ES2217309T3 - Administracion por via pulmonar de alfa-1 antitripsina pulverulenta. - Google Patents
Administracion por via pulmonar de alfa-1 antitripsina pulverulenta.Info
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Abstract
UN OBJETO GENERAL DE LA PRESENTE INVENCION ES SUMINISTRAR PROCEDIMIENTOS PARA ADMINISTRAR POLVO SECO DE AL 1 ANTITRIPSINA DE FORMA PULMONAR A UN PACIENTE. LOS PROCEDIMIENTOS DE LA PRESENTE INVENCION EN GENERAL SUMINISTRAN UNA PERSISTENCIA AUMENTADA DE LA AL 1 - ANTITRIPSINA EN TEJIDOS CRITICOS DEL TRA CTO RESPIRATORIO INFERIOR. ESTOS PROCEDIMIENTOS EN GENERAL RESULTAN UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LA DEFICIENCIA DE AL 1 ANT ITRIPSINA Y LOS DESARREGLOS FUNCIONALES DEL ENFISEMA.
Description
Administración por vía pulmonar de
\alpha-1 antitripsina pulverulenta.
La neutrofil elastasa es una proteasa de amplio
espectro que es conocida por tener acceso a los tejidos del pulmón.
Esta proteasa es capaz de degradar todos los componentes de proteína
principales del intersticio alveolar. La acción no limitada de esta
proteasa, con sus propiedades elastolíticas, puede conducir a la
destrucción del tejido conectivo del pulmón y a los trastornos
anatómicos y funcionales del enfisema pulmonar. Smith y col., J.
Clin. Invest.
\hbox{84:1145-1154}(1989).
La \alpha1-tripsina
("\alpha1AT") es un inhibidor de proteasa con actividad
inhibitoria hacia la elastasa neutrófila. Una deficiencia de
\alpha1-antitripsina en el tracto respiratorio
inferior se ha encontrado que es el centro de la patogénesis del
enfisema debido al papel crítico de \alpha1AT en la protección de
las estructuras alveolares de la neutrofil elastasa. La deficiencia
de \alpha1AT es un desorden genérico caracterizado por niveles
bajos de plasma y pulmonar del inhibidor y el desarrollo del
enfisema por la tercera a cuarta décadas.
Además de las deficiencias genéricas en
\alpha1AT, se ha encontrado que los pulmones de los fumadores de
cigarrillos están cargados con neutrófilos. En particular, los
numerosos neutrófilos incrementados significativamente han sido
encontrados en las suspensiones de células aisladas del fluido de
lavado brocoalveolar y a partir de las biopsias de pulmón abierto
tanto de fumadores normales como de cigarrillos sarcoides comparados
con los no fumadores. Hunnighake and Crystal, Am. Rev. Respir. Dis.
128:833-838 (1983).
Los métodos de tratamiento para la deficiencia de
\alpha1AT, o bien genética o adquirida, se han enfocado
principalmente sobre la terapia de aumento, proporcionando una
fuente exógena de \alpha1AT para pacientes que sufren de una
deficiencia de este tipo. La administración intravenosa se ha
empleado con éxito en esta terapia de aumento para proporcionar una
fuente exógena de \alpha1AT. No obstante, con el fin de
proporcionar las concentraciones efectivas del inhibidor en el
tejido cuando sea necesario, por ejemplo, tejido de pulmón, los
métodos intravenosos requieren la administración de grandes
cantidades de \alpha1AT, por ejemplo, de 4 a 5 gramos/semana.
Adicionalmente, esta administración intravenosa debe llevarse a cabo
generalmente en un contexto de hospital.
Se han indicado resultados de éxito utilizando la
administración de aerosol de formulaciones de \alpha1AT. La
administración de aerosol proporciona el suministro local del
inhibidor al tejido afectado del tracto respiratorio inferior,
requiriendo de este modo dosis inferiores. Ver, Solicitud de Patente
Europea Publicada, Nº 0 289 336, Smith y col., J. Clin. Invest.
84:1145-1154 (1989), Hubbard y col., J. Clin.
