ES2233401T3 - Induccion de estres farmacologico con agonistas del receptor de la adenosina. - Google Patents
Induccion de estres farmacologico con agonistas del receptor de la adenosina.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I): en la que (a) cada R es individualmente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilalquilo C1-C3; (b) X es ¿CH2OH, -CO2R2, -OC(O)R2, -CH2OC(O)R2 o C(O)NR3R4; (c) cada uno de R2, R3 y R4 es individualmente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con 1-3 alcoxilo C1-6, cicloalquilo C3-C7, alquiltio C1-6, halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C1-6)amino, di(alquil C1-6)amino o arilo C6-10, en donde arilo puede estar sustituido con 1-3 halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, amino, mono(alquil C1-6)amino, o di(alquil C1-6)amino; arilo C6-10; o arilo C6-10 sustituido con 1-3 halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C1- 6)amino, di(alquil C1-6)amino o alquilo C1-6. (d) cada uno de R3 y R4 es individualmente hidrógeno, cicloalquilo C3-7, o cualquiera de los significados de R2, y (e) R1 es (X-(Z)-)n[cicloalquil(C3-C10)]-(Z¿)- en donde Z y Z¿ son individualmente alquilo (C1-C6), opcionalmente interrumpido por 1-3 de S u O no peróxido, o está ausente, y n es 1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para detectar la presencia de estenosis de arteria coronaria.
Description
Inducción de estrés farmacológico con agonistas
del receptor de la adenosina.
La presente invención se refiere a métodos y
composiciones para llevar a cabo obtención de imágenes de estrés
farmacológico con ciertos compuestos de alquiniladenosina.
La presente invención se realizó con la ayuda de
financiación del gobierno de los EE.UU. (NIH Grant ROL HL37942). El
gobierno de los EE.UU. tiene ciertos derechos en esta invención.
El estrés farmacológico se está empleando cada
vez más como una alternativa a la prueba de esfuerzo en pacientes
que están siendo sometidos a obtención de imágenes nucleares o
ecocardiográficas para la detección de la enfermedad de la arteria
coronaria. Se induce frecuentemente con adenosina o dipiridamol en
pacientes en los que se sospecha enfermedad de la arteria coronaria
antes de obtener imágenes con marcadores de perfusión radiomarcados
tales como ^{201}Tl o ^{99m}Tc-sestamibi, o
mediante ecocardiografía. Se predice que en 1999, se estudiarán 1,7
millones de pacientes usando obtención de imágenes de estrés
farmacológico solamente en los Estados Unidos. La ventaja de la
vasodilatación farmacológica sobre el ejercicio es que el estrés
farmacológico da como resultado un nivel repetitivo de aumento del
flujo coronario que no es dependiente de la forma física y/o
motivación del paciente. La sensibilidad y especificidad para la
detención de la enfermedad de la arteria coronaria es alta tanto
para la obtención de imágenes de perfusión de estrés con adenosina
como con dipiridamol, oscilando entre el 85-90%.
Un inconveniente muy importante de usar estrés
con adenosina o dipiridamol es que hay una incidencia inusualmente
alta de efectos secundarios adversos con ambos de estos
vasodilatadores. En un estudio prospectivo de 9.256 pacientes que se
sometieron a gammagrafía de estrés con adenosina, el 82%
experimentaron efectos secundarios adversos (M. D. Cequiera et
al., J. Am. Coll. Cardiol., 23, 384 (1994)). Los
efectos secundarios más comunes fueron sofoco (37%), dolor torácico
(35%), respiración entrecortada o disnea (35%), cefalea (14%),
variaciones del ECG (electrocardiograma) (9%) y bloqueo de la
conducción A-V (8%). Se ha informado de un perfil de
efecto secundario similar para dipiridamol. En un estudio de A.
Ranhosky et al. (Circulation, 81, 1205 (1990))
con 3.911 pacientes que recibieron dipiridamol, el 19,7%
experimentaron dolor torácico, el 12% tuvieron cefaleas y el 8%
tuvieron cambios del segmento ST en sus ECG. Además de estos efectos
secundarios, un número considerable de pacientes experimentaron una
disminución notable en la tensión arterial durante la administración
de esos vasodilatadores. En otros 3.715 pacientes que recibieron
dipiridamol, la tensión arterial sistólica media cayó en 14 mm Hg,
demostrando un 11% de los pacientes > 20% de caída en la tensión
arterial sistólica (J. Lette et al., J. Nucl.
Cardiol., 2, 3 (1995)).
Aunque la vasodilatación coronaria deseada está
mediada por la estimulación del receptor A_{2A} de adenosina por
adenosina, la mayoría de los efectos secundarios están producidos
por la estimulación de los otros tres subtipos de receptores de
adenosina: A_{1}, A_{2B} y A_{3}. Aunque una estrategia de
pretratamiento con un antagonista del receptor de adenosina puede
reducir algunos efectos secundarios y mejorar la comodidad y la
seguridad del paciente, una estrategia más simple sería diseñar un
vasodilatador que tenga escasa o ninguna afinidad por los subtipos
de receptores A_{1}, A_{2B} o A_{3} de adenosina, pero que esa
selectividad estimule parcialmente los receptores A_{2A}. De
hecho, ha habido un desarrollo progresivo de compuestos que son cada
vez más potentes y/o selectivos como agonistas de los receptores
A_{2A} de adenosina (AR), basado en ensayos de unión a
radioligando y respuestas fisiológicas. Al principio, se
desarrollaron compuestos con poca o ninguna selectividad hacia
receptores A_{2A}, tales como la propia adenosina o
5'-carboxamidas de adenosina, tales como
5'-N-etilcarboxamidoadenosina (NECA)
(B. N. Cronstein et al., J. Immunol., 135, 1366
(1985)). Posteriormente, se mostró que la adición de sustituyentes
de 2-alquilamino aumentaba la potencia y
selectividad, por ejemplo, CV1808 y CGS21680 (M. F. Jarvis et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 888 (1989)).
Los derivados de adenosina 2-alcoxisustituida tales
como WRS-0090 son incluso más potentes y selectivos
como agonistas en el receptor A_{2A} de la arteria coronaria (M.
Ueeda et al., J. Med. Chem., 34, 1334
(1991)).
Olsson et al. (patente de los EE.UU.
número 5.140.015) describen ciertos agonistas del receptor A_{2}
de la adenosina de fórmula:
en la que
C(X)BR_{2} puede ser CH_{2}OH y R_{1} puede ser
alquilo o alcoxialquilo. Se describe que los compuestos son útiles
como vasodilatadores o
antihipertensores.
Linden et al. (patente de los EE.UU.
número 5.877.180) se basan en el descubrimiento de que ciertas
enfermedades inflamatorias, tales como la artritis y el asma, pueden
tratarse eficazmente mediante la administración de compuestos que
son agonistas selectivos de los receptores A_{2A} de adenosina,
preferiblemente en combinación con un inhibidor de la
fosfodiesterasa tipo IV. Una realización de la invención de Linden
et al. proporciona un método para tratar enfermedades
inflamatorias mediante la administración de una cantidad eficaz de
receptor A_{2A} de adenosina de la siguiente fórmula:
en la que R y X son tal como se
describen en la
patente.
Mohiuddin et al. (patente de los EE.UU.
número 5.070.877) describen el uso del análogo de adenosina
relativamente no específico, 2-cloroadenosina
(Cl-Ado), como un factor estresante farmacológico.
Sin embargo, el análogo Cl-Ado es en realidad un
activador más potente de los receptores A_{1} de adenosina que de
los receptores A_{2A} de adenosina y, de este modo, es probable
que produzcan efectos secundarios debido a la activación de los
receptores A_{1} en el músculo cardiaco y de otros tejidos
produciendo efectos tales como un "bloqueo
auriculoventricular".
