JP4166826B2 - Ｃ３〜ｃ６アルコールを含有する抗微生物組成物 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、一般的に、Ｃ₃〜Ｃ₆アルコールを含有する抗微生物組成物に関し、特に、不快な息の予防及び除去のための並びに歯垢、歯肉炎、及び虫歯の発症の原因である口内微生物の減少のための、液剤、ペースト剤及びゲル剤などが挙げられるがそれらに限定されない口腔用組成物に関する。本発明の好ましい態様は、それら問題を阻止するのに有効な、Ｃ₃〜Ｃ₆アルコール含有のエタノール削減又はエタノール不含うがい薬に関する。
関連技術の説明
抗微生物組成物の有効性は、それに含有される抗微生物物質を望まれる標的微生物に送達する組成物の能力に依存している。このことは、特に、標的微生物の抗微生物物質への接触時間が概して短時間である抗微生物口腔用組成物についてそうである。
うがい薬のような口腔用組成物は、不快な息の予防のためや、不快な息だけでなく、虫歯、歯垢及び歯肉炎や歯周炎のような歯肉疾患の原因である細菌や他の口内微生物の排除のために、長年、人々によって使用されてきた。これまで、過去における防腐性うがい薬は、口腔を清浄にし、新鮮な吐息を提供し、そしてこれら病原性微生物を死滅させるために設計されてきた。
代表的防腐性うがい薬は、常に、エタノールを全うがい薬容量を基準にして２６.９容量％（以下、％ｖ／ｖとする）の濃度で含有してきた。エタノールは、送達ビヒクルとして、並びに活性成分や、収斂剤、着色剤、フレーバーオイル等の添加剤がそれに溶解して溶液に分散することができる溶剤としての両方で使用されている。エタノールは、フレーバーオイルの感覚刺激性をも高める。
しかしながら、消耗性健康製品中に高濃度のエタノールを使用することは、最近では、全般的な健康上の観点から疎んじられている。これらうがい薬組成物中のエタノールの濃度を単に減らすことには、かなりの問題がある。エタノールを少なくすることは、組成物中の活性成分及び他の成分の溶解性を損なうだけでなく、不快な息、歯垢及び歯肉炎の原因である口内微生物を死滅させるその組成物の能力を著しく減退させることが分かった。この抗微生物活性の損失は、ビヒクルとしてのエタノールの減少に起因する、あまり好ましくない抗微生物物質の動態の結果と考えられる。抗微生物物質の動態は、抗微生物物質が送達系から放たれて歯垢マトリックスに浸透する速度に影響する。かくして、抗微生物組成物の送達系は、特に、組成物、例えばうがい薬組成物が短時間だけ適用されたときでも効力を高めるように、好ましい抗微生物物質の動態を提供すべきである。これまで、かなり高濃度のエタノールが、望まれる抗微生物物質の動態を提供するために、特に、抗微生物有効量の精油を含有する組成物について要求されてきた。
うがい薬のような口腔用組成物であって、少ないエタノール送達系しか有さないが好ましい抗微生物物質の動態を有し、かつ抗微生物物質が完全に溶解する結果、不快な息の予防、口内微生物の死滅及びその結果としての浸透、歯垢及び歯肉炎の減少又は除去に有効であり続ける、そのような組成物の開発に大きな必要性が存在している。
チモールは周知の防腐剤で、精油としても知られ、その抗微生物活性の故に種々のうがい製剤に用いられる。特に、チモールは、望まれる有益な治療効果を提供するのに十分な量で、口内濯ぎ液のような口腔衛生組成物に用いることができる。リステリン^▲Ｒ▼ブランドのうがい薬は、１００年以上にわたって数百万の人々によって使用され、かつ歯垢、歯肉炎及び不快な息の原因である口内微生物を死滅させるのに有効であることが証明されてきた周知の防腐性うがい薬である。チモール、並びにサリチル酸メチル、メントール及びオイカリプトールのようなその他の精油が、リステリン^▲Ｒ▼のような防腐性うがい薬中の活性成分（例えば、抗微生物物質）である。これら精油は、少量でしか存在しなくてもそれらの効力を発揮する。如何なる特定の理論にも限定されるものではないが、リステリン^▲Ｒ▼のような防腐性うがい薬の効力及び味は、これら４種の活性成分の溶解及び送達の動態に起因しているといえる。確かに澄明なうがい薬溶液は曇っているか、濁っているか又は不均一なものよりも消費者に好まれるので、溶解することは審美的見地からも重要である。
エタノール又はイソプロパノール又は両者の混合物を含有するうがい薬組成物は公知である。例えば、米国特許第３,９４７,５７０号は、組成物の全重量を基準として、０.０１〜約１重量％（以下、％ｗ／ｗとする）のレモン油フレーバー剤、０〜約２５％ｗ／ｗ、好ましくは５〜２４％ｗ／ｗのイソプロパノール及びエタノールのような無毒のアルコール、約０.１〜５％ｗ／ｗの非イオン性界面活性剤、及び６０〜約９５％ｗ／ｗの水を有するうがい薬組成物を開示している。アルコールを一般にその組成物中のアルコールの全量の約１〜２％の量のフレーバー剤で変性してもよい。開示されたフレーバー剤には、アネトール、アニス油、月桂樹油、ベンズアルデヒド、ベルガモット油、ビターアーモンド、ショウノウ油、シダー葉油、クロロチモール、シンナムアルデヒド、シナモン油、シトロネラ油、丁字油、コールタール、オイカリプトール、ユーカリ油、オイゲノール、グアイアコール、ラベンダー油、メントール、マスタード油、ペパーミント油、フェノール、サリチル酸フェニル、松根油、松葉油、ロスマリン油、サッサフラス油、スペアミント油、スパイク油、ストラックス、タイム油、チモール、タルウ、テレビン油、ウィンターグリーン油、及びホウ酸が含まれる。
米国特許第５,２９２,５２８号は、非水溶性固体担体に固定された０.００１〜５０％ｗ／ｗのオルガノシリコーン型４級アンモニウム塩と、０.０１〜１５％ｗ／ｗのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー又は０.００１〜５０％ｗ／ｗのアルコキシアミドのいずれかの少なくとも１種の界面活性剤を含有する口腔用組成物に向けられている。この組成物は、０.０１〜２０％ｗ／ｗの増粘剤と、好ましくは、エタノール、プロパノール及びイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種のアルコールを約０.０１〜６０％ｗ／ｗの量で含有することもできる。この参考文献は、固定された４級アンモニウム塩、グルコン酸クロロヘキシジン、及びエタノールとイソプロパノールの混合物を含有する組成物を例示している。この参考文献は、望ましければ、種々の精油のようなフレーバー剤を使用できることも開示している。
