SK44898A3 - Antimicrobial compositions containing a c3-c6 alcohol - Google Patents

Description

Oblasť techniky:

Vynález sa týka všeobecne antimikrobiálnych kompozícií obsahujúcich c₃_₆alkohol a konkrétne orálnych kompozícií, ktorými sú, ale neobmedzujú sa na ne, kvapaliny, pasty a gély pre prevenciu a elimináciu nepríjemného dychu, rovnako ako redukciu mikroorganizmov v ústach, ktoré sú zodpovedné za rozvoj zubného povlaku, zápalu ďasien a rozpadanie zubov. Výhodné prevedenie podľa vynálezu sa týka ústnej vody, obsahujúcej C₃_₆alkohol so zníženým obsahom ethanolu alebo bez ethanolu, ktorá je účinná pri predchádzaní týchto problémov.

Doterajší stav techniky:

Účinnosť mikrobiálneho prostriedku závisí od schopnosti prostriedku dodať antimikrobiálne činidlo (činidlá), v ňom obsiahnuté, do požadovaného mikrobiálneho cieľa (cieľov). Tak je tomu zvlášť u antimikrobiálnych prostriedkov, kde je doba pôsobenia antimikrobiálneho činidla na cieľové mikróby všeobecne krátkeho trvania.

Orálne prostriedky, ako je ústna voda, používajú ľudia po mnoho rokov na prevenciu nepríjemného dychu a k zníženiu počtu mikróbov a iných mikroorganizmov v ústach, ktoré sú zodpovedné nie len za nepríjemný dych, ale taktiež za rozpadanie zubov, za povlak a choroby ďasien, ako je zápal ďasien alebo periodontitída. Preto boli antiseptické ústne vody v minulosti označované, že čistia ústnu dutinu, poskytujú svieži dych a usmrcujú patogénne mikróby.

Najdôležitejšia antiseptická ústna voda vždy obsahovala ethanol, v množstve 26,9% objemových, vzťahujúcich sa na celý objem ústnej vody (ďalej sa bude označovať ako % obj./obj.). Ethanol sa používa jednak ako dodávacie vehikulum, jednak ako rozpúšťadlo, v ktorom sa môžu účinné zložky a aditíva, ako sú adstrigénne látky, farbiace prísady, ochucovacie oleje a podobné, rozpustiť a potom dispergovať do roztoku. Ethanol taktiež zvyšuje organoleptické vnemy ochucovacieho oleja.

Avšak použitie velkých množstiev ethanolu zákazníkmi v zdravotníckych výrobkoch bolo nedávno napadnuté z celkového zdravotného hladiska. Samotné zníženie obsahu ethanolu v zloženiach týchto ústnych vôd má podstatné nevýhody. Bolo zistené, že nižšie množstvo ethanolu má za následok nielen nižšiu rozpustnosť účinných a ďalších zložiek v prostriedku, ale dochádza taktiež k výraznému zníženiu schopnosti prostriedku usmrcovať orálne mikroorganizmi, zodpovedné za nepríjemný dych, povlak a choroby ďasien. Predpokladá sa, že strata antimikrobiálnej aktivity je výsledkom straty priaznivej kinetiky antimikrobiálneho činidla vďaka redukcii ethanolu ako vehikula. Kinetika antimikrobiálneho činidla ovplyvňuje rýchlosť, pri ktorej antimikrobiálne činidlo difunduje z dodávacieho systému a preniká dentálnou matricou povlaku. Preto by mal dodávací systém v antimikrobiálnom prostriedku poskytovať k zlepšeniu účinnosti priaznivú kinetiku antimikrobiálneho činidla, obzvlášť vtedy, pokiaľ sa prostriedok, napríklad ústna voda, aplikuje iba na krátku dobu. Preto boli vyžadované pomerne vysoké hladiny ethanolu pre umožnenie potrebnej antimikrobiálnej kinetiky, obzvlášť u prostriedkov obsahujúcich antimikrobiálne účinné množstvá esenciálnych olejov.

Existovala veľká potreba rozvoja orálnych prostriedkov, ako sú ústne vody s podávacím systémom, so zníženým obsahom ethanolu, s priaznivou kinetikou antimikrobiálneho činidla a v ktorých by boli antimikrobiálne látky celkom rozpustené, tak, že by bol prostriedok účinný pri prevencii nepríjemného dychu, usmrcovaní orálnych mikróbov a vo výslednom prenikaní, znížení alebo obmedzení povlaku a zápalu ďasien.

Veľmi známou antiseptickou látkou je tymol, známy rovnako ako esenciálny olej (silica), ktorý sa používa pre jeho antimikrobiálne pôsobenie v rade rôznych ústnych prípravkov. Konkrétne sa môže tymol používať v prostriedkoch ústnej hygieny, ako sú ústne výplachy v dostatočných množstvách k poskytnutiu požadovaných liečebných účinkov. LISTERIN^r - hromadne vyrábaný liečivý prípravok - ústna voda je veľmi dobre známa antiseptická ústna voda, ktorá bola používaná miliónmi ľudí v priebehu stoviek rokov a bola vyskúšaná ako účinná pri usmrcovaní mikróbov v ústnej dutine zodpovedných za povlak, zápal ďasien a nepríjemný dych.

esencie, ako je methylsalicylát, mentol sú účinnými zložkami (napríklad antimikrobiálnych prostriedkov) v antiseptických prípravkoch p

na vyplachovanie úst, ako je LISTERIN . Tieto silice pôsobia aj keď sú prítomné v malých množstvách. Bez obmedzenia akoukoľvek konkrétnou teóriou sa predpokladá, že účinok a chuť antiseptických ústnych vôd (kloktadiel), ako je

Tymol a ďalšie a eukalyptus,

LISTERIN^r, nastávajú vdaka rozpusteniu a kinetike dodávania týchto štyroch aktívnych zložiek. Rozpustenie je rovnako dôležité z estetického hľadiska, pretože celkom iste dá zákazník prednosť čírej ústnej vode pred matnou, kalnou alebo heterogénnou.

označované silice, 0

Kloktadlá obsahujúce ethanol alebo isopropanol alebo zmes oboch sú známe. Napríklad patent US 3 947 570 popisuje zloženie ústnej vody, ktorá má 0,01 až asi 1 % hmotnostné, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť prostriedku (dalej ako % hmotn./hmotn.) ochucovacej citrónovej až asi 25, výhodne 5 až 24 % hmotn./hmotn.

netoxického alkoholu, ako je isopropanol a ethanol, asi 0,1 až 5 % hmotn./hmotn. neiontového povrchovo aktívneho činidla a 60 až 95 % hmotn./hmotn. vody. Alkohol môže byt denaturovaný aromatizačnou látkou, zvyčajne v množstve medzi asi 1 a 2 percentami z celkového množstva alkoholu v prostriedku. Popísané ochucovacie látky zahŕňajú anetol, anízovú silicu, bay silicu, benzaldehyd, bergamotovú silicu, horké mandle, gáfor, silicu z cédrového lístia, chlórtymol, aldehyd kyseliny škoricovej, škoricovú silicu, citronellalovú silicu, klinčekovú silicu, uhoľný decht, eukalyptol, eukalyptovú silicu, eugenol, guajakol, mentol, horčičnú silicu, silicu mäty piepornej, fenol,fenylsalicylát, borovicovú silicu, silicu borovicového ihličia, rozmarínovú silicu, sasafrasovú silicu, silicu mäty kučeravej, levanduľovú silicu, styrax, tymiánovú silicu, tolubalzam, terpentýnovú silicu, silicu buxusu a kyseliny bóritej.

Patent US 5 292 528 je vedený na orálnu kompozíciu obsahujúcu 0,001 % až 50 % hmotn./hmotn. kvartetné amoniové soli organokremičitého typu, imobilizované v pevnom nosiči nerozpustnom vo vode a aspoň jednu povrchovo aktívnu látku, bučí 0,01 % až 15 % hmotn./hmotn. blokového kopolymeru polyoxyetylén-polyoxypropylén hmotn./hmotn. alkoxyamidu.

obsahovať 0,01 % až 20 % alebo 0,001 Prostriedok hmotn./hmotn.

% až 50 % taktiež môže zahusťovadla a výhodne jeden alkohol vybraný zo skupiny pozostávajúcej z ethanolu, propanolu a isopropanolu v množstvách asi 0,01 % až 60 % hmotn./hmotn.. Príklady dokladajú prostriedky obsahujúce imobilizovanú kvartetnú amoniovú soľ, chlórhexidinglukonát a zmes propanolu a isopropanolu. V odkazoch sa taktiež uvádza, že aromatizačné prostriedky, ako sú rôzne vonné silice, môžu byt použité pokiaľ je to treba.