G. Cristalli (patente de los EE.UU. número
5.593.975) describe derivados de 2-ariletinilo,
2-cicloalquiletinilo o
2-hidroxialquiletinilo, en los que el residuo de
ribósido está sustituido por carboxiamino, o carboxiamino sustituido
(R_{3}HNC(O)-). Los derivados de
2-alquinilpurina también se han descrito en Miyasaka
et al. (patente de los EE.UU. número 4.956.345), en el que el
grupo 2-alquinilo se sustituye con
alquilo(C_{3}-C_{16}). Se describe que
los compuestos del documento 5.593.975 son vasodilatadores y que
inhiben la agregación plaquetaria y, por tanto, son útiles como
agentes antiisquémicos, anti-ateroescleróticos y
antihipertensores.
R.A. Olsson et al. (patente de los EE.UU
número 5.278.150) describen agonistas de los receptores A_{2} de
la adenosina selectivos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Rib es ribosilo, R_{1}
puede ser H y R_{2} puede ser cicloalquilo. Se describe que los
compuestos son útiles para tratar hipertensión, ateroesclerosis y
como
vasodilatadores.
Estos derivados de adenosina
2-alquilhidracino, tales como
2-ciclohexil-metilidén-hidrazinoadenosina
(WRC-0470), también se han evaluado como agonistas
del receptor A_{2A} de la arteria coronaria (K. Niiya et
al., J. Med. Chem., 35, 4557 (1992)). La
WRC-0470 se ha evaluado adicionalmente en el modelo
de perro para uso en la obtención de imágenes de estrés
farmacológico con talio. Véase, D.K. Glover et al.,
Circulation, 94, 1726 (1996).
Manger, P.P. en Med. Chem. Res. (1998),
8(6), 277-290 describe
2-aralquinil y
2-heteroaralquinil-derivados de
adenosina
-5^{1}-N-N-etiluroamidas
como agonistas selectivos del receptor A_{2A} de adenosina. Sus
efectos en la agregación plaquetaria se midieron en el documento WO
00/44763, publicado el 3 de agosto de 2000 y reivindicando una fecha
de prioridad del 15 de junio de 1999, cae bajo el artículo
54(3) del CPE. Este documento describe los mismos compuestos
que la presente solicitud y su uso para tratar respuestas
inflamatorias.
De este modo, existe una necesidad continua de
agonistas del receptor A_{2} de adenosina útiles para su uso como
factores estresantes farmacológicos en la obtención de imágenes de
estrés o en otras técnicas de obtfención de imágenes de la función
ventricular, que preferiblemente hayan reducido los efectos
secundarios a la vez que sean químicamente estables y de acción
corta.
La presente invención se refiere a derivados de
2-alquiladenosina, sustituidos en la posición etino
por restos cicloalquilo sustituidos. Preferiblemente, el residuo de
ribósido está sustituido en la posición 5' ("X") por un resto
N-alquil(o
N-cicloalquil)aminocarbonilo, de fórmula
general (I):
en la
que
(a) cada R es individualmente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo o
fenil(C_{1}-C_{3})alquilo;
(b) X es -CH_{2}OH, -CO_{2}R^{2},
-OC(O)R^{2}, -CH_{2}OC(O)R^{2} o
C(O)NR^{3}R^{4};
(c) cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
individualmente H, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}sustituido con 1-3 de
alcoxilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquiltio C_{1-6},
halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})amino o arilo
C_{6-10}, en la que arilo puede estar sustituido
con 1-3 de halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono(alquil
C_{1-6})amino o di(alquil
C_{1-6})amino; arilo
C_{6-10}; o arilo C_{6-10}
sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxilo, amino,
mono(alquil C_{1-6})amino,
di(alquil C_{1-6})amino, o alquilo
C_{1-6}.
(d) R^{1} es
(X-(Z)-)_{n}[cicloalquil(C_{3}-C_{10})]-(Z')-
en la que Z y Z' son individualmente alquilo
(C_{1}-C_{6}), opcionalmente interrumpido por
1-3 de S u O no peróxido, o está ausente, y n es
1-3.
La presente invención comprende el uso de un
compuesto de fórmula (I) para detectar la presencia de anomalías de
perfusión miocárdica, tales como las debidas a estenosis de la
arteria coronaria en un mamífero, tales como un ser humano o un
animal doméstico. Preferiblemente, los compuestos se usan como
agentes que inducen estrés farmacológico o factores estresantes, que
son útiles en la obtención de imágenes de estrés farmacológico para
la detección de estenosis de la arteria coronaria debido a una
enfermedad de la arteria coronaria. Los compuestos de fórmula (I)
son potentes y selectivos en los receptores A_{2A} de adenosina,
pero también son de acción corta, de modo que se eliminan
rápidamente por el cuerpo tras el procedimiento de obtención de
imágenes.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un vasodilatador
farmacológico que puede usarse con técnicas de obtención de imágenes
de perfusión para detectar estenosis de la arteria coronaria. Aunque
la estenosis puede deberse a una enfermedad de la arteria coronaria,
es decir, ateroesclerosis, también puede producirse debido a
angioplastia, colocación de stent (endoprótesis vascular) o
insuficiencia y similares.
Las técnicas preferidas de obtención de imágenes
de perfusión son planar o tomografía computerizada por emisión de
fotón simple (SPECT), escintigrafía de rayos gamma (gammagrafía),
tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética
nuclear (RMN), ecocardiografía de contraste de perfusión,
angiografía por sustracción digital (DSA) y tomografía computerizada
de Rayos-X ultrarrápida (CINE CT).
Figura 1: Ensayo de unión competitiva que muestra
la potencia relativa de tres agonistas del receptor A_{2A} de la
adenosina frente a CGS-21680 en receptores de
adenosina humanos recombinantes.
Figura 2: Respuesta de flujo coronario de la
arteria circunfleja izquierda (LCX) a diversas dosis de
JMR-193 administradas mediante infusión i.v. durante
10 minutos.
Figura 3: Respuesta de la tensión arterial media
a diversas dosis de JMR-193 administradas mediante
infusión i.v. durante 10 minutos.
Figura 4: Flujo coronario máximo y respuesta de
la tensión arterial media a una inyección en bolo de
JMR-193 (0,3 \mug/kg).
Figura 5: Semivida farmacodinámica de una
inyección en bolo de JMR-193 (0,3 \mug/kg).
Figura 6: Respuestas de flujo coronario de la
arteria circunfleja izquierda (LCx) a diversas dosis de
DWH-146e administradas mediante inyección en bolo
i.v..
Figura 7: Respuesta de la tensión arterial media
a diversas dosis de DWH-146e administradas mediante
inyección en bolo i.v.
Figura 8: Semivida farmacodinámica de una
inyección en bolo de DWH-146e. Obsérvese que la fase
meseta seguida de administración en bolo es de suficiente duración
como para permitir la inyección de un marcador de obtención de
imágenes.
Figura 9: Comparación entre las respuestas de
flujo coronario a los 3 min. de la infusión i.v. de adenosina frente
a una inyección en bolo de DWH-146e en el mismo
perro. Obsérvese que la respuesta de flujo coronario a una inyección
en bolo i.v. de DWH-146e es de mayor magnitud y
tiene una duración igual o mayor que la infusión normal de
adenosina.
Se usan las siguientes definiciones, a no ser que
se describa de otra manera. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo, alcoxilo, aralquilo, alquilarilo, etc. indican tanto los
grupos alquilo lineales como los ramificados; pero la referencia a
un radical individual tal como "propilo" comprende sólo el
radical de cadena lineal, aludiéndose específicamente un isómero de
cadena ramificada tal como "isopropilo" . Arilo incluye un
radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico
orto-condensado que tiene aproximadamente de nueve a
diez átomos de anillo en el que al menos un anillo es aromático.