米国特許第４,１３２,７７０号は、約３〜９％ｗ／ｗの重曹、０〜約２０％ｗ／ｗ、好ましくは約５〜１５％ｗ／ｗのエタノール又はイソプロパノールのような無毒の化粧用アルコール、約０.５〜４.０％ｗ／ｗの非イオン性界面活性剤、及び６０〜９５％ｗ／ｗの水を含有するうがい薬組成物を開示している。このアルコールは、好ましくは、上で挙げたようなフレーバーオイルを約０.０５〜０.４％ｗ／ｗの量で含有する。
米国特許第５,３０２,３７３号は、５〜５０％ｗ／ｗのエタノール、２〜３０％ｗ／ｗのアルカリ金属重炭酸塩、０.５〜３０％ｗ／ｗの保湿剤、及び５〜３５％ｗ／ｗの水を有する濃厚うがい薬製剤を記載している。この組成物は、約３％ｗ／ｗまでの親水性ポリマー及び約５％ｗ／ｗまでの界面活性剤も含有することができる。この参考文献は、エタノールの一部又は全部をイソプロパノールのような無毒の化粧用一価アルコールと置き換えてもよいことを開示している。この組成物中に存在してもよい他の任意成分には、中でも、殺細菌剤としてのチモール、及びスペアミント油、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、サッサフラス油、丁字油、セージ油、ユーカリ油、シナモン、レモン油、オレンジ油、及びサリチル酸メチルのようなフレーバー剤が含まれる。これら参考文献は、Ｃ₃〜Ｃ₆脂肪族アルコールを抗微生物有効量の１種又はそれを越える精油と共に用いることの効果を例示も示唆もしていない。
他の先行技術文献は、例示こそしていないが、種々のうがい薬製剤中のエタノールを低級アルキル一価又は二価アルコールと置き換えることを開示している。例えば、米国特許第５,２５６,４０１号は、１０：１の過剰な重量比の水−アルコール混合物と、約０.０１〜約０.９％ｗ／ｗのトリクロサンのような非カチオン性抗細菌剤を有するうがい薬組成物を記載している。このアルコールは、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はプロピレングリコールのような無毒のアルキル一価又は二価アルコールであることができるが、エタノールだけが例示されている。好ましい抗微生物物質には、トリクロサン、フェノール、チモール、オイゲノール、２,２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、ネロリドール、及びビサボロールが含まれる。しかしながら、フェノール性化合物の使用は例示されていない。界面活性剤が望ましいこと及びフレーバーオイルを用いてもよいことも開示されている。低濃度の抗微生物物質をこの組成物に用いることにより、抗微生物物質が少ない量のアルコール中に可溶化される。
明らかに、処置の時間が短いときでも有効な抗微生物処置を提供するために、抗微生物物質の動態を高めることができる送達系を有する抗微生物組成物の必要性が依然として存在している。更には、不快な息、歯垢及び歯肉疾患の予防に高い効力があるエタノール削減又はエタノール不含組成物に特別な必要性が存在している。加えて、これら問題の原因である口内微生物相を死滅させかつ口腔を清浄にして新鮮で潤いのある口の感覚を残す、そのような口腔用組成物の必要性が存在している。
発明の要旨
本発明は、その最も広い意味で、３〜６の炭素原子を有するアルコールを含有する抗微生物組成物である。この発明の好ましい態様は、抗微生物うがい薬組成物、特に、低エタノール含量又は実質的にエタノール不含の抗微生物うがい薬組成物に関する。この発明の口腔用組成物は、歯垢、歯肉疾患、及び不快な息の予防に高いレベルの効力を提供する。加えて、この発明の口腔用うがい薬組成物は、澄明で審美的に訴える製品である。
意外にも、３〜６の炭素原子のアルコールを有する抗微生物組成物が、高濃度のエタノール送達系を有する組成物と実質的に同等か又はより優れてさえいる抗微生物物質動態を有す組成物をもたらすことが発見された。この結果は、エタノールよりも大きな分子量を有するアルコールを有する組成物中では、抗微生物物質の放散がゆっくりであることによって、その物質の有効性が低下するだろうと考えれるので、非常に意外なことである。３〜６の炭素原子を有する好ましいアルコールは脂肪族アルコールである。特に好ましい３の炭素原子を有する脂肪族アルコールは１−プロパノールである。１−プロパノールは、意外にも、エタノール送達系に比べて高い抗微生物物質の動態を示す。
この発明の第１の態様は、(a) 抗微生物有効量のチモール及び１種又はそれを越える他の精油、(b) 約０.０１〜約７０.０％ｖ／ｖ、好ましくは約０.１〜約３０％ｖ／ｖ、より好ましくは約０.１〜約１０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約０.２〜約８％ｖ／ｖの３〜６の炭素原子を有するアルコール、及び(c) ビヒクルを含む抗微生物組成物である。好ましいアルコールは１−プロパノールである。ビヒクルは、固体であっても液体であってもよい。液体ビヒクルは、水性であっても非水性であってもよく、その組成物に特定のコンシステンシーを提供する増粘剤又はゲル化剤を包含することができる。水及び水／エタノール混合物が好ましいビヒクルである。
本発明の他の態様は、(a) 抗微生物有効量の抗微生物物質、(b) 約０.０１〜約７０.０％ｖ／ｖ、好ましくは約０.１〜約３０％ｖ／ｖ、より好ましくは約０.２〜約８％ｖ／ｖのプロパノール、及び(c) ビヒクルを含む抗微生物組成物に向けられている。この態様の抗微生物組成物は、先行技術のエタノール系に比べて意外なほど優れた送達系の動態を示す。用いることができる抗微生物物質の例には、精油、塩化セチルピリジウム（ＣＰＣ）、クロロヘキシジン、ヘキセチジン、キトサン、トリクロサン（triclosan）、過酸化水素、臭化ドミフェン、過酸化カルバミド、フッ化第一錫、可溶性ピロホスフェート、酸化亜鉛を含むがそれに限定されない金属酸化物、ペパーミント油、セージ油、重炭酸ナトリウム、サンギナリア、ジカルシウム・２水和物、アロエ・ベラ（aloe vera）、ポリオール、プロテアーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、及びクエン酸亜鉛を含むがそれに限定されない金属塩等が含まれるが、これらに限定されない。この態様の特に好ましい側面は、抗微生物口腔用組成物、最も好ましくは、約３０％ｖ／ｖまで、好ましくは約１０％ｖ／ｖまで、最も好ましくは約３％ｖ／ｖまでの１−プロパノールを有するうがい薬に向けられている。
