ES2235158T3 - Utilizacion de fluprostenol isopropil ester para el tratamiento del glaucoma y de la hipertension ocular. - Google Patents
Utilizacion de fluprostenol isopropil ester para el tratamiento del glaucoma y de la hipertension ocular.Info
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Abstract
Composición oftálmica tópica para su utilización en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular que comprende como único ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de fluprostenol isopropil éster.
Description
Utilización de fluprostenol isopropil éster para
el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular.
La presente invención se refiere al tratamiento
del glaucoma y de la hipertensión ocular. En particular, la
presente invención se refiere a la utilización fluprostenol
isopropil éster para tratar el glaucoma y la hipertensión
ocular.
El cloprostenol y el fluprostenol, ambos
compuestos conocidos, son unos análogos sintéticos de
PGF_{2\alpha}, una prostaglandina (PG) de serie-F
de origen natural. A continuación se muestran las estructuras de
PGF_{2\alpha} (I), cloprostenol (II), y fluprostenol (III):
El nombre químico para el cloprostenol es
16-(3-clorofenoxi)-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha}. El monográfico Nº 2397 (página 375) de The
Merck Index, 11th Edition (1989) está incorporado aquí como
referencia hasta el punto de que describe la preparación y los
perfiles farmacológicos conocidos del cloprostenol. El nombre
químico del fluprostenol es
16-(3-trifluorometilfenoxi)-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha}. El monográfico Nº 4121 (páginas
656-657) de The Merck Index, 11th Edition
(1989) está incorporado aquí como referencia hasta el punto de que
describe la preparación y los perfiles farmacológicos conocidos del
fluprostenol. El cloprostenol y el fluprostenol son
16-ariloxi PGs y, además del anillo aromático
sustituido, difieren del producto natural PGF_{2\alpha} en que se
incluye un átomo de oxígeno en la cadena inferior (omega). Esta
interrupción con oxígeno origina una funcionalidad éter.
Las prostaglandinas de origen natural son
conocidas por disminuir la presión intraocular (IOP) después de su
instilación ocular tópica, pero generalmente provocan una
inflamación, así como una irritación superficial caracterizada por
hiperemia y edema conjuntival. Se ha observado que numerosas
prostaglandinas sintéticas reducen la presión intraocular, pero
estos compuestos producen también los efectos secundarios
anteriormente mencionados. Se han utilizado varios métodos para
intentar superar los efectos oculares secundarios asociados a las
prostaglandinas. Stjernschantz y col. (EP 364 417 A1) han
sintetizado derivados o análogos de las prostaglandinas de origen
natural para eliminar selectivamente los efectos secundarios
indeseados manteniendo el efecto de disminución de la IOP. Otros,
incluidos Ueno y col. (EP 330 511 A2) y Wheeler (EP 435 682 A2)
trataron de combinar las prostaglandinas con varias
ciclodextrinas.
La publicación de Stjernschantz y col. Tiene un
interés particular ya que demuestra que algunos análogos de
PGF_{2\alpha} modificados sintéticamente conservan el potente
efecto de reducción de la IOP del compuesto original (isopropil
éster de PGF_{2\alpha}) disminuyendo a la vez el grado de
hiperemia conjuntival. En esta publicación, la única modificación
de la estructura de la PG se produce en la cadena omega: la
longitud de cadena es de 4-13 átomos de carbono
"opcionalmente interrumpidos por, preferentemente, no más de dos
heteroátomos (O, S, o N)" e incluye un anillo fenilo (sustituido
o no sustituido) al final (ver página 3, línea 44 hasta página 4,
línea 7). Stjernschantz y col. ejemplifican dos subclases dentro de
esta definición:
(1) cadenas omega de carbono solamente, es
decir,
(2) cadenas omega con interrupción de
heteroátomos, es decir,
En particular, el análogo
17-fenil-18,19,20-trinor
de PGF_{2\alpha} isopropil éster (Fórmula 1, n = 2) mostró una
mayor separación de las actividades favorables y adversas. Además,
el análogo 13,14-dihidro de
17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha}isopropil éster mostró una separación aun más
favorable de tales actividades. Tanto el 17-fenil
PGF_{2\alpha} como su congénere 13,14-dihidro
entran en las subclases anteriores (Fórmula 1, cadenas omega con
sólo carbono). En otros análogos sintéticos que emplean el
sustituyente fenilo al final de la cadena omega se examinaron
efectos de alargamiento de la cadena, contracción de la cadena y
sustitución del anillo fenilo. Sin embargo, estos análogos no
mostraron ninguna mejora terapéutica aparente con respecto a la
formulación preferente,
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha} isopropil éster.
Debido a la presencia de una interrupción con el
heteroátomo (O) en la cadena omega, tanto el cloprostenol como el
fluprostenol están incluidos genéricamente en la subclase definida
por Stjernschantz y col. en la Fórmula 2. Sin embargo,
Stjernschantz y col. no mencionan específicamente ningún compuesto y
el descubrimiento se refiere principalmente a cadenas omega de
carbono solamente. El único ejemplo de cadena omega interrumpida
por un heteroátomo, que se muestra en Stjernschantz y col. es
16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha} isopropil éster (ver Fórmula 2, n = 1). Los datos
de la IOP mostrados por Stjernschantz y col. para el
16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha} isopropil éster (ver Stjernschantz y col., página
17, Tabla V) indican un incremento inicial de la IOP
(1-2 horas después de la administración) seguido
por una disminución. Además, este compuesto provoca una hiperemia
inaceptable (ver Stjernschantz y col., Tabla IV, línea 40).
Resumiendo, los datos de Stjernschantz y col. indican que la clase
subgenérica de cadena omega interrumpida con oxígeno (ver Fórmula
2) muestra un perfil terapeútico inaceptable.