Heteroarilo engloba un radical unido mediante un carbono del anillo
de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos
de anillo que consisten en carbono y de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados cada uno del grupo que consiste en oxígeno no
peróxido, azufre y N(X) en el que X está ausente o es H, O,
alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, así
como un radical de un heterociclo bicíclico
orto-condensado de aproximadamente de ocho a diez
átomos de anillo derivados del mismo, particularmente un
benzo-derivado o uno derivado mediante condensación
de un dirradical de propileno, trimetileno o tetrametileno de
él.
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuestos de fórmula (I) tengan más de un centro quiral y que
puedan aislarse en formas racémicas y ópticamente activas.
Preferiblemente, el resto de ribósido de fórmula (I) se deriva de la
D-ribosa, es decir, los grupos
3',4'-hidroxilo son alfa al anillo de azúcar y los
grupos 2' y 5' son beta (3R, 4S, 2R, 5S). Cuando los dos grupos en
el grupo ciclohexilo están en la posición 4, son preferiblemente
trans. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Debe
entenderse que la presente invención engloba cualquier forma
racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o
mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención que posee las
propiedades útiles descritas en el presente documento, siendo bien
conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por
ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas
de recristalización, o técnicas enzimáticas, mediante síntesis de
materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral
o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria
quiral) y cómo determinar la actividad de los agonistas de adenosina
usando las pruebas descritas en el presente documento, o usando
otras pruebas similares que son bien conocidas en la técnica.
Los valores preferidos y específicos que se
enumeran a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos
son sólo a modo de ejemplo; no excluyen otros valores definidos u
otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales
y los sustituyentes.
Específicamente, alquilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo,
3-pentilo o hexilo. Tal como se usa en el presente
documento, el término "cicloalquilo" engloba
(cicloalquil)alquilo, así como también bicicloalquilo y
tricicloalquilo. De este modo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) puede ser ciclopropilo, norbonilo,
adamantilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1-}C_{6})
puede ser cicloropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo; 2-ciclopropiletilo,
2-ciclobutiletilo,
2-ciclopentiletilo o
2-ciclohexiletilo;
alcoxilo(C_{1}-C_{6}) puede ser metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo, pentoxilo, 3-pentoxilo
o hexiloxilo; alquenilo (C_{2}-C_{6}) puede ser
vinilo, alilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo o
5-hexenilo; alquinilo
(C_{2}-C_{6}) puede ser etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo o 5-hexinilo; alcanoilo
(C_{1}-C_{6}) puede ser acetilo, propanoilo o
butanoilo; haloalquilo(C_{1}-C_{6}) puede
ser yodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo,
trifluorometilo, 2-cloroetilo,
2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo
o pentafluoroetilo;
hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) puede ser
hidroximetilo, 3-hidroxietilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo,
1-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo,
1-hidroxihexilo o 6-hidroxihexilo;
alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})
(CO_{2}R^{2}) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo o hexiloxicarbonilo;
alquiltio(C_{1}-C_{6}) puede ser
metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio,
pentiltio o hexiltio;
alcanoiloxilo(C_{2}-C_{6}) puede ser
acetoxilo, propanoiloxilo, butanoiloxilo, isobutanoiloxilo,
pentanoiloxilo o hexanoiloxilo; arilo puede ser fenilo, indenilo o
naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo,
triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo,
piraxolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, puridilo (o su
N-óxido), tientilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo,
isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).
Un valor específico para R es amino,
monometilamino o ciclopropilamino.
Un valor específico para R^{1} es carboxilo o
alcoxicarbonilciclohexil(C_{1}-C_{4})-alquilo(C_{1}-C_{4}).
Un valor específico para R^{2} es H o
alquilo(C_{1}-C_{4}), es decir, metilo o
etilo.
Un valor específico para R^{3} es H, metilo o
fenilo.
Un valor específico para R^{4} es H, metilo o
fenilo.
Un valor específico para Z es -CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-.
Un valor específico para X es CO_{2}R^{2},
alcanoiloximetilo (C_{2}-C_{5}) o amido.
Un valor específico para n es 1.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que cada R es H, X es etilaminocarbonilo y R^{3}
es 4-carboxiciclohexilmetilo
(DWH-146a), R^{1} es
4-metoxicarbonilciclohexilmetilo
(DWH-146e) o R^{1} es
4-acetoximetilciclohexilmetilo
(JMR-193). A continuación se representan
(DWH-146 (ácido)) y éster de metilo (e)) y
JMR-193.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de
4[3-(6-amino-9(5-[(etilamina)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-Z-furanil-9H-2-purinil)-2-propinil]-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo (DWH 146e) se llevó a cabo mediante el acoplamiento
cruzado de un derivado de yodo-adenosina
(N-etil-1'-desoxi-1'-(amino-2-yodo-9H-purin-9-il)-\beta-D-ribofuranuoramida)
con
4-(2-propinil)-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo mediante la utilización de un catalizador de Pd^{11}. La
síntesis del derivado de yodo-adenosina se llevó a
cabo a partir de guanosina. En primer lugar, la guanosina se trató
con anhídrido acético, que acetiza los hidroxilos del azúcar,
seguido por la cloración de la posición 6 con cloruro de
tetrametilamonio y oxicloruro de fósforo. La yodación de la posición
2 se llevó a cabo mediante una reacción de Sandmeyer modificada,
seguida por la sustitución del Cl 6 y de los acetatos de azúcar con
amoniaco. Los hidroxilos en 2' y 3' se protegieron como el acetónido
y el hidroxilo en 5' se yodó a ácido con permanganato potásico. La
desprotección de los acetónidos en 2' y 3', la esterificación de
Fischer del ácido en 5' con etanol y la conversión del éster de
etilo resultante en la amida de etilo con etilamina dio
N-etil-1'-desoxi-1'-(amino-2-yodo-9H-purin-9-il)-\beta-D-ribofuranuoramida.
El acetileno
(4-(2-propinil)-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo) se sintetizó partiendo de
trans-1,4-ciclohexanodimetanol. Inicialmente,
el trans-diol se monotosiló seguido por sustitución del
tosilato con un anión de acetileno. El hidroxilo de las especies
resultantes de acetileno de hidroxilo se oxidó al ácido mediante el
reactivo de Jones seguido por metilación con
(trimetilsilil)diazometano para dar
4-(2-propinil)-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo.
La reacción de acoplamiento cruzado se llevó a
cabo a las siguientes condiciones, previamente notificadas. A una
disolución de N,N-dimetilformamida (0,5 mL), acetonitrilo (1
mL), trietilamina (0,25 mL) y
N-etil-1'-desoxi-1'-(amino-2-yodo-9H-purin-9-il)-\beta-D-ribofuranuroamida
(25 mg, 0,06 mmol) se añadió dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (1 mg, 2% molar) y yoduro
de cobre (I) (0,06 mg, 0,5% molar). A la mezcla resultante se añadió
4-(2-propinil)-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo (54 mg, 0,3 mmol) y la reacción se agitó bajo atmósfera de
N_{2} durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a vacío y el
residuo resultante se trató mediante cromatografía ultrarrápida en
20% de metanol en cloroformo (R_{f}= 0,45) para dar 19 mg (sólido
blanquecino, punto de fusión (p.f.) 125ºC (descompuesto)) de
4[3-(6-amino-9(5-[(etilamina)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-Z-furanil)-9H-2-purinil)-2-propinil]-1-ciclohexanocarboxilato
de metilo (DWH-146e).