本発明の他の態様は、(a) 抗微生物有効量のチモール及び１種又はそれを越える他の精油；(b) 約０.０１〜約３０.０％ｖ／ｖ、好ましくは約０.１〜約１０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約０.２〜約８％ｖ／ｖの３〜６の炭素原子を有するアルコール；(c) 約２５％ｖ／ｖまでの量のエタノール；(d) 少なくとも１種の界面活性剤；及び(e) 水を含む、エタノール削減抗微生物うがい薬組成物を提供する。好ましくは、エタノール及び３〜６の炭素原子を有するアルコールの総濃度は、３０％ｖ／ｖより大きくなく、より好ましくは２５％ｖ／ｖより大きくなく、そして最も好ましくは２２％ｖ／ｖより大きくない。
この発明の他の側面は、Ｃ₃〜Ｃ₆アルコール及び界面活性剤を含有するエタノール削減うがい薬組成物の歯垢浸透効力は、界面活性剤のＣ₃〜Ｃ₆アルコールに対する重量比が低下するほど向上するという発見に向けられている。かくして、好ましくは、この発明の組成物は、０.６未満の界面活性剤のＣ₃〜Ｃ₆アルコールに対する重量比、好ましくは０.５未満の重量比、最も好ましくは０.４未満の重量比を提供する量の少なくとも１種の界面活性剤を含有する。好ましくは、界面活性剤は、ポロキサマー（poloxamer）界面活性剤、最も好ましくはポロキサマー４０７である。
他の態様においては、本発明は、(a) 抗微生物有効量のチモール及び１種又はそれを越える他の精油；(b) 約０.０１〜約３０.０％ｖ／ｖ、好ましくは約０.１〜約１０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約０.２〜約８％ｖ／ｖの３〜６の炭素原子を有するアルコール；(c) 少なくとも１種の界面活性剤；及び(d) 水を含む、エタノール不含抗微生物うがい薬組成物を提供する。
３〜６の炭素原子を有するアルコールは、好ましくは、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−ブタノール、及び対応するジオールからなる群から選択される。１−プロパノール及び２−プロパノールが好ましく、１−プロパノールが最も好ましい。
発明の詳細な説明
本発明の抗微生物組成物は、微生物、特に、口臭及び歯垢や歯石の堆積並びにその結果として起こり得る歯や歯肉の疾患に対して意外なほど高い程度の防腐効力を提供する。
本発明の抗微生物組成物は、局所用又は口腔用の組成物であることができる。口腔用組成物が好ましいのであるが、それは、例えば、うがい薬、練り歯磨き、歯磨き粉、デンタルクリーム、デンタルフロス、液剤、ゲル剤、チューインガム、液体中心充填ガム（center filled gums）、ミント、ロゼンジ等からなる群から選択することができる。本発明の好ましい一側面は、１−プロパノール及び抗微生物物質を含有する抗微生物組成物に向けられているが、本発明の特に好ましい側面は、３〜６の炭素原子を有するアルコール、並びにチモール及び／又は他の精油から選択される抗微生物物質を含有する口腔用組成物、最も好ましくはうがい薬を含む。
本発明の口腔用組成物は、少ないエタノール含量でも又はエタノールを含まなくても、高い抗微生物効力を示す。正確な作用メカニズムは不明であるが、高い抗微生物効力は、ごく少量のチモール及び／又は１種又はそれを越える他の精油（例えば、オイカリプトール、メントール及びサリチル酸メチル）を約０.０１〜約３０.０％ｖ／ｖの３〜６の炭素原子を有するアルコールと組み合わせたときに得られる。より好ましくは、３〜６の炭素原子を有するアルコールは、約０.１〜約１０％ｖ／ｖ、最も好ましくは約０.２〜約８％ｖ／ｖの量で用いられる。好ましいアルコールは、１−プロパノール又は２−プロパノールであり、１−プロパノールが非常に好ましい。
チモール、つまり（ＣＨ₃）₂ＣＨＣ₆Ｈ₃（ＣＨ₃）ＯＨ（イソプロピル−ｍ−クレゾール）は水にあまり溶けないが、アルコールには溶けるので、その存在は、リステリン^▲Ｒ▼のような十分に確立された高エタノール市販うがい薬中にエタノールが必要となった理由の１つである。ウィンターグリーン油としても知られるサリチル酸メチル、つまり（Ｃ₆Ｈ₄ＯＨＣＯＯＣＨ₃）は、その抗微生物機能と共に更に風味をこのうがい薬に提供する。オイカリプトール（Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ；シネオール）は、テルペンエーテルであって、清涼感、スパイシーな味、及び防腐活性を提供する。メントール（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₉（Ｃ₃Ｈ₇）ＯＨ；ヘキサハイドロチモール）もアルコールにあまり溶けないが、まずまず揮発性であり、防腐特性に加えて清涼感及びぴいぴりする感覚を提供する。
本口腔用組成物において、精油は、口腔内に抗微生物活性を提供するのに有効な量で用いられる。一般に、この発明のうがい薬組成物中に存在する精油の総量は、約０.００１〜約０.３５％ｗ／ｖであり、約０.１６〜約０.２８％ｗ／ｖが好ましい。他の口腔用組成物及び局所用組成物に用いられる量は概してより多いものであり、当業者により容易に決定され得る。本発明の組成物は、一般に、チモール及び／又は１種又はそれを越える他の精油を含有する。好ましくは、追加の精油は、オイカリプトール、メントール、又はサリチル酸メチル、又はそれらの混合物である。最も好ましくは、本組成物は、これら精油の４種全てを含有する。
チモールは、この発明のうがい薬組成物中に、好ましくは約０.００１〜約０.３５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０.０４〜約０.０７％ｗ／ｖの量で用いられる。オイカリプトールは、好ましくは約０.００１〜約０.２％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０.０８５〜約０.１０％ｗ／ｖの量で用いられる。メントールは、好ましくは約０.００１〜約０.３５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０.０３５〜約０.０５％ｗ／ｖの量で用いられる。サリチル酸メチルは、好ましくは約０.００１〜約０.３０％ｗ／ｖ、最も好ましくは約０.０４〜約０.０７％ｗ／ｖの量で用いられる。
