BG62635B1

BG62635B1 - Антимикробни състави, съдържащи с3-с6 алкохол

Info

Publication number: BG62635B1
Application number: BG102383A
Authority: BG
Inventors: Pauline Pan; Edward Carlin; R. M. Buch; Frank Volpe; Alain Martin
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1998-04-10
Publication date: 2000-04-28
Also published as: PL326163A1; EA001429B1; RO118369B1; WO1997013495A1; GEP20002068B; NO318030B1; EP0854702B1; CZ295069B6; IS4704A; IL123789A; CO4770947A1; BG102383A; CZ102398A3; HUP9802533A2; NO981637D0; BR9605564B1; NO981637L; AU714067B2; BR9605564A; JPH11514355A

Description

(54) АНТИМИКРОБНИ СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ С₃-С₆ АЛКОХОЛ (57) Съставът по-специално е приложим като вода за уста. Той е ефективен при предотвратяването и намаляването на лошия дъх и плаката и на свързаните с тях заболявания на венците. Съставът съдържа антимикробно ефективно количество от едно или повече етерични масла, от 0,01 до 30,0% обем/обем алкохол с 3 до 6 въглеродни атома, по желание етанол, поне едно повърхностно активно средство и вода. Активните съставки са напълно разтворими.

претенции (54) АНТИМИКРОБНИ СЪСТАВИ, СЪДЪРЖАЩИ СЗ - С6 АЛКОХОЛ

Област на техниката

Изобретението се отнася до антимикробни състави, съдържащи С₃-С₆ алкохол, и по-специално до състави за уста, такива като, но без да са ограничени до течности, пасти и гелове за предпазване от и отстраняване на лошия дъх, както и за намаляване микроорганизмите в устната кухина, причиняващи развитието на зъбната плака, гингвинита и разрушаването на зъбите. Изобретението се отнася до ефективна вода за уста, съдържаща С₃-С₆ алкохол с понижено съдържание на етанол или свободна от етанол.

Предшестващо състояние на техниката

Ефективността на един антимикробен състав зависи от способността му да достави антимикробното /ите/ средство /а/, съдържащо /и/ се в него, до желания микробен обект /и/. Това, по-специално е така, за антимикробните орални състави, при които времето на въздействие на антимикробното средство върху микробните обекти обикновено е с много малка продължителност.

Оралните състави, като водите за уста, са използвани в продължение на много години за премахване лошия дъх и отстраняване на бактериите и на други микроорганизми в устната кухина, които причиняват не само лошия дъх, но и разрушават зъбите, предизвикват появата на зъбните плаки и заболявания на венците, като гингивити и периодонтити. Антисептичните води за уста в миналото са били предназначени да почистват устната кухина, да осигуряват свеж дъх и да унищожават тези патогенни микроби.

Известната антисептична вода за уста съдържа етанол в количество до 26,9 % спрямо обема, на база общия обем на водата за уста /отбелязвано “% обем/обем”/. Етанолът се използва, както като носещо средство, така и като разтворител, в който активните ингредиенти, и помощните средства, такива като астрингенти, оцветяващи добавки, ароматизиращи масла и други подобни, могат да бъдат разтворени и след това диспергирани в разтвор. Етанолът също повишава органолептичните свойства на ароматизиращото масло.

Използването, обаче на големи количества етанол в здравни продукти за консумация, на последък се отхвърля от гледна точка на общото здравословно състояние. Просто понижаване количествата на етанол в тези състави на води за уста има значителни недостатъци. Установено е, че по-малки количества етанол водят не само до загуба на разтворимостта на активните и други ингредиенти в състава, но и до значително понижаване способността на състава да унищожава микроорганизмите в устната кухина, причиняващи лошия дъх, плаките и заболяванията на венците. Предполага се, че тази загуба на антимикробната активност е резултат на по-малко благоприятната кинетика на антимикробното средство, дължаща се на намаляването на етанола, служещ за носител. Кинетиката на антимикробното средство влияе върху скоростта, с която антимикробното средство, дифундира от носещата система и прониква в матрицата на зъбната плака. Носещата система на антимикробния състав трябва да осигури благоприятна кинетика на антимикробното средство за повишаване ефикасността, поспециално, когато съставът, например на вода за уста, се прилага за кратко време. До този момент, сравнително големи количества етанол са били необходими за осигуряване на желаната антимикробна кинетика, по-специално за състави, съдържащи антимикробно ефективни количества от етерични масла.

Съществува голяма необходимост от разработване на орални състави, като вода за уста, които имат понижена етанолна носеща система с благоприятна кинетика на антимикробното средство и при които, антимикробните средства са напълно разтворени, така че съставът да продължава да бъде ефективен в премахване лошия дъх, в унищожаване микробите в устната кухина и като резултат да води до проникване, намаляване или отстраняване на плаката и гингивитите.

Тимолът е добре познато антисептично средство, също известно като етерично масло, което е използвано поради антимикробната му активност в различни състави на води за уста. По-специално, тимолът може да се използва в съставите за хигиена на устната кухина, такива като води за промивки на устата в достатъчни количества, за да се осигурят желаните благоприятни терапевтични ефекти. Антисептичната вода за уста с търговска марка LISTERINE” е добре известна и с доказана ефективност при унищожаване микробите в устната кухина, които са причина за плаките, гингивитите и лошия дъх. Тимолът и други етерични масла, като метил салицилат, ментол и евкалиптол, са активните ингредиенти /например антимикробни средства/ в антисептичните води за уста, като USTERINE^R. Тези масла достигат ефективността си въпреки че присъстват в малки количества. Без да бъде потвърдено от някаква специална теория, предполага се, че ефективността и вкуса на антисептичните води за уста, като LISTERINE*, може да се дължат на разтворимостта и кинетиката на доставяне на тези четири активни ингредиента. Разтворимостта също е от голямо значение и от естетична гледна точка, тъй като прозрачния разтвор на вода за уста е предпочитан от потребителите в сравнение с този, който е мътен или хетерогенен. Известни са състави на вода за уста, съдържащи етанол или изопропанол, или смес от двата. Например, US 3 947 570 описва състав на вода за уста, който има от 0,01 до около 1 % на база общото тегло на състава /отбелязвано “% тегло/тегло”/, лимоново масло като ароматизиращо средство, 0 до около 25, за предпочитане 5 до 24 % тегло/ тегло нетоксичен алкохол, като изопропанол и етанол, около 0,1 до 5 % тегло/тегло нейонно повърхностно активно средство и 60 до 95 % тегло/тегло вода. Алкохолът може да бъде денатуриран с ароматизиращи средства, общо в количество между около 1 и 2 % от общото количество алкохол в състава. Описаните ароматизиращи средства включват: анетол, анасоново масло, масло от дафиново дърво, бензалдехид, бергамотово етерично масло, етерично масло от горчиви бадеми, камфор, етерично американско можевелово масло, хлоротимол, канелен алдехид, етерично канелено масло, цитронелово етерично масло, карамфилово етерично масло, каменовъглено масло, евкалиптол, етерично евкалиптово масло, евгенол, гваякол, лавандулово етерично масло, ментол, горчично етерично масло, ментово етерично масло, фенол, фенил салицилат, боров терпентин, етерично масло от борови иглички, етерично розмариново масло, етерично масло от американско лаврово дърво, разновидност на лавандуловото масло, етерично масло от сторакс, етерично масло от бабина душица, тимол, толубалсам, етерично терпентиново масло, етерично масло от ароматично канадско растение /Gaultheria/ и борна киселина.