Otros compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
mediante las metodologías descritas en las patentes de los EE.UU.
números 5.278.150, 5.140.015, 5.877.180, 5.593.975 y 4.956.345.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que
forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato,
metanosulfonato, malato, acetato, citrato, malonato, tartrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato y
\alpha-glicerofosfato. También pueden formarse
sales inorgánicas adecuadas que incluyen clorhidrato, sulfato,
nitrato, bicarbonato y sales de carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables puede
obtenerse usando procedimientos normalizados bien conocidos en la
técnica, por ejemplo, mediante reacción de un compuesto
suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que
permita un anión fisiológicamente aceptable. Las sales de los
metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de los
metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) también pueden
obtenerse.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse
como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped
mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas
adaptadas a la vía elegida de administración, es decir, vía oral o,
preferiblemente, vía parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica
o subcutánea.
El principio activo también puede administrarse
vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las
disoluciones del principio activo o sus sales pueden prepararse en
agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. Las
dispersiones también pueden prepararse en glicerol,
polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en
aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento
de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para la
inyección o infusión pueden incluir disoluciones acuosas estériles o
dispersiones o polvos estériles que comprenden el principio activo
que se adaptan para la preparación improvisada de disoluciones o
dispersiones, inyectables o de infusión, estériles, opcionalmente
encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma farmacéutica
final debe ser estéril, fluida y estable a las condiciones de
fabricación y almacenamiento. El excipiente o vehículo líquido puede
ser un disolvente o un medio de dispersión líquida que comprende,
por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites
vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de
los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo,
mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento de un
tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersiones o mediante
el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de
microorganismos puede lograrse mediante varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En
muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares, tampones o cloruro de sodio. Una prolongada absorción de
las composiciones inyectables puede lograse por el uso en las
composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las disoluciones inyectables estériles se
preparan mediante incorporación del principio activo en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros
componentes enumerados anteriormente, según se necesite, seguido por
esterilización en filtro. En el caso de polvos estériles para la
preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de
preparación preferidos son las técnicas de secado a vacío y
liofilización que dan un polvo del principio activo más cualquier
componente adicional deseado presente en las disoluciones
previamente estériles filtradas.
Las dosificaciones útiles de los compuestos de la
fórmula I pueden determinarse mediante comparación de su actividad
in vitro y la actividad in vivo en modelos de
animales. Los métodos para la extrapolación de las dosificaciones
eficaces en ratones, y otros animales, a humanos se conocen en la
técnica; por ejemplo, véase la patente de los EE.UU. número
4.938.949.
Los presentes compuestos y composiciones que las
contienen se administran como factores estresantes farmacológicos y
se usan conjuntamente con cualquiera de varios procedimientos de
diagnóstico no invasivo para medir aspectos de perfusión miocárdica.
Por ejemplo, la adenosina intravenosa puede usarse conjuntamente con
la obtención de imágenes de perfusión miocárdica con
talio-201 para evaluar la gravedad de la isquemia
miocárdica. En este caso, cualquiera de los diversos radiofármacos
diferentes puede sustituirse por talio-201, tales
como aquellos agentes que comprenden Tc-99m,
yodo-123, nitrógeno-13,
rubidio-82 y oxígeno 13. Tales agentes incluyen
radiofármacos marcados con tecnecio 99m, es decir, tecnecio
99m-sestamibi, tecnecio
99m-teboroxima; tetrofosmina y NOET; y radiofármacos
marcados con yodo 123 tales como
I-123-IPPA o BMIPP. Asimismo, uno de
los presentes compuestos puede administrarse como un factor
estresante farmacológico conjuntamente con ventriculogrammagrafía
para evaluar la gravedad de la disfunción contráctil de miocardio.
En este caso, los estudios de ventriculogammagrafía pueden ser
estudios de equilibrio de entrada o primer paso del ventrículo
derecho y/o izquierdo. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) puede
administrase como un factor estresante farmacológico conjuntamente
con ecocardiografía para evaluar la presencia de anomalías
regionales en el movimiento de la pared. Asimismo, el principio
activo puede administrase como un factor estresante farmacológico
conjuntamente con medidas invasivas del flujo de sangre coronaria
tales como mediante catéter intracardíaco para evaluar la relevancia
funcional de los vasos coronarios
estenóticos.
estenóticos.
Normalmente el método supone la administración de
uno o más compuestos de fórmula (I) mediante infusión intravenosa en
dosis que son eficaces para proporcionar la dilatación de la arteria
coronaria (aproximadamente de 0,25-500,
preferiblemente de 1-250 mcg/kg/min). Sin embargo,
su uso en la práctica invasiva puede suponer la administración
intracoronaria del fármaco en dosis en bolo de
0,5-50 mcg.
Los métodos preferidos comprenden el uso de un
compuesto de fórmula (I) como un sustituto del ejercicio
conjuntamente con la obtención de imágenes de perfusión miocárdica
para detectar la presencia y/o evaluar la gravedad de la enfermedad
de las arterias coronarias en humanos en los que la obtención de
imágenes de perfusión miocárdica se lleva a cabo mediante una
cualquiera de varias técnicas que incluyen obtención de imágenes de
perfusión miocárdica con radiofármacos usando escintigrafía planar o
tomografía computerizada por emisión de fotón simple (SPECT),
tomografía por emisión de positrones (PET), resonancia magnética
nuclear (RMN), ecocardiografía de contraste de perfusión,
angiografía por sustracción digital (DSA) y tomografía computerizada
de rayos-X ultrarrápida (CINE
CT).
CT).
También se proporciona un método que comprende el
uso de un compuesto de fórmula (I) como un sustituto al ejercicio
conjuntamente con la obtención de imágenes para detectar la
presencia y/o evaluar la gravedad de la disfunción ventricular
isquémica en humanos en los que la disfunción ventricular isquémica
se mide mediante una cualquiera de las varias técnicas de obtención
de imágenes que incluyen ecocardiografía, ventriculografía de
contraste o ventriculogammagrafía.
También se proporciona un método que comprende el
uso de un compuesto de fórmula (I) como un agente hiperémico
coronario conjuntamente con medios para medir la velocidad de flujo
de la sangre coronaria para evaluar la capacidad vasodilatadora
(capacidad de reserva) de las arterias coronarias en humanos en los
que la velocidad de flujo de la sangre coronaria se mide mediante
una cualquiera de las varias técnicas que incluyen catéter de flujo
Doppler o angiografía por sustracción digital.
La invención se describirá adicionalmente
haciendo referencia a los siguientes ejemplos detallados que se
facilitan para ilustración de la invención, y que no pretenden ser
limitantes de la misma.
Se añadió hidruro de sodio (1,68 g, 70 mmol) a
una disolución de 10 g (70 mmol)
([4-hidroximetil)ciclohexil]metano-1-ol
(5.1) en 700 mL de tetrahidrofurano y se agitó durante 1 hora.
Entonces se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo
(13,3 g, 70 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 5 horas. Entonces se enfrió la reacción a 0ºC y se extinguió
lentamente con agua hasta que no había más hidruro reactivo. Una vez
que el hidruro se extinguió, la mezcla de reacción se diluyó con
éter (700 mL) y se extrajo dos veces con un carbonato potásico
acuoso al 10% (700 mL). Las fases orgánicas se secaron usando
sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con acetona-diclorometano (5:95)
para dar 5.2 (35%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75
(d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J=6,35 Hz, 2H),
3,39 (d, J=6,35 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,59 (m, 1H),
1,37 (m, 1H), 0,9 (m, 4H). ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 145,3, 133,4, 130,3, 130,3, 128,3, 128,3, 75,8, 68,5, 40,6,
37,8, 28,9, 28,9, 28,9,
22,1.
22,1.