La EP 0 603 800, que pertenece a la técnica
anterior bajo el Artículo 54(3) EPC, presenta combinaciones
de prostaglandinas de las clases F y E. La prostaglandina de clase
F tiene la fórmula:
en la
cual:
- X e Y
- pueden ser iguales o diferentes, y son: CH_{2} u O;
- R_{1}
- es hidrógeno, una parte sal catiónica, una parte amina farmacéuticamente aceptable o una parte éster farmacéuticamente aceptable derivada del alcohol correspondiente; y
- R_{2}
- es hidrógeno o una parte éster farmacéuticamente aceptable derivada del ácido carboxílico correspondiente,
R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden
ser iguales o diferentes, y son: H o CH_{3}, con la condición de
que si R_{3} es CH_{3}, entonces R_{4} y R_{5} son H;
y
- R_{6}
- es: alquilo de 2 a 7 carbonos, tienilo o arilo, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo de 1 a 5 carbonos, trifluorometilo o un halógeno,
- \quad
- con la condición de que si Y es O y R_{6} es arilo, entonces el grupo arilo debe contener al menos un sustituyente
y las prostaglandinas de clase E
tienen la
fórmula:
en la
cual:
- R'_{1}
- es hidrógeno, una parte sal catiónica, una parte amina farmacéuticamente aceptable o una parte éster farmacéuticamente aceptable derivado del alcohol correspondiente; y
- R_{2}
- es hidrógeno o una parte éster farmacéuticamente aceptable derivado del ácido carboxílico correspondiente.
La WO 94/08585 (EP 0 664 707), que pertenece
también a la técnica anterior bajo el Artículo 54(3) EPC,
presenta combinaciones de prostaglandinas, que pueden ser
prostaglandinas de serie F, con derivados clonidina.
El artículo de Journal of Lipid Mediators, 6
(1993) 545-553, titulado "Intraocular pressure
effects of selective prostanoid receptor agonists involve different
receptor subtypes according to radioligand binding studies"
revela la utilización de análogos de prostaglandinas como
herramientas a tener en cuenta para la clasificación de receptores
prostanoides. El método de prueba implica utilizar análogos de
prostaglandinas en los ojos de un animal de prueba para determinar
la competencia de los agentes a los distintos receptores.
Se ha descubierto ahora de forma inesperada que
el fluprostenol isopropil éster muestra una reducción
significativamente mayor de la IOP que los compuestos de
Stjernschantz y col., presentando a su vez un perfil de efectos
secundarios similar o más bajo. En particular, parece que la
adición de un grupo trifluorometilo en la posición meta del
anillo fenoxi al final de la cadena omega proporciona un compuesto
que permite una excelente reducción de la IOP sin los efectos
secundarios significativos encontrados con otros compuestos muy
similares.
Además, se ha descubierto también de manera
inesperada que el fluprostenol isopropil éster es útil en el
tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular. En
particular, la aplicación tópica de las composiciones oftálmicas que
comprenden fluprostenol isopropil éster provocan una reducción
significativa de la IOP.
La Figura 1 es un gráfico que muestra las señales
de hiperemia relativa (acumulativa) de cinco compuestos sometidos a
prueba (ver Tabla 2, más abajo), uno de los cuales es un compuesto
de la presente invención.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos
de disminución relativa de la IOP de cinco compuestos sometidos a
prueba (ver Tabla 2, más abajo), uno de los cuales es un compuesto
de la presente invención. La dosis para cada uno de los compuestos
sometidos a prueba fue de 0,3 \mug.
La Figura 3 es un gráfico similar al de la Figura
2, que muestra los efectos de disminución relativa de la IOP a
distintas concentraciones de A (cloprostenol isopropil éster) y E
(13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha}isopropil éster).
El compuesto útil de la presente invención es
fluprostenol isopropil éster.
Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos
pueden formarse normalmente a partir de la forma ácida. El ácido
puede convertirse en éster mediante condensación habitual con un
alcohol (isopropanol) o por reacción con un electrófilo alquilo en
presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Ya que son bien conocidas las reacciones de esterificación no se
describen aquí.
Los compuestos mencionados aquí incluyen el
cloprostenol isopropil éster (Tabla 2, compuesto A), fluprostenol
isopropil éster (compuesto B), la forma 3-oxa del
cloprostenol isopropil éster (Tabla 1, compuesto 5),
13,14-dihidrofluprostenol isopropil éster
(compuesto 6), cloprostenol-1-ol
(compuesto 7), y pivalato de
13,14-dihidrocloprostenol-1-ol
(compuesto 8), de los cuales sólo el fluprostenol isopropil éster
(compuesto B) pertenece a la presente invención.
El fluprostenol isopropil éster es útil para
reducir la presión intraocular y, por lo tanto, útil en el
tratamiento del glaucoma. La vía de administración preferente es la
vía tópica. El rango de dosificación para la administración tópica
es generalmente de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente
1.000 microgramos por ojo (\mug/ojo), preferentemente entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 \mug/ojo y
especialmente entre aproximadamente 0,05 y 10 \mug/ojo. El
compuesto de la presente invención puede administrarse como
solución, suspensión o emulsión (dispersión) en un vehículo
oftálmico adecuado.
Para elaborar composiciones de administración
tópica, el compuesto de la presente invención se formula
generalmente en solución conteniendo entre aproximadamente el
0,00003 hasta aproximadamente el 3 por ciento en peso (% en peso)
de agua a un pH entre 4,5 y 8,0. El compuesto se formula
preferentemente conteniendo entre aproximadamente un 0,0003 y
aproximadamente un 0,3% en peso y, con más preferencia, entre
aproximadamente un 0,003 y aproximadamente un 0,03% en peso. Aunque
la dosificación exacta se deje a juicio del clínico, se recomienda
que la solución resultante se aplique tópicamente colocando una gota
en cada ojo, una o dos veces al día.
Entre otros ingredientes cuya utilización puede
resultar deseable en las preparaciones oftálmicas de la presente
invención se incluyen conservantes, codisolventes y agentes de
viscosidad.
Los productos oftálmicos normalmente se envasan
en forma multidosis, lo que suele requerir la adición de
conservantes para impedir la contaminación microbiana durante su
utilización. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de
benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparaben, propilparaben,
alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, Onamer M®, u
otros agentes conocidos por los especialistas en este campo. Estos
conservantes se emplean normalmente en una concentración de entre
aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 1,0% en peso.
Las prostaglandinas, y particularmente sus
derivados éster, poseen típicamente una solubilidad limitada en
agua y, por ello, pueden necesitar un agente surfactante u otro
codisolvente apropiado en la composición. Estos codisolventes
incluyen: polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic® F-68,
F-84 y P-103; Tyloxapol®;
Cremophor® EL, dodecilsulfato de sodio; glicerol; PEG 400;
propilenglicol; ciclodextrinas; u otros agentes conocidos por los
especialistas en este campo. Estos codisolventes se emplean
normalmente en una concentración de entre aproximadamente el 0,01%
y aproximadamente el 2% en peso.
