastává v některém bodě nad 6,5 minutami (>6.S) nebo mnohem dříve než 2,0 minuty (<2,0).

Řádek 5 (tabulka 3) je příkladem, kdy rozsah usmrceni závisí na hodnotách, které jsou umístěny nalevo od posledního ( + ) a napravo od prvního (-) . Pro tento konkrétní příklad CKT = 2,0 + 1.1 = 3,1 minuty (podle tabulky 2).

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci předloženého vynálezu a jeho výhod. Ve všech příkladech jsou všechna procenta « » uvedena jako X hmotn./obj., pokud není uvedeno jinak (např. obsahy ethanolu a propanolu jsou uvedeny jako X obj./obj.).

Příklad 1

Prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví z následujících složek v pitné vodě.

Složky	Xhmotn./Qbi.
1-propanol	0,25 (obj./obj. )
Ethanol	22.7 (obj./obj. )
Tymol	0.064 g
Mentol	0.043 g
Methylsalicylát	0,066 g
Eukaiyptol	0,002
Kyselina benzoová	0,150 g
Karamel	0,024 g
Poloxamer 407	0,50 g
Kyselina citrónová	0,010
Citrát sodný	0,030
Sorbitol	25,0

Prostředek se připraví přidáním silicí (tymol, mentol, methylsalicylát a eukaiyptol), poloxameru 407 a kyseliny benzoové do ethanolu, následuje přidání 250 ml pitné vody. Do této směsi se přidá sorbitol, karamel, citrát sodný a kyselina citrónová. Směs se doplní do 1000 ml pitnou vodou.

Přiklad 2

Prostředek. ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví stejným způsobem jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že prostředek obsahuje 0,50 X obj./obj. 1-propanolu.

Přiklaď JÍ

Prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že prostředek obsahuje 1,0 k obj./obj. 1-propanolu.

Eriklad 4

Prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví stejným způsobem jako v přikladu 1 s tím rozdílem, že prostředek obsahuje 0.15 k obj./obj. poloxameru 407.

Příklad 5

Prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví stejným způsobem jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že prostředek obsahuje 0,50 k obj./obj. 1-propanolu.

Přiklad 6

Prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se připraví stejným způsobem jako v příkladu 4 s tím rozdílem, že prostředek obsahuje 1,0 k obj./obj. 1-propanolu.

Srovnávací přiklad J,

Prostředek ústní voda se připraví stejným způsobem jako v příkladu 2 s tím rozdílem, že se nepřidají žádné silice.

Srovnávací přiklad 2

Prostředek ústní voda se připraví stejným způsobem jako v příkladu 3 s tím rozdíle», že se nepřidají žádné silice.

Prostředky z příkladů 1-6, srovnávacích příkladů 1-2 a ústní voda 'Cool Mint, produkt Listerine® (obsahující tymol a další silice, 21,6 X hmotn./obj. ethanoiu, 17,5 X hmotn./obj. sorbitolu a 0,16-0.20 X hmotn./obj. anetolu) byly testovány dříve popsaným penetračním testem plaku, spolu s ústní vodou s vysokým obsahem ethanoiu, uvedenou v tabulce 1. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Prostředek	Poloxamer	1-propanol	hmotn.	Avg R Faktor
	407 (A)	(B)	poměr	(+ SE)
	(X hm./obj.	) (Xobj./obj.	) (A):(B)
Příklad 1	0,5	0.25	2,5	1,26±0.04
Příklad 2	0.. 5	0.50	1.25	1,18±0.06
Příklad 3	0,5	1,0	0.63	1,19+0,08
Příklad 4	0,15	0,25	0,75	1.16±0,02
Přiklad 5	0,15	0,50	0.38	1,05±0,04
Příklad 6	0,15	1.0	0.19	1,00±0,09
Cool Mint
LISTERINE®	0,5	-	-	l,18±0,11
Srovn.př.1*	0,5	0.50	1.25	>1,80
Srovn př.2*	0,5	1,0	0,63	2.20