Un complejo de
etilendiamina-acetiluro de litio (90%) (6,4 g, 70
mmol) se añadió muy lentamente a una disolución de 5.2 (3 g, 10
mmol) en 40 mL de dimetilsulfóxido. Se permitió que la mezcla de
reacción se agitara durante 5 días y entonces se extinguió
lentamente a 0ºC con agua. La mezcla se diluyó con éter (300 mL) y
se extrajo 3 veces con cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL).
Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio. El disolvente
se eliminó a presión reducida y el producto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo-hexanos (20:80) para dar 5.3 (85%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,41 (d, J=6,5 Hz, 2H), 2,07 (dd,
J=2,5, 6,5 Hz, 2H), 1,96-1,75 (m, 5H), 1,41 (m, 2H),
0,095 (m, 4). ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 83,8,
69,6, 68,9, 40,7, 37,7, 32,3, 32,3, 29,6, 29,6, 26,5.
Una disolución de trióxido de cromo (1,1 g, 11
mmol) en ácido sulfúrico 1,5 M (40 mL, 27 mmol) se mantuvo a 0ºC
mientras que se añadió 5.3 (0,46 g, 3 mmol) en 80 mL de acetona
durante 2 horas. La reacción se agitó entonces durante 2 horas
adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con éter (200 mL) y se extrajo 2 veces con agua. Las fases orgánicas
se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice eluyendo con acetona-diclorometano
(70:30) para dar 5.4 (75%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,24 (dt, J=3,66, 12,1 Hz, 1H), 2,10 (dd, J=2,7, 6,5 Hz,
2H), 2,04-1,89 (m, 5H), 1,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,43
(dq, J= 3,28, 13,1 Hz, 2H), 1,03 (dq, J= 3,28, 13,1 Hz, 2H).
^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 183,2, 83,3, 69,9, 43,4,
36,7, 31,8, 28,9, 26,3.
Se añadió una disolución de
(trimetilsilil)diazometano (2,0 M) en hexanos (1 mL, 2 mmol)
a una disolución de 5.4 (0,34 g, 2 mmol) en 15 mL de
metanol:diclorometano (3:7). Los disolventes se eliminaron a presión
reducida dando como resultado una conversión del 100% de los
materiales de partida a producto. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,24 (dt, J=3,66, 12,1 Hz, 1H), 2,10 (dd, J=2,7, 6,5 Hz,
2H), 2,06 (dd, J=1,54, 6,54 Hz, 1H), 2,00-1,89 (m,
3H), 1,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 1,43 (dq, J= 3,28, 13,1 Hz, 2H), 1,03
(dq, J= 3,28, 13,1 Hz, 2H). ^{13}C RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 176,8, 83,3, 69,8, 51,9, 43,4, 36,7, 31,9, 29,2, 26,3.
Una suspensión de 113 g (0,4 mol) de guanosina
anhidra (6.1), anhídrido acético (240 mL, 2,5 mol), piridina anhidra
(120 mL) y DMF anhidro (320 mL) se calentó durante 3,75 horas a 75ºC
sin permitir que la temperatura excediera los 80ºC. La disolución
transparente se transfirió entonces a un matraz Erlenmyer de 3 L y
se enrasó con 2-propanol. Con el enfriamiento de la
disolución a temperatura ambiente se inició la cristalización y se
dejó que avanzara a 4ºC durante la noche. El filtrado sólido de
color blanco se filtró, se lavó con 2-propanol y se
recristalizó a partir de 2-propanol para dar 6.2
(96%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (s,1H,
H-8), 6,17 (d, J=5,41 Hz, 1H, H-1')
5,75 (t, J= 5,39 Hz, 1H, H-2'), 5,56 (t, J= 5,0,
H-3'), 4,41 (m, 3H, H-4', 5'), 2,14
(s, 3H, Ac), 2,11 (s, 3H, Ac), 2,10 (s, 3H, Ac). ^{13}C RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 171,0, 170,3, 170,2, 157,7, 154,8, 152,4,
136,7, 117,7, 85,5, 80,4, 73,0, 71,3, 64,0, 31,3, 21,2, 21,0.
A un matraz de 100 mL se añadieron 80 g (0,195
mol) de acetato de
[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(2-amino-6-oxohidropurina-9-il)oxolan-2-il]metilo
(6.2), cloruro de tetrametilamonio (44 g, 0,4 mol), acetonitrilo
anhidro (400 mL) y N,N-dimetilanilina (25 mL). El
matraz se colocó en un baño de hielo-sal y se enfrió
a 2ºC. A esta disolución se añadió, gota a gota, POCl_{3} (107 mL,
1,15 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de
los 5ºC (45 minutos). Entonces el matraz se sacó del baño de hielo,
se equipó con un condensador, se colocó en un baño de aceite y se
dejó a reflujo durante 10 minutos mientras que la disolución
cambiaba a un color rojo/marrón. Entonces se eliminó el disolvente a
presión reducida para obtener un residuo aceitoso que se trasladó a
un vaso de precipitados que contenía 1000 g de hielo y 400 mL de
CHCl_{3} y se dejó agitar durante 1,5 horas para descomponer
cualquier POCl_{3} residual. Entonces se eliminó la fase orgánica
y la fase acuosa se extrajo con 3\times 50 mL de CHCl_{3} y se
reunió con la fase orgánica. Entonces la fase orgánica reunida se
volvió a extraer con 50 mL de agua seguido por agitación con 200 mL
de NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se extrajo adicionalmente
con NaHCO_{3} hasta que el extracto acuoso era neutro (2\times).
La fase orgánica se extrajo finalmente con salmuera y a continuación
se secó sobre MgSO_{4} durante 16 horas. A la disolución se
añadieron 800 mL de 2-propanol después de los cuales
se concentró la disolución a presión reducida. Al sólido aceitoso se
añadieron 200 mL de 2-propanol y la disolución se
refrigeró durante la noche. El producto cristalino se filtró, se
lavó y se dejó secar durante la noche para dar 6.3 (77%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (s,1H, H-8),
7,00 (s,2H, NH_{2}), 6,06 (d, J=5,8 Hz, 1H, H-1')
5,83 (t, J=6,16 Hz, 1H, H-2'), 5,67 (m, 1H,
H-3'), 4,29 (m, 3H, H-4', 5'), 2,07
(s, 3H, Ac), 1,99(s, 3H, Ac), 1,98(s, 3H, Ac).
^{13}C RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 171,0, 170,4, 170,2,
160,8, 154,6, 150,8, 142,2, 124,5, 85,8, 80,6, 72,8, 71,2, 63,9,
21,4, 21,3, 21,1.
Se añadió nitrito de isoamilo (5 mL, 37 mmol) a
una mezcla de 5,12 g (12 mmol) de acetato de
[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolano-2-il]metilo
(6.3), I_{2} (3,04 g, 12 mmol), CH_{2}I_{2} (10 mL, 124 mmol)
y CuI (2,4 g, 12,6 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se calentó a
reflujo durante 45 minutos y entonces se dejó enfriar a temperatura
ambiente. A esta disolución se añadieron 100 mL de
Na_{2}S_{2}O_{3} sat. que eliminó el color rojizo debido al
yodo. La fase acuosa se extrajo 3\times con cloroformo, que se
reunió, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida.
Entonces se purificó el producto en una columna de gel de sílice
usando CHCl_{3}-MeOH (98:2) para recoger acetato
de
[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolano-2-il]metilo
(6.4) (el 80% cristalizó a partir de EtOH). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,20 (s,1H, H-8), 6,17 (d, J=
5,41 Hz, 1H, H-1'), 5,75 (t, J=5,39 Hz, 1H,
H-2'), 5,56 (t, J=5,40 Hz, 1H,
H-3'), 4,38 (m, 3H, H-4', 5'), 2,14
(s, 1H, Ac), 2,11(s, 1H, Ac), 2,10(s, 1H, Ac).