От US 5 292 528 е известен орален състав, съдържащ 0,001 % до 50 % тегло/тегло, от органосиликонов тип кватернерна амониева сол, свързана неподвижно към водонеразтворим твърд носител и поне едно повърхностно активно средство или 0,01 % до 15 % тегло/тегло полиоксиетилен-полиоксипропилен блок съполимер или 0,001 % до 50 % тегло/тегло, алкоксиамид. Съставът може също да съдържа 0,01 % до 20 % тегло/тегло сгъстяващо средство и за предпочитане поне един алкохол, избран от групата, състояща се от етанол, пропанол и изопропанол в количество от около 0,01 % до 60 % тегло/ тегло. Този източник е илюстриран с примерен състав, съдържащ неподвижно свързана кватернерна амониева сол, хлорохексидин глюконат и смес от етанол и изопропанол. Източникът също описва, че ароматизиращи средства, такива като различни етерични масла, могат да бъдат използвани по желание.

От US 4 132 770 е известен състав на вода за уста, съдържащ около 3 до 9 % тегло/тегло сода за хляб, 0 до около 20 %, за предпочитане около 5 до 15 % тегло/тегло нетоксичен козметичен алкохол, като етанол или изопропанол, около 0,5 до 4,0 % тегло/тегло нейонно повърхностно-активно средство и 60 до 95 % тегло/ тегло, вода. Алкохолът за предпочитане съдържа ароматизиращо масло, като изброените, в количество от около 0,05 - 0,4 % тегло/тегло.

От US 5 302 373 е известна концентрирана вода за уста, която има 5 до 50 % тегло/тегло етанол, 2 до 30 % тегло/тегло бикарбонат на алкален метал, 0,5 до 30 % тегло/тегло овлажняващо средство и 5 до 35 % тегло/тегло, вода. Съставът може също да съдържа до около 3 % тегло/тегло хидрофилен полимер и до около 5 % тегло/тегло, повърхностно активно средство. Според този източник част или целият етанол може да бъде заместен с нетоксичен козметичен едновалентен алкохол, такъв като изопропанол. Други компоненти, които могат да присъстват по желание, в състава, включват наред с други, тимол, като бактерицид и ароматизиращи, и вкусови средства, такива като масла от мента, ароматично канадско растение /Gaullheria/, американско лаврово дърво, карамфилово дърво, салвейно масло, евкалиптово, канелено, лимоново, портокалово етерично масло и метил салицилат. Тези източници не илюстрират и не предполагат предимството от използване на С₃-С₆ алифатен алкохол с антимикробно ефективно количество от едно или повече етерични масла.

Други източници от предшестващото ниво описват, но без да илюстрират с примери, заместването на етанол с нисши алкил - едно - или двувалентни алкохоли, в различни препарати за промиване на уста. Например, от US 5 256 401 е известен състав на вода за уста, който има водоалкохолна смес с тегловно съотношение в излишък от 10 : 1 и около 0,01 до около 0,9 % тегло/тегло некатионно антибактериално средство, като триклозан. Алкохолът може да бъде нетоксичен алкил едно - или двувалентен алкохол, такъв като етанол, н.-пропанол, изопропанол или пропилей гликол, въпреки че само етанолът е илюстриран с пример. Предпочитаните антимикробни средства включват триклозан, фенол, тимол, евгенол, 2,2'-метилен бис/ 4-хлоро-6-бромофенол/, неролидол и бизаболол. Използването на фенолни съединения, обаче, не е илюстрирано с примери. Описано е също, че повърхностно активните средства са желани и че, могат да бъдат използвани ароматизиращи масла. Антимикробното средство се солюбилизира в малко количество алкохол при използване на ниски концентрации на антимикробното средство в състава.

Задачата на изобретението е да се създаде антимикробен състав, който да има носеща система, който да има носеща система, способна да повиши кинетиката на антимикробното средство, така че да осигури ефективно антимикробно третиране дори, когато то е с кратка продължителност. Има по-специално нужда от състав с понижено съдържание на етанол или на такъв, свободен от етанол. Той трябва да бъде високоефективен при предотвратяването на появата на лош дъх, плаки и заболяване на венците. Има нужда от такива орални състави, които едновременно унищожават в устната кухина микрофлората, причиняваща тези проблеми и почистват устната кухина, оставяйки свеж, приятен усет в устата.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до антимикробен състав, съдържащ алкохол, който има от 3 до 6 въглеродни атома. Предпочитаното изпълнение на това изобретение се отнася до състав на антимикробна вода за уста, по-специално до такъв с понижено съдържание на етанол или до такъв, който по същество е свободен от етанол. Оралните състави, съгласно изобретението, осигуряват високо ниво на ефективност при предотвратяване на плаката, заболяването на венците и на лошия дъх. В допълнение, съставите на вода за уста, съгласно изобретението са бистри, естетично привлекателни продукти.

От важно значение е, че антимикробните състави с алкохоли с 3 до 6 въглеродни атоми имат кинетика на антимикробни средства, еквивалентна и дори по-добра от тази на състави с носеща система с големи количества етанол. Тези резултати са неочаквани, тъй като се предполага, че дифузията на антимикробното средство в състави с алкохоли, чието молекулно тегло е по-голямо от това на етанола, би била по-бавна, което би се отразило на ефективността на това средство. Предпочитаните алкохоли, които имат от 3 до 6 въглеродни атоми са алифатни алкохоли. Особено предпочитан алифатен алкохол, който има 3 въглеродни атоми е 1-пропанол. Последният показва повишена кисетика на антимикробното средство в сравнение с тази при етанолните носещи компоненти.

Първо изпълнение на изобретението е антимикробен състав, съдържащ: а/ антимикробно ефективно количество тимол и едно или повече етерични масла; б/ от около 0,01 % До около 70 % об., за предпочитане 0,1 до около 30 % об., и по-специално от около 0,1 до около 10 % обемни и най-вече от около 0,2 до около 8 % об. алкохол с 3 до 6 въглеродни атоми; в/ етанол от около 20 до около 25 % об. етанол и г/ носител. Предпочитаният алкохол е 1-пропанол. Носителят може да бъде твърдо вещество или течност. Течният носител може да бъде воден или неводен, и може да включва сгъстяващи или желиращи средства за осигуряване получаването на състави с определена консистенция. Предпочитан носител е вода и водно/етанолни смеси.

Друго изпълнение на изобретението е антимикробен състав, съдържащ: а/ антимикробно ефективно количество антимикробно средство; б/ от около 0,01 до около 70 % об., за предпочитане 0,1 до около 30 % об., и поспециално от около 0,1 до около 10 % об. и най-вече от около 0,2 до около 8 % об. 1пропанол; в/ от около 20 до около 25 % об. етанол и г/ носител. Антимикробният състав съгласно това изпълнение проявява добра кинетика на носещата система в сравнение с известните от предшестващото състояние на техниката етанолни системи. Примери за антимикробни средства, които могат да се използват са етерични масла, цетилпиридиниев хлорид, хлорхексидин, хитозан, триклозан, водороден пероксвд, домифенбромид, карбамид пероксид, калаен дифлуорид, разтворими пирофосфати, метални оксиди като цинков оксид, етерично масло от лютива мента, салвейно масло, натриев хидрогенкарбонат, етерично масло от сангинария, дикалциев дихидрат, масло от алое, полиоли, протеаза, липаза, амилаза и метални соли като цинков цитрат и други. Особено предпочитана характеристика на това изпълнение е антимикробен орален състав, и по-специално вода за уста, съдържащ до около 30 % об., за предпочитане до около 10 % об., и по-специално до около 3 % об. 1-пропанол.