Puede ser deseable una viscosidad superior a la
de las soluciones acuosas simples para incrementar la absorción
ocular del compuesto activo, para reducir la variabilidad en la
distribución de las formulaciones, para disminuir la separación
física de los componentes de una suspensión o emulsión de la
formulación y/o en otros casos para mejorar la formulación
oftálmica. Estos agentes de viscosidad incluyen, por ejemplo,
alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes
conocidos por los especialistas en este campo. Estos agentes se
emplean típicamente en una concentración de entre aproximadamente
el 0,01% y aproximadamente el 2% en peso.
En los ejemplos siguientes se utilizan las
siguientes abreviaturas estándar: g = gramos (mg = miligramos); mol
= moles (mmol = milimoles); mol% = por ciento molar; mL =
mililitros; mm Hg = milímetros de mercurio; pf = punto de fusión; pe
= punto de ebullición; h = horas; y min = minutos. Además,
"NMR" se refiere a la espectroscopía de resonancia magnética
nuclear y "CI MS" se refiere a la espectrometría de masas en
ionización química.
\newpage
(Referencia)
Se mezclaron conjuntamente acetona (320 ml), 75 g
(450 mmol) de bromoacetato de etilo, y 40,0 g (310 mmol) de
3-clorofenol, luego se añadieron 69,8 g (505 mmol)
de carbonato de potasio. La mezcla se agitó mecánicamente y se
calentó a reflujo durante 4 h y, tras ser enfriada a temperatura
ambiente, se vertió en 350 mL de acetato de etilo. A continuación
se añadieron con precaución 400 mL de HCl 1M, teniendo cuidado de
evitar una excesiva formación de espuma. Se separaron las capas y
la capa acuosa se extrajo por partes con acetato de etilo (3 x 200
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, concentraron, y el sólido resultante se recristalizó a
partir de hexano para proporcionar 58 g (87%) de 10 en forma de un
sólido blanco, pf = 39-40ºC.
- ^{1}H-NMR
- \delta = 7,20-7,08 (m, 1 H), 6,95-6,82 (m, 2 H), 6,75-6,70 (m, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
A 20,6 g (166 mmol, 238 mol%) de metilfosfonato
de dimetilo en 110 mL de THF a -78ºC se añadieron, gota a gota, 65
mL (162 mmol, 232 mol%) de una solución de n-BuLi 2,5M en
hexano. Al finalizar la adición, la mezcla se agitó durante 1 h
más, después de lo cual se añadieron gota a gota 15,0 g (69,9 mmol)
del ariloxi éster 10 en 40 mL de THF. La reacción se agitó durante
1 h y luego se desactivó rápidamente mediante la adición de 100 mL
de NH_{4}Cl saturado. La mezcla se vertió en 200 mL de una mezcla
1/1 de NaCl saturado/acetato de etilo, se separaron las capas y se
extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
se concentraron, para proporcionar 20,5 g (100%) de 11 en forma de
un aceite viscoso.
- ^{1}H-NMR
- \delta = 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,05-6,90 (m, 2 H), 6,85-6,78 (m, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,27 (d, J = 22,8 Hz, 2 H).
El fosfonato 11 (20,5 g, 70,0 mmol), 2,6 g (62
mmol) de LiCl y 200 mL de THF se mezclaron conjuntamente a 0ºC y se
añadieron 6,10 g (60,4 mmol) de NEt_{3}. Se añadió entonces gota
a gota el aldehído 12 (14,0 g, 51,1 mmol) disuelto en 50 mL de
CH_{2}Cl_{2}. Después de 1 h, el medio fue vertido en 200 mL de
una mezcla 1/1 de NH_{4}Cl saturado/acetato de etilo, se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, concentraron, y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo/hexano
3/2, para proporcionar 16,2 g (72%) de 13 en forma de un sólido
cristalino blanco, pf = 101,0-102,0ºC.
- ^{1}H-NMR
- \delta = 8,0-7,9 (m, 2 H), 7,62-7,52 (m, 1 H), 7,50-7,38 (m, 2 H), 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,0-6,82 (m, 3 H), 6,75-6,70 (m, 1 H), 6,54 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 5,32 (q, J = 6,2 Hz, 1 H), 5,12-5,05 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,0-2,8 (m, 3 H), 2,7-2,2 (m, 3 H).
A una solución de 9,70 g (22,0 mmol) de la enona
13 en 60 mL de THF a -23ºC se añadió gota a gota una solución de
11,1 g (34,6 mmol) de
(-)-B-clorodiisopino-canfeilborano
en 30 mL de THF. Después de 4 h, la reacción se desactivó
rápidamente mediante la adición gota a gota de 5 mL de metanol y
luego se calentó a temperatura ambiente. Después de verterla en 200
mL de una mezcla 2/1 de acetato de etilo/NH_{4}Cl saturado, se
separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, concentraron, y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice eluyéndose con acetato de etilo/hexano
3/2, para proporcionar 4,7 g (48%) de 14 en forma de un sólido
blanco, pf = 101,0-102,5ºC.
- ^{1}H-NMR
- \delta = 8,05-7,95 (m, 2 H), 7,62-7,40 (m, 3 H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,0-6,92 (m, 1 H), 6,85 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,77-6,70 (m, 1 H), 5,85 (d de d, J = 6,2, 15,5 Hz, 1 H), 5,72 (d de d, J = 4,5, 15,5 Hz, 1 H), 5,30 (q, J = 5,8 Hz, 1 H), 5,12-5,04 (m, 1 H), 4,58-4,48 (m, 1 H), 3,92 (d de d, J = 3,5, 9,3 Hz, 1 H), 3,80 (d de d, J = 7,3, 9,4 Hz, 1 H), 2,9-2,2 (m, 8 H).
A una mezcla de 5,1 g (11,5 mmol) de 14 en 200 mL
de metanol se añadieron 1,7 g (12 mmol) de K_{2}CO_{3}. Después
de 1 h, se vertió la mezcla en 100 mL de HCl 0,5M y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron sucesivamente con agua (2 x 100 mL) y NaCl saturado (2 x
100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para proporcionar 4,85 g de diol crudo 15, que se utilizó
en la siguiente fase sin más purificación.
A una mezcla de 4,85 g del crudo 15 y 2,4 g (28
mmol) de
3,4-dihidro-2H-pirano en 75
mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadieron 370 mg (1,9 mmol) de
monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Después de agitar
durante 45 min, el medio se vertió en 40 mL de NaHCO_{3} saturado,
se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyéndose con acetato
de etilo al 40% en hexano, para proporcionar 6,0 g (100%) de 16 en
forma de un aceite.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 7,25-7,14 (m, 1 H), 6,95-6,87 (m, 2 H), 6,83-6,72 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5,1-4,8 (m, 2 H).