A un matraz que contenía 6,0 g (11,1 mmol) de
acetato de
[(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolano-2-il]metilo
(6.4) se añadieron 100 mL de NH_{3} líquido a -78ºC y la
disolución se dejó agitar durante 6 horas. Después de ese tiempo, se
dejó que alcanzara la t.a. durante la noche con evaporación
simultánea del NH_{3} para obtener un aceite de color marrón. El
producto se cristalizó a partir de isopropanol caliente para dar 6.5
(80%), p.f. de 143-145ºC, Rf = 0,6 en
MeOH/CHCl_{3} al 20%. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,24 (s,1H), 7,68 (s,2H),
5,75 (d, J=6,16, 1H), 5,42 (d, J=5,40 Hz, 1H,), 5,16 (d, J=4,62 Hz,
1H), 4,99 (t, J=5,39 Hz, 1H), 4,67 (d, J=4,81 Hz, 1H), 4,06 (d,
J=3,37 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,54 (m, 2H).
A una disolución de 2,0 g (5,08 mmol) de
(4R,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol
(6.6) en 100 mL de acetona se añadieron 9,6 g de ácido
p-toluenosulfónico y 5 mL de dimetoxipropano. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora momento en
el que 15 g de NaHCO_{3} y entonces se agitó durante 3 horas
adicionales. El residuo se filtró y se lavó 2X con EtOAc. Entonces
se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se llevó a
cromatografía en una columna de gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3} (1:99) para dar 6.6 (72%) como un
sólido, p.f. 185-187ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (s, 1H,
H-8), 7,69 (s, 2H, NH_{2}), 6,00 (d, J=2,70, 1H,
H-1'), 5,21 (m, 1H, H-2'), 5,07 (bs,
1H, OH), 4,88 (m, 1H, H-3'), 4,13 ((m, 1H,
H-4'), 3,47 (m, 2H, H-5'),1,49 y
1,28 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}).
A una disolución agitada de 1,6 g (3,7 mmol) de
[(1R,2R,4R,5R)-4-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-7-7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metano-1-ol
(6.6) en 200 mL de H_{2}O se añadieron 0,60 g de KOH y, gota a
gota, una disolución de 1,70 g (10,8 mL) de KMnO_{4} en 50 mL de
H_{2}O. La mezcla se apartó a temperatura ambiente en la oscuridad
durante 225 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a
5-10ºC y se decoloró mediante una disolución de 4 mL
al 30% de H_{2}O_{2} en 16 mL de agua, mientras que la
temperatura se mantenía por debajo de los 10ºC usando un baño de
hielo-sal. La mezcla se filtró a través de Celite y
el filtrado se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 10
mL y entonces se acidificó hasta un pH 4 con HCl 2 N. El precipitado
resultante se eliminó por filtración y se lavó con éter dando,
después de secado, 6.7 (70%) como un sólido de color blanco, p.f.
187-190ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (s, 1H,
H-8), 7,62 (s, 2H, NH_{2}), 7,46 (s, 1H, COOH),
6,22 (s, 1H, H-1'), 5,42 (d, J=5,71 Hz, 1H,
H-2'), 5,34 (d, J=6,16 Hz, 1H,
H-3'), 4,63 (s, 1H, H-4'), 1,46 y
1,30 (s, 3H, C(CH_{3})_{2}).
Se agitó una disolución de 1,72 g (3,85 mmol) de
ácido
(2R,1R,4R,5R)-4-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxílico
(6.7) en 80 mL de HCOOH al 50% a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla
de reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en H_{2}O y
la disolución se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió
hasta que no había olor de ácido fórmico en el residuo. La
recristalización a partir de agua dio 1,33 g (85%) de 6.8 como un
sólido blanco, p.f. 221-223ºC, desc.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (s, 1H,
H-8), 7,68 (s, 2H, NH_{2}), 5,90 (d, J=6,55 Hz,
1H, H-1'), 4,42 (m, 1H, H-2'), 4,35
(d, J=2,31 Hz, 1H, H-4'), 4,22 (m, 1H,
H-3').
A una disolución enfriada (5ºC) y agitada de 1,29
g (3,17 mmol) de ácido
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-carboxílico
(6.8) en 150 mL de etanol absoluto se añadió, gota a gota, 1,15 mL
de SOCl_{2} enfriado en hielo. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche y entonces se llevó hasta un pH 8 con
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se filtró, y entonces el
filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco
que se secó y a continuación se volvió a disolver en 20 mL de
etilamina anhidra a -20ºC durante 3 horas y entonces a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
etanol absoluto y el producto precipitado se eliminó por filtración
y se lavó con éter anhidro para dar 530 mg (72%) de 6.9 como un
sólido puro, p.f. 232-234ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (s, 1H,
H-8), 8,12 (t, 1H, NH), 7,73 (s, 2H, NH2), 5,85 (d,
J=6,93 Hz, 1H, H-1'), 4,54 (m, 1H,
H-2'), 4,25 (d, J=1,92 Hz, 1H,
H-4'), 4,13 (m, 1H, H-3'), 3,28 (m,
2H, CH_{2}CH_{3}), 1,00 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH_{2}CH_{3}).
A una disolución desgasificada de 25 mg (0,063
mmol) de
[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-il]-N-etilcarboxamida
(6.9), 16,9 mg (0,094 mmol) de (5.5) y 0,75 mg de CuI en 5 mL de
cada uno de TEA y acetonitrilo se añadieron 15 mg de
Pd(PPh_{3})_{4}. La disolución se agitó durante 24
horas a 70ºC, tiempo tras el cual la disolución se filtró a través
de Celite y se llevó a cromatografía en columna de gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3} (5:95) para dar
DWH-146e (24%).
Se añadieron anhídrido acético (0,92 mL, 8,25
mmol) y piridina (0,2 mL, 2,5 mmol) a una disolución de 5.3 (250 mg,
1,65 mmol) en 25 mL de éter. Se permitió que la reacción se agitara
a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua a la
reacción y la fase orgánica se extrajo adicionalmente con
NaHCO_{3} al 10%. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se
evaporó. El residuo se llevo a cromatografía en gel de sílice con
EtOAc-hexanos (5:95) para dar 5.6 (47%).
A una disolución desgasificada de 125 mg (0,29
mmol) de
[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-il]-N-etilcarboxamida
(6.9), 150 mg (0,77 mmol) de (5.6) y 1,0 mg de CuI en 1,3 mL de TEA
y 4 mL de DMF se añadieron 25 mg de
Pd(PPh_{3})_{4}. La disolución se agitó durante 72
horas a 60ºC, tiempo tras el cual la disolución se filtró a través
de Celite y se llevó a cromatografía en columna de gel de sílice con
MeOH-CHCl_{3} (5:95) para dar JMR193 (10%).
Se evaluó la unión a receptores A_{2A} con el
radioligando ^{125}I-ZM241385. La figura 1
representa la competencia de los agonistas selectivos para unirse a
un receptor A_{2A} de adenosina humano recombinante. El
DWH-146e es sumamente selectivo para el subtipo
A_{2A}(hA2A) recombinante humano. La selectividad por el
receptor A_{3} (no mostrado) es menos impresionante, pero todavía
es de aproximadamente 50 veces. DWH-146e es
aproximadamente 5 y 10 veces más potente que WRC0470 y CGS21680,
respectivamente (figura 1). Un interesante e inesperado
descubrimiento es que el éster, DWH-146e también es
aproximadamente 50 veces más potente que el ácido,
DWH-146a (figura 1).