Invest. 84: 1349-1354 (1989), Hubbard, y col., Lung
Suppl. 565-578 (1990).
El documento US 5 093 316 describe la
administración de \alpha1-antitripsina en forma de
polvo seco microcristalino.
A pesar de las mejoras en la terapia de aumento
de \alpha1AT, continúan todavía los problemas. En particular, los
métodos de aerosol líquido indicados previamente proporcionan los
niveles efectivos de \alpha1AT en el tejido de pulmón durante
solamente periodos cortos, por ejemplo, sobre el orden de algunas
horas, requiriendo así con frecuencia los tratamientos repetidos a
niveles de dosis más altas, por ejemplo, > 200 mg/día. Por tanto,
existe la necesidad de un método de administración de \alpha1AT
para pacientes que proporcione beneficios a plazo más largo a partir
de un solo tratamiento, requiriendo por tanto dosis menores y en
menor cantidad. La presente invención cumple éstas y otras
necesidades.
Se describen métodos para la administración
pulmonar de composiciones en polvo seco de \alpha1AT. Los métodos
de aerosol líquido proporcionan generalmente la persistencia
mejorada de la \alpha1-antitripsina en los tejidos
críticos del tracto respiratorio inferior sobre los métodos de
aerosol líquido descritos anteriormente.
Los métodos comprenden generalmente proporcionar
la \alpha1-antitripsina como un polvo seco. La
\alpha1-antitripsina de polvo seco es aplicada con
aerosol y administrada pulmonarmente al paciente. Específicamente en
su primer aspecto, la invención proporciona un método de preparación
de una composición de \alpha1-antitripsina para la
administración pulmonar a un paciente que comprende proporcionar
\alpha1-antitripsina como una composición de
polvo seco alojada en un envase de dosis unitaria. Los métodos son
generalmente útiles en el tratamiento de individuos que sufren de
una deficiencia de \alpha1-antitripsina, o bien
genética o adquirida, y son particularmente útiles en el tratamiento
de los trastornos funcionales del enfisema.
En la aplicación por aerosol del polvo seco
\alpha1AT, la presente invención proporciona también un aparato
para llevar a cabo la administración pulmonar de los polvos secos de
\alpha1-antitripsina, cuyo dispositivo incluye
generalmente un alojamiento que tiene una cámara dispuesta dentro,
cuya cámara contiene una cantidad efectiva de una composición de
polvo seco y substancialmente amorfo de
1\alpha-antitripsina. El dispositivo comprende
adicionalmente una fuente de presión de gas conectada de forma
fluida a la cámara para el suministro de una corriente de gas a la
cámara para aplicar por aerosol la composición del polvo seco.
Además, un sistema de suministro está incluido en el dispositivo
para el suministro de la composición de polvo seco aplicado por
aerosol para la inhalación por el paciente, conectada de forma
fluida a la cámara.
La figura 1 muestra la concentración de la
\alpha1-antitripsina en el tejido linfático a lo
largo del tiempo, siguiendo la exposición de aerosol de polvo seco.
Se sometieron a ensayo tres ovejas por los diferentes protocolos de
exposición.
La figura 2 muestra la concentración de la
\alpha1-antitripsina en tejido linfático a lo
largo del tiempo, siguiendo la exposición de aerosol de polvo seco.
Se llevaron a cabo con el tiempo las dos exposiciones a tiempo 0 y a
50 horas.
La figura 3 muestra los niveles de \alpha1AT
recuperados del tejido linfático pulmonar de la oveja siguiendo las
administraciones múltiples por inhalación. Las administraciones de
aerosol son marcadas por las flechas.
La figura 4 muestra las configuraciones medias de
linfa y plasma de la \alpha1AT en la oveja (n=3) siguiendo las
múltiples administraciones. Las administraciones son marcadas por
las flechas.
La figura 5 ilustra una vista esquemática de las
estructuras alveolares implicadas en el movimiento de la \alpha1AT
desde el espacio de aire alveolar dentro del plasma.