Друго изпълнение на изобретението е антимикробен състав на вода за уста, съдържащ: а/ антимикробно ефективно количество тимол и едно или повече етерични масла; б/ от около 0,01 до около 30 % об., за предпочитане от около 0,1 до около 10 % об., и по-специално от 0,2 % до около 8 % обем/обем алкохол, притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома; в/ етанол в количество до около 25 % обем/обем; г/ поне едно повърхностно активно средство; и д/ вода. За предпочитане общата концентрация на етанола и алкохола, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома, е не по-голяма от 30 % обем/обем, поспециално не по-голяма от 25 % обем/обем и най-вече не по-голяма от 22 % обем/обем.

Съгласно изобретението ефективността на проникване в плаката на състав за вода за уста с понижено съдържание на етанол, съдържащ С₃-С₆ алкохол и повърхностно активно вещество, се повишава с понижаване тегловното съотношение на повърхностно активното средство към С₃-С₆алкохола. Съгласно изобретението за предпочитане, съставът, съдържа поне едно повърхностно активно средство в количество, което да осигури тегловно съотношение на повърхностно активното средство към С₃-С₆ алкохола по-малко от 0,6, за предпочитане тегловно съотношение по-малко от 0,5 и най-вече тегловно съотношение по-малко от 0,4. За предпочитане повърхностно активното средство е полоксамер, по-специално полоксамер 407.

При друга реализация съгласно изобретението се получава свободен от етанол състав за вода за уста, който съдържа: а/ антимикробно ефективно количество тимол и едно или повече етерични масла; б/ от около 0,1 до около 30,0 % обем/обем, за предпочитане от около 0,1 % до около 10 % обем/обем, и по-специално от около 0,2 % до около 8 % алкохол, притежаващ от 3 до 6 въглародни атома; в/ поне едно повърхностно активно средство; и г/ вода.

Алкохолът с 3 до 6 въглеродни атома за предпочитане е избран от групата, състояща се от 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанал, трет.-бутанол и съответните им диоли. 1-пропанолът и 2-пропанолът са предпочитани, като

1-пропанолът е специално предпочитан.

Подробно описание на изобретението

Антибактериалните състави съгласно изобретението осигуряват висока степен на антисептична ефективност спрямо микроорганизми и особено спрямо микроорганизми в устната кухина, причиняващи неприятния дъх в устата, образуването на плака и зъбен камък, водещи до заболявания на зъбите и венците.

Антимикробните състави съгласно изобретението могат да бъдат състави за локално приложение или за приложение в устната кухина. Оралните състави, които са предпочитани, могат да бъдат избрани, например, от групата, състояща се от вода за уста, паста за зъби, прах за зъби, крем за зъби, копринени нишки за почистване на зъби, течности, гелове, дъвки, дъвки със запълнен с течност център, дражета, бонбончета и други подобни. Макар, че предпочитана особеност на това изобретение е създаването на антимикробен състав, съдържащ 1-пропанол и антимикробно средство, особено предпочитана особеност на изобретението, че включва орален състав, по-специално вода за уста, съдържащ алкохол с 3 до 6 въглеродни атома и антимикробно средство, избрано от тимол и/или други етерични масла.

Оралните състави съгласно изобретението проявяват повишена антибактериална ефективност дори, когато са с понижено съдържание на етанол или когато са свободни от етанол. Макар, че точният механизъм не е известен, повишена антимикробна ефективност се получава, когато минимални количества тимол и/или едно или повече етерични масла / например евкалиптол, ментол и метил салицилат/ се комбинират с около 0,01 % до около 30 % обем/обем алкохол, който има от 3 до 6 въглеродни атома. По-специално алкохолът, съдържащ от 3 до 6 въглеродни атома се използва в количество от около 0,1 % до около 10 % обем/обем и най-вече от около 0,2 % до около 8 % обем/обем. Предпочитаният алкохол е 1-пропанол или 2-пропанол, като най-предпочитан е 1-пропанола.

Тимолът, /СН₃/₂СНС₆Н₃/СН₃/ОН/ изо пропил-мета-крезол/, е само леко разтворим във вода, но е разтворим в алкохол, и това е една от причините да се смята, че етанолът е необходим в добре известните, търговски достъпни води за уста с високо съдържание на етанол, такива като LISTERINE^R. Метил салицилатът, /С₆Н₄ОНСООСН₃/, също така известен като етерично масло от ароматичното канадско растение Gaultheria, осигурява допълнително ароматизиране на водата за уста и антимикробното въздействие. Евкалиптолът, /C₁₀H_JgO; цинеол/ е терпенов етер и осигурява охлаждащ, ароматичен привкус и антисептична активност. Ментолът, /СН₃С₆Н₉/С₃Н₇/ОН; хексахидротимол/ също е само леко разтворим в алкохол, доста летлив е, и в допълнение на антисептичните си свойства осигурява охлаждащ, освежаващ вкус.

В оралните състави, етеричните масла се използват в количества, които са ефективни за осигуряване на антимикробно действие в устната кухина. Обикновено, общото количество етерични масла, присъстващи в състава на водата за уста съгласно изобретението може да бъде от около 0,001 % до около 0,35 % тегло/обем, като количества от около 0,16 % до около 0,28 % тегло/обем, са предпочитани. Количествата, използвани в други орални състави и в състави за локално приложение, обикновено са по-големи. Съставите съгласно изобретението обикновено съдържат тимол и/или едно или повече други етерични масла. За предпочитане допълнителните етерични масла са евкалиптол, ментол, или метил салицилат, или смеси от тях. Най-желателно е съставът да съдържа и четирите етерични масла.

Тимолът за предпочитане се използва в състава на водата за уста съгласно изобретението в количества от около 0,001 % до около 0,35 % тегло/обем, и най-вече от около 0,04 % до около 0,07 % тегло/обем. Евкалиптолът за предпочитане се използва в количества от около 0,001 % до около 0,2 % тегло/обем, и най-вече от около 0,085 % до около 0,10 % тегло/обем. Ментолът за предпочитане се използва в количества от около 0,001 % до около 0,35 % тегло/обем и най-вече от около 0,035 до около 0,05 % тегло/ обем. Метил салицилатът се използва за предпочитане в количества от около 0,04 % ДО около 0,07 % тегло/обем.

Съставите за вода за уста съгласно изобретението, съдържащи тимол и/или поне едно друго етерично масло, осигуряват ефективна антимикробна активност без наличието на други типове антимикробни средства. Например, такива състави не изискват наличието на известните антимикробни халогенирани дифенил етери, като триклозан и други подобни, за постигането на ефективна антимикробна активност. Могат да присъстват и други антимикробни средства.

Когато алкохолът, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, е 1 -пропанол, съставът може да включва едно или повече от изброените, етерични масла или всяко друго антимикробно средство, което е ефективно срещу микроби. Такива примерни антимикробни средства включват хлорхексидин, хитозан, триклозан, цетил пиридиниев хлорид, домифен бромид и други подобни. Количеството на такива антимикробни средства, използвано в състава съгласно изобретението може лесно да бъде определено от специалист в дадената област на техниката. Носителят за антимикробните състави, съгласно изобретението, и поспециално за съставите, съдържащи етерични масла, може да бъде течна среда. Течната среда може да бъде водно-алкохолна смес, обикновено водно-етанолна смес. Съответно, в случая на състави, свободни от етанол, течната среда е вода. В миналото, най-антисептичните орални състави на вода за уста, като LISTERINE^R, изискваха високо съдържание на етанол, до около 27 % обем/обем. Тези количества етанол са били необходими, за да бъдат приети ефективно антимикробните средства, както и за да осигурят бистра, естетично привлекателна течна среда. Простото понижаване на количествата на етанола, без други промени, води до получаването на мътен, по-малко ефективен продукт.