チモール及び／又は少なくとも１種の他の精油を含有するこの発明のうがい薬組成物は、他のタイプの抗微生物物質が存在しなくても、有効な抗微生物活性を提供する。例えば、そのような組成物は、トリクロサン等のような公知の抗微生物性ハロゲン化ジフェニルエーテルを必要とせずに、有効な抗微生物活性を達成する。しかしながら、望ましければ、他の抗微生物物質が存在してもよい。
３〜６の炭素原子を有するアルコールが１−プロパノールであるときは、本組成物は、１種又はそれを越える上記の精油又は抗微生物的に有効な他のいずれの抗微生物物質も用いることができる。そのような例となる抗微生物物質には、クロロヘキシジン、キトサン、トリクロサン、塩化セチルピリジウム、臭化ドミフェン等が含まれる。この発明の組成物中で用いられるそのような抗微生物物質の量は、当業者により容易に決定され得る。この発明の抗微生物組成物のための、特に精油含有組成物のためのビヒクルは、水性媒質であってもよい。この水性媒質は、水−アルコール混合液、一般的には、水−エタノール混合液であることができる。また、エタノール不含組成物の場合には、この水性媒質は水である。かつて、リステリン^▲Ｒ▼ブランドうがい薬のような殆どの防腐性口腔用うがい薬組成物は、約２７ｖ／ｖまでの高濃度のエタノールを必要としていた。これら濃度のエタノールは、抗微生物物質が許容できる程度に有効であるために、並びに澄明で審美的に魅力的な液体媒質を提供するために必要であった。何の工夫もなしに単にエタノール濃度を減らすだけでは、曇っていてあまり有効ではない製品ができるだけである。
如何なる理論にも拘束されるものではないが、高エタノール口腔用組成物においては、エタノールが抗微生物活性成分を完全に溶解すると考えられる。そうすることで、抗微生物活性成分がより容易に溶液全体に分散するので、抗微生物物質の好ましい動態が達成され、口腔全体にわたる病原性微生物への攻撃が促進される。エタノール濃度を減らすと、抗微生物物質の動態に悪影響を及ぼすと考えられていたのである。
しかしながら、驚いたことにそして意外にも、本発明によれば、本口腔用組成物、特にうがい薬組成物が、３〜６の炭素原子を有するアルコールをも含有するなら、抗微生物効力又は澄明性を犠牲にすることなく、エタノールを削減された濃度で用いることができるか又は完全に除くことができることが分かった。エタノールの“削減された濃度”とは、約０〜約２５％ｖ／ｖ、好ましくは約２２％ｖ／ｖ以下（例えば、約０〜約２２％ｖ／ｖ）のような約２５％ｖ／ｖまでのエタノールの量を意味している。この発明のうがい薬組成物の感覚刺激性を高めるためのエタノールの好ましい量は、約２０〜約２２％ｖ／ｖの範囲である。とはいえ、望ましい場合には、より少ない量（例えば、１５％ｖ／ｖ）を用いることもできる。“エタノール不含”とは、その組成物が実質的にエタノールを含まないことを意味している。
驚いたことに、アルコール削減又はアルコール不含口腔用組成物の抗微生物活性は、この発明のアルコール削減又はアルコール不含組成物にＣ₃〜Ｃ₆アルコールと少量の界面活性剤を一緒に用いると、高アルコール（即ち、約２７％ｖ／ｖのエタノール）口腔用組成物の抗微生物活性と等しいか又はそれより良好であるということも分かった。
抗微生物活性を測定するための好都合な基準点は、約２７％ｖ／ｖのエタノールを含有するリステリン^▲Ｒ▼ブランドのうがい薬の基準点である。以下で詳細に説明するように、この発明のうがい薬組成物の抗微生物活性は“Ｒ率”として表現される。“Ｒ率”とは、本発明組成物が典型的な口内微生物をin vitro生物膜において効果的に死滅させるのに必要な時間の、標準的な高アルコールうがい薬のin vitro死滅時間に対する比率である。例えば、ある組成物が１.０のＲ率を持っているとすると、そのin vitro死滅時間は、標準的な高アルコールうがい薬の死滅時間と同じである。本発明のうがい薬組成物は、約１.２未満、最も好ましくは約１.０未満のＲ率を示す。
表面活性剤（界面活性剤）を本発明の組成物に用いることができる。それらは、溶液全体にわたる成分の完全な分散に、並びに口腔全体にわたるその製剤の分散を助ける有機物質である。好ましくは、本発明の組成物に用いられる界面活性剤は、活性成分を溶解させるのに役立つ十分な量で用いられる非イオン性界面活性剤又はアニオン性界面活性剤である。十分な量により、その界面活性剤が、精油の可溶化及び送達系の動態を効果的に助ける量で存在することを意味する。
非イオン性界面活性剤を用いる場合、非イオン性界面活性剤のＣ₃〜Ｃ₆アルコールに対する重量比を約０.８未満に保つのに好ましい。より好ましくは、この重量比は約０.７未満、最も好ましくは約０.６以下であるべきである。非イオン性界面活性剤のＣ₃〜Ｃ₆アルコールに対する重量比は、この発明のうがい薬組成物の歯垢浸透効力に影響を及ぼし得る。Ｒ率は、一般に、上記の重量比が低下するにつれて減少する。
好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）プロックコポリマーとして知られるグループから選択される。そのようなコポリマーは商業的にはポロキサマーとして知られており、エチレンオキシドの含量を変動させながら、広範な構造及び分子量のものに作られる。これら非イオン性ポロキサマーは、無毒であるので直接食品添加物として許容される。それらは、安定でありかつ水系に容易に分散され、口腔用製剤の配合及び多種多様な他の成分と適合性である。これら界面活性剤は、約１０〜約３０、好ましくは約１０〜約２５の間のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）を有するべきである。
例として、この発明に有用な非イオン性界面活性剤には、次のポロキサマーが含まれる。

一般に、これらポリマーが使用されるときは、約０.０１〜約８.０％ｗ／ｖ、好ましくは約０.０１〜約１.０％ｗ／ｖの量で存在する。特に好ましいポロキサマーは、約０.０１〜０.８％ｗ／ｖの量で加えられるポロキサマー４０７である。