A una suspensión de 400 mg (10,5 mmol) de hidruro
de litio-aluminio en 20 ml de THF a 0ºC se añadió
gota a gota una solución de 4,5 g (8,8 mmol) de la lactona 16 en 20
mL de THF. Después de 1 h a 0ºC, se vertió cuidadosamente la mezcla
en 100 mL de una mezcla 1/1 de NH_{4}Cl saturado / acetato de
etilo enfriados en hielo. Se separaron las capas y se extrajo la
capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para
proporcionar 4,5 g (100%) del diol 17, que se utilizó en la
siguiente fase sin más purificación.
Se añadió cloruro de trietilsililo (3,0 g, 20
mmol) a una mezcla de 4,5 g (8,8 mmol) de 17 crudo, 40 mL de DMF,
1,85 g (27,0 mmol) de imidazol, y 310 mg (2,5 mmol) de
4-(dimetilamino)piridina. Después de 2 h, se vertió la
reacción en 100 mL de una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH_{4}Cl
saturado, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con
acetato de etilo (2 x 25 mL). Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con agua (3 x 25 mL), se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice
eluyéndose con un 20% de acetato de etilo en hexano, para
proporcionar 5,2 g (80%) de 18.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 7,22-7,12 (m, 1 H), 6,95-6,88 (m, 2 H), 6,83-6,71 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5,1-4,8 (m, 2 H), 1,0-0,85 (m, 18 H), 0,7-0,5 (m, 12 H).
A una mezcla de 1,6 g (12,6 mmol) de cloruro de
oxalilo y 15 mL de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se añadió gota a gota
una solución de 1,54 g (19,7 mmol) de DMSO en 2 mL de
CH_{2}Cl_{2}. A los 10 min se añadieron gota a gota 4,6 g (6,2
mmol) del bissilano 18 en 8 mL de CH_{2}Cl_{2}. A los 95 min se
añadieron 3,0 g (30 mmol) de NEt_{3}. Se calentó entonces la
mezcla a temperatura ambiente y se vertió en 70 mL de NH_{4}Cl
saturado. Se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (3 x 70 ml) y
las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se cromatografió el residuo sobre gel
de sílice eluyéndose con un 20% de acetato de etilo en hexano, para
proporcionar 2,06 g (53%) de 19 así como 1,5 g (26%) de 18
recuperado.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 9,78 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,22-7,12 (m, 1 H), 6,95-6,88 (m, 2 H), 6,83-6,71 (m, 1 H), 5,8-5,4 (m, 4 H), 5,1-4,8 (m, 2 H), 1,0-0,85 (m, 18 H), 0,7-0,5 (m, 12 H).
A una solución de 1,35 g (4,24 mmol) del
fosfonato 20 y 2,60 g (9,84 mmol) de
18-corona-6 en 20 mL de THF a -78ºC
se añadieron gota a gota 6,9 mL (3,45 mmol) de una solución 0,5M de
hexametildisilazano de potasio en tolueno. Después de agitación
durante 15 min, se añadió gota a gota una solución de 1,65 g (2,64
mmol) del aldehído 19 en 20 mL de THF. Una hora después, se vertió
la mezcla en 100 mL de NH_{4}Cl saturado/acetato de etilo 1/1, se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de
etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice eluyéndose con un 20% de acetato de
etilo en hexano, para proporcionar 1,135 g (63%) de 21.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 7,22-7,11 (m, 1 H), 6,97-6,86 (m, 2 H), 6,85-6,75 (m, 1 H), 6,4-6,2 (m, 1 H), 5,8-5,32 (m, 3 H), 3,66 (s, 3 H).
A una solución de 850 mg (1,25 mmol) del éster 21
en 10 mL de THF a 0ºC se añadieron 2,4 mL (3,6 mmol) de una
solución de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno. Después
de 1 h se vertió la mezcla en 20 mL de NH_{4}Cl saturado y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron hasta alcanzar 800 mg (98%) de 22 en forma de un
aceite.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 7,25-7,15 (m, 1 H), 6,97-6,90 (m, 2 H), 6,86-6,75 (m, 1 H), 5,81-5,41 (m, 4 H).
A una solución de 415 mg (6,37 mmol) del alcohol
22 en 4 mL de THF a -78ºC se añadieron gota a gota 0,35 mL (0,87
mol) de una solución de n-BuLi 2,5M en hexano. A los 15 min
esta solución fue trasladada por medio de una jeringuilla a una
solución a -78ºC de 195 mg (1,08 mmol) de bromoacetato de isopropilo
en 2 mL de THF. Se mantuvo la mezcla a -78ºC durante 40 min, se
calentó a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se
vertió en 20 mL de una mezcla 1/1 de NH_{4}Cl saturado/acetato de
etilo. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con
acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice (un 20% de acetato de
etilo en hexano) para proporcionar 242 mg (53%) de 23 en forma de
un aceite.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta (sólo picos característicos) = 7,24-7,15 (m, 1 H), 6,97-6,90 (m, 2 H), 6,86-6,75 (m, 1 H), 5,81-5,41 (m, 4 H), 1,57 (d, J = 5,7 Hz, 6 H).
A una solución de 230 mg (0,32 mmol) del silano
23 en 5 mL de THF a temperatura ambiente se añadieron 0,33 mL (0,33
mmol) de una solución 1M de Bu_{4}NF en THF. A los 20 min, se
vertió la reacción en 4 mL de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con
acetato de etilo (4 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
cromatografió el residuo sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 1/1), para proporcionar 126 mg (65%) de un compuesto
desililado 24.
A 120 mg de 24 en 5 mL de metanol se añadieron
0,4 mL de HCl 2M. Después de 1 h, la mezcla se añadió a 3 mL de
NaHCO_{3} saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato
de etilo (3 x 8 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron. Se cromatografió
entonces el residuo resultante sobre gel de sílice eluyéndose con
acetato de etilo para proporcionar 54 mg (56%) de 5.
- ^{13}C-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 169,92 (C), 159,26 (C), 135,13 (CH), 134,95 (CH), 134,81 (C), 124,93 (CH), 121,22 (CH), 115,06 (CH), 113,08 (CH), 77,75 (CH), 72,02 (CH), 71,94 (CH_{2}), 70,76 (CH_{2}), 68,77 (CH), 67,78 (CH_{2}), 66,50 (CH_{2}), 55,46 (CH), 49,93 (CH), 42,47 (CH_{2}), 25,85 (CH_{2}), 21,75 (CH_{3}).