Patent US 4 132 770 popisuje ústnu vodu obsahujúcu asi 3 až 9 % hmotn./hmotn. jedlej sódy, 0 až asi 20 %, výhodne asi 5 až 15 % hmotn./hmotn. netoxického kosmetického alkoholu, ako je ethanol alebo isopropanol, asi 0,5 až 4,0 % hmotn./hmotn. neiontovej povrchovo aktívnej látky a 60 až 95 % hmotn./hmotn. vody. Alkohol obsahuje výhodne ochucovacie oleje, ako sú tie uvedené vyššie, v množstve asi 0,05 - 0,4 % hmotn./hmotn..

Patent US 5 302 373 popisuje zloženie koncentrovaného kloktadla, ktoré má 5 až 50 % hmotn./hmotn. ethanolu, 2 až 30 % hmotn./hmotn. hydrogénuhličitanu alkalického kovu, 0,5 až 30 % hmotn./hmotn. zvlhčovadla a 5 až 35 % hmotn./hmotn. vody. Prostriedok môže taktiež obsahovať asi do 3 % hmotn./hmotn. hydrofílneho polyméru a asi do 5 % hmotn./hmotn. povrchovo aktívnej látky. V týchto odkazoch sa uvádza, že časť alebo všetok ethanol môže byť nahradený netoxickým kosmetickým monohydroxyalkoholom, ako je isopropanol. Ďalšie voliteľné zložky, ktoré môžu byť prítomné v prostriedku, zahŕňajú, medzi inými, tymol ako baktericidnú látku a aromatizačné látky ako sú silice , spearmintové, pepermintové, buxusu, sasafrasu, klinčeka, šalvie, eukalyptu, škorice, citrónu, pomaranča a methylsalicylát. Tieto odkazy však nie sú doložené príkladmi prevedenia alebo sa predpokladá výhoda použitia C₃ až C_g alifatického alkoholu s antimikrobiálne účinným množstvom jedného alebo viacerých esenciálnych olejov (silíc).

V ďalších odkazoch doterajšieho stavu techniky sa široko popisuje, ale nedokladá príkladmi prevedenia, náhrada alkoholu nižšími alkoholmi s jednou alebo dvomi hydroxylovými skupinami v rôznych zloženiach ústnych vôd. Napríklad patent US 5 256 401 popisuje kloktadlo obsahujúce zmes voda-alkohol v hmotnostnom pomere v prebytku 10:1 a asi 0,01 až asi 0,9 % hmotn./hmotn. nekationtového antimikrobiálneho činidla, ako je triclosan. Alkoholom môže byt netoxický jedno- alebo dvojsýtny alkohol, ako je ethanol, n-propanol, isopropanol alebo propylénglykol, avšak iba ethanol je doložený príkladom prevedenia. Výhodnými antimikrobiáInými látkami sú triclosan, fenol, tymol, eugenol, 2,2'-methylén bis(4-chlór-6-brómfenol), nerolidol a bisabolol. Použitie fenolických zlúčenín však nie je doložené príkladmi prevedenia. Rovnako je uvedené, že sú požadované povrchovo aktívne látky, a že môžu byt použité aromatizačné oleje. Antimikrobiálna látka je solubilizovaná v malom množstve alkoholu použitím nízkych koncentrácií antimikrobiálnej látky v prostriedku.

Je jasné, že stále pretrváva potreba antimikrobiálneho prostriedku s dodávacím systémom umožňujúcim zvýšenú kinetiku antimikrobiálnej látky, takého, ktorý poskytuje účinné antimikrobiálne ošetrenie dokonca pri krátkej dobe liečenia. Zároveň však existuje potreba prostriedku so zníženým obsahom ethanolu alebo bez ethanolu, ktorý by bol veľmi účinný pri prevencii nepríjemného dychu, povlaku a chorôb ďasien. Ďalej existuje potreba takých orálnych prostriedkov, ktoré by ako usmrcovali mikroflóru v ústach zpôsobujúcu tieto problémy, tak čistili ústnu dutinu a zachovávali čerstvý hladký pocit v ústach.

Podstata vynálezu;

Predloženým vynálezom, v jeho najširšom zmysle, je antimikrobiálny prostriedok obsahujúci alkohol, ktorý má 3 až 6 atómov uhlíka. Výhodné prevedenie tohto vynálezu sa týka zloženia ústnej vody s antimikrobiálnym účinkom, zvlášť prostriedka so zníženým obsahom ethanolu, alebo ktorý je v podstate úplne bez ethanolu. Orálny prostriedok tohto vynálezu poskytuje vysokú účinnosť pri prevencii proti povlaku, chorobám ďasien a nepríjemnému dychu. Spolu s tým sú ústne prostriedky podľa vynálezu číre výrobky estetického vzhľadu.

Neočakávane bolo zistené, že antimikrobiálne prostriedky s alkoholmi s 3 až 6 atómami uhlíka pôsobia v prostriedkoch tak, že majú kinetiku antimikrobiálnej látky v podstate ekvivalentnú alebo dokonca lepšiu než prostriedky s vysokým obsahom ethanologických podávacích systémov. Tento výsledok je veľmi neočakávaný, pretože sa predpokladalo, že difúzia antimikrobiálnej látky v prostriedkoch s alkoholmi, ktoré majú molekulovú hmotnosť vyššiu než ethanol, budú pomalšie, a tým budú znižovať účinnnosť látky. Výhodnými alkoholmi s 3 až 6 atómami uhlíka sú alifatické alkoholy. Zvlášť výhodným alifatickým alkoholom, ktorý má 3 atómy uhlíka, je 1-propanol. 1-propanol vykazuje neočakávane zvýšenú kinetiku antimikrobiálnej látky v porovnaní s ethanologickými podávacími systémami.

Prvým prevedením tohto vynálezu je antimikrobiálny prostriedok obsahujúci (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu a jedného alebo viacerých esenciálnych olejov, (b) asi od 0,01 % asi do 70,0 % obj./obj., výhodne asi 0,1 % až asi 30 % obj./obj., ešte výhodnejšie asi 0,1 % až 10 % obj./obj. a najvýhodnejšie asi 0,2 % až asi 8 % obj./obj. alkoholu s 3 až 6 atómami uhlíka a (c) nosič. Výhodným alkoholom je l-propanol. Nosič môže byť pevný alebo kvapalný. Kvapalný nosič môže byt vodný alebo nevodný a môže zahŕňať zahusťovadlá alebo gelačné činidlá, ktoré poskytujú prostriedky s konkrétnou konzistenciou. Výhodným nosičom je voda a zmes voda/ethanol.

Iné prevedenie predloženého vynálezu je vedené na antimikrobiálny prostriedok obsahujúci (a) antimikrobiálne účinné množstvo antimikrobiálnej látky, (b) asi od 0,01 % asi do 70 % obj./obj., výhodne asi 0,1 % až asi 30 % obj./obj., ešte výhodnejšie asi 0,2 % až asi 8 % obj./obj. propanolu a (c) nosič. Antimikrobiálny prostriedok v tomto prevedení vykazuje neočakávane lepšiu kinetiku dodávacieho systému v porovnaní so stavom techniky známych ethanologických systémov. Príklady antimikrobiálnych látok, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú, bez obmedzenia, esenciálne oleje (silice), cetylpyrídiumchlorid (CPC), chlórhexidín, hexetidín, chitosan, triclosan, peroxid vodíka, domifenbromid, karbamidperoxid, fluorid cínatý, rozpustné difosforečnany, oxidy kovov, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ne, oxidu zinočnatého, silicu mäty piepornej, šalviovú silicu, hydrogénuhličitan sodný, sanguinariu, hydrát vápnika, aloe vera, polyoly, proteázu, lipázu, amylázu a soli kovu, vrátane, ale neobmedzujúc sa na ne, citrátu zinočnatého a podobne. Zvlášť výhodné prevedenie z tohto hladiska je vedené na antimikrobiálny orálny prostriedok a ešte výhodnejšie na ústnu vodu, ktorá obsahuje do 30 % obj./obj., výhodne asi do 10 % obj./obj. a ešte výhodnejšie asi do 3 % obj./obj. 1-propanolu.

Ďalšie prevedenie predloženého vynálezu poskytuje antimikrobiálny prostriedok na výplach úst so zníženým obsahom ethanolu, ktorý obsahuje (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu a jedného alebo viacerých iných esenciálnych olejov, (b) asi od 0,01 asi do 30,0 % obj./obj., výhodne asi 0,1 % až asi 10 % obj./obj. a najvýhodnejšie 0,2 až asi 8 % obj./obj. alkoholu s 3 až 6 atómami uhlíka, (c) ethanol v množstve asi do 25 % obj./obj., (d) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku a (e) vodu. Výhodne nie je celková koncentrácia ethanolu a alkoholu s 3 až 6 atómami uhlíka vyššia než 30 % obj./obj., ešte výhodnejšie nie je vyššia než 25 % obj./obj. a najvýhodnejšie nie je vyššia než 22 % obj./obj..