Bez přidání silicí

Výsledky R-faktoru uvedené v tabulce 4 ilustruji, že snížený obsah ethanolu (22 X obj./obj.) v prostředcích podle vynálezu výra ? ně ovlivňuje penetraci plakem ve srovnání s prostředkem s vysokým obsahem ethanolu (26,9 X obj./obj.), používajícím stejné množství esenciálních olejů jakožto antimikrobiálních látek. Výsledky také ukazují, že antimikrobiálni působení se zlepšuje, jak se snižuje hmotnostní poměr povrchové aktivní látky poloxameru 407 k propanolu, a že prostředky se sníženým obsahem ethanolu, mající hmotnostní poměr povrchově aktivní látky k propanolu kolem 0,4 nebo nižší, byly v podstatě shodné v účinnosti penetrace plakem s prostředkem s vysokým obsahem alkoholu.

Srovnávací přiklad 3

Prostředek ústní voda se připraví stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se nepřidá 1-propanol.

Srovnávací přiklad 4

Prostředek ústní voda se připraví stejným způsobem jako v přikladu 4 s tím rozdílem, že se nepřidá 1-propanol.

Prostředky z příkladů 1-6, srovnávacích příkladů 1-4, ústní voda s vysokým obsahem ethanolu popsaná v tabulce 1, ústní voda Ccol Mint Listerine® a kontrolní sterilní voda byly vyhodnoceny z hlediska kinetiky usmrcování (hmotn./sérum) Staphylococcus aureus (ATCC #6538), Lactobaci1lus casei (ATCC #4646) a Candida albicans (ATCC #18804) s použitím protokolu Američan Dental Association Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 5 dále.

Tabulka S

U U u <

O —’ ví -Ξ Vl K

>5.0(1)

o y-i Λ

O.

£

oo o IO Λ

CA C ® CJ

rr o 90 90 wM *

e -: oi = ví Ξ

m

04

oi

i. _ť ! I

.2 75 Λ Ξ

2 = ví Ξ

—

04

£ a U

= E

CM

’^ζ

o

X

OJ

oc

00

*s CA es ς>

G¹

® E v> VI £

o v Λ

o vi Λ

CO o LC A

CA ’{j

*ů •v 5t U

o oí ” V! r

OJ

Χ-»

| v : ť υ

¢5 X o o «

u <

© -

.**> 04

' t.

Vl © Z VI E

04

Ol

04

Ol

un

oo

00

1 l, -í> ¢, I

gA □ V J*R □ «

00 r·, in O % U

O vi A

o LC Λ

£

-

co o LC Λ

CA 3 O <*s

O

Ol

o

Ol

o.

Oi

o,

CJ £ >

y <

vi Ξ

<*s o.

O)

Ol

04

Λ ΰί

V. ₌* vi Ξ

7Σ-

Ol

o,

o

Ξ -5* ' « ~ c- _ -a* £ o’ <0

UC 04

νΊ

©

LC

o

1

uc Ol

LC,

©

1

2 E > | « £ q U3 1 K S ? a — <o ^c o ě*

wn

Ό

<c

O

lc

LC

—

LC,

N <1 ^7 'O s f=t

’k cv

OJ \ A.

<*1

)* ft-, '< t; ta L. 0-

OJ 'V N i X. v> o k Θ-

Ol <K e> Λ

TT -Cu

LC V Cl.

XO >L CL

TT X '< •VJ Sr Cl Λ

c Q> 'o s ω ^-1 —*

@ e r * z Z £ & a ω O H βη

<Γ 0 li č ’C w •J co

'32

Výsledky testů doložené v tabulce 5 ukazuji význam kombinace antimikrobiálně účinných množství silici s 1-propanolem. zejména při relativně nízkém hmotnostním poměru povrchově aktivní látky k 1propanolu. pro získání vysoce účinných antimikrobiálních ústních prostředků podle vynálezu se sníženým obsahem alkoholu.