CI MS: m/z calculada para
C_{24}H_{34}O_{7}Cl_{1} (MH^{+}) 469, 1993, encontrada
469,
1993.
(Referencia)
Una mezcla de 1,2 g (3,2 mmol) del diol 25 (para
la síntesis del diol 25 ver la Patente de Estados Unidos 4.321.275)
y 0,05 g de Pd/C 10% (peso/peso) en 20 mL de metanol se hidrogenó a
30 psi durante 1,5 horas. Después de filtración a través de una
pequeña almohadilla de Celita, su concentración proporcionó 1,2 g
de 26 en forma de un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 7,44 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 4,95 (dt, 1 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,3 (m, 6 H).
Una mezcla de 1,2 g (3,2 mmol) del diol 26 y 0,05
g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en 100 mL de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató con dihidropirano (1,1 ml, 12 mmol)
y la solución se agitó durante 2 h a 0ºC. Después de verterla en
NaHCO_{3} saturado, se separaron las fases y se secó la capa
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró, y se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (1/1, hexano/EtOAc) para
proporcionar 1,1 g de 27 en forma de un aceite transparente,
incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 8,04 (dd, J = 7,0, 1,6, 1 H), 7,44 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 4,95 (dt, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,7 (m, 2 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 3,5 (m, 2 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,3 (m, 6 H).
A una solución de 2,1 g (3,9 mmol) de 27 en 100
mL de THF a -78ºC se añadieron 3,9 mL (5,8 mmol) de una solución
1,5 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno. Se agitó la
solución durante 2 h, luego se desactivó rápidamente mediante
adición secuencial de 0,4 mL de isopropanol a -78ºC seguido de 0,4
mL de agua a 23ºC. Se eliminaron los volátiles a baja presión y la
solución acuosa se extrajo con Et_{2}O/EtOAc (1/1). Los extractos
orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron para proporcionar 1,9 g del lactol 28.
A un matraz redondo de 3 bocas de 250 mL de fondo
provisto de un agitador mecánico y un termómetro se añadió DMSO
anhidro (100 mL) y NaH (dispersión al 80% en aceite mineral; 0,48
g, 16 mmol). Se calentó la mezcla a 75ºC (interno) durante 30 min,
después de lo cual se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 1
h. Se añadió entonces bromuro de fosfonio 29 (3,5 g, 8 mmol).
Después de agitación durante 30 minutos, se añadieron 1,9 g (3,5
mmol) del lactol 28 en 50 mL de DMSO, y se calentó la solución
resultante a 50ºC durante 2 h y se llevó luego a temperatura
ambiente durante 16 h. Se vertió entonces la solución en 100 mL de
agua y se añadieron aproximadamente 2 mL de NaOH al 50%. Se extrajo
la fase acuosa con éter (3 x 100 mL), luego se aciduló (pH = 5,5)
mediante adición de una disolución de ácido cítrico al 10% y se
extrajo con Et_{2}O:hexano 2:1 (3 x 100 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y
se concentraron para proporcionar 1,9 g de 30 en forma de un aceite
incoloro.
A 1,9 g del ácido carboxílico 30 disuelto en 10
mL de acetona se añadieron 0,95 g (6,0 mmol) de DBU y 1,0 g (6,1
mmol) de yoduro de isopropilo a 23ºC. Después de 16 h, la solución
se vertió en 100 mL de agua y se extrajo con 100 mL de EtOAc. El
extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró
y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (3/2,
hexano/EtOAc) para proporcionar 1,9 g del isopropil éster 31 en
forma de un aceite incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 7,44 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,12 (dd, 2 H), 5,5-5,3 (m, 2 H), 4,99 (heptet, 1 H) 4,15-3,80 (m, 4 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,3 (m, 24 H), 1,23 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H).
Se disolvió el éster 31 (1,9 g, 2,8 mmol) en 14
mL de una mezcla AcOH/THF/H_{2}O (4/2/1) y se calentó la solución
a 50ºC durante 1 h, se dejó enfriar a 23ºC, se vertió en una
disolución saturada de NaHCO_{3}, y se extrajo con Et_{2}O (2 x
100 mL) y EtOAc (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (1/1,
hexano/EtOAc) para proporcionar 0,5 g del triol 6 en forma de un
aceite transparente, incoloro.
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 7,44 (t, J = 7,8, 1 H), 7,12 (dd, J = 7,8, 2,0, 1 H), 7,12 (ddd, J = 15,6, 7,2, 2,0, 2 H), 5,5-5,3 (m, 2 H), 4,99 (heptet, J = 6,3, 1 H), 4,15-3,80 (m, 4 H), 3,2 (d, 1 H), 2,95 (s, 1 H), 2,82 (dd, J = 10,8, 1 H), 2,75 (d, J = 5,9, 1 H), 2,55 (m, 2 H), 2,3 (m, 1 H), 2,1-1,3 (m, 24 H), 1,23 (s, 3 H), 1,20 (s, 3 H).
- CMR (CDCl_{3})
- \delta = 173,5; 158,7; 132,1; 131,5; 130,0; 129,5; 129,2; 123,3; 120,8; 117,7; 117,6; 111,4; 111,4; 78,6; 74,4; 72,4; 69,9; 67,6; 52,6; 51,7;42,5; 34,0; 31,5; 29,4; 26,8; 26,6; 24,9; 21,7.
(Referencia)
Se añadió gota a gota una solución 1,5 M de
hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (10 mL, 15 mmol) a una
solución de 5,8 g (11,4 mmol) de la lactona 16 en 55 mL de THF a
-78ºC. Después de 1 h, se añadieron gota a gota 10 mL de metanol, y
la mezcla se agitó durante 10 min a -78ºC antes de calentarse a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió entonces en 100 mL de una
solución 1/1 de acetato de etilo/tartrato de
sodio-potasio saturado acuoso y se agitó. Después de
separar las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
(2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía de gel de sílice (3/2, acetato de etilo/hexano) para
proporcionar 4,4 g (76%) del lactol 33, que se utilizó
inmediatamente en la fase siguiente.