Z iného hladiska je tento vynález založený na zistení, že sa účinnosť penetrácie povlakom prostriedka na výplach úst so zníženým obsahom ethanolu obsahujúceho C₃-C_g alkohol a povrchovo aktívne činidlo, zlepšuje tak, ako sa hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k C₃-C_g alkoholu znižuje. Preto prednostné prostriedky podlá tohto vynálezu obsahujú také množstvo aspoň jednej povrchovo aktívnej látky, aby sa získal hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k C₃-C_g alkoholu menší než 0,6, výhodne hmotnostný pomer menší než 0,5 a najvýhodnejšie hmotnostný pomer menší než 0,4. Výhodne je povrchovo aktívnou látkou poloxamer, najvýhodnejšie poloxamer 407.

V ešte ďalšom prevedení poskytuje predložený vynález antimikrobiálny prostriedok na výplach úst bez obsahu ethanolu, ktorý obsahuje (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu a jedného alebo viacerých esenciálnych olejov (silice), (b) asi od 0,01 % asi do 30,0 % obj./obj., výhodne asi 0,1 až asi 10 % obj./obj. a najvýhodnejšie asi 0,2 % až asi 8 % obj./obj. alkoholu s 3 až 6 atómami uhlíka, (c) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku a (d) vodu.

Alkohol s 3 až 6 atómami uhlíka je prednostne vybraný zo skupiny pozostávajúcej z 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu, terc. butanolu a zodpovedajúcich diolov. Prednosť sa dáva 1-propanolu a 2-propanolu, najvýhodnejší je 1-propanol.

Podrobný popis vynálezu

Antibakteriálne prostriedky podľa vynálezu poskytujú neočakávane vysoký stupeň antiseptického účinku na mikroorganizmi, a obzvlášť orálne mikroorganizmi, ktoré sú zodpovedné za zápach z úst a tvorbu povlaku a zubného kameňa a z toho vyplývajúce možné choroby zubov a dasien.

Antimikrobiálne prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byt topické alebo orálne prostriedky. Orálne prostriedky, ktorým sa dáva prednosť, môžu byt napríklad vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kloktadla, zubnej pasty, zubného prášku, dentálneho krému, dentálnej nite, kvapalín, gélov, žuvačiek, žuvačiek plnených v strede kvapalinou, matových cukríkov, pastiliek a podobných. Aj ked je jedno výhodné prevedenie predloženého vynálezu vedené na antimikrobiálny prostriedok obsahujúci 1-propanol a antimikrobiálnu látku, obzvlášť výhodné prevedenie vynálezu zahŕňa orálnu kompozíciu, ešte výhodnejšie ústnu vodu obsahujúcu alkohol s 3 až 6 atómami uhlíka a antimikrobiálnu látku vybranú z tymolu a/alebo iných esenciálnych olejov (silíc).

Orálne kompozície podlá predloženého vynálezu vykazujú zvýšenú antimikrobiálnu účinnosť dokonca so zníženým obsahom ethanolu alebo pokial sú úplne bez ethanola. Aj keď presný mechanizmus pôsobenia nie je známy, dosiahne sa zvýšená antimikrobiálna účinnosť, ak sa spoja malé množstvá tymolu a/alebo jedného alebo viacerých esenciálnych olejov (napríklad eukalyptol, mentol a methylsalicylát) s asi 0,01 % až asi 30 % obj./obj. alkoholu, ktorý má 3 až 6 atómov uhlíka. Ešte výhodnejšie sa použije alkohol s 3 až 6 atómami uhlíka v množstve asi od 0,1 % asi do 10 % obj./obj. a ešte výhodnejšie asi od 0,2 % asi do 8 % obj./obj.. Výhodným alkoholom je 1-propanol alebo 2-propanol, prednosť sa dáva 1-propanolu.

Tymol, (CH₃)₂CHCgH₃(CH₃)OH (isopropyl-m-kresol), je iba mierne rozpustný vo vode, ale je rozpustný v alkohole a jeho prítomnosť je jedným z dôvodov potreby ethanolu v dobre zavedených komerčných ústnych vodách s velkým obsahom ethanolu, ako je LISTERIN^r. Methylsalicylát, (C₆H₄OHCOOCH₃)), taktiež známy ako buxusová silica, dodáva ústnej vode spolu s aromatickým účinkom aj antimikrobiálne účinky. Eukalyptol (C_1OH₁₈O, cineol) je éter terpénu a dodáva chladivú, korenenú chuť a antiseptické účinky. Mentol (CH₃CgH₉(C₃H₇)OH), hexahydrothymol) je taktiež iba mierne rozpustný v alkohole, mierne prchavý a spolu s antiseptickými vlastnosťami dodáva chladivý, štípavý pocit.

V ústnych prostriedkoch sa esenciálne oleje (silice) používajú v množstvách účinných pre poskytnutie antimikrobiálnej aktivity v ústnej dutine. Všeobecne môže byť celkové množstvo esenciálnych olejov prítomných v ústnych vodách podľa vynálezu asi od 0,001 % asi do 0,35 % hmotn./obj., pričom sa dáva prednosť asi 0,16 až asi 0,28 % hmotn./obj.. Použité množstvá v iných ústnych prostriedkoch a topických prostriedkoch budú všeobecne vyššie, alebo môžu byť odborníkom v oblasti techniky ľahko zistené. Prostriedky podľa vynálezu všeobecne obsahujú tymol a/alebo jednu alebo viacej iných silíc. Výhodne sú ďalšími silicami eukalyptol, mentol alebo methylsalicylát alebo ich zmesi. Ešte výhodnejšie obsahuje prostriedok všetky tieto štyri silice.

Tymol sa prednostne používa v ústnych vodách podľa vynálezu v množstvách asi od 0,001 % asi do 0,35 % hmotn./obj. a ešte výhodnejšie asi od 0,04 % asi do 0,07 % hmotn./obj.. Eukalyptol sa prednostne používa v množstvách asi od 0,001 % asi do 0,2 % hmotn./obj. a ešte výhodnejšie asi od 0,085 % asi do 0,10 % hmotn./obj.. Mentol sa prednostne používa v množstvách asi od 0,001 % asi do 0,35 % hmotn./obj. a ešte výhodnejšie asi od 0,035 % asi do 0,05 % hmotn./obj.. Methylsalicylát sa prednostne používa v množstvách asi od 0,001 % asi do 0,30 % hmotn./obj. a ešte výhodnejšie asi od 0,04 % asi do 0,07 % hmotn./obj..

Ústna voda podľa tohto vynálezu, obsahujúca tymol a/alebo aspoň jednu ďalšiu silicu, poskytuje účinné antimikrobiálne pôsobenie bez prítomnosti ďalších druhov antimikrobiálnych látok. Napríklad takýto prostriedok nevyžaduje známe antimikrobiálne pôsobiace halogenované difenylethery, ako je triclosan a podobné, na dosiahnutie antimikrobiálnych účinkov. Pokiaľ je to však požadované, môžu byt prítomné aj iné antimikrobiálne pôsobiace látky.

Pokial je alkoholom s 3 až 6 atómami uhlíka 1-propanol, môže sa v prostriedku použit jeden alebo viacero z vyššie popísaných esenciálnych olejov (silíc), alebo niektoré z iných antimikrobiálnych činidiel, ktoré sú antimikrobiálne účinné. Príklady takýchto antimikrobiálnych činidiel zahŕňajú chlóhexidín, chitosan, triclosan, cetylpyrídiumchlorid, domifénbromid a podobné. Množstvo takýchto antimikrobiálnych látok použitých v prostriedkoch podlá vynálezu môže odborník v oblasti techniky lahko určiť. Nosičom v antimikrobiálne účinných prostriedkoch podlá vynálezu, a obzvlášť v prostriedkoch obsahujúcich esenciálne oleje, môže byt vodné médium. Vodným médiom môže byt zmes voda-alkohol, obvykle je to zmes voda-ethanol. Podobne v prípade prostriedkov bez prítomnosti ethanolu je vodným médiom voda. V minulosti vyžadovala väčšina zložení orálnych antiseptických ústnych vôd, ako ústne vody LISTERIN^R-hromadne vyrábaný liečivý prípravok, velký obsah ethanolu, asi až do 27 % obj./obj.. Tieto množstvá boli potrebné pre prijatelnú účinnosť antimikrobiálne pôsobiacich látok, rovnako ako pre vytvorenie číreho, esteticky atraktívneho kvapalného prostredia. Obyčajné zníženie obsahu ethanolu, bez ďalšieho, má za následok zakalený, menej účinný výrobok.

Bez zaväzovania sa akoukoľvek teóriou sa predpokladá, že v ústnych prostriedkoch s velkým obsahom ethanolu, rozpúšťa ethanol úplne antimikrobálne účinnú látku. Tým sa antimikrobiálne účinná látka ovela lahšie disperguje v roztoku a dosiahne sa úspešná kinetika antimikrobiálnej látky k podporeniu náporu na patogénne mikróby vo vnútri ústnej dutiny. Predpokladalo sa, že znížením obsahu ethanolu sa obráti pôsobenie kinetiky antimikrobiálneho činidla.