Без да е свързано с някаква теория, се предполага, че в оралните състави с високо съдържание на етанол, етанолът солюбилизира напълно антимикробните активни съставки. Антимикробните съставки се диспергират по-лесно в разтвора, и се постига благоприятна кинетика на антимикробното средство за по-пълна атака на патогенните микроби в устната кухина. Предполагало се е, че понижаването на количеството на етанола, води до неблагоприятен ефект върху кинетиката на антимикробното средство.

Съгласно изобретението етанолът може да бъде използван в по-малки количества, или може дори напълно да бъде отстранен, без да се намали антимикробната ефективност или бистротата, ако оралният състав, по-специално състава на вода за уста, съдържа също и алкохол, който има от 3 до 6 въглеродни атома. “Понижено ниво” на етанола означава количество етанол до около 25 % обем/обем, също така количество етанол от около 0 % обем/обем до около 25 % обем/ обем; за предпочитане не повече от около 22 % обем/обем, например от около 0 % до около 22 % обем/обем. Количеството етанол за подобряване на органолептичните характеристики на съставите на вода за уста съгласно изобретението е в границите от около 20 % обем/обем до около 22 % обем/обем, макар, че могат да бъдат използвани по-малки количества /например 15 % обем/обем/. “Свободен от етанол” означава, че съставът по същество не съдържа етанол.

С изненада бе установено също, че антимикробната активност на съставите с понижено съдържание на етанол или на тези, свободни от етанол, е равна на или дори по-добра от антимикробната активност на оралните състави с високо съдържание на етанол /т.с. приблизително 27 % обем/обем, етанол/, когато в съставите с понижено съдържание на етанол или в тези, свободни от етанол, се изолзват заедно малки количества повърхностно активно средство с С₃-С₆алкохол съгласно изобретението.

Подходящ еталон за измерване на антимикробната активност е водата за уста марка LESTERINE^R· която съдържа около 27 % обем/обем етанол. Антимикробните активности на съставите за вода за уста, съгласно изобретението, се изразяват като “R - фактори”. “R - фактор” е отношението на времето, необходимо на състав, съгласно изобретението, за ефективно унищожаване на обичайните за устната кухина, микроби в in vitro биофилм, към времето за унищожаване in vitro с обичайната вода за уста с високо съдържание на алкохол. Например, ако съставът има “R - фактор” 1,0, неговото време за унищожаване in vitro е същото като това на стандартната вода за уста с високо съдържание на етанол. Съставите за вода за уста съгласно изобретението, имат R - фактор, по-нисък от около 1,2 и за предпочитане, по-малък от около 1,0.

В съставите съгласно изобретението могат да се използват повърхностно активни средства. Те са органични материали, които подпомагат пълното диспергиране на инградиентите в разтвора, както и диспергирането на препарата в устната кухина. За предпочитане, повърхностно активните средства, използвани в съставите, са нейонни или анионни, в количество, достатъчно да подпомогне солюбилизирането на активните съставки. Достатъчно означава, че повърхностно активното средство присъства в количество, което е ефективно да подпомогне солюбилизирането и кинетиката на носещата система на етеричните масла.

Ако е използвано нейонно повърхностно активно средство, тогава за предпочитане е да се поддържа тегловното отношение на нейонното повърхностно активно средство към С₃-С₆алкохола, по-ниско от около 0,8. По-специално, тегловното отношение би трябвало да е по-ниско от около 0,7 и най-вече по-ниско от около 0,6. Тегловното отношение на нейонното повърхностно активно средство към С₃-С₆ алкохола може да повлияе ефективността на проникване в плаката на съставите за вода за уста. Обикновено R факторът се понижава с понижаване на споменатото тегловно отношение.

Предпочитаните нейонни повърхностно активни средства са избрани от групата, известна като поли/оксиетилен/ - поли/оксипропилен/ блок съполимери. Такива блок съполимери са достъпни в търговската мрежа като полоксамери и се произвеждат в широка гама от структури и молекулни тегла с различно съдържание на етиленов оксид. Тези нейонни полоксамери са нетоксични и са приемливи като директни добавки към храни. Те са устойчиви и лесно се диспергират в течни системи и са съвместими с голямо множество готови форми и с други инградиенти на оралните препарати. Тези повърхностно активни средства би трябвало да имат ХЛБ /хидрофиленлипофилен баланс/ между около 10 и около 30 и за предпочитане между около 10 и около 25.

С илюстративна цел, нейонните повърхностно активни средства, използвани съгласно изобретението включват следните полоксамери:

105	188	237	334
108	215	238	335
124	217	284	338
184	234	288	407
185	235	333

Обикновено, тези полимери, когато се използват, присъстват в количества ог около 0,01 % тегло/обем до около 8,0 % тегло/обем и за предпочитане от около 0,01 % до около 1,0 % тегло/обем. Особено предпочитан полоксамер е полоксамер 407, който се включва в количество от около 0,01 % до 0,8 % тегло/обем.

Предпочитаните анионни повърхностно активни вещества са избрани измежду натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурил сулфат, Tauranol^R и други подобни. Tauranol” представлява натриев N-Merwi-N-kokowiTaypaT, който е достъпен от Finetex, Ню Джърси. Обикновено, анионните повърхностно активни вещества, когато са използвани, присъстват в количества от около 0,001 % до около 4,0 % тегло/обем, и за предпочитане от около 0,05 % до около 2,0 % тегло/обем.

Повърхностно активното вещество се използва, за да подпомогне солюбилизирането на етеричните масла и на ароматизиращите масла, които могат да не бъдат разтворими по друг начин в тези течни системи, благодарение на тяхното понижено етанолно съдържание. Повърхностно активното/и/ вещество/а/ също подпомагат диспергирането на активните съставки и на ароматизиращите средства в разтвора и позволява съставите да получат прозрачен, еднороден външен вид, което е естетически по-привлекателно.

Етеричното масло метил салицилат не само осигурява антимикробна активност, но като получено от ароматичното канадско растение Gaultheria, а също прибавя органолептични нюанси и допълва вкуса, маскирайки функцията на сместа от лютиво ментово масло.

Могат също да бъдат добавяни и други етерични масла за изменение или усилване на охлаждащия ментов вкус на лютивото ментово масло, или за понижаване, или маскиране на острото “щипене” или “парене” на ингредиенти, като тимол и етанол. подходящи ароматизиращи средства /и обичайни количества/ включват ментово масло /от около 0,001 % тегло/обем до около 0,5 % тегло/обем/, анасоново етерично масло /от около 0,01 % тегло/обем до около 0,2 % тегло/обем/, бензил алкохол /от около 0,001 % тегло/обем до около 0,1 % тегло/обем/ и анетол /от около 0,001 % тегло/обем до около 0,5 % тегло/обем/.

Други ароматизиращи средства, като цитрусови етерични масла, ванилин и други подобни, могат да бъдат включвани, за осигуряване на вкусови варианти.

Използваните специални ароматизиращи масла и ингредиенти за подобряване на вкуса, варират в зависимост от желаните специален вкус и усет. За специалистите в дадената област на техниката е лесно да подберат и съчетаят тези типове инградиенти, за да осигурят получаването на желаните резултати.

Както във водите за уста от предшестващото състояние на техниката и тук могат да бъдат добавяни допълнителните обичайни компоненти.