Se añadió gota a gota una solución de 1M de
t-butóxido potásico en THF (50,0 ml) a 12,1 g (27,3
mmol) de la sal de fosfonio 29 en 100 mL de THF a 0ºC. A los 30 min
se añadió gota a gota una solución de 4,4 g (8,6 mmol) del lactol 33
en 20 mL de THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. Se vertió entonces la solución en 150 mL de
una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH_{4}Cl saturado. Se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de
etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y el residuo se volvió a
disolver en 80 mL de acetona. A esto se añadieron 6,5 g (45 mmol) de
DBU seguido de 7,3 g (43 mmol) de yoduro de isopropilo. Después de
agitar durante toda la noche, la reacción se vertió en 100 mL de
una mezcla 1/1 de acetato de etilo/NH_{4}Cl saturado. Se
separaron entonces las capas y se extrajo luego la fase acuosa con
acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (40% de acetato
de etilo en hexano) para proporcionar 2,92 g (53% procedente de la
lactona 16) del éster 34.
Se añadió gota a gota una solución de 500 mg
(0,79 mmol) de 34 en 10 mL de THF a 61 mg (1,60 mmol) de hidruro de
litio-aluminio en 20 mL de THF a 0ºC. A los 40 min
se vertió la reacción en 15 mL de NH_{4}Cl saturado, y se extrajo
entonces la mezcla con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para proporcionar 500 mg del producto crudo 35.
A una solución de 500 mg de 35 en 20 mL de
metanol se añadieron 0,5 mL de HCl 2M. Después de 1 h, se desactivó
rápidamente la reacción con 20 mL de NaHCO_{3} saturado y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo (4 x 30 mL). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía en gel de sílice (EtOAc) proporcionó
101 mg (31% procedente de 34) de 7.
- ^{13}C-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 159,27 (C), 135,44 (CH), 134,82 (C), 130,64 (CH), 130,26 (CH), 128,23 (CH), 121,25 (CH), 115,07 (CH), 113,08 (CH), 77,35 (CH), 72,35 (CH), 71,90 (CH_{2}), 70,89 (CH), 62,22 (CH_{2}), 55,40 (CH), 49,87 (CH), 42,79 (CH_{2}), 31,83 (CH_{2}), 26,77 (CH_{2}), 25,60 (CH_{2}), 25,33 (CH_{2}).
CI MS: m/z calcd para
C_{22}H_{32}O_{5}Cl_{1} (MH^{+}) 411, 1938, encontrado
411, 1938.
(Referencia)
Una mezcla de 2,4 g (5,4 mmol) de 14 y 250 mg de
Pd/C 10% (peso/peso) en 35 mL de acetato de etilo se hidrogenó a 40
psi durante 1 h. Después de filtración a través de una pequeña
almohadilla de Celita, el filtrado se evaporó hasta llegar a 2,3 g
(100%) del producto hidrogenado 36.
El benzoato crudo 36 se disolvió en 25 mL de
metanol, y se añadieron 610 mg (4,4 mmol) de K_{2}CO_{3}.
Después de 3,5 h, se vertió la mezcla en 100 mL de agua/acetato de
etilo (1/1). Se separaron las capas, y se extrajo luego la fase
acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. La cromatografía de gel de sílice (EtOAc) proporcionó
1,50 g (82%) de 37 en forma de un sólido blanco, pf =
102,0-103,5ºC.
- ^{1}H-NMR
- \delta = 7,22 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,0-6,94 (m, 1 H), 6,91-6,88 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,83-6,77 (m, 1 H), 4,97 (dt, J = 3,0, 8,3 Hz, 1 H), 4,12-3,91 (m, 3 H), 3,82 (dd, J = 7,4, 9,0 Hz, 1 H), 2,85 (dd, J = 8,0, 16,5 Hz, 1 H), 2,6-1,4 (m, 11 H).
El diol 37 (3,4 g, 10 mmol) y 2,2 g (26 mmol) de
3,4-dihidro-2H-pirano se
disolvieron en 80 mL de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron, a 0ºC, 240
mg (1,3 mmol) de monohidrato de ácido p-toluensulfónico.
Después de 1 h, se vertió la reacción en 50 mL de NaHCO_{3}
saturado y se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 mL).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, se concentraron y se cromatografió el residuo sobre gel
de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1) para proporcionar 4,5 g
(87%) del éter bis-THP 38.
Se añadió una solución 1,5M de hidruro de
diisobutilaluminio en tolueno (1,8 mL, 2,7 mmol) a la solución de
1,05 g (2,06 mmol) de 38 en 10 mL de THF a -78ºC. Después de 1 h,
se añadieron 4 mL de metanol y se calentó la mezcla a 25ºC, a
continuación se vertió en 40 mL de acetato de etilo/tartrato de
sodio-potasio acuoso saturado (1/1). Se separaron
las capas y se extrajo luego la fase acuosa con acetato de etilo (3
x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografió el
residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar
740 mg (70%) del lactol 39.
Se añadió gota a gota una solución 1,5 M de
t-butóxido potásico en THF (8,6 mL, 8,6 mmol) a una
mezcla de 15 mL de THF y 1,92 g (4,33 mmol) de la sal de fosfonio
29 a 0ºC. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota una
solución de 740 mg (1,45 mmol) del lactol 39 en 5 mL de THF y se
dejó calentar la reacción hasta 25ºC durante toda la noche. Se
vertió entonces la mezcla en 100 mL de acetato de etilo/NH_{4}Cl
saturado (1/1). Se separaron las capas y se extrajo luego la fase
acuosa con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para proporcionar 1,6 g del ácido bruto 40.
El ácido bruto 40 (1,6 g) se disolvió en 11 mL de
acetona y se enfrió a 0ºC, luego se añadieron gota a gota a la
solución 850 mg (5,6 mmol) de DBU. La mezcla resultante se agitó
durante 15 min a 0ºC y 30 min a 25ºC, después de lo cual se
añadieron 850 mg (5,0 mmol) de yoduro de isopropilo. La reacción se
agitó durante toda la noche, se vertió en 100 mL de acetato de
etilo/NH_{4}Cl saturado (1/1). Se separaron las capas y se
extrajo luego la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano,
3/2) para proporcionar 560 mg (61% procedente del lactol 39) del
isopropil éster 41.
Se añadió gota a gota una solución de 400 mg
(0,63 mmol) de 41 en 5 mL de THF a una suspensión de 35 mg (0,92
mmol) de hidruro de litio-aluminio en 5 mL de THF a
0ºC. Después de 2 h, se vertió la reacción en 50 mL de una mezcla al
1/1 de acetato de etilo/NaHCO_{3} saturado. Se separaron entonces
las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 2
mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para
proporcionar 350 mg (95%) del diol 42.