好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、Tauranol^▲Ｒ▼等から選択される。Tauranol^▲Ｒ▼は、ニュージャージー州のFinetexから入手可能なナトリウム・Ｎ−メチル−Ｎ−ココイルタウレートである。一般に、アニオン性界面活性剤が使用されるときは、約０.００１〜約４.０％ｗ／ｖ、好ましくは約０.００５〜約２.０％ｗ／ｖの量で存在する。
界面活性剤は、削減されたエタノール含量のために、他の方法ではこれら水系に溶解しない精油及びフレーバーオイルの可溶化を助けるために使用される。界面活性剤も、活性成分及びフレーバーを溶液全体にわたって分散させるために作用して、審美的に訴える澄明で均一な外観をその組成物に提供するのを可能にする。
ウィンターグリーンフレーバーオイルである精油のサリチル酸メチルは、抗微生物活性を提供するだけでなく、感覚刺激的な風味にトーンを付加し、そしてペパーミント油ブレンド物の味覚マスキング機能を補充する。
他のフレーバーオイルを、ペパーミントの清涼感のあるハッカ味を更に変性又は増大させるために、又はチモール及びエタノールのような成分の鋭い“刺す感じ”又は“焼ける感じ”を軽減又はマスクするために加えることもできる。適するフレーバー（及び典型的な量）には、スペアミント油（約０.００１〜約０.５％ｗ／ｖ）、アニス油（約０.０１〜約０.２％ｗ／ｖ）、ベンジルアルコール（約０.００１〜約０.１％ｗ／ｖ）及びアネトール（約０.００１〜約０.５％ｗ／ｖ）が含まれる。
柑橘油、バニリン等のような他のフレーバーも、更なる味覚の多様性を提供するために加えてもよい。
用いられる特定のフレーバーオイル及び他の味覚改善成分は、望まれる特定の味及び感覚に依存するであろう。当業者は、望まれる結果を提供するためにこれらタイプの成分を選択及び設えることができる。
追加の慣用的な成分を先行技術のうがい薬におけるように加えてもよい。かなりのエタノール含有うがい薬は約７.０のｐＨを有するのに反して、エタノール濃度の削減で、ソルビン酸又は安息香酸のようなｐＨレベルを低下させる酸性保存剤を加えることを要する。そこで、その組成物のｐＨを最適レベルに制御するために緩衝系が必要となる。これは、一般に、弱酸及びその塩又は弱塩基及びその塩の添加により達成される。有用な系は、約０.０１〜約４.０％ｗ／ｖの量の安息香酸ナトリウムと安息香酸、及び約０.００１〜約０.２％ｗ／ｖの量のクエン酸ナトリウムとクエン酸であることが分かった。好ましくは、緩衝剤は、約３.５〜約９.０、より好ましくは約４.０〜約７.０のレベルのｐＨを維持する量で加えられる。如何なる理論にも拘束されるものではないが、これらｐＨレベルが精油にそれらの抗微生物活性を最大にする環境を提供するものと考えられる。
当該技術分野で公知でありかつ使用される他の慣用的な成分をこの発明のうがい薬組成物に用いることができる。例えば、ポリエチレングリコールのような保湿剤をフレーバーオイルについての追加の可溶化剤として加えて、その組成物にテクスチャーを提供することもできる。これらは、使用するときは約０.３〜約５.０％ｗ／ｖの量で加えられ、うがい薬の滑らかな口当たりを高め、そしてその後に爽快で湿った刺激性の感覚を提供する。グリセリンを約１.０〜約１６.０％ｗ／ｖの量で、好ましくは約７.５％ｗ／ｖの量で加えてもよい。より良好な味にするために、アスパルターム（aspartame）又はサッカリンナトリウム等のような甘味料を約０.００５〜約１.０％ｗ／ｖの量で加えてもよい。
亜鉛化合物を“防腐性清浄”感覚のための収斂剤として、約０.００２５〜約０.７５％ｗ／ｖの量で加えてもよい。本発明のうがい薬製剤は、実質的に澄明又は無色であるように製剤することができるが、好ましくは、承認された食品染料を使用して本発明の製剤に心地よい色を提供してもよい。これらは、許容される食品染料の長いリストから選択することができる。この目的に適する物質には、ＦＤ＆Ｃイエロー＃５、ＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、及びＦＤ＆Ｃグリーン＃３が含まれる。
本組成物には全量が所定量になるまで水を加えてから、運搬用にビン詰め又は包装することができる。本発明の口腔用組成物は好ましくはうがい薬であるが、望ましければ、当該技術分野で公知の標準的配合法を用いて、適宜、ゲル剤、泡沫剤、ペースト剤、エアゾール剤又は錠剤としても製剤することができる。
また、本発明の組成物は、チューインガム、液体中心充填チューインガム、半固体、固体又は液体濃厚形態に製剤することもできる。そのような態様においては、例えば、液体濃厚物に必要な全容量になるまで水を加える。次いで、その組成物を後日使用する時に水を加えることができる。そのような濃厚物は、貯蔵及び運搬に有利である。
この発明の口腔用組成物は、デンタルクリーム、練り歯磨き、又は歯磨き粉のようなその特徴に応じて実質的に固体であってもペースト状であってもよい。固体又はペースト状の口腔用製剤は研磨物質を含有する。典型的な研磨物質は、約２０ミクロンまでの粒子サイズを有する研磨性粒状物質である。非限定的な例には、非水溶性メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム・２水和物、ピロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、炭酸カルシウム、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、シリカ、ベントナイト、及びそれらの混合物が含まれる。研磨物質は、一般には、口腔用製剤中に約２０〜約８２重量％の量で存在する。好ましくは、それらは、練り歯磨き中に約２０〜約７５％、歯磨き粉中に約７０〜約８２％の量で存在する。練り歯磨き及びデンタルクリームについては、水分量は約２５〜約５０重量％である。
澄明なゲルでは、コロイド状シリカ及びアルミノケイ酸アルカリ金属錯体の研磨剤が好ましい。というのは、それらは、歯磨きに共通して用いられるゲル化剤液状系の屈折率に近い屈折率を有するからである。