Todos los experimentos se llevaron a cabo en
perros mestizos adultos en ayunas, anestesiados con pentobarbital
sódico (30 mg/kg i.v.). Los animales se intubaron y se ventilaron
mecánicamente (Harvard Apparatus) con aire ambiental con una presión
positiva expiratoria final de 4 cm H_{2}O. Se controlaron los
gases en sangre arterial (Modelo ABL5, Radiómetro) y se hicieron
ajustes adecuados para mantener el pH y los gases en sangre dentro
del intervalo fisiológico normal. La vena femoral izquierda se
canuló con un catéter 8F para la administración de fluidos y se
necesitó adicionalmente anestesia. Ambas arterias femorales se
canularon con catéteres 8F y se usaron para la extracción de sangre
de referencia con microesferas. Un catéter 7F adicional se colocó en
la arteria femoral derecha para monitorizar la tensión arterial
sistémica. Un catéter 7F Millar de presión de alta fidelidad se
insertó en el ventrículo izquierdo a través de una vaina 8F en la
arteria carótida izquierda.
Se llevó a cabo una toracotomía a la altura del
quinto espacio intercostal y el corazón se suspendió en una cavidad
pericárdica. Se realizó un corte en el lado izquierdo del cuello y
se introdujo un catéter de presión Millar a través de la arteria
carótida hasta que su punta descansó dentro del ventrículo
izquierdo. La derivada primera de la presión del ventrículo
izquierdo (LV) (dP/dt) se obtuvo mediante diferenciación
electrónica. Se colocó un tubo de polietileno ensanchado en la
orejuela auricular izquierda para la medida de la presión y para la
inyección de microesferas. Una ligadura con asa se colocó sin
apretar en una parte proximal de la arteria coronaria anterior
descendente anterior izquierda (LAD). Se colocaron sondas de flujo
ultrasónico (T206, Transonic Systems, Inc.) en una parte más distal
de la LAD y en la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX).
Para ambos protocolos, se monitorizó continuamente la derivación II
del ECG, la tensión arterial y auricular izquierda, los flujos de la
LAD y la LCX y la tensión del LV y su primera derivada y se grabaron
en un registrador de banda de térmica de 16 canales (modelo K2G,
Astromed, Inc.). Además del grabado analógico, todas las señales
fisiológicas se digitalizaron y almacenaron en un disco óptico para
un análisis posterior y con fines de archivo.
Tras la preparación quirúrgica, se administraron
a tres perros diversas dosis de JMR-193 bien durante
10 min. mediante infusión i.v. o bien mediante administración en
bolo y se compararon las respuestas hemodinámicas frente a adenosina
i.v. (ADO) (250 \mug/kg/min\times3 min). Como se muestra en la
figura 2, JMR-193 aumentó el flujo coronario en la
LCX de una manera dependiente de la dosis desde 42 mL/min en la
referencia hasta 66, 75, 124, 153 y 140 mL/min a 0,05, 0,1, 0,2, 0,3
y 0,4 \mug/kg/min\times10 min, respectivamente. El aumento de
flujo máximo se produjo a la dosis de 0,3 \mug/kg/min sin
hipotensión significativa (de 117 a 103 mm Hg) como se muestra en la
figura 3. A la dosis más alta, el flujo máximo se atenuó por una
leve disminución en la tensión arterial (de 112 a 96 mm Hg). En
comparación, la ADO aumentó el flujo en la LCX hasta 139 mL/min pero
produjo una notable caída en la tensión arterial de desde 109 hasta
80 mm Hg. Después de terminarse la infusión de
JMR-193, las respuestas hemodinámicas volvieron al
nivel inicial con un t_{1/2} farmacodinámico = 12 \pm 2 min.
Con la administración en bolo (0,3 \mug/kg),
JMR-193 aumentó el flujo en la LCX desde 41 hasta
140 mL/min con una disminución mínima en la tensión arterial (de 111
a 100 mm Hg) (figura 4). El flujo máximo en la LCX se produjo a los
2,3 min. tras la inyección y el flujo permaneció alto más de 2X de
lo normal durante 3-4 min (figura 4). Esta respuesta
de flujo prolongada tras la administración en bolo debería hacer que
JMR-193 fuera más adecuado para protocolos de
obtención de imágenes clínicas. En conclusión, estos datos muestran
que JMR-193 es útil como un factor estresante
farmacológico con obtención de imágenes de perfusión miocárdica.
Se utilizó la preparación quirúrgica canina del
ejemplo 15. Tras un periodo de estabilización inicial de 15 minutos,
el oclusor de asa de la LAD se apretó para producir una estenosis
crítica de la LAD. Una estenosis crítica se definió como una que no
produjo cambio en el flujo coronario de reposo, sin embargo, la
reserva de flujo coronario estaba completamente suprimida. Quince
minutos más tarde, se comenzó una infusión i.v. de
DWH-146e (0,3 \mug/kg/min) y se continuó durante 5
minutos, tiempo en el que el flujo coronario de la LCX era máximo.
Entonces, se inyectó vía intravenosa (8 mCi)
^{99m}Tc-N-NOET
(bis(n-etil ditiocarbamato)nitrido de
^{99m}Tc(V)), agente para la obtención de imágenes de
perfusión miocárdica con unas propiedades excelentes de extracción
de flujo. Cinco minutos más tarde, se obtuvo una imagen in
vivo y el animal se mató inmediatamente a continuación para
evitar la redistribución de
^{99m}Tc-N-NOET. Se extrajo el
corazón y se cortó en 4 anillos desde el vértice hasta la base. Los
cortes de corazón se colocaron en una hoja de cartón, se cubrieron
con un envoltorio de plástico y se llevó a cabo directamente una
obtención de imágenes ex vivo de los cortes de corazón en el
colimador de una cámara gamma planar.
La resta de la imagen de fondo se llevó a cabo en
la imagen in vivo usando un software de medicina nuclear
estándar desarrollado para este fin. La magnitud defecto se expresó
como una razón del recuento LAD/LCX entre los recuentos en las
regiones LAD y LCX de interés representadas en las imágenes del
corazón in vivo y ex vivo. Los parámetros
hemodinámicas tras una infusión i.v. de DWH-146e se
resumen en la tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse, la infusión de
DWH-146e aumentó el flujo coronario casi 5 veces en
la arteria coronaria LCX normal. Sin embargo, el flujo coronario en
la arteria coronaria LAD permaneció constante debido a la presencia
de la estenosis coronaria limitante de flujo. De este modo, había
una disparidad de 5:1 en el flujo coronario en el momento en que se
inyectó el ^{99m}Tc-N-NOET. Y lo
que es más importante, no había cambio en la tensión arterial media
con la infusión de DWH-146e.
Las imágenes in vivo y ex vivo de
este perro mostraron grandes defectos de perfusión anteroseptal
fácilmente detectables. La razón de recuento del defecto
^{99m}Tc-N-NOET era idéntica tanto
en las imágenes in vivo como en las ex vivo y muy
similar a lo que se observó usando adenosina y obtención de imágenes
con ^{201}Talio en perros con el mismo grado de estenosis
coronaria.
La excelente disparidad del flujo coronario
creado por esta nueva clase de agonistas del subtipo de receptor
A_{2A} de la adenosina se detecta fácilmente usando obtención de
imágenes de estrés farmacológico. El aumento de casi 5 veces en el
flujo coronario sin el desarrollo de hipotensión indica que los
presentes compuestos serían útiles como vasodilatadores para la
obtención de imágenes clínicas.