Като се има предвид, че някои води за уста съдържащи етанол имат pH около 7,0, понижаването на количеството на етанола, изисква добавяне на кисели консерванти, като сорбинова или бензоена киселина, които понижават нивото на pH. Тогава за контролиране на pH на състава на оптимални нива е необходимо да се използват буферни системи. Това обикновено се осъществява чрез прибавянето на слаба киселина и нейна сол или слаба база и нейна сол. Полезни системи са натриевият бензоат и бензоената киселина в количества от около 0,01 % до около 4,0 % тегло/обем, и натриевият цитрат и лимонената киселина в количества от около 0,001 % до около 0,2 % тегло/обем. За предпочитане буферите се внасят в количества, които поддържат нивото на pH от около 3,5 до около 9,0, и поспециално от около 4,0 до 7,0. Без да е обвързано с някаква теория се предполага, че тези стойности на pH осигуряват на етеричните масла, среда, която също спомага за максималното разгръщане на антимикробната им активност.

Други обичайни ингредиенти, които могат да бъдат използвани в съставите на вода за уста съгласно изобретението са известните и използвани в тази област на техниката. Например, овлажнители, като полиетилен гликол, могат да бъдат прибавяни като допълнително салюбилизиращо средство за ароматизиращите етерични масла и също за осигуряване на желаната структура на състава. Те се включват в количества, от около 0,3 % тегло/обем до около 5,0 % тегло/ обем и подобряват усещането за гладкост и блясък в устата след употребата на водата за уста, когато са използвани, и осигуряват органолептичното усещане за свежест и влага, след употреба. Глицеринът също може да бъде включен в количества от около 1,0% тегло/обем до около 16,0 % тегло/обем, за предпочитане в количества от около 7,5 % тегло/обем. Подсладители, като аспартам или захарин натрий и други подобни могат да бъдат прибавяни за подобряване на вкуса, в количества от около 0,005 % тегло/ обем до около 1,0 % тегло/обем.

Като астрингент за усещане на “анти-септично почистване” могат да бъдат прибавяни цинкови съединения в количество от около 0,0025 % тегло/обем до около 0,75 % тегло/обем. И въпреки, че готовите форми на вода за уста съгласно изобретението могат да бъдат приготвени по същество безцветни и бистри, за осигуряване на приятен цвят на готовите форми могат да бъдат прибавяни за предпочитане багрила, за които е доказано, че са приемливи за употреба в храни. Те могат да бъдат избрани от дългия списък на приемливи за използване в храни, багрила. Подходящи средства за тази цел са FD & С жълто # 5, FD & С жълто # 10 и FD & С зелено # 3.

За допълване обема на състава се добавя вода и след това се бутилира и пакетира за транспортиране. Оралният състав за предпочитане е вода за уста, но той може да бъде приготвен и под формата на гелове, пени, пасти, аерозоли или таблетки, по желание, при използване на обичайните начини и средства, известни като подходящи в тази област на техниката.

Съответно, съставите могат да бъдат приготвени във вид на дъвка, дъвка с течност в центъра, полутвърд, твърд или течен концентрат. При такива реализации, например към течния концентрат се допълва вода до необходимия за концентрата обем. Тогава водата е прибавена към състава по-късно, а именно когато се приготвя за употреба. Такива концентрати имат предимство при съхранение и транспортиране.

Оралните състави могат също да бъдат твърди или пастообразни по характер, такива като кремове за зъби, пасти за зъби или прах за зъби. Твърдите или пастообразни орални препарати съдържат полиращи материали. Обичайните полиращи материали са абразивни раздробени и имат размер на частичките до около 20 μ. Неограничаващите илюстративни примери включват: водонеразтворим натриев емтафосфат, калиев метафосфат, трикалциев фосфат, калциев фосфат дихидрат, калциев пирофосфат, магнезиев ортофосфат, тримагнезиев фосфат, калциев карбонат, двуалуминиев триоксид, алуминиев силикат, циркониев силикат, сиилициев диоксид, бентонит и смеси от тях. Полиращите материали обикновено са в количество от около 20 % до около 82 % спрямо теглото на оралния препарат. За предпочитане, те присъстват в количества от около 20 % до около 75 % в пастата за зъби и от около 70 % до около 82 % в праха за зъби. За пастите и кремовете за зъби водното съдържание е около 25 % до 50 % спрямо теглото.

В прозрачните гелове, полиращото средство е колоидален силикагел и комплекси на алкалометални алумосиликати, които са предпочитани, тъй като те притежават индекси на пречупване близки до индексите на пречупване на течните системи на желиращото средство, из ползвани обикновено в пастите и в праховете за зъби.

В оралните състави, които са пасти, кремове или гелове за зъби, носителят може да бъде вода, обикновено в количество от около 10 - 90 %, спрямо теглото на състава. Полиетилен гликол, пропилен гликол, глицерин или смеси от тях също могат да присъстват като овлажнители или свързващи средства в количества от около 20 25 %, спрямо теглото. Особено предпочитаните течни ингредиенти представляват смеси на вода с полиетиленгликол или глицерин и пропиленгликол. Желиращото средство /сгъстяващото средство/ включва естествени или синтетични смоли, такива като натриева карбоксиметилцелулоза, хидроксиметилцелулоза, метилцелулоза и други подобни, също може да се използва в границите от около 0,5 до 5 %, спрямо теглото. В пастата за зъби, в крема за зъби или в галовете, течните и твърди ингредиенти са разпределени така, че да образуват кремообразна или гелообразна маса, която може да бъде екструдирана от контейнер под налягане или от туба за паста за зъби. Пастите, кремовете и галовете за локално при-ложение, могат да бъдат приготвени по подобен начин.

Пастите или галовете могат да съдържат повърхностно активно средство, което може да бъде анионно, нейонно или амфотерно повърхностно активно средство в количества от около 0,05 до 5 %, спрямо теглото. Анионните и нейонните повърхностно активни средства, които са подходящи за тази цел, вече са описани погоре.

Амфотерните повърхностно активни средства включват бетаини и сулфобетаини. Типичните алкилдиметил бетаини включват децилбетаин или 2-/1Ч-децил-Ь1,М-диметиламониев/ ацетат, кокобетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.н. Аналогично амидобетаините включват кокамидоетил бетаин, кокамидопропил бетаин, лаурамидопропил бетаин и други подобни. Тези сулфобетаини са подобни по структура на бетаините, но имат сулфонатна група на мястото на карбоксиловата група, и включват алкилсулфобетаини, алкиламидосулфобетаини и алкиламиносулфобетаини.

R- фактор

Биофилми на микроорганизма Streptococcus mutans /АТСС # 25175/ се развиват върху мрежи от неръждаема стомана, наподобяващи плътна, полупропусклива зъбна плака. За целите на това изобретение, “R-фактор” е удобна мярка на антимикробната ефективност на съставите на води за уста, тъй като определя тяхната способност да унищожават тези биофилми. R - факторът се определя като отношение на /1/ времето, в 5 минути, необходимо за състав на вода за уста, да унищожи S. mutans микроорганизмите в биофилмите, нарастващи in vitro върху мрежи от неръждаема стомана, към /2/ времето, в минути, необходимо за стандартен състав на вода за уста 10 с високо съдържание на етанол, да унищожи подобни биофилми на същия микроорганизъм, развиващ се in vitro върху други идентични мрежи от неръждаема стомана.

Опит за проникване в плаката 15

Опитът за проникване в плаката, използван от изобретателите, за да получат критичните времена за унищожаване на техния биофилм е модификация на добре позната методика на Тапzer и кол., описана или споменавана напр. в Tanzer et al., “Structural requirements of Guanide, Bigua-nide and Bisguanide Agents for Antiplaque Activity”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, дек. 1977, стр. 721 - 729; и Tanzer et al., In vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplaque Agents”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, март, 1979, стр. 408 - 414.