練り歯磨き、デンタルクリーム、又はゲル剤である口腔用組成物においては、ビヒクルには、典型的にはその組成物の約１０〜９０重量％の量で水が含まれる。ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン又はそれらの混合物も、保湿剤又は結合剤として、約２０〜２５重量％の量で存在することができる。特に有益な液状成分には、水とポリエチレングリコール又はグリセリン及びプロピレングリコールとの混合物及びが含まれる。ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース等のような天然又は合成ガムを含むゲル化剤（増粘剤）を、約０.５〜５重量％の範囲で使用することができる。練り歯磨き、デンタルクリーム、又はゲル剤においては、液体と固体とは、押圧された容器又は折り畳み可能なチューブから押出し可能なクリーム状の又はゲル化した塊を形成できるような割合となる。局所用ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤も、同様なやり方で配合され得る。
これらペースト剤又はゲル剤は、アニオン性、非イオン性又は両性洗浄剤（界面活性剤）であってもよい表面活性剤も、約０.０５〜５重量％の量で含有することができる。適するアニオン性及び非イオン性界面活性剤については、既に上で説明した。
両性界面活性剤には、ベタイン類及びスルホベタイン類が含まれる。典型的なアルキルジメチルベタインには、デシルベタイン又は２−（Ｎ−デシル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニオ）酢酸、ココベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が含まれる。同じく、アミドベタインにも、コカミドエチルベタイン、コカミドプロピルベタイン、ラウルアミドプロピルベタイン等が含まれる。スルホベタイン類は構造がベタイン類に似ているが、カルボキシル基の代わりにスルホン基を有しており、アルキルスルホベタイン、アルキルアミドスルホベタイン及びアルキルアミノスルホベタインが含まれる。
Ｒ率
ステンレススチールワイヤー上で増殖した微生物ストレプトコッカス・ミュータンス（ＡＴＣＣ＃２５１７５）の生物膜を厚い半透性の歯垢と見做す。本発明の目的にとって、生物膜を死滅させる能力により測定される“Ｒ率”は、本発明のうがい薬組成物の抗微生物効力の便利な指標である。Ｒ率は、(1) うがい薬組成物がステンレススチールワイヤー上でin vitroで増殖したＳ.ミュータンスの微生物膜を死滅させるのに必要な時間（分）の、(2) 標準的な高アルコールうがい薬組成物が他の同一のステンレススチールワイヤー上でin vitroで増殖した同じ微生物の類似の生物膜を死滅させるのに必要な時間（分）に対する比率として定義される。それら死滅時間は、本発明者らによって開発された歯垢浸透アッセイにより得られる。
歯垢浸透アッセイ
生物膜臨界死滅時間を得るために本発明者らによって用いられる歯垢浸透アッセイは、例えば、Tanzerら,“Structual requirements of Guanide, Biguanide and Bisbiguanide Agents for Antiplaque Activity”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1977, pp.721-729 ；及びTanzerら,“In vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplaque Agents”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1979, pp.408-414に記載又は言及されたTanzerらの周知の操作に手を加えたものである。
歯垢浸透アッセイのスタンダードとして本発明者らにより用いられた高エタノールうがい薬組成物は、２７％ｖ／ｖのエタノールと以下の表１に示した組成を有している。

この歯垢浸透アッセイに必要な媒質には、無菌脱イオン水；レセーン・ブロス（Letheen Broth）（ＤＩＦＣＯ）；及びJordanの錯体媒質（ブロモクレゾールパープルｐＨ指示薬含有及び不含）〔Jordan, H.V.ら, J. Dent. Res. 39: 116-123 (1960)〕が含まれる。このアッセイのための装置上の要件には、多数の無菌ガラス試験管（例えば、１３×１００ｍｍ）；複数列のサンプル管を保持するための試験管立て；オートクレーブ；及びステンレススチールニクロムワイヤー（１.５×８５ｍｍ）が含まれる。溶接のような何らかの適当な手段によって各歯垢ワイヤーをMorton Closureに取り付けるのが便利である。
Jordan媒質は、次の成分を必要に応じて加熱しながらブレンドすることによって調製することができる：

ｐＨを５Ｎ ＨＣｌで７.１に調節してから、必要なら室温まで冷却する。５０ｍｌをこのバッチから取り出して１００ｍｌフラスコに入れる。ｐＨ指示薬を含有するJordan媒質（回収媒質）は、１ｍｌの１％ブロモクレゾールパープル保存溶液（即ち、１０ｍｌの蒸留水中に０.１ｇのブロモクレゾールパープル）を１ｌのJordan媒質に加えることにより調製される。
アッセイ用の培養液は、次のようにして調製する。ＡＴＣＣ培養物を受け取ったら、再水和して、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションにより与えられた指示書に従って二次培養する。その二次培養物を脳−心臓浸出物寒天（ＤＩＦＣＯ）上で純度について画線培養して１００ｍｌの無菌ＢＨＩ中に接種する。この寒天プレートを１４〜１８時間後に純度について検査する。もし受け入れられるなら、１１ｍｌの無菌グリセリンをこのＢＨＩ培養物に加えて、渦を巻かせてから１.８ｍｌの凍結管に細分割する。次いで、その培養物を−８０℃で保存する。
アッセイの４日前に、凍結したバイアル瓶を解凍し、そして５０ｍｌのJordan媒質を含有する小さな１００ｍｌフラスコに加えて、生物膜アッセイに用いるための培養を開始する。１４〜１８時間後、その小さなフラスコの内容物を他の菌が入らないように２ｌのJordan媒質にデカンテーションする。次いで、得られた接種媒質を数本の空の無菌試験管に５.０ｍｌずつ他の菌が入らないように分配する。これら各試験管は、歯垢ワイヤーを取り付けたMortonキャップを有している。次いで、これら接種された試験管を嫌気性条件下で３７℃で一晩（即ち、１４〜１６時間）インキュベートする。