Se añadió cloruro de pivaloílo (90 mg, 0,75 mmol)
a una mezcla de 350 mg (0,60 mmol) de 42, 60 mg (0,76 mmol) de
piridina, 22 mg (0,18 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina, y 7
mL de CH_{2}Cl_{2}. Después de 1,5 h, se vertió la mezcla en 30
mL de NH_{4}Cl saturado/acetato de etilo (1/1). Se separaron
entonces las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo
(2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se purificaron por
cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/2) para
proporcionar 370 mg (93%) del pivalato 43.
Se añadió agua (10 gotas) y HCl concentrado (3
gotas) a una solución de 370 mg (0,56 mmol) de 43 en 5 mL de
metanol. Después de agitar durante toda la noche, se desactivó
rápidamente la reacción mediante adición de 20 mL de NaHCO_{3}
saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 mL).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se cromatografió el residuo sobre gel
de sílice (acetato de etilo/hexano, 3/2), para proporcionar 165 mg
(59%) del triol 8.
- ^{13}C-NMR (CDCl_{3})
- \delta = 178,77 (C), 159,27 (C), 134,80 (C), 130,20 (CH), 128,62 (CH), 121,19 (CH), 114,97 (CH), 112,97 (CH), 78,50 (CH), 74,46 (CH), 72,31 (CH_{2}), 69,86 (CH), 64,16 (CH_{2}), 52,53 (CH), 51,67 (CH), 42,50 (CH_{2}), 31,51 (CH_{2}), 29,40 (CH_{2}), 28,10 (CH_{2}), 27,12 (CH_{3}), 26,77 (CH_{2}), 26,65 (CH_{2}), 25,77 (CH_{2}).
CI MS, m/z calcd para
C_{27}H_{41}O_{6}Cl_{1} (MH^{+}), 497,2670, encontrado
497,2656.
Los estudios detallados en los siguientes
Ejemplos 5-9 comparaban la actividad de disminución
de la IOP y los efectos secundarios de cinco compuestos: A)
cloprostenol isopropil éster; B) fluprostenol isopropil éster; C)
16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha} isopropil éster; D)
17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha}, isopropil éster; y E)
13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha} isopropil éster (latanoprost). Las estructuras de
estos compuestos vienen indicadas en la Tabla 2 siguiente.
Como se observa en la Tabla 2, los cinco
compuestos difieren tan sólo algo en su estructura; sin embargo,
como lo mostrarán los Ejemplos 5 y 6, estas diferencias
estructurales aparentemente pequeñas producen unos efectos de
disminución de la IOP y unos niveles de hiperemia muy
diferentes.
Se ensayaron los compuestos A-E
(Tabla 2 anterior) para estudiar la hiperemia en conejillos de
Indias. El objetivo del modelo de hiperemia conjuntival del conejo
de Indias consiste en proporcionar una indicación selectiva primaria
del potencial de una prostaglandina para inducir hiperemia
conjuntival en los seres humanos.
Se mantuvieron los conejillos de Indias en sus
jaulas durante el estudio y se sacaron solamente para puntuar y
dosificar. Los ojos se evaluaron mediante una lente de aumento con
iluminación fluorescente y las puntuaciones sobre la hiperemia
conjuntival se registraron en cuanto a la conjuntiva bulbar superior
según los siguientes criterios:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
0 \+ = \+ Aspecto normal de los vasos en el reborde y en el músculo
recto superior\cr +1 \+ = \+ Dilatación de los vasos normalmente
visible en el limbo y en el músculo recto superior\cr +2 \+ = \+
Rama de vasos en el limbo, nuevos vasos visibles\cr +3 \+ = \+
Nuevos vasos visibles en las zonas conjuntivales bulbares
abiertas\cr +4 \+ = \+ Enrojecimiento difuso en las zonas
conjuntivales bulbares
abiertas\cr}
Las puntuaciones de 0 ó 1 indicaban que no había
hiperemia y las puntuaciones 2-4 indicaban
hiperemia (indicando la puntuación 4 una mayor hiperemia). Se
permitieron solamente puntuaciones enteras con el fin de minimizar
la subjetividad.
Las observaciones control se realizaron antes de
la dosificación unilateral con una parte alícuota de 10 \muL de
la formulación de prostaglandina a ensayar o de la formulación
control, seguidas de observaciones tras 1, 2, 3 y 4 horas después
de la dosificación. Los grupos estaban compuestos normalmente de 4
animales, pero se ampliaban hasta ocho animales por grupo. Los
resultados del estudio aparecen en la Tabla 3 siguiente, como
frecuencia porcentual de cada puntuación, y en la Figura 1 como
incidencia porcentual de hiperemia, definida como porcentaje de las
puntuaciones de +2 ó +3 con respecto al número total de
observaciones por cada dosis.
El compuesto C
(16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor
PGF_{2\alpha} isopropil éster) produce una hiperemia
significativa a dosis bajas, y a dosis de 0,3 y 1,0 \mug, todos
los ojos recibieron una o más puntuaciones de +3. El compuesto D
(17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha} isopropil éster) produce menos hiperemia que el
compuesto C, pero significativamente más que el compuesto E
(13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20-trinor
PGF_{2\alpha} isopropil éster), que produce tan sólo poca
hiperemia. La hiperemia producida por el compuesto A (cloprostenol
isopropil éster) y el compuesto B (fluprostenol isopropil éster)
parece ser intermedia entre la del compuesto D y del compuesto
E.
En el siguiente estudio se ensayaron los
compuestos A-E (Tabla 2 anterior) para determinar
el efecto de reducción de la IOP en los ojos del mono
Cynomolgus.
Se realizó previamente a los ojos derechos de los
monos Cynomolgus utilizados en este estudio una
trabeculoplastia láser para inducir la hipertensión ocular en el
ojo tratado con láser. Los animales fueron amaestrados para
sentarse en sillas estrechas y condicionados para aceptar
procedimientos experimentales sin restricción química. La IOP se
determinó con un neumatonómetro después de una ligera anestesia
corneal con proparacaína diluida. El protocolo de prueba incluía un
régimen de tratamiento de cinco dosis debido a la normal respuesta
retardada a las prostaglandinas. Las formulaciones de prueba
designadas se administraron a los ojos derechos sometidos a láser, y
los ojos izquierdos normales permanecieron sin tratamiento, aunque
les hicieron mediciones de la IOP. Los valores control de la IOP se
determinaron antes del tratamiento con la formulación de prueba, y
se determinó entonces la IOP de 1 hasta 7 horas después de la
primera dosis, 16 horas después de la cuarta dosis y de 1 a 4 horas
después de la quinta dosis. Los resultados se presentan en las
Tablas 4 y 5 siguientes, y en las Figuras 2 y 3, como reducción
porcentual media de la IOP a partir de la referencia base + SEM.