Podlá predloženého vynálezu však bolo prekvapivo a neočakávane zistené, že ethanol možno použiť v menšom množstve, alebo môže byť dokonca úplne odobraný, bez obetovania antimikrobiálnych účinkov alebo čistoty, pokial ústny prostriedok, konkrétne ústna voda, obsahuje taktiež alkohol s 3 až 6 atómami uhlíka. Znížený obsah ethanolu znamená množstvo ethanolu asi do 25 % obj./obj., ako je množstvo asi od 0 % obj./obj. asi do 25 % obj./obj., výhodne nie viacej ako asi 22 % obj./obj. (napríklad asi od 0 % asi do 22 % obj./obj.). Najpriaznivejší obsah ethanolu pre zlepšenie organoleptických vnemov v zložení ústnej vody podlá vynálezu je v rozpätí asi od 20 % obj./obj. asi do 22 % obj./obj., ale pokial je požadované, možno použiť aj menšie množstvo (napríklad 15 % obj./obj.). Bez ethanolu znamená, že prostriedok v podstate neobsahuje ethanol.

Rovnako bolo prekvapivo zistené, že antimikrobiálne účinky ústneho prostriedku so zníženým obsahom alkoholu, alebo bez alkoholu, sú rovnaké alebo lepšie, než je antimikrobiálna účinnosť ústnych prostriedkov s vysokým obsahom alkoholu (napr. približne 27 % obj./obj. ethanolu), pokial sa použije dokopy C₃_₆alkohol a malé množstvá povrchovo aktívnej látky v prostriedku podlá vynálezu so zníženým obsahom alkoholu alebo bez prítomnosti alkoholu.

Na meranie antimikrobiálnych účinkov sa možno vhodne odkázať na LISTERIN^R-ústnu vodu, ktorá obsahuje asi 27 % obj./obj. ethanolu. Ako bude ďalej podrobne doložené príkladmi, antimikrobiálne účinky prostriedkov podlá vynálezu ústnej vody sú vyjadrené ako R-faktory. R-faktor je pomer doby inventívneho prostriedku nevyhnutnej na účinné usmrtenie typických mikróbov v ústnej dutine v in vitro biofilme, k in vitro dobe usmrtenia štandardnou ústnou vodou s vysokým obsahom alkoholu. Napríklad, pokiaľ má prostriedok R-faktor 1,0 je jeho in vitro doba usmrtenia rovnaká, ako u štandardnej ústnej vody s vysokým obsahom alkoholu. Zloženia ústnych vôd podľa vynálezu vykazujú R-faktor menší než asi 1,2 a ešte výhodnejšie menší než asi 1,0.

Povrchovo aktívne látky (surfaktanty) môžu byt použité v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu. Sú to organické materiály, ktoré napomáhajú úplnej dispergácii zložiek roztoku, rovnako ako dispergácii prípravku v ústnej dutine. Prednostne sú povrchovo aktívnymi látkami používanými v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu neiontové surfaktanty alebo aniontové surfaktanty, používané v množstve dostatočnom k tomu, aby napomohli rozpusteniu účinných látok. Dostatočným množstvom je myslené to, že povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve, ktoré účinne napomáha pri rozpustení a v kinetike podávacieho systému esenciálnych olejov.

Pokiaľ sa použijú neiontové povrchovo aktívne látky, potom sa prednostne udržuje hmotnostný pomer neiontového surfaktantu k C₃-Cg alkoholu menší než asi 0,8. Ešte výhodnejšie by mal byt hmotnostný pomer menší než asi 0,7 a najvýhodnejšie pod asi 0,6. Pomer hmotností neiontového surfaktantu k C₃-C_g alkoholu môže ovplyvniť u ústnej vody podľa vynálezu efektivitu penetrácie povlakom. R-faktor sa obvykle znižuje, ako sa znižuje vyššie uvedený hmotnostný pomer.

Výhodné neiontové povrchovo aktívne látky sú vybrané zo skupiny známej ako blokové poly(oxyethylén)-poly(oxypropy15 lén)ové kopolyméry. Tieto kopolyméry sú komerčne známe ako poloxamery a sú vyrábané v širokej škále štruktúr a molekulových hmotností s rôznymi obsahmi ethylénoxidu. Tieto neiontové poloxamery sú netoxické a sú prijatelné ako priame potravinárske prísady. Sú stabilné a ľahko sa rozpúšťajú vo vodných systémoch a sú kompatibilné s množstvom rôznych zložení a iných prísad pre orálne prípravky. Tieto povrchovo aktívne látky musia mat HLB (hydrofílnu-lipofílnu rovnováhu) medzi asi 10 a asi 30, výhodne medzi asi 10 a asi 25.

Ako príklad zahŕňajú neiontové povrchovo aktívne látky použiteľné v tomto vynáleze nasledujúce poloxamery:

105	188	237	334
108	215	238	335
124	217	284	338
184	234	288	407
185	235	333

Zvyčajne sú tieto polyméry, pokiaľ sa použijú, prítomné v množstve asi od 0,01 % hmotn./obj. asi do 8,0 % hmotn./obj. a výhodne asi od 0,01 % asi do 1,0 % hmotn./obj. Zvlášť sa dáva prednosť poloxameru 407, ktorý sa vnáša v množstve asi 0,01 % až 0,8 % hmotn./obj..

Výhodné aniontové povrchovo aktívne látky sú vybrané z laurylsulfátu sodného, laurylsulfátu horečnatého, Tauranolu^R a podobných. Tauranol^R je N-methyl-N-kokoyltaurát sodný dostupný od Finetex, New Jersey. Všeobecne sú aniontové povrchovo aktívne látky, pokiaľ sú prítomné, v množstvách asi 0,001 % až asi 4,0 % hmotn./obj. a prednostne asi od 0,005 % až asi 2,0 % hmotn./obj..

Povrchovo aktívne látky sa používajú preto, aby napomohli solubilizovat silice a aromatizačné oleje, ktoré môžu byt inak v týchto vodných systémoch nerozpustné vzhľadom k zníženému obsahu ethanolu. Povrchovo aktívna látka (látky) taktiež ovplyvňujú disperziu účinných látok a aróm v roztoku a umožňujú, aby mali prostriedky číry, stály vzhľad, ktorý je esteticky oveľa prijateľnejší.

Silica methylsalicylát neposkytuje iba antimikrobiálne účinky, ale taktiež, keďže je aromátom buxusu, dodáva organoleptické tóny príchuti a dopĺňa funkciu maskovania príchute zmesi pepermintovej silice.

Môžu byt pridané aj iné silice k ďalšej úprave alebo zvýrazneniu chladivej mätovej príchute pepermintu alebo k potlačeniu alebo maskovaniu ostrej štípavej alebo pálivej príchute zložiek, ako je tymol a ethanol. Vhodné príchute (a typické množstvá) zahŕňajú spearmintovú silicu (mäty kučeravej) (asi od 0,001 % hmotn./obj. asi do 0,5 % hmotn./obj.), anýzovú silicu (asi od 0,01 % hmotn./obj. asi do 0,2 % hmotn./obj.), benzylalkohol (asi od 0,001 % hmotn./obj . asi do 0,1 % hmotn./obj .) a anetol (asi od 0,001 % hmotn./obj. asi do 0,5 % hmotn./obj .).

Ďalšie príchute, ako citrusová silica, vanilín a podobné, je možné dodat k vytvoreniu ďalších chuťových obmien.

Konkrétne použitie silíc a ďalších prísad k zlepšeniu chute sa bude meniť v závislosti od konkrétnej požadovanej chute a pocitu. Odborník z oblasti techniky vie vybrať a ponúknuť typy prísad, ktoré poskytnú požadované výsledky.

Môžu sa pridávať aj ďalšie bežné zložky známe zo stavu techniky do ústnych vôd. Keďže ethanol obsahujúce ústne vody majú pH okolo 7,0, zníženie obsahu ethanolu vyžaduje pridanie kyslých konzervačných prostriedkov, ako je kyselina sorbová alebo benzoová, ktoré znižujú hladinu pH. K nastaveniu pH prostriedku na optimálnu hladinu je potom potrebný pufrovací systém. To sa zvyčajne dosahuje prostredníctvom prídavku slabej kyseliny alebo jej soli alebo slabej bázy a jej soli. Ako vhodný systém bol nájdený benzoát sodný a kyselina benzoová v množstvách asi od 0,01 % asi do 4,0 % hmotn./obj. a citrát sodný a kyselina citrónová v množstvách asi od 0,001 % asi do 0,2 % hmotn./obj.. Výhodne sa dodávajú pufre v množstvách, ktoré nastavia pH na hodnoty asi od 3,5 asi do 9,0 a ešte výhodnejšie asi od 4,0 do 7,0. Bez zaväzovania akoukolvek teóriou sa predpokladá, že tieto hodnoty pH poskytujú esenciálnym olejom (siliciam) prostredie, ktoré taktiež maximalizuje ich antimikrobiálnu aktivitu.