Další modifikace a úpravy tohoto vynálezu budou odborníkovi ze stavu techniky zřejmé. Tento vynález není omezen ničím jiným, než připojenými patentovými nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Antimikrobiální prostředek vyznačující se tím.. že obsahuje (a) antímikrobiálně účinné množství tymolu a jedné nebo více jiných silicí, (b) od asi 0,01 '/> do asi 70 X obj./obj. alkoholu se třemi až šesti atomy uhlíku a (c) nosič
2. Antimikrobiálni prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím. že obsah alkoholu je od 0,1 k do asi 30 k obj./obj.
3. Antimikrobiální prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím.. že alkoholem je 1-propanol.
4. Antimikrobiální prostředek podle nároku 3 voznačující se tím. že obsahuje eukalyptol, mentol a methylsalicylát.
5. Antimikrobiálni prostředek podle nároku 4 vyznačující se tím.. že dále obsahuje do asi 25 k obj./obj. ethanolu.
6. Antimikrobiálni prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím. že obsah 1-propanolu je od 0,2 k do asi 8 k obj./obj.
7. Antimikrobiálni prostředek vyznačující se tím., že obsahuje (a) antimikrobiálně účinné množství antimikrobiálni látky, (b) od asi 0,01 k do asi 70 k obj./obj. 1-propanolu a (c) nosič.
8. Antimikrobiálni prostředek podle nároku 7 vyznačující se tis. že obsah 1-propanolu je od 0,1 k do asi 30 k obj./obj.
9. Antimikrobiální prostředek podle nároku 8 lyznaéující se tíst. že antimikrobiální látka je vybrána ze skupiny sestávající ze silicí, cetylpyridiumchloridu, chlarhexidinu. hexetidinu. chitosanu, triclosanu, peroxidu vodíku a domifenbromidu, karbamidperoxidu, fluoridu cinatého, rozpustných difosforečnanů, oxidů kovů, kovových solí, silice máty peprné, šalvějové silice, hydrogenuhličitanu sodného, sanguinarie, dihydrátu vápníku, aioe vera, polyolů, proteázy, lipazy, a amylazy
10. Antimikrobiální prostředek podle nároku 3 vyznačující se tín.. že antimikrobiální látkou je tymol.
11. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu vyznačující se tzin, že obsahuje (a) antimikrobiálně účinné množství tymolu, (b) od asi 0,01 X do asi 30 X obj . /obj alkoholu se třemi až šesti atomy uhlíku; (c) etnanol v množství do asi 25 X obj./obj., (d) alespoň jednu povrchově aktivní látku; a (e) vodu
12. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 11 vyznačující se í.íjii, že dále obsahuje jednu nebo více jiných silicí vybraných ze skupiny sestávající z eukaiyptolu, methylsalicylátu a mentolu.
13. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 12 vyznačující se ííjh, že uvedeným alkoholem se 3 až 6 atomy uhlíku je 1-propanol nebo 2-propanol přítomný v množství od asi 0,2 X do asi 8,0 X obj./obj.
14. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 13 vyznačující se čím.. že obsah ethanolu v uvedeném prostředku není vyšší než asi 2S 7. obj . /obj.
15. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 14 vyznačující se ííj>i.. že uvedená povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající z neiontových povrchově aktivních látek, aniontových povrchově aktivních látek a jejich směsí.
16. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 15 vyznačující se tíja.. že uvedenou povrchově aktivní látkou je alespoň jedna neiontové povrchové aktivní látka přítomná v mnžství, kdy hmotnostní poměr uvedené povrchové aktivní látky k uvedenému alkoholu není vyšší než 0,6.

Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 15 vyznačující se tín.. že uvedená neiontové povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající z poloxamerů a obsah poloxameru v uvedeném prostředku je od asi 0,01 7, do asi 8,0 7, hmotn./obj
18. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 15 vyznačující se tím.. že uvedenou povrchově aktivní látkou je alespoň jedna aniontová povrchově aktivní látka vybraná ze skupiny sestávající z laurylsulfátu sodného, laurylsulfátu horečnatého a N-methyl-N-kokoyltauratu sodného a obsah uvedené aniontové povrchově aktivní látky v prostředku je od asi 0.001 7. do asi 4.0 7. hmotn./obj.