Съставът на вода за уста с високо съдържание на етанол, използван от изобретателите, като стандарт за техния опит за проникване в плаката, съдържа 27 % обем/обем етанол и има състава, посочен в таблица 1:

Таблица 1

Ингредиенти	Количества
Етанол /USP/	284 ml
Тимол	0,64 g
Евкалиптол	0,92 g
Ментол	0,42 g
Метил салицилат	0,60 g
Бензоена киселина	1,5 g
Карамел	0,2 g
Полоксамер 407	1,0 g
Вода	go 11

Средата, необходима за опита за проникване в плаката, включва стерилна дейонизирана вода; хранителна среда Letheen /DIF CO/; комплексна среда на Jordan /със или без бромкрезол виолетово, като индикатор за рН/ /виж Jordan, Η. V. et al., J. Dent. Res. 39; 116 - 123 /1960//. Екипировката, необходима за опита включва: голям брой стерилни стъклени епруветки /напр. 13 х 100 mm/; стативи за епруветки, за да поддържат множество редици от епруветки; автоклав; и мрежи Ni - chrome от неръждаема стомана /1,5 х 85 mm/. Удобно е да се закрепи всяка плака с мрежата към Morton Closure с каквито и да е подходящи средства, такива като заваряване.

Средата на Jordan може да баде приготвена посредством смесване на следните ингредиенти при нагряване, ако е необходимо:

Ингредиенти

Триптиказен пептон /BBL/

Дрожден екстракт

К2НРО4

Основен солев разтвор / виж по-долу/

Захароза

Натриев карбонат

Дейонизирана вода

Основен солев разтвор

Ингредиенти

Магнезиев сулфат /безводен/ 3,9 g/1 Железен трихлорид, шест

Количества

5g

0,5 ml g

0,05 g

ДО 1 1

Концентрация хидрат 0,4 g/1

Манганов двухлорид /безводен/ 0,12 g/1

Дестилирана вода до 1 1 pH се нагласява на 7,1 с 5Ь1-на солна киселина, последвано от охлаждане до стайна температура, ако е необходимо. От общото количество се отделят 50 ml и се поставят в 100 милилитрова колба. Среда на Jordan с pH индикатор /’’извличаща среда”/ се приготовлява чрез прибавяне на 1 ml от 1 %-ен разтвор на бромкрезолвиолетово /т.с. 0,1 g бромкрезолвиолетово в 10 ml дестилирана вода/ към 1 1 среда на Jordan.

Културата за опита се подготвя както следва. По рецепта, АТСС културата се хидратира отново и се пресява съгласно указанията, доставени от American Type Culture Collection. Пресявката, за чистота, се посява с щрих върху мозък-сърце инфузионен arap /DIF СО/ и се инокулира в 100 ml стерилен BHI /мозък-сърце инфузия/. След 14 - 18 h агаровите блюда се проверяват за чистота. Ако са приемливи, към BHI културата се прибавят 11 ml стерилен глицерин, завихря се и след това се разпределя в 1,8 милилитрови криогенни тръби. След това културите се съхраняват при -80°С.

Четири дни преди започване на опита, замразената стъкленица се затопля и се прибавя към малка, 100 милилитрова колба, съдържаща 50 ml от средата на Jordan, за да започне развитието на културите, използвани за опитния биофилм. След 14-18 h, съдържанието на малката колба се декантира асептично в 2 1 среда на Jordan. Получената в резултат инокулирана среда след това асептично се дозира, в 5,0 ml порции, в редица празни стерилни епруветки, като всяка епруветка има, снабдена с капачка на Morton, мрежа за плаката. След това инокулираните епруветки се инкубират анаеробно в продължение на една нощ /т.с. от 14 - 16 Ь/ при температура 37°С.

Броят на епруветките варира в зависимост от броя на различните проби от вода за уста, които ще бъдат изследвани, но за удобство ще бъде описан анализ на вода за уста с високо съдържание на етанол и на четири проби вода за уста с понижено съдържание на етанол, което изисква стативи, всеки от които поддържа 75 епруветки /т.с. пет редици от по петнадесет епруветки, като всяка редица включва пет комплекта от по три епруветки, всеки/. Първият комплект от три епруветки във всяка редица обикновено се запазва за стандартната вода за уста с високо съдържание на етанол, като следващите четири комплекта от по три епруветки всеки, в същата редица, се запазват за четирите проби с понижено съдържание на етанол. Има по три епруветки във всеки комплект, защото всеки анализ се изпълнява по три пъти.

След инкубиране в продължение на една нощ, мрежите с плаките се пренясат в прясна среда на Jordan /във втори статив/ и се инкубират повторно при анаеробни условия в продължение на 24 h при 37°С. Тази процедура се повтаря още веднъж. Така мрежите с плаките се култивират в продължение на три дни, с две прехвърляния след първоначалното инокулиране.

На третия ден, точно преди анализа, се приготвят пет допълнителни статива /всеки, съдържащ 75 стерилни епруветки/: първи /анализен/ статив, в който всяка от епруветките съдържа по 6 ml от проба на вода за уста; втори /вода/ статив, в който всяка епруветка съдържа по 6 ml стерилна дейонизирана вода; трети и четвърти стативи, в които всяка от епруветките съдържа по 6 ml промивна хранителна среда на Letheen; и пети статив, в който всяка епруветка съдържа по 5 ml извличаща среда на Jordan. За удобство, стативите могат да бъдат маркирани за идентичните опитни серии и време на отчитане /по редове/.

Методика на опита: Всеки опит включва трикратно изпитване в моменти от време, разделени с интервали от по 1 min, например при 2, 3, 4, 5 и 6 min обработка с вода за уста.

Първият /или долен/ ред на всеки статив съответства на първия опитен период от време и следващите четири реда съответстват, съответно на следващите четири опитни периода от време. Точното време на подлагане на мрежите с плаките на въздействието на пробата от вода за уста може да варира в зависимост от дебелината на “плаките”. При идеалния случай, периодът на въздействие ще води до позитивен растеж на микроорганизма в първия или втория опитни интервали при контролната група с високо етанолно съдржание /т.с. първия и втория ред от статива/ и ще липсва растеж след това. Осигуряването на по-ниски и по-високи граници на въздействие, необходими за пълното унищожаване с контролната вода за уста, позволява точното сравняване на четирите проби вода за уста с контролната. Подлагането на въздействие на водата за уста се осъществява при 37°С в разклащана водна баня на New Brunswick /скорост на разклащане 3/ и може да бъде така нагласено, че петте отчитания на време да се провеждат едновременно, но с достатъчно време, за да се позволи точното отчитане и обработка.

1/ За да започне опитът се прехвърля една редица мрежи с плаки към първия /долен/ ред епруветки в първия статив, съдържащи по 6 ml стерилна вода. Оставят се да престоят 2 min. Повтаря се за следващите четири редици мрежи с плаки.

2/ След промивката с вода, всяка редица мрежи с плаки се прехвърля в подходящия, съответстващ ред епруветки в статива, съдържащи по 6 ml от изследваната вода за уста. Всяка редица от мрежи с плаки се оставя да престои при разклащане във водна баня с температура 37°С за периода от време на въздействие /излагане/; т.е. редиците от мрежи с плаки се отстраняват последователно в петте предварително определени моменти на отчитане, така че всяка редица следваща редица от мрежи с плаки се подлага на въздействието на водата за уста в последователно нарастващи периоди от време /например 2, 3, 4, 5, 6 min, като индивидуалното отчитане може да варира в зависимост от преценената дебелина на “плаката”.

3/ Всяка редица мрежи с плаки в края на периода й за обработка, веднага се отстранява и се поставя в подходящия съответстващ ред от първия статив, с епруветки, съдържащи по 6 ml неутрализираща/промивна среда на Letheen. Всяка редица с мрежи се оставя в тази среда в продължение на 5 min и след това се прехвърля в подходящия съответен втори ред на втория статив, с епруветки, съдържащи по 6 ml промивна среда на Letheen.