V zložení ústnych vôd podlá predloženého vynálezu môžu byt použité ďalšie bežné prísady, vrátane známych a používaných v oblasti techniky. Napríklad sa môžu pridať zvlhčovadlá, ako je polyethylénglykol, ako prídavný solubilizátor aromatizačných olejov, a taktiež k poskytnutiu štruktúry prostriedku. Tie sú vnášané do prostriedku v množstvách asi od 0,3 % hmotn./obj. asi do 5,0 % hmotn./obj. a zvyšujú kĺzavý pocit v ústach po použití ústnej vody a potom ponechávajú osviežujúci, vlhký organoleptický pocit.

Glycerín sa môže dodať v množstvách asi od 1,0 % hmotn./obj. asi do 16,0 % hmotn./obj. a výhodne v množstve asi 7,5 % hmotn./obj.. Pre vylepšenie chuti je možné pridať sladidlá, ako je aspartam alebo sacharín sodný a podobné, v množstvách asi od 0,005 % hmotn./obj. asi do 1,0 % hmotn./obj..

Zlúčeniny zinku sa pridávajú ako adstringentné látky pre antiseptický čistiaci pocit v množstvách asi od 0,0025 % hmotn./obj. asi do 0,75 % hmotn./obj.. A aj keď je zloženie ústnej vody podlá predloženého vynálezu formulované ako v podstate číre a bezfarebné, používajú sa prednostne k vybaveniu formulácií podlá predloženého vynálezu príjemnou farbou schválené potravinárske farbivá. Tieto môžu byť vybrané z dlhého zoznamu prijateľných potravinárskych farbív. Vhodné činidlá pre tieto účely zahŕňajú FD&C žltú #5, FD&C žltú #10 a FD&C zelenú #3.

Voda sa pridáva do prostriedku v potrebnom množstve (g.s.) a prostriedok sa potom môže plniť do fliaš a zabaliť na nakladanie. Orálnym prostriedkom podľa predloženého vynálezu je prednostne ústna voda, ale môže byt rovnako formulovaný, pokial je to vhodné, ako gély, peny, pasty, aerosóly alebo tablety použitím štandardných zložení známych zo stavu techniky, ako je to vhodné.

Obdobne môžu mat prostriedky podlá predloženého vynálezu formu žuvačky, žuvačky s tekutým stredom, polopevného, pevného alebo tekutého koncentrátu. V týchto prevedeniach sa napríklad voda pridáva dostatočne (g.s.) do objemu celkovo potrebného pre tekuté koncentráty. Do prostriedku sa potom môže voda pridať neskôr, kečf sa má použiť. Tieto koncentráty sú výhodné pri skladovaní a preprave.

Typickými materiály,

Orálne kompozície podľa predloženého vynálezu môžu mať taktiež v podstate tuhý alebo pastovitý charakter, ako je dentálny krém, zubná pasta alebo zubný prášok. Pevné alebo pastovité orálne prípravky obsahujú leštiace materiály.

leštiacimi materiálmi sú abrazívne časticovité ktoré majú veľkosť asi do 20 mikrónov.

Neobmedzujúce ilustratívne príklady zahŕňajú: vo vode nerozpustný metafosfát sodný, metafosfát draselný, fosforečnan vápenatý, dihydrogénfosforečnan vápenatý, difosforečnan vápenatý, ortofosforečnan horečnatý, fosforečnan mangánatý, uhličitan vápenatý, aluminu, aluminosilikát, silikáty zirkónu, siliku, bentonit a ich zmesi. Leštiace materiály sú obvykle prítomné v množstvách asi od 20 % asi do 82 % hmotnostných na orálny prostriedok. Výhodne sú prítomné v množstvách asi od 20 % asi do 75 % v zubnej paste a asi od 70 % asi do 82 % v zubnom prášku. Zubná pasta a dentálne krémy majú % hmotnostných.

obsah vody asi 25 % až 50

V čírych géloch sa dáva prednosť ako leštiacemu činidlu koloidnej silici a komplexom hlinitokremičitanov alkalických kovov, pretože majú hodnoty lomu gelačného činidla kvapalných systémov bežne používaných v prostriedkoch na čistenie zubov.

V orálnych prostriedkoch, ktorými sú zubné pasty, dentálne krémy alebo gély, môže nosič obsahovať vodu, zvyčajné množstvo asi 10 - 90 % hmotnostných prostriedku. Polyethylénglykol, propylénglykol, glycerín alebo ich zmesi môžu byť prítomné alebo zvlhčovadlá alebo pojivá v množstve asi 20 - 25 % hmotnostných. Obzvlášť výhodná kvapalná zložka obsahuje zmes vody s polyethylénglykolom alebo glycerínom a propylénglykolom. Môže sa použiť gelačná látka (zahusťovadlo) zahŕňajúca prírodné alebo syntetické živice, ako je karboxymethylcelulóza sodná, hydroxyethylcelulóza, methylcelulóza a podobné, v rozmedzí asi 0,5 - 5 % hmotnostných. V zubnej paste, dentálnom kréme alebo gele sú kvapalné a pevné látky rozložené tak, aby tvorili krémovú alebo gelovú hmotu, ktorú možno vytláčať z tlakovej nádoby alebo z rozpínacej rúrky. Pasty, krémy a gély na topické použitie sú formulované podobným spôsobom.

Pasty alebo gély môžu taktiež obsahovať povrchovo aktívnu látku, ktorou môže byt aniontový, neiontový alebo zwitteriontový detergent (surfaktant) v množstvách asi 0,05 až 5 % hmotnostných. Aniontové a neiontové povrchovo aktívne látky už boli spomínané vyššie.

< Zwitteriontové (obojaké) povrchovo aktívne látky zahŕňajú betaíny a sulfobetaíny. Typické alkyldimetylbetaíny za• hŕňajú decylbetaín alebo 2-(N-decyl-N,N-dimethylamonio)acetát, kokobetaín, cetylbetaín, stearylbetaín a podobné. Amidobetaíny zahŕňajú obdobne kokamidoethylbetaín, kokamidopropylbetaín, lauramidopropylbetaín a podobné. Sulfobetaíny sú svojou štruktúrou podobné betaínom, ale majú sulfonátovú skupinu na mieste karboxylátovej skupiny a zahŕňajú alkyisulfobetaíny, alkylamidosulfobetaíny a alkylaminosulfobetaíny.

R-faktor

Biofilmy mikroorganizmu Streptococcus mutans (ATCC#25175) rástli na drôtoch z nerezovej ocele a stimulovali hrubý semipermeabilný dentálny povlak. Na účely tohoto vynálezu: R-faktor je bežným meraním antimikrobiálnej účinnosti prostriedku, podľa predloženého vynálezu, na umývanie ústnej dutiny, ako meranie ich schopnosti usmrcovať tieto biofilmy. R-faktor je definovaný ako pomer (1) doby, v minútach, potrebnej na usmrtenie filmov mikroorganizmov S. mutans rastúcich in vitro na drôtoch z nerezovej ocele ústnym prostriedkom, k (2) dobe, v minútach, potrebnej na usmrtenie podobných biofilmov rovnakého mikroorganizmu rastúceho in vitro štandardným ústnym prostriedkom s vysokým obsahom ethanolu, na iných identických drôtoch z nerezovej ocele. Tieto doby usmrtenia sa získajú penetračným testom povlaku, vyvinutým uvedenými vynálezcami.

Testovanie penetrácie povlakom

Test penetrácie povlakom, použitý uvedenými vynálezcami na získanie medzných dôb zabíjania biofilmu, je modifikáciou veľmi dobre známeho postupu Tanzera a kol., popísaného alebo odkazovaného v napr. Tanzer a kol., Structural requirements of Guanide, Bioguanide a Bisbiguanide Agents for Antiplague Activity, Antimikrobial Agents and Chemotherapy. December 1977, str. 721 - 729; a Tanzer a kol., In Vitro Evaluation of Seven Cationic Detergents as Antiplague Agents, Antimikrobial Agents and Chemotherapy. Marec 1979, str. 408 - 414.

Ústny premývací prostriedok s vysokým obsahom ethanolu, používaný tu uvedenými vynálezcami ako svoj štandard na testovanie penetrácie povlakom, obsahuje 27 % obj./obj. ethanolu a má zloženie, ktoré je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

TABUĽKA l

Zložka

Ethanol (USP) Tymol

Eukalyptol

Mentol

Methylsalicylát Kyselina benzoová Karamel

Poloxamer 407 Voda

Obsah

284 ml 0,64 g 0,92 g 0,42 g 0,60 g 1,50 g 0,20 g 1,00 g

g.s. do 1 litra

Prostredie potrebné na test penetrácie povlakom obsahuje sterilnú deionizovanú vodu, letálny bujón (DIFCO) a Jordanove komplexné médium (s alebo bez brómkrezolového purpurového indikátora pH) [vid Jordán, H. V. a kol., J. Dent. Res., 39: 116 - 123, (1960)]. Požiadavky na zariadenie pre test zahŕňajú veľký počet sterilných sklenených skúmaviek (ako 13 x 100 milimetrov), stojany na testovacie skúmavky, ktoré udržia viac radov skúmaviek so vzorkami, autokláv a Ni-chrómové drôty z nerež ocele. Bežné je pripojiť každý drôt s povlakom na Mortonov uzáver vhodnými prostriedkami, ako je zváranie.