これら試験管の数は、試験される異なるうがい薬サンプルの数に依存して変動することになるが、それぞれが７５本の試験管を保持する数個の試験管立て（即ち、各列１５本ずつの５列の試験管立てで、各列は３本ずつの試験管５組からなる）を必要とする１種の標準的高エタノールうがい薬と４種のエタノール削減うがい薬サンプルのアッセイを説明することが好都合であろう。各列の最初の３本組の試験管は、通常、標準的な高エタノールうがい薬のためのものであり、その列のあとの４組の各３本の試験管は４種のエタノール削減サンプルのためのものである。各アッセイを３重に行うので、各組には３本の試験管がある。
一晩インキュベートした後、歯垢ワイヤーを（第２試験管立ての）７５本の試験管中の新鮮なJordan媒質内に移して、再度、嫌気性条件下で３７℃で２４時間インキュベートする。この操作をもう一度繰り返す。こうして、最初の接種の後に２回移しながら歯垢ワイヤーを３日間培養する。
アッセイのちょうど３日前に、更に５つの試験管立て（各々は７５本の無菌試験管を有している）を準備する。各試験管が６ｍｌのうがい薬サンプルを含有する第１（アッセイ）試験管立て；各試験管が６ｍｌの無菌脱イオン水を含有する第２（水）試験管立て；各試験管が６ｍｌのレセーン・ブロス濯ぎ液を含有する第３及び第４試験管立て；及び各試験管が５ｍｌのJordan回収媒質を含有する第５試験管立てである。便宜上、これら試験管立てに、試験の流れの同一性及び時間について（列毎に）印を付けてもよい。
アッセイ操作：
各アッセイでは、１分の間隔をあけた各時点において、例えば、２、３、４、５及び６分間のうがい処理において、３重の試験を行う。
各試験管立ての第１列（又は末列）は第１回目試験時間に対応し、続く４列はそれぞれがその次の４つの試験時間に逐次対応する。歯垢ワイヤーをうがい薬サンプルに接触させる正確な時間は“歯垢”の厚さに応じて変動させることができる。接触時間は、高エタノール対照グループの第１回目又は第２回目（即ち、第１列及び第２列）のサンプリングの合間において正の微生物増殖となり、そしてその後では無増殖となるのが理想的である。対照うがい薬によって完全に死滅させるのに必要な接触時間の下限と上限を確認すれば、４種のうがい薬サンプルとこの対照との正確な比較が可能になる。うがい薬との接触を３７℃のNew Brunswick震盪水浴（震盪速度３）中で開始し、そして、５つの時点が併行するものの正確な時間取りと取扱いが可能になる十分な時間で、うがい薬をずらして接触させてもよい。
(1) アッセイを開始するには、歯垢ワイヤーの１列を６ｍｌの無菌水を含有する試験官立ての第１列（又は末列）の試験官に移す。その場所に２分間置く。次の４列の歯垢ワイヤーについて繰り返す。
(2) こうして水で濯いだ後、各列の歯垢ワイヤーを６ｍｌの試験うがい薬を含有する試験官立ての適切な対応する列の試験官の中に移す。各列の歯垢ワイヤーを震盪しながらその処理（接触）時間だけ３７℃の水浴内にきちんと置く；即ち、歯垢ワイヤーの諸列を５つの予め設定した時点において逐次移して、各列の歯垢ワイヤーが段階的に長くなる時間（例えば、２、３、４、５及び６分間；個々の時間取りは見積もった“歯垢”の厚さに従って変動させることができる）だけうがい薬に逐次接触されるようにする。
(3) 各列の歯垢ワイヤーにつき、その処理時間の経過時点で即座に取り出し、それらを６ｍｌのレセーン・ブロス中和／濯ぎ試験官の第１試験官立ての適切な対応する列の試験官の中に入れる。各列のワイヤーをそのブロス中に５分間置いてから、それらを６ｍｌのレセーン・ブロス濯ぎ試験官の第２試験官立ての適切な対応する列の試験官に移す。
(4) 第２レセーン・ブロス濯ぎが終わった時点で、各列の歯垢ワイヤーを取り出して、それらを６ｍｌのJordan回収媒質（ブロモクレゾールパープル含有）の試験官立ての適切な対応する列の試験官の中に入れる。嫌気条件下で３７℃で４８時間インキュベートする。
(5) ４８時間の時点で増殖（＋）か無増殖（−）かを読み取る。紫色から黄色への変色により正の増殖が示され（即ち、微生物が依然として成育可能なら、それが酸を産生して変色を起こす）；正の増殖はしばしばブロス中での濁りの増加を伴う。
臨界死滅時間及びＲ率の決定
各うがい薬サンプルが、その試験官立ての各列における同じ組の３本の試験官に入っているので、サンプルが微生物を完全に死滅させるのに必要な臨界時間は、Jordan回収媒質が黄色から紫色に変色する時点（前列から後列へ又は末列から上列へ）を観察することにより、決定することができる。いずれかのサンプルについての臨界死滅時間をその同じ試験官立ての対照うがい薬についての臨界死滅時間で割れば、そのサンプルについてのＲ率を出せる。
以下の表２は、本発明者らにより開発された統計的スケールを纏めたものであって、増殖（＋）から無増殖（−）への観察された変化を臨界死滅時間に相関させたものである。例えば、表２の第１列に示されるように、観察された状態が増殖（連続する＋）から無増殖（連続する−）（変則なし）に変化した場合は、その臨界死滅時間を、最後に増殖（＋）が観察された時間に０.５０分を加えることにより決定される。表２の残余は、連続増殖セグメントと連続無増殖セグメントの間で異なって観察される増殖／無増殖の区間についてどのようにして臨界死滅時間を決定するかを説明するものである。

更なる例として、表３における増殖／無増殖の並び方及びそれらに付随する臨界死滅時間の例を検討する。表３の第１列において、連続する＋と連続する−の間には変則はない。従って、ＣＫＴ（表２に従う）＝４.０＋０.５＝４.５分（即ち、４.０分と５.０分のどこかの時点で死滅が起こった）。表３の第２列においては、連続する＋と連続する−の間の区間は−＋である。従って、ＣＫＴ（表２に従う）＝２.０＋１.５＝３.５分。

表３の第３列及び第４列の場合には、明らかに終点に達しなかった。この場合は、死滅はそれぞれ６.５分を越える（＞６.５）か又は２.０分未満（＜２.０）のある点で起こるものと推定される。
第５列（表３）は、死滅スケールが、最後の＋の左であって最初の−の右に配される値に依存する例である。その特定の例については、ＣＫＴ＝２.０＋１.１＝３.１分（表２に従う）。
以下の実施例は、本発明及びその効果を説明するために供される。実施例全体を通して、全ての％は特に断らない限り％ｗ／ｖと定める（例えば、エタノール含量及びプロパノール含量は％ｖ／ｖと定める）。
実施例１
次の成分を飲料水中に有するエタノール削減うがい薬組成物を調製した。
成 分 ％ｗ／ｖ
１−プロパノール ０.２５（ｖ／ｖ）
エタノール ２２.７（ｖ／ｖ）
チモール ０.０６４
メントール ０.０４３