4/ В края на втората промивка със среда на Letheen, всяка редица с мрежи с плаки се отстранява и се поставя в подходящия съответстващ ред на статива, епруветките на който съдържат по 6 ml извличаща среда на Jordan /с бромкрезолвиолет/. Инкубират се при анаеробни условия в продължение на 48 h при 37°С.

5/ След 48 h се прави отчитане на растеж /+/ или на липса на растеж /-/. Позитивният растеж се отчита по промяната на цвета от виолетово до жълто /т.е., ако микроорганизмът е все още жизнеспособен, той продуцира киселина, която причинява промяната на цвета/; позитивният растеж често е съпроводен и с помътняване на средата.

Определяне на критичните времена на унищожаване и на R - фактора:

Тъй като всяка проба от вода за уста е поставена в същия комплект от три епруветки във всеки ред на статива, критичното време, необходимо на всяка проба за пълното унищожаване на микроорганизма, може да се определи чрез наблюдение на точката /отпред назад или отдолу нагоре, в зависимост от случая/, в която цветът на извличащата среда на Jordan се променя от жълт на виолетов. Критичното време за унищожаване на всяка проба, разделено на критичното време за унищожаване на контролната вода за уста на същия статив, дава R фактора за пробата.

В таблица 2 са сумирани резултатите от статистически обработените наблюдения на изобретателите, които резултати обвързват наблюдаваната промяна от растеж /+/ до липса на растеж /-/ с критичните времена. Например, както е посочено на първия ред на таблица 2, където наблюдаваното условие се променя от растеж /непрекъснат +/ до липса на растеж /непрекъснат / /без аномалии/, критичното време за унищожаване се определя чрез прибавяне на 0,50 min към времето, при което е отчетен последния растеж /+/. Балансът на таблица 2 показва как са определени критичните времена за унищожаване за различни наблюдавани интервали растеж/липса на растеж, между непрекъснатите сегменти на растеж и непрекъснатите сегменти на липса на растеж.

Таолица 2

BUSCH резултати за критични времена за унищожаване /СКТ/ /КВУ/

Интервали между непрекъснати + и -	Добавка към последното /+/ време
Без аномалии	0,50
-+	1,50
-+ +	2,90
-+ + +	4,10
-+-+	2,50
-+-+	2,10
-++-+	4,06
-+	1,10
-+ +	2,50
-+-+	3,84
—+	0,90
—₊	0,80

Като допълнителни са примерите за редове на растеж/и на липса на растеж, и свързаните с тях критични времена на унищожаване, посочени в таблица 3. В първия ред на таблица 3, няма аномалии между непрекъснат + и непрекъснат -, затова КВУ /СКТ/ /от таблица 2/ = 4,0 + 0,5 =

4.5 min /т.с. унищожаване се постига някъде между 4,0 и 5,0 min/. Във втория ред на таблица 3, интервалът между непрекъснат + и непрекъснат -, е - +, затова КВУ /от таблица 2/ = 2,0 + 1,5 =

3.5 min.

Таблица 3

Примери на редове на нарастване /липса на растеж и КВУ

Време на обработка /min/

2,0	3,0	4,0	5,0	6,0	КВУ
+	+	+	-	-	4,5
+	-	+	-	-	3,5
+	+	+	+	+	>6,5
-	-	-	-	-	<2,0
+	-	-	+	-	3,1

В случаите на редове 3 и 4 от таблица 3, не е ясно достигната крайна точка. Тук се предполага, че унищожаване ще се постигне в някаква точка след 6,5 min />6,5 min/ или в някакъв момент, много преди изтичането на 2 min /<2,0 min/, съответно.

В ред 5-ти /таблица 3/ е илюстриран пример, при който кривата на унищожаване зависи от стойностите, които са разположени на ляво от последното + и на дясно от първото -. За този специален случай, КВУ = 2,0 + 1,1 = 3,1 min /таблица 2/.

Следните примери са представени, за да илюстрират изобретението и неговите предимства. В примерите всички проценти са дадени като % тегло/обем, освен в случаите, когато е посочено друго /напр., съдържанието на етанол и пропанол е дадено в % обем/обем/.

Пример 1

Приготвя се състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол като се използват следните ингредиенти в питейна вода.

Компоненти	% тегло/обем
1 -пропанол	0,25 /обем/обем/
Етанол	22,7 /обем/обем/
Тимол	0,064
Ментол	0,043
Метил салицилат	0,066
Евкалиптол	0,092
Бензоена киселина	0,150
Карамел	0,024
Полоксамер 407	0,50
Лимонена киселина	0,010
Натриев цитрат	0,030
Сорбитол	25,0

Съставът се приготвя чрез прибавянето на етеричните масла /тимол, ментол, метил салицилат и евкалиптол/; полоксамер 407 и бензоената киселина към етанола, последвано от прибавянето на 250 ml питейна вода. Към тази смес се прибавят сорбитолът, карамелът, натриевият цитрат и лимонената киселина. Сместа се допълва до обем 1000 ml с питейна вода.

Пример 2

Състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол се приготвя по същия начин, както в пример 1, с изключение на това, че 5 съставът съдържа 0,50 % обем/обем 1-пропанол.

Пример 3

Състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол се приготвя по същия начин, както в пример 1, с изключение на това, че съставът съдържа 1,0 % обем/обем 1-пропанол.

Пример 4

Състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол се приготвя по същия начин, както в пример 1, с изключение на това, че съставът съдържа 0,15 % обем/обем полоксамер 407.

Пример 5

Състав с понижено съдържание на етанол, предназначен за вода за уста, се приготвя по същия начин, както в пример 4, с изключение на това, че съставът съдържа 0,50 % обем/обем 1-пропанол.

Пример 6

Състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол се приготвя по същия начин, както в пример 4, с изключение на това, че съставът съдържа 1,0 % обем/обем 1-пропанол.

Сравнителен пример 1

Състав на вода за уста се приготвя по начин, подобен на този в пример 2, с изключение на това, че не се прибавят етерични масла.

Сравнителен пример 2

Състав на вода за уста се приготвя по начин, подобен на този от пример 3, с изключение на това, че не се прибавят етерични масла.

Съставите от примери от 1 до 6, сравнителните примери 1 - 2 и “Cool Mint” вода за уста, марка ListerineR, съдържаща тимол и други етерични масла, 21,6 % тегло/обем етанол, 17,5 % тегло/обем сорбитол /0,16 - 0,20 % тегло/обем анетол/ се изследват при предварително описания тест за проникване в плаката, заедно с описаната в таблица 1 вода за уста с високо съдържание на етанол. Получените резултати са посочени в таблица 4.

Таблица 4

Състав	Полоксамер 407 /А/ /% тегло/обем/	1-пропанол /Б/ /% обем/обем/	тегл.отн. /А/ : /Б/	R-фактор /+SE/
Пример 1	0,5	0,25	2,5	1,26 ± 0,04
Пример 2	0,5	0,50	1,25	1,18 ± 0,06
Пример 3	0,5	1,0	0,63	1,19 ± 0,08

Пример 4	0,15	0,25	0,75	1,16 ±	0,02
Пример 5	0,15	0,50	0,38	1,05 ±	0,04
Пример 6	0,15	1,0	0,19	1,00 ±	0,09
“Cool Mint”
LISTERINE*	0,5	-	-	1,18 ±	0,1
Сравн. прим.1*	0,5	0,50	1,25	> 1,80
Сравн. прим.2*	0,5	1,0	0,63	2,20

* Не са прибавени етерични масла

Резултатите за R - фактора, посочени в таблица 4, илюстрират, че понижаването на етанола /22 % обем/обем/ в съставите съгласно изобретението осигурява значителна ефективност при проникване в плаките, в сравнение със съставите с високо съдържание на етанол /26,9 % обем/обем/, използващи същите количества етерични масла като антимикробни средства. Резултатите също сочат, че антимикробната активност се подобрява, когато тегловното съотношение на повърхностно активното вещество полоксамер 407 към пропанола се понижава и че съставите с понижено съдържание на етанол, които притежават тегловно отношение на повърхностно активно вещество към пропанол от около 0,4 или помалко, по същество са еквивалентни по ефективност при проникване в плаката, на състав с високо съдържание на етанол.