Jordaňové médium môže nasledujúcich zložiek, pri potrebné.

byt pripravené zmiešaním zahrievaní, pokiaľ je to

Zložka

Obsah

Sacharóza Uhličitan sodný Deionizovaná voda

Peptón tryptikáza (BBL) 5 g

Kvasinkový extrakt 5 g

K₂HPO₄ 5 g

Soľný zásobný roztok (viď ďalej) 0,5 ml 50 g 0,005 g

g.s. do 1 litra

Soľný zásobný roztok

Zložka

MgSO₄ (bezvodý) FeCl₃ . 6H₂O MnCl₂ (bezvodý) Destilovaná voda

Koncentrácia

3,9 g/1 0,4 g/1 0,12 g/1 g.s.do 1 litra pH sa upraví na 7,1 pomocou 5N HC1, nasleduje ochladenie na teplotu miestnosti, pokiaľ je to potrebné, z kúpeľa sa odoberie 50 ml a vnesie sa do 100 mililitrovej nádoby. Jordanove médium s indikátorom pH (regeneračné médiu) sa pripraví pridaním 1 ml 1% brómkrezolového purpurového zásobného roztoku (napr. 0,1 g brómkrezolového purpuru v 10 ml destilovanej vody) do 1 litra Jordanovho média.

Kultúra na testovanie sa pripraví nasledujúcim spôsobom. Po prevzatí sa ATCC kultúra rehydratuje a subkultivuje podlá nariadení vydaných American Culture Collection. Subkultúra sa očkuje kôli čistote na mozgo-srdcový infúzny agar (Brain-Heart Infusion Agar, BHI) (DIFCO) a inokuluje do 100 ml sterilnej BHI. Platne s agarom sa testujú na čistotu po 14 - 18 hodinách. Pokial je prijatelná, pridá sa do BHI kultúry 11 ml sterilného glycerínu, zavíri a potom prerozdelí do 1,8 ml kryogénnych skúmaviek. Potom sa kultúry uložia pri teplote -80 °C.

Štyri dni pred skúškou sa zamrznuté skúmavky vyberú a vložia sa do malej 100 ml flaše obsahujúcej 50 ml Jordanovho média, aby sa zahájilo u použitých kultúr testovanie na biofilm. Po 14 - 18 hodinách sa obsahy malej fíaše aseptický dekantujú v dvoch litroch Jordanovho média. Získané médium sa potom aseptický dávkuje, v 5,0 ml do rady prázdnych sterilných testovacích každá skúmavka má drôtom s povlakom vybavený naočkované častiach, skúmaviek,

Mortonov uzáver. Inkubované skúmavky sa potom inkubujú cez noc (napr. 14 - 16 hodín) pri 37 °C.

Počet testovacích skúmaviek závisí od počtu vzoriek rôznych ústnych vôd, ktoré sa majú testovať, ale bežne sa popisuje test so štandardnou ústnou vodou s vysokým obsahom ethanolu a štyrmi vzorkami ústnej vody so zníženým obsahom ethanolu, ktoré vyžadujú stojany, každá na udržanie 75 testovacích skúmaviek (napr. päť radov po pätnástich skúmavkách, každý rad obsahuje päť setov po troch skúmavkách v každom). Prvý set troch skúmaviek v každom rade zvyčajne slúži pre štandardnú ústnu vodu s vysokým obsahom ethanolu, s tým, že štyri sety po troch skúmavkách v každom tomto rade sú vyhradené pre štyri vzorky so zníženým obsahom ethanolu.

Tri skúmavky v každom sete sú z toho dôvodu, pretože každý test sa robí trikrát.

Po inkubácii cez noc sa drôty s povlakom prenesú do čerstvého Jordanovho média v 75 skúmavkách (v druhom stojane) a opäť sa anaeróbne inkubujú po 24 hodinách pri 37 °C. Tento postup sa zopakuje ešte raz. Takto sa teda drôty s povlakom kultivujú počas troch dní s dvoma prenosmi po pôvodnom zaočkovaní.

Tretí deň, práve pred testovaním, sa pripraví päť ďalších stojanov (každý obsahuje 75 sterilných testovacích skúmaviek): prvý (skúšobný) stojan, ktorý obsahuje testovacie skúmavky, každú, s obsahom 6 ml vzorky ústnej vody, druhý (vodný) stojan, v ktorom testovacie skúmavky obsahujú, každá, 6 ml sterilnej deionizovanej vody, tretí a štvrtý stojan, v ktorom testovacie skúmavky obsahujú, každá, 6 ml oplachu letálneho bujóna a piaty stojan, v ktorom testovacie skúmavky obsahujú 5 ml Jordanovho regeneračného média. S výhodou môžu byt stojany označené poradovým číslom a časom (v rade).

Postup testu: Každý test zahŕňa tri testovania v jednominútových časových intervaloch, napr. v 2., 3., 4., 5. a 6. minúte spracovania ústnej vody. Prvý (alebo spodný) rad každého stojana zodpovedá prvému testovanému času a teda štyri rady zodpovedajú ďalším štyrom testovaným dobám. Presná doba vystavenia drôtov s povlakom pôsobeniu vzorky ústnej vody sa môže meniť v závislosti od hrúbky povlakov. V ideálnom prípade bude výsledkom expozičnej doby pozitívny rast mikroorganizmov v prvom alebo dvoch skúšobných intervaloch v kontrolnej skupine s vysokým obsahom ethanolu vodou, predpokladá vzorkových ústnych (teda prvom a druhom rade) a potom nebude žiadny rast. Stanovenie spodných a horných hraníc doby exponovania, vyžadovaných pre úplné usmrtenie ústnou pri riadení správne porovnanie štyroch vôd. Exponovanie ústnej vody nastáva pri 37 °C New Brunswickovho miešacieho vodného kúpela (rýchlosť miešania 3) a môže byť striedavo usporiadané tak, že súčasne prebieha päť časových periód, ale s dostatočnou dobou k umožneniu presného merania a zaobchádzania.

(1) Na zahájenie testu prenes jeden rad drôtov s povlakom do prvého (spodného) radu skúmaviek v stojane, obsahujúcich 6 ml sterilnej vody. Ponechaj na mieste 2 minúty. Opakuj s ďalšími štyrmi radmi povlakových drôtov.

(2) Po oplachu vodou prenes každý rad drôtov s povlakom do príslušného, zodpovedajúceho, radu skúmaviek v stojane, každá obsahuje 6 ml testovanej ústnej vody. Ponechaj každý rad povlakových drôtov na mieste, počas miešania vo vodnom kúpeli 37 °C, po jeho spracovaní (doba exponovania) teda odoberaj rady povlakových drôtov postupne v 5 časových bodoch tak, že každý nasledujúci rad povlakových drôtov je vystavený pôsobeniu ústneho prostriedka dostatočne dlhšiu dobu (teda 2, 3, 4, 5 a 6 minút, individuálne časovanie sa bude meniť podlá odhadnutej hrúbky povlaku).

(3) V každom rade povlakových drôtov, na konci jeho časovej periódy, bezprostredne odober z radu a umiestni ich do príslušného, zodpovedajúceho, radu prvého stojanu neutrálizačných/oplachových skúmaviek s 6 ml letáIného buj ónu.

(4) Na konci druhého oplachu letálnym bujónom odober každý rad povlakových drôtov a umiestni ich do príslušného, zodpovedajúceho, radu stojana s 6 ml Jordanovho regeneračného média (s brómkrezolovým purpurom). Inkubuj anaeróbne 48 hodín pri 37 °C.

(5) Odrátaj rast (+) a žiadny rast (-) po 48 hod. Pozitívny rast je indikovaný farebnou zmenou z purpurovej farby na žltú (teda pokiaľ je mikroorganizmus životaschopný, bude produkovať kyselinu, ktorá spôsobí farebnú zmenu), pozitívny rast je často sprevádzaný zvýšením zákalu buj óna.

Stanovenie kritickej doby usmrtenia R-faktora:

Keďže je každá vzorka ústnej vody umiestnená v rovnakom sete troch skúmaviek v každom rade stojana, môže byť kritická doba potrebná na úplné usmrtenie mikroorganizmov vzorkou stanovená pozorovaním bodu (spredu dozadu alebo zospodu nahor, záleží na prípade), v ktorom Jordanove regeneračné médium mení farbu zo žltej na purpurovú. Kritická doba usmrtenia pre akúkoľvek vzorku, delená kritickou dobou kontrolnej ústnej vody v tom istom stojane, udáva R-faktor tejto vzorky.