Las dosis de prostaglandina están en microgramos de compuesto
contenido en cada tratamiento con 10 \muL de la formulación de
prueba. En la Tabla 4, la misma cantidad (0,3 \mug) de cada uno
de los compuestos A-E se comparó en cuanto a la
reducción de la IOP. En la Tabla 5, varias cantidades del compuesto
A (0,3 y 1,0 \mug) se compararon con varias cantidades del
compuesto E (0,3, 1,0 y 3,0 \mug) con el fin de determinar las
respuestas a las dosis de los dos distintos compuestos.
La Tabla 4 muestra que los compuestos A, B, C y D
producen grados similares de reducción de la IOP a dosis de 0,3
\mug; sin embargo, el compuesto E es esencialmente inactivo a
esta dosis.
En la Tabla 5 se observa que la reducción de la
IOP con 1 \mug del compuesto A es superior a la producida por 0,3
\mug del compuesto A, y la respuesta a cualquiera de estas dosis
del compuesto A es mayor que la reducción máxima producida por
cualquiera de las dosis del compuesto E. Estas observaciones
indican que el compuesto A (cloprostenol isopropil éster) es más
potente y que produce una respuesta máxima mayor para la reducción
de la IOP que el compuesto E
(13,14-dihidro-17-fenil-18,19,
20-trinor PGF_{2\alpha}).
Es sabido que los análogos de PGF_{2\alpha}
contraen el esfínter del iris de los gatos y este ensayo es una
referencia generalmente aceptada para su actividad. Por esta razón,
el diámetro de la pupila de los gatos puede utilizarse para definir
la actividad de los análogos de PGF_{2\alpha} y, tal como se
demostró en Stjernschantz and Resul (Drugs Future, 17:
691-704 (1992)), predecir la potencia de reducción
de la IOP.
Por tanto, los compuestos de la presente
invención fueron estudiados en cuanto a la constricción de las
pupilas del gato. En la Tabla 6 siguiente se muestran los datos
para los compuestos 6, 7 y 8. La respuesta se cuantificó como
valores de Área_{1-5} (área por debajo del
diámetro de la pupila con respecto a curva temporal de 1 a 5
horas), y la dosis de respuesta equivalente (ED_{5}) se estima a
partir de sus relaciones de respuesta a la dosis.
Los dos compuestos estándar, PGF_{2\alpha}
isopropil éster y cloprostenol isopropil éster, produjeron un
cambio notable en el diámetro pupilar del gato, mostrando valores
ED_{5} de 0,02 y 0,01 \mug, respectivamente. El compuesto 7
(cloprostenol-1-ol) y el compuesto 8
(pivalato de
13,14-dihidrocloprostenol-1-ol),
mostró una potencia casi equivalente. El 13,14- dihidrofluprostenol
isopropil éster (compuesto 6) tenía aproximadamente un orden de
magnitud menos potente, con un ED_{5} de 0,2 \mug.
En el estudio presentado a continuación, el
compuesto 6 (Tabla 1 anterior) fue sometido a prueba para estudiar
el efecto de reducción de la IOP en los ojos del mono
Cynomolgus.
Los ojos derechos de los monos Cynomolgus
utilizados en este estudio fueron tratados previamente por
trabeculoplastia láser para inducir hipertensión ocular en el ojo
sometido a láser. Los animales fueron amaestrados para sentarse en
sillas estrechas y condicionados para aceptar procedimientos
experimentales sin restricción química. La IOP se determinó con un
neumatonómetro después de una ligera anestesia corneal con
proparacaína diluida. El protocolo de prueba incluía un régimen de
tratamiento de cinco dosis debido a la normal respuesta retardada a
las prostaglandinas. Las formulaciones de prueba designadas se
administraron a los ojos derechos sometidos a láser, y los ojos
izquierdos normales permanecieron sin tratamiento, aunque se
tomaron medidas de la IOP. Los valores base de la IOP se
determinaron antes del tratamiento con la formulación a probar, y
se determinó entonces la IOP de 1 hasta 7 horas después de la
primera dosis, 16 horas después de la cuarta dosis y de 1 a 4 horas
después de la quinta dosis.
La dosis de respuesta equivalente (ED_{20}) se
estima a partir de las relaciones de respuesta de la dosis que se
supone produce un 20% de reducción máxima en la IOP.
Como puede verse en la Tabla 7 anterior, el
compuesto 6, el análogo 13,14-dihidro de
fluprostenol, era bastante potente en el modelo de IOP del mono,
produciendo una reducción del 20% a 0,3 \mug. Esta era todavía más
potente que en el compuesto estándar, PGF_{2\alpha} isopropil
éster.
Las siguientes Formulaciones 1-8
son composiciones farmacéuticas de uso tópico para la reducción de
la presión intraocular aunque se incluyan las Formulaciones
1-3 y 5-8 como referencia solamente.
Cada una de las Formulaciones 1 a 8 puede ser formulada de acuerdo
con los procedimientos conocidos por los especialistas en el
campo.
FORMULACIÓN
1
\vskip1.000000\baselineskip
FORMULACIÓN
2
FORMULACIÓN
3
FORMULACIÓN
4
FORMULACIÓN
5
FORMULACIÓN
6
FORMULACIÓN
7
FORMULACIÓN
8
Claims (5)
1. Composición oftálmica tópica para su
utilización en el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión
ocular que comprende como único ingrediente activo una cantidad
terapéuticamente efectiva de fluprostenol isopropil éster.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la concentración de fluprostenol
isopropil éster es de entre el 0,00003 y el 3% en peso.
3. Composición según la reivindicación 2,
caracterizada porque la concentración de fluprostenol
isopropil éster es de entre el 0,0003 y el 0,3% en peso.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque la concentración de fluprostenol
isopropil éster es de entre el 0,003 y el 0,03% en peso.
5. Utilización de fluprostenol isopropil éster
como único ingrediente activo en la fabricación de un medicamento
de aplicación tópica para el tratamiento del glaucoma y de la
hipertensión ocular.
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2005
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2012
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2014
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