Сравнителен пример 3

Състав на вода за уста се приготвя по начин, подобен на този в пример 1, с изключение на това, че не се прибавя 1-пропанол.

Сравнителен пример 4

Състав на вода за уста се приготвя по начин, подобен на този, описан в пример 4, с изключение на това, че не се прибавя 1-пропанол. Съставите на вода за уста от примери от 1 до 6, сравнителни примери от 1 до 4, съставът за вода за уста, описан в таблица 1, водата за уста “Cool Mint” на LISTERINE^R и стерилна вода, като контрола се оценяват за кинетиката на унищожаване /тегло/серум/ срещу Staphylococcus aureus /АТСС # 6538/, Lactobacillus casei /АТСС # 4646/ и Candida albicans /АТСС # 18804/ при използване на методиката на American Dental Association. Резултатите от опита са посочени в таблица 5.

Резултатите, посочени в таблица 5 илюстрират, означимостта от комбиниране на антимикробно ефективни количества от етерични масла с 1-пропанол, по-специално при относително ниско тегловно отношение на повърхностно активно вещество към 1-пропанол, за получаването на високоефективни антимикробни състави на вода за уста с понижено съдържание на етанол, съгласно изобретението.

Други варианти и модификации на изобретението могат да бъдат очевидни за специалиста в дадената област на техниката. Това изобретение не се ограничава от друго, освен от описаното в претенциите.

Claims

Патентни претенции

1. Антимикробен състав, характеризиращ се с това, че съдържа: а/ антимикробно ефективно количество тимол и едно или повече етерични масла; б/ от около 0,01 % до около 70 % обемни алкохол с 3 до 6 въглеродни атоми; в/ етанол от около 20 до около 25 % обемни етанол и г/ носител.
2. Антимикробен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкохолът е в количество от 0,1 до около 30 % обемни.
3. Антимикробен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алкохолът е 1пропанол.
4. Антимикробен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа евкалиптол, ментол и метилсалицилат.
5. Антимикробен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че 1-пропанолът е от 0,2 до около 8 % обемни.
6. Антимикробен състав, характеризиращ се с това, че съдържа: а/ антимикробно ефективно количество антимикробно средство; б/ от около 0,01 до около 70 % обемни 1-пропанол; в/ от около 20 до около 25 % обемни етанол и г/ носител.
7. Антимикробен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че 1-пропанолът е в количество от 0,1 до около 30 % обемни.
8. Антимикробен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че антимикробното средство е избрано от групата етерични масла, цетилпиридиниев хлорид, хексетидин, хлорхексидин, хитозан, триклозан, водороден пероксид и домифенбромид, карбамид пероксид, калаен дифлуорид, разтворими пирофосфати, метални оксиди, метални соли, етерично масло от лютива мента, салвейно масло, натриев хидрогенкарбонат, етерично масло от сангинария, дикалциев дихидрат, етерично масло от алое, полиоли, протеаза, липаза и амилаза.
9. Антимикробен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че антимикробното средство е тимол.
10. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол, характеризиращ се с това, че съдържа: а/ антимикробно ефективно количество тимол; б/ от около 0,01 до около 30,0 % обемни алкохол с 3 до 6 въглеродни атоми; в/ етанол до около 25 % обемни; г/ поне едно повърхностно активно средство и е/ вода.
11. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа едно или повече други етерични масла избрани от групата евкалиптол, метилсалицилат и ментол.
12. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че алкохолът с 3 до 6 въглеродни атоми е 1-пропанол или 2-пропанол, в количество от около 0,2 до около 8,0 % обемни.
13. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че количеството на етанола е не повече от около 25 % обемни.
14. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че повърхностно активното средство е избрано от групата нейонни повърхностно активни средства, анионни повърхностно активни средства и техни смеси.
15. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че повърхностно активното средство е поне едно нейонно повърхностно активно средство в количество, осигуряващо тегловно съотношение на това повърхностно активно средство и алкохола, не повече от 0,6.
16. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че нейонното повърхностно активно средство е избрано от групата полоксамери, като количеството на полоксамера в състава е от около 0,01, до около 8,0 % тегловно-обемни.
17. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че повърхностно активното средство е поне едно анионно повърхностно активно средство избрано от групата натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурилсулфат и натриев N-Menui-N-кокоилтаурат, като количеството на анионното повърхностно активно средство в състава е от около 0,001 до около 4,0 % тегловно-обемни.
18. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че тимолът в състава е в количество от около 0,001 до около 0,35 % тегловно-обемни.
19. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че евкалиптолът е в количество от около 0,001 до около 0,20 % тегловно-обемни, ментолът е в количество от около 0,001 до около 0,35 % тегловно-обемни и метилсалицилатьт е в количество от около 0,001 до около 0,30 % тегловно обемни.
20. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че R факторът на състава е по-малко от около 1,2.
21. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че R факторът на състава е по-малък от 1,0.
22. Антимикробен състав на вода за уста с понижено съдържание на етанол и повишена антимикробна активност за понижаване количеството на зъбния камък, плаките и заболяванията на венците, характеризиращ се с това, че съдържа: а/ антимикробно ефективно количество етерични масла включително тимол и в даден случай евкалиптол, ментол и метилсалицилат; б/ от около 0,2 до около 8 % обемни 1-пропанол,; в/ етанол в количество до около 25 % обемни; г/ поне едно повърхностно активно средство в количество от около 0,01 до около 1,0 % тегловно-обемни и д/ вода.
23. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол, с повишена антимикробна активност, за понижаване количеството на зъбния камък, плаките и заболяванията на венците, характеризиращ се с това, че съдържа: а/ антимикробно ефективно количество етерични масла, включително тимол и едно или повече от евкалиптол, ментол, метилсалицилат; б/ от около 0,1 % до около 10 % обемни 1-пропанол; в/ поне едно повърхностно активно средство в количество от около 0,01 до около 1,0 % тегловно-обемни и г/ вода.
24. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че повърхностно активното средство е избрано от групата нейонни повърхностно активни средства, анионни повърхностно активни средства и техни смеси.
25. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че нейонното повърхностно активно средство е от групата полоксамери и количеството на полоксамера в състава е от около 0,01 до около 8,0 % тегловно-обемни.
26. Антимикробен състав на вода за уста, свободен от етанол съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че повърхностно активното средство е поне едно анионно повърхностно активно средство избрано от групата натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурилсулфат и натриев N-метил-М-кокоилтаурат и количеството на това анионно повърхностно активно средство в състава е от около 0,001 до около 4,0 % тегловно-обемни.
27. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че количеството на тимола в състава е от около 0,001 до около 0,35 % тегловно-обемни.
28. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че включва евкалиптол в количество от около 0,001 % до около 0,20 % тегловно-обемни, ментол от около 0,001 до около 0,35 % тегловно-обемни и метилсалицилат в количество от около 0,001 до около 0,30 % тегловно-обемни.
29. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че R - факторът на състава е по-малко от 1,2.
30. Антимикробен състав на вода за уста свободен от етанол съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че R - факторът на състава е около 1,0.