Tabuľka 2 uvádza súhrnné štatistické merítko vyvinuté uvedenými vynálezcami, ktoré sa týka pozorovanej zmeny od doby rastu (+) do doby nulového rastu (-) až do kritickej doby usmrtenia. Ako je napríklad znázornené v prvom riadku tabuľky 2, kde boli pozorované zmeny stavu od rastu (kontinuálne +) do nulového rastu (kontinuálne -) (bez anomálií), je kritická doba usmrtenia stanovená pridaním

0,50 minúty k dobe, pri ktorej bolo prevedené posledné pozorovanie rastu (+)· Bilancia v tabuľke 2 udáva, ako sú stanovené kritické doby usmrtenia počas rôznych pozorovaných intervalov rastu/bez rastu medzi kontinuálnym rastom segmentov a kontinuálnym ne-rastom segmentov.

TABUĽKA 2

BUSCH údaje kritickej doby usmrtenia (CKT - critical time kill)

Intervaly medzi kontinuálnymi	Pridané k poslednému
(+) a (-)	(+) času
Bez anomálií	0,50
- +	1,50
- + +	2,90
- + + +	4,10
- + - +	2,50
- + - - +	2,10
- + + - +	4,06
- - +	1,10
- - + +	2,50
- - + - +	3,84
- - - +	0,90
----+	0,80

V ďalšom príklade, v tabuľke 3, sa berú do úvahy príklady sekvencií rastu/bez rastu, a s tým spojených kritických dôb usmrtenia (CKT). V prvom riadku tabulky 3 nie je medzi kontinuálnymi (+) a kontinuálnymi (-) žiadna anomália, CKT (podlá tabulky 2) =4,0 + 0,5 = 4,5 minút (teda usmrtenie nastane medzi 4,0 a 5,0 minútami). V druhom riadku tabulky 3 interval medzi kontinuálnymi (+) a kontinuálnymi (-) je - + a CKT (podlá tabulky 2) = 2,0 + 1,5 = 3,5 minút.

TABUĽKA 3

Príklady sekvencií rastu/bez rastu a CKT

Doba ošetrenia	(min)	CKT
2,0	3,0	4,0	5,0 6,0
+	+	+	— —	4,5
+	-	+	-	3,5
+	+	+	+ +	> 6,5
-	-	-	- -	< 2,0
+	—	—	+	3,1

V prípade riadkov 3a 4 v tabulke 3 nebol dosiahnutý žiadny jasný koniec. Predpokladá sa, že usmrtenie nastáva v niektorom bode nad 6,5 minútami (> 6,5) alebo omnoho skôr než 2,0 minúty (< 2,0).

Riadok 5 (tabulka 3) je príkladom, keď rozsah usmrtenia závisí od hodnôt, ktoré sú umiestnené naľavo od posledného (+) a napravo od prvého (-). Pre tento konkrétny príklad CKT = 2,0 + 1,1 = 3,1 minúty (podlá tabulky 2).

Nasledujúce príklady sú uvedené pre ilustráciu predloženého vynálezu a jeho výhod. Vo všetkých príkladoch sú všetky percentá uvedené ako % hmotn./obj., pokial nie je uvedené inak (napr. obsahy ethanolu a propanolu sú uvedené ako % obj./obj.).

Príklad 1

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví z nasledujúcich zložiek v pitnej vode.

Zložky	% hmotn./obj.
1-propanol	0,25 (obj./obj.)
Ethanol	22,7 (obj./obj.
Tymol	0,064 g
Mentol	0,043 g
Methysalicylát	0,066 g
Eukalyptol	0,092
Kyselina benzoová	0,150 g
Karamel	0,024 g
Poloxamér 407	0,500 g
Kyselina citrónová	0,010
Citrát sodný	0,030
Sorbitol	25,0

Prostriedok sa pripraví pridaním silíc (tymol, mentol, methylsalicylát a eukalyptol), poloxameru 407 a kyseliny benzoovej do ethanolu, nasleduje pridanie 250 ml pitnej vody. Do tejto zmesi sa pridá sorbitol, karamel, citrát sodný a kyselina citrónová. Zmes sa doplní do 1000 ml pitnou vodou.

Príklad 2

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že prostriedok obsahuje 0,50 % obj./obj. propanolu.

Príklad 3

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že prostriedok obsahuje 1,0 % obj./obj. 1-propanolu.

Príklad 4

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že prostriedok obsahuje 0,15 % obj./obj. poloxameru 407.

Príklad 5

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že prostriedok obsahuje 0,50 % obj./obj. 1-propanolu.

Príklad 6

Prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že prostriedok obsahuje 1,0 % obj./obj. 1-propanolu.

Porovnávací príklad 1

Prostriedok ústna voda sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že sa nepridajú žiadne silice.

Porovnávací príklad 2

Prostriedok ústna voda sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tým rozdielom, že sa nepridajú žiadne silice.

Prostriedky z príkladov 1 -6, porovnávacích príkladov 1-2 a ústna voda Cool Mint, produkt LISTERINE^R (obsahujúci tymol a ďalšie silice, 21,6 % hmotn./obj. ethanolu, 17,5 % hmotn./obj. sorbitolu a 0,16 - 0,20 % hmotn./obj. anetolu) boli testované skôr popísaným penetračným testom povlaku, spolu s ústnou vodou s vysokým obsahom ethanolu, uvedenou v tabuľke 1. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

TABUĽKA 4

Prostriedok	Poloxamer 407 (A) (% hm./obj.)	1-propanol (B) (% hm./obj.)	hmotn. pomer (A):(B)	Avg R faktor (+ SE)
Príklad 1	0,5	0,25	2,5	1,26 ± 0,04
Príklad 2	0,5	0,50	1,25	1,18 ± 0,06
Príklad 3	0,5	1,0	0,63	1,19 ± 0,08
Príklad 4	0,15	0,25	0,75	1,16 ± 0,02
Príklad 5	0,15	0,50	0,38	1,05 ± 0,04
Príklad 6	0,15	1,0	0,19	1,00 ± 0,09
Cool Mint
listerinera	0,5	-	-	1,18 + 0,11
Porov.pr.1*	0,5	0,50	1,25	> 1,80
Porov.pr.2*	0,5	1,0	0,63	2,20

* bez pridania silíc

Výsledky R-faktora uvedené v tabuľke 4 ilustrujú, že znížený obsah ethanolu (22 % obj./obj.) v prostriedkoch podľa vynálezu, výrazne ovplyvňuje penetráciu povlakom v porovnaní s prostriedkom s vysokým obsahom ethanolu (26,9 % obj./obj.) používajúcim rovnaké množstvo esenciálnych olejov ako aj antimikrobiálnych látok. Výsledky taktiež ukazujú, že antimikrobiálne pôsobenie sa zlepšuje, ako sa znižuje hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky poloxameru 407 k propanolu, a že prostriedky so zníženým obsahom ethanolu, majúce hmotnostný pomer povrchovo aktívnej látky k propanolu okolo 0,4 alebo nižší, boli v podstate zhodné v účinnosti penetrácie povlakom s prostriedkom s vysokým obsahom alkoholu.

Porovnávací príklad 3

Prostriedok ústna voda sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa nepridá 1-propanol.

Porovnávací príklad 4

Prostriedok ústna voda sa pripraví rovnakým spôsobom ako v príklade 4 s tým rozdielom, že sa nepridá 1-propanol.

Prostriedky z príkladov 1 - 6, porovnávacích príkladov 1 - 4, ústna voda s vysokým obsahom ethanolu popísaná v tabuľke 1, ústna voda Cool Mint LISTERINE^R a kontrolná sterilná voda boli vyhodnotené z hľadiska kinetiky usmrcovania (hmotn./sérum) Staphylococcus aureus (ATCC #6538), Lactobacillus casei (ATCC #4646) a Candida albicans (ATCC #18804) s použitím protokole American Dental Association. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 5 ďalej.

TABUĽKA 5

DOBA USMRTENIA (MIN) TEST.VZORIEK

(ATCC

<5.0 min.

θ' «η Λ

θ' «η Λ

2

<>.·

Ξ

So θ’ KÍ Λ

Candida albicans

XT o 00 oo %

°. = — vi ε

«1

CM

ΓΠ

61.0 min.

δ

<0.5 min.

δ

G

(I)

ΡΠ

<ο

δ

So

oo

Lactobacillus casci

(ATCC «4646)

65.0 min.

>5.0(1)

>5.0(1)

(1)

>5.0(8)

62.0 min.

Μ

(I)

<1.0 min.

δ

60.5 min.

δ

S

S

G

So

δ

1 StapIiYlococcus aureus ;

(ATCC «6538)

65.0 min.

>5.0(1)

>5.0(1)

(1)

Γ>5.0(8)

62.0 min.

m

m

m

m

2?

m

m

m

<1.0 min.

Γ*ΐ

•τ

CM

CS

G.

60.5 min.

ζ.