サリチル酸メチル ０.０６６
オイカリプトール ０.０９２
安息香酸 ０.１５０
カラメル ０.０２４
ポロキサマー４０７ ０.５０
クエン酸 ０.０１０
クエン酸ナトリウム ０.０３０
ソルビトール ２５.０
この組成物は、精油（チモール、メントール、サリチル酸メチル及びオイカリプトール）、ポロキサマー４０７及び安息香酸をエタノールに加えてから２５０ｍｌの飲料水を加えることにより調製した。その混合液に、ソルビトール、カラメル、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸を加えた。この混合液を飲料水で１０００ｍｌにした。
実施例２
０.５０％ｖ／ｖの１−プロパノールを含有させた以外は実施例１と同じようにして、エタノール削減うがい薬組成物を調製した。
実施例３
１.０％ｖ／ｖの１−プロパノールを含有させた以外は実施例１と同じようにして、エタノール削減うがい薬組成物を調製した。
実施例４
０.１５％ｖ／ｖのポロキサマー４０７を含有させた以外は実施例１と同じようにして、エタノール削減うがい薬組成物を調製した。
実施例５
０.５０％ｖ／ｖの１−プロパノールを含有させた以外は実施例４と同じようにして、エタノール削減うがい薬組成物を調製した。
実施例６
１.０％ｖ／ｖの１−プロパノールを含有させた以外は実施例４と同じようにして、エタノール削減うがい薬組成物を調製した。
比較例１
精油を加えなかった以外は実施例２と類似のやり方で、うがい薬組成物を調製した。
比較例２
精油を加えなかった以外は実施例３と類似のやり方で、うがい薬組成物を調製した。
実施例１〜６、比較例１〜２の組成物、及び“クールミント”リステリン^▲Ｒ▼ブランドうがい薬製品（チモール及び他の精油、２１.６％ｗ／ｖのエタノール、１７.５％ｗ／ｖのソルビトール、及び０.１６〜０.２０％ｗ／ｖのアネトールを含有する）を、表１に記載した高エタノールうがい薬と一緒に、先に説明した歯垢浸透アッセイにより試験した。得られた結果を表４に示す。

表４に示したＲ率の結果は、この発明のエタノール削減（〜２２％ｖ／ｖ）組成物が、同じ量の精油抗微生物物質を用いる高エタノール（２６.９％ｖ／ｖ）組成物に比較して、有意な歯垢浸透効力を提供することを示している。これら結果は、ポロキサマー４０７界面活性剤のプロパノールに対する重量比を低下させるにつれて抗微生物能が向上すること、及び約０.４又はそれ未満の界面活性剤のプロパノールに対する重量比を有するアルコール削減組成物は歯垢浸透効力において高アルコール組成物と実質的に等しいことも示している。
比較例３
１−プロパノールを加えなかった以外は実施例１と同じようにして、うがい薬組成物を調製した。
比較例４
１−プロパノールを加えなかった以外は実施例４と同じようにして、うがい薬組成物を調製した。
実施例１〜６、比較例１〜４のうがい薬組成物、表１に記載した高エタノールうがい薬、“クールミント”リステリン^▲Ｒ▼及び無菌水対照を、アメリカン・デンタル・アソシエーションの手順を用いて、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ＃６５３８）、カセイ菌（ＡＴＣＣ＃４６４６）及びカンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ＃１８８０４）に対する死滅速度（ｗ／血清）について評価した。試験結果を以下の表５に示す。

表５に示した試験結果は、この発明の非常に有効なアルコール削減抗微生物うがい薬組成物を得るためには、抗微生物有効量の精油を１−プロパノールと、特に、比較的低い界面活性剤対１−プロパノール重量比で、組み合わせることの有意性を示している。
この発明の他の変更及び修飾は、当業者には自明であろう。この発明は、請求の範囲に記載したもの以外には限定れるものではない。

Claims (7)

1. うがい薬組成物であって：
   (a) ０.００１〜０.３５％ｗ／ｖの量のチモール；
   (b) ０.００１〜０.２０％ｗ／ｖの量のオイカリプトール；
   (c) ０.００１〜０.３５％ｗ／ｖの量のメントール；
   (d) ０.００１〜０.３０％ｗ／ｖの量のサリチル酸メチル；
   (e) アルコール混合物であって、
   i. ２０〜２５％ｖ／ｖの量のエタノール、及び
   ii. ０.０１〜１０％ｖ／ｖの量の、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びtert−ブタノールからなる群から選択されるアルコール
   を含んでなる混合物；及び
   (f) ０.０１〜４.０％ｗ／ｖの量の、安息香酸ナトリウムと安息香酸を含んでなるｐＨ３.５〜９.０を達成するための緩衝系
   を含んでなる組成物。
2. 該アルコール混合物の量が０.１〜３０％ｖ／ｖである、請求項１のうがい薬組成物。
3. 該iiのアルコールが１−プロパノール又は２−プロパノールである、請求項２のうがい薬組成物。
4. 該１−プロパノール又は２−プロパノールの量が０.２〜８％ｖ／ｖである、請求項３のうがい薬組成物。
5. うがい薬組成物であって：
   (a) ０.００１〜０.３５％ｗ／ｖの量のチモール；
   (b) ０.００１〜０.２０％ｗ／ｖの量のオイカリプトール；
   (c) ０.００１〜０.３５％ｗ／ｖの量のメントール；
   (d) ０.００１〜０.３０％ｗ／ｖの量のサリチル酸メチル；
   (e) アルコール混合物であって、
   i. ２０〜２５％ｖ／ｖの量のエタノール、及び
   ii. ０.０１〜１０％ｖ／ｖの量の、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、及びtert−ブタノールからなる群から選択されるアルコール
   を含んでなる混合物；
   (f) ０.０１〜４.０％ｗ／ｖの量の、安息香酸ナトリウムと安息香酸を含んでなるｐＨ３.５〜９.０を達成するための緩衝系；及び
   (g) ０.０１〜０.８％ｗ／ｖの量のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー
   を含んでなる組成物。
6. 該iiのアルコールが１−プロパノール又は２−プロパノールである、請求項５のうがい薬組成物。
7. 組成物中の該iiのアルコールの量が０.１〜１０％ｖ／ｖである、請求項６のうがい薬組成物。