• ·
19. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 12 vyznačující se tím.. že obsah tymolu v uvedeném prostředku je od 0,001 k do asi 0,35 k hmotn /obj .
20. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 19 vyznačující se tím.. že obsahuje eukalyptol v množství od asi 0,001 k do asi 0,20 k hmotn./obj , mentol v množství od asi 0,001 k do asi 0,35 k hmotn./obj . , a methylsalícylát v množství od asi 0,001 k do asi 0,30 k hmotn./obj.
21. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 12 vyznačující se tím.. že R-Faktor uvedeného prostředku je menši než asi 1,2.
22. Antimikrobiální prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu podle nároku 12 vyznačující se tím., že R-Faktor uvedeného prostředku je menši než asi 1,0.
23. Antímikrobiálni prostředek ústní voda se sníženým obsahem ethanolu se zvýšenou antimikrobiální účinností pro redukci zubního kamene, plaku a nemoci dásní obsahující (a) antimikrobiálně účinná množství silici zahrnujících tymol a popřípadě jednu nebo více z eukaiyptu, mentolu a methylsalicylátu; (b) od asi 0,2 k do asi 8 k obj ./obj . 1propanolu; (c) ethanol v množství do asi 25 k obj./obj.; (d) alespoň jednu povrchově aktivní látku v uvedeném prostředku v množství od asi 0,01 do asi 1,0 k hmotn./obj; a (e) vodu.

Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda obsahující (a) antimikrobiálně účinné množství tymolu; (b) od asi 0,01 X do asi 30,0 X obj./obj. alkoholu majícího 3 až 6 atomů uhlíku; (c) alespoň jednu povrchově aktivní látku, a (d) vodu.
25. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku vyznačující se ííjh.. re dále obsahuje jednu nebo více silicí vybraných ze skupiny sestávající z eukalyptu, methylsalicylátu a mentolu.
26. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku vyznačující se tím. že uvedeným alkoholem majícím 4 až 6 atomů uhlíku je 1-propanol nebo 2-propanol.
27. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 26 vyznačující se tím.. že obsah alkoholu v uvedeném prostředku je od asi 0,1 X do asi 10 X obj./obj.

Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 26 vyznačující se tím.. že uvedená povrchově aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající z neiontových povrchově aktivních látek, amontových povrchově aktivních látek a jejich směsí.
29. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní veda podle nároku 28 vyznačující se tím., ze uvedená neiontová povrchové aktivní látka je vybrána ze skupiny sestávající poloxamerů a obsah poloxameru v uvedeném prostředku je od asi 0,01 X do asi 8,0 X hmotn./obj
30. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 28 vyznačující se tím., že uvedenou povrchově aktivní látkou je alespoň jedna aniontová povrchově aktivní látka vybraná ze skupiny sestávající 2 laurylsulfátu sodného, laurylsulfátu horečnatého a Nmethyl-N-kokoyltauratu sodného a obsah uvedené aniontové povrchově aktivní látky v prostředku je od asi 0,001 k do asi 4.0 7. hmotn./obj.

I

Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 25 vyznačující se tím. če obsah tymolu v uvedeném prostředku je od 0,001 7, do asi 0,35 k hmotn./obj.
32. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 31 vyznačující se tím, že obsahuje eukalyptol v množství od asi 0,001 X do asi 0.20 k hmotn./obj., mentol v množství od asi 0,001 ’/> do asi 0.35 k hmotn. /obj a methylsalicylát v množství od asi 0,001 k do asi 0,30 k hmotn./obj.
33. Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 25 vyznačující se tím, že R-Faktor uvedeného prostředku je menší než asi 1,2

Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda podle nároku 25 vyznačující se tím. ze R-Faktor uvedeného prostředku je menší než asi 1,0.

Antimikrobiální ethanolu prostý prostředek ústní voda se zvýšenou antimikrobiální účinností pro redukci zubního kamene, plaku a nemocí dásní obsahující (a) antímikrobiálně účinná množství silicí zahrnujících tymol a popřípadě jednu nebo více z eukalyptu, mentolu a methylsalicylátu; (b) od asi 0,1 k do asi 10 7. obj./obj. 1-propanolu;

(c) alespoň jednu povrchově aktivní látku v uvedeném prostředku v množství od asi 0,01 do asi 1,0 7. hmotn /obj; a (e) vodu.