2

r*-i

rc

1- propanol (% obj./ obj.)

vn oj

«n

O'I

O'I

1

.25

Ώ

0Ί

I

•

1

Poloxamcr 407 (% hmotn./ obj .J

«Λ

«n

VÍ

Ώ

.15

•η

<η

ΙΖΊ

—

VJ

1

PROSTRIEDOK

_

M • g

II PR.3

H g í m o «

II PROSTR.PR.2

II PROSTR.PR.3

II PR. 4

ιη tí tí

10 • tí tí

II PROSTR.PR.4

Vysoky ethan. , U obsah '

© • ĽJ SZ p o w ΗΣ3

fSterilná voda x

Výsledky testov doložené v tabuľke 5 ukazujú význam kombinácie antimikrobiálne účinných množstiev silíc s 1-propanolom, zvlášť pri relatívne nízkom hmotnostnom pomere povrchovo aktívnej látky k 1-propanolu, na získanie vysoko účinných antimikrobiálnych ústnych prostriedkov podľa vynálezu so zníženým obsahom alkoholu.

Ďalšie modifikácie a úpravy tohto vynálezu budú odborníkovi z oblasti techniky zrejmé. Tento vynález nie je obmedzený ničím iným, iba pripojenými patentovými nárokmi.

Claims (34)

1. Patentové nároky

   1. Antimikrobiálny prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu a jednu alebo viacero iných silíc, (b) asi od 0,01 % asi do 70 % obj./obj. alkoholu s tromi až šiestimi atómami uhlíka a (c) nosič.
2. 2. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že obsah alkoholu je od 0,1 % asi do 30 % obj./obj..
3. 3. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že alkoholom je l-propanol.
4. 4. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že obsahuje eukalyptol, mentol a methylsalicylát.
5. 5. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje asi do 25 % obj./obj. ethanolu.
6. 6. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 5 vyznačujúci sa tým, že obsah 1-propanolu je od 0,2 % asi do 8 % obj./obj..

   Antimikrobiálny obsahuje (a) antimikrobiálnej prostriedok vyznačuj úci antimikrobiálne účinné látky, (b) asi od 0,01 % sa tým, že množstvo asi do 70 % obj./obj. 1-propanolu a (c) nosič.
7. 8. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, že obsah 1-propanolu je od 0,1 % asi do 30 % obj./obj..
8. 9. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, že antimikrobiálna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo silíc, cetylpyrídiumchloridu, chlórhexidínu, hexetidínu, chitosanu, triclosanu, peroxidu vodíka a domifénbromidu, karbamidperoxidu, fluoridu cínatého, rozpustných difosforečnanov, oxidov kovov, kovových solí, silice mäty piepornej, šalviovej silice, hydrogénuhličitanu sodného, sanguinárie, dihydrátu vápnika, aloe vera, polyólov, proteázy, lipázy a amylázy.
9. 10. Antimikrobiálny prostriedok podľa nároku 9 vyznačujúci sa tým, že antimikrobiálnou látkou je tymol.
10. 11. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu, (b) asi od 0,01 % asi do 30 % obj./obj. alkoholu s tromi až šiestimi atómami uhlíka, (c) ethanol v množstve asi do 25 % obj./obj., (d) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku a (e) vodu.
11. 12. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že číalej obsahuje jednu alebo viac iných silíc vybraných zo skupiny pozostávajúcej z eukalyptolu, methylsalicylátu a mentolu.
12. 13. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 12 vyznačujúci sa tým, že uvedeným alkoholom s 3 až 6 atómami uhlíka je 1-propanol alebo 2-propanol prítomný v množstve asi od 0,2 % asi do 8,0 % obj./obj..
13. 14. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že obsah ethanolu v uvedenom prostriedku nie je vyšší než asi 25 % obj./obj..
14. 15. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z neiontových povrchovo aktívnych látok, aniontových povrchovo aktívnych látok a ich zmesí.
15. 16. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je aspoň jedna neiontová povrchovo aktívna látka prítomná v množstve, keď hmotnostný pomer uvedenej povrchovo aktívnej látky k uvedenému alkoholu nie je vyšší než 0,6.
16. 17. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že uvedená neiontová povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z poloxamerov a obsah poloxameru v uvedenom prostriedku je asi od 0,01 % asi do 8,0 % hmotn./obj..
17. 18. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podlá nároku 15 vyznačujúci sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je aspoň jedna aniontová povrchovo aktívna látka vybraná zo skupiny pozostávajúcej z laurylsulfátu sodného, laurylsulfátu horečnatého a N-methyl-N-kokoyltaurátu sodného a obsah uvedenej aniontovej povrchovo aktívnej látky v prostriedku je asi od 0,001 % asi do 4,0 % hmotn./obj..
18. 19. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podlá nároku 12 vyznačujúci sa tým, že obsah tymolu v uvedenom prostriedku je od 0,001 % asi do 0,35 % hmotn./obj..
19. 20. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podlá nároku 19 vyznačujúci sa tým, že obsahuje eukalyptol v množstve asi od 0,001 % asi do 0,2 % hmotn./obj., mentol v množstve asi od 0,001 % asi do » 0,35 % hmotn./obj. a methylsalicylát v množstve asi od

    0,001 % asi do 0,30 % hmotn./obj..

    *
20. 21. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podlá nároku 12 vyznačujúci sa tým, že R-faktor uvedeného prostriedku je menší ako asi 1,2.
21. 22. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu podlá nároku 12 vyznačujúci sa tým, že R-faktor uvedeného prostriedku je menší než asi 1,0.
22. 23. Antimikrobiálny prostriedok ústna voda so zníženým obsahom ethanolu so zvýšenou antimikrobiálnou účinnosťou pri redukcii zubného kameňa, povlaku a ochorení ďasien obsahujúci (a) antimikrobiálne účinné množstvo silíc zahŕňajúcich tymol a prípadne jednu alebo viac z eukalyptu, mentolu a methylsalicylátu, (b) asi od 0,2 % asi do 8 % obj./obj. l-propanolu, (c) ethanol v množstve asi do 25 % obj./obj., (d) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku v uvedenom prostriedku v množstve asi od 0,01 % asi do 1,0 % hmotn./obj. a (e) vodu.
23. 24. Antimikrobiálny prostriedok, bez ethanolu, ústna voda obsahujúca (a) antimikrobiálne účinné množstvo tymolu, (b) asi od 0,01 % asi do 30,0 % obj./obj. alkoholu majúceho 3 až 6 atómov uhlíka, (c) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku a (d) vodu.
24. 25. Antimikrobiálny prostriedok, bez ethanolu ústna voda podľa nároku 24 vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje jednu alebo viac silíc vybratých zo skupiny pozostávajúcej z eukalyptu, methylsalicylátu a mentola.
25. 26. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že uvedeným alkoholom majúcim 4 až 6 atómov uhlíka je 1-propanol alebo 2-propanol.
26. 27. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 26 vyznačujúci sa tým, že obsah alkoholu v uvedenom prostriedku je asi od 0,1 % asi do 10 % obj./obj..
27. 28. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 26 vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z neiontových povrchovo aktívnych látok, aniontových povrchovo aktívnych látok a ich zmesí.
28. 29. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda „ podľa nároku 28 vyznačujúci sa tým, že uvedená neiontová povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny ♦ pozostávajúcej z poloxamerov a obsah poloxameru v uvedenom prostriedku je asi od 0,01 % asi do 8,0 % hmotn./obj..
29. 30. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 28 vyznačujúci povrchovo aktívnou látkou je povrchovo aktívna látka pozostávajúcej z laurylsulfátu sa tým, že uvedenou aspoň jedna aniontová vybraná zo skupiny sodného, laurylsulfátu horečnatého a N-methyl-N-kokoyltaurátu sodného a obsah uvedenej aniontovej povrchovo aktívnej látky v prostriedku je asi od 0,001 % asi do 4,0 % hmotn./obj..
30. 31. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 22 vyznačujúci sa tým, že obsah tyraolu v uvedenom prostriedku je asi od 0,001 % asi do 0,35 % hmotn./obj..
31. 32. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 31 vyznačujúci sa tým, že obsahuje eukalyptol v množstve asi od 0,001 % asi do 0,2 % hmotn./obj., mentol v množstve asi od 0,001 % asi do

    0,35 % hmotn./obj. a methylsalicylát v množstve asi od 0,001 % asi do 0,3 % hmotn./obj..
32. 33. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že R-faktor uvedeného prostriedku je menší než asi 1,2.
33. 34. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že R-faktor uvedeného prostriedku je menší než asi 1,0.
34. 35. Antimikrobiálny prostriedok bez ethanolu, ústna voda so zvýšenou antimikrobiálnou účinnosťou pri redukcii zubného kameňa, povlaku a ochorení ďasien obsahujúca (a) antimikrobiálne účinné množstvá silíc zahrňujúcich tymol a prípadne jednu alebo viac z eukalyptu, mentolu a methylsalicylátu, (b) asi od 0,1 % asi do 10 % obj./obj. 1-propanolu, (c) aspoň jednu povrchovo aktívnu látku v uvedenom prostriedku v množstve asi od 0,01 % asi do 1,0 % hmotn./obj. a (e) vodu.