Se utilizó la preparación quirúrgica canina del
ejemplo 15. Tras un periodo de estabilización inicial de 15 minutos,
el oclusor de asa de la LAD se apretó para producir una estenosis
crítica de la LAD. Una estenosis crítica se definió como una que no
produjo cambio en el flujo coronario de reposo, sin embargo, la
reserva de flujo coronario estaba completamente suprimida. Quince
minutos más tarde se administró una inyección en bolo de
DWH-146e (0,25-1,5 mcg/kg). Se
inyectó ^{99m}Tc-sestamibi (8 mCi) vía
intravenosa. Cinco minutos más tarde, se obtuvo una imagen in
vivo y el animal se mató inmediatamente a continuación. Se
extrajo el corazón y se cortó en 4 anillos desde el vértice hasta la
base. Los cortes de corazón se colocaron en una hoja de cartón, se
cubrieron con un envoltorio de plástico y se llevó a cabo
directamente una obtención de imágenes ex vivo de los cortes
de corazón en el colimador de una cámara gamma planar.
El flujo coronario aumentó de una manera
dependiente de la dosis cuando el DWH-146e se
administró mediante una inyección en bolo i.v. (figura 6). Las dosis
de bolo en un intervalo de 0,5 - 1,5 mcg/kg produjeron un aumento de
3-5 veces en el flujo coronario sin producir
hipotensión clínicamente significativamente (figuras 6 y 7).
Tal como se observa en la figura 8, el flujo
coronario aumentó rápidamente tras una inyección en bolo i.v. (1,4
mcg/kg) y alcanzó una meseta que duró durante varios minutos.
Después, el flujo coronario regresó al nivel inicial con una
semivida farmacodinámica de aproximadamente 3 minutos y se
restableció completamente al nivel inicial en 20 minutos. En la
figura 8 el tiempo medio hasta alcanzar el flujo máximo era de 2,4
\pm 0,1 minutos, el t_{1/2} medio era 2,9 \pm 0,5 min. Los
valores de "y" se calcularon usando la fórmula:
y = 249,7
\times e^{(-x/3,85)} = 0,31 \times X +
54,2
y r es
0,96.
Cuando la respuesta de flujo coronario a una
inyección en bolo i.v. de DWH-146e (0,5 mcg/kg) se
compara frente a una respuesta del flujo coronario a una infusión de
adenosina (250 mcg/kg/min \times 3 min) en el mismo perro (figura
9), puede observarse que la magnitud del aumento de flujo era mayor
que con una inyección en bolo de DWH-146e y que la
duración de la respuesta era al menos tan larga como la de una
infusión de adenosina habitual de 3 min.
Claims (20)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- (a)
- cada R es individualmente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o fenilalquilo C_{1-}C_{3};
- (b)
- X es -CH_{2}OH, -CO_{2}R^{2}, -OC(O)R^{2}, -CH_{2}OC(O)R^{2} o C(O)NR^{3}R^{4};
- (c)
- cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es individualmente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}sustituido con 1-3 alcoxilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-}C_{7}, alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino o arilo C_{6-10}, en donde arilo puede estar sustituido con 1-3 halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, o di(alquil C_{1-6})amino; arilo C_{6-10}; o arilo C_{6-10} sustituido con 1-3 halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino o alquilo C_{1-6}.
- (d)
- cada uno de R^{3} y R^{4} es individualmente hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, o cualquiera de los significados de R^{2}, y
- (e)
- R^{1} es (X-(Z)-)_{n}[cicloalquil(C_{3}-C_{10})]-(Z')- en donde Z y Z' son individualmente alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente interrumpido por 1-3 de S u O no peróxido, o está ausente, y n es 1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para detectar la presencia de estenosis de arteria coronaria.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que
5'-X es CH_{2}OH o
-C(O)NR^{3}R^{4}.
3. Uso según la reivindicación 1 en el que
R^{3} es H y R^{4} es
alquilo(C_{1}-C_{4}).
4. Uso según la reivindicación 1 en el que R es H
o alquilo(C_{1}-C_{4}).
5. Uso según la reivindicación 1 en el que Z' es
-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-.
6. Uso según la reivindicación 5 en el que Z es
-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-.
7. Uso según la reivindicación 1 en el que el
cicloalquilo C_{3}-C_{10} comprende ciclohexilo
o ciclopentilo.
8. Uso según la reivindicación 7 en el que X es
alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}),
C(O)NR^{3}R^{4} o acetoximetilo.
9. Uso según la reivindicación 6 en el que
X-Z es HO_{2}C-Z.
10. Uso según la reivindicación 6 en el que
X-Z y Z' son trans en el cicloalquilo.
11. Uso según la reivindicación 1 en el que R es
H, 5'-X es etilaminocarbonilo y R^{1} -C\equivC-
es
2-(4-metoxicarbonil-ciclohexilmetil)etinilo
o
2-(4-carboxi-ciclohexilmetil)etinilo.
12. Uso según la reivindicación 1 en el que R es
H, 5'-X es etilaminocarbonilo y R^{1} -C\equivC-
es
2-(4-acetoximetil-ciclohexilmetil)etinilo.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I):
en la
que
- (a)
- cada R es individualmente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo o fenil(C_{1-}C_{3})alquilo;
- (b)
- X es -CH_{2}OH, -CO_{2}R^{2}, -OC(O)R^{2}, -CH_{2}OC(O)R^{2} o C(O)NR^{3}R^{4};
- (c)
- cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es individualmente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}sustituido con 1-3 alcoxilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-}C_{7}, alquiltio C_{1-6}, halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino o arilo C_{1-6}, en donde arilo puede estar sustituido con 1-3 halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino o di(alquil C_{1-6})amino; arilo C_{6-10}; o arilo C_{6-10} sustituido con 1-3 halógeno, hidroxilo, amino, mono(alquil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino o alquilo C_{1-6};
- (d)
- cada uno de R^{3} y R^{4} es individualmente hidrógeno, cicloalquilo C_{3-7}, o cualquiera de los significados de R^{2}, y
- (e)
- R^{1} es (X-(Z)-)_{n}[cicloalquil(C_{3}-C_{10})]-(Z')- en donde Z y Z' son individualmente alquilo (C_{1}-C_{6}), opcionalmente interrumpido por 1-3 S u O no peróxido, o está ausente, y n es 1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un vasodilatador farmacológico para su uso con técnicas de obtención de imágenes de perfusión para detectar estenosis de arteria coronaria.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que
dicha técnica de obtención de imágenes se selecciona del grupo que
consiste en obtención de imágenes de perfusión miocárdica, obtención
de imágenes de la función ventricular y un método para medir la
velocidad de flujo de la sangre coronaria.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha obtención de imágenes de perfusión miocárdica se selecciona
del grupo que consiste en escintigrafía planar, tomografía
computerizada por emisión de fotón simple (SPECT), tomografía por
emisión de positrones (PET), resonancia magnética nuclear (RMN),
ecocardiografía de contraste de perfusión, angiografía por
sustracción digital (DSA) y tomografía computerizada de
rayos-X ultrarrápida (CINE CT).
16. Uso según la reivindicación 15, en el que
dicha obtención de imágenes es escintigrafía planar, tomografía
computerizada por emisión de fotón simple (SPECT) y tomografía por
emisión de positrones (PET) usada conjuntamente con un agente
radiofarmacéutico que comprende talio-201,
tecnecio-99m, nitrógeno-13,
rubidio-82, yodo-123 u
oxígeno-15.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
dicha obtención de imágenes de perfusión miocárdica es escintigrafía
y dicho agente radiofarmacéutico es talio-201.
18. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha técnica de obtención de imágenes de la función ventricular se
selecciona del grupo que consiste en ecocardiografía,
ventriculografía de contraste y ventriculogammagrafía.
19. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicha técnica de obtención de imágenes de la función ventricular es
ecocardiografía.
20. Uso según la reivindicación 14, en el que
dicho método para medir la velocidad de flujo de la sangre coronaria
se selecciona del grupo que consiste en un catéter de flujo Doppler,
angiografía por sustracción digital y técnicas de obtención de
imágenes radiofarmacéuticas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US336198 | 1981-12-31 | ||
| US09/336,198 US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 1999-06-18 | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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