La presente invención proporciona generalmente
los métodos y aparatos para permitir la administración de
\alpha1-antitripsina a un paciente. Típicamente, una administración de este tipo es útil en el tratamiento de pacientes que sufren de una deficiencia de \alpha1-antitripsina endógena. Por "deficiencia de \alpha1AT endógena" se entiende que los niveles endógenos de \alpha1AT son insuficientes para proporcionar protección contra los niveles de elastasa neutrófila que están presentes. Estas deficiencias pueden manifestarse como por debajo de los niveles normales de \alpha1AT o como niveles excesivos de elastasa neutrófilo en el tejido objetivo. Los métodos comprenden generalmente la administración del polvo seco de la \alpha1-antitripsina pulmonarmente al paciente, y generalmente, proporcionan la persistencia mejorada de la \alpha1-antitripsina dentro del tejido del pulmón comparado con los métodos de administración de aerosol líquido.
\alpha1-antitripsina a un paciente. Típicamente, una administración de este tipo es útil en el tratamiento de pacientes que sufren de una deficiencia de \alpha1-antitripsina endógena. Por "deficiencia de \alpha1AT endógena" se entiende que los niveles endógenos de \alpha1AT son insuficientes para proporcionar protección contra los niveles de elastasa neutrófila que están presentes. Estas deficiencias pueden manifestarse como por debajo de los niveles normales de \alpha1AT o como niveles excesivos de elastasa neutrófilo en el tejido objetivo. Los métodos comprenden generalmente la administración del polvo seco de la \alpha1-antitripsina pulmonarmente al paciente, y generalmente, proporcionan la persistencia mejorada de la \alpha1-antitripsina dentro del tejido del pulmón comparado con los métodos de administración de aerosol líquido.
La administración del aerosol de las
composiciones farmacéuticas se ha indicado previamente en el
tratamiento de un número de desórdenes. Por ejemplo, se ha descrito
de forma detallada el suministro respiratorio de soluciones de
insulina aplicadas por aerosol. Ver, por ejemplo, Laube, y col., J.
Am. Med. Assoc. 269:2106-2109 (1993), Elliot y
col., Aust. Pediat. J. 23: 293-297 (1987), Wiglet y
col. Diabetes 20: 552-556 (1971), Corthorpe y col.,
Pharm. Res.
9: 764-768 (1992).
9: 764-768 (1992).
La administración pulmonar de los medicamentos de
polvo seco, tales como insulina, en un vehículo portador de
partículas grandes se describe en la Patente de los Estados Unidos
Nº 5-254.330. Se describe un inhalador de dosis
dosificado para el suministro de insulina cristalina suspendido en
un propulsor en Lee, y co., J. Pharm. Sci
\hbox{65-567-572}(1976).
La administración pulmonar del polvo seco
\alpha1AT puede llevarse a cabo generalmente por los métodos de
administración de polvo seco que son conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los métodos de administración de polvo que están adaptados
particularmente para los métodos y usos de la presente invención se
describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº
08/423.515 (WO 96/32149), presentada el 14 de Abril de 1995.
La \alpha1-antitripsina
("\alpha1AR") para uso en los métodos de la presente
invención pueden obtenerse generalmente a partir de una variedad de
fuentes. Por ejemplo, tanto las formas recombinantes como naturales
de la \alpha1AT están disponibles comercialmente, por ejemplo, de
Cutter Laboratories, Berkeley CA, y Cooper Labs, Mountain View CA,
respectivamente. Alternativamente, la \alpha1AT puede estar
aislada de las fuentes humanas, por ejemplo derivadas de la fracción
Cohn IV-I de plasma humano, o producido por los
métodos recombinantes bien conocidos. Ver, la Patente de los Estados
Unidos Nº 4.599.311.
La preparación de las formulaciones de
1\alphaAT de polvo seco se puede llevar a cabo utilizando los
métodos bien conocidos incluyendo la liofilización, secado por
pulverización, aglomeración, revestimiento con pulverización,
procesos de extrusión y combinaciones de estos. En las formas de
realización preferidas, la formulación I\alphaAT se prepara
utilizando un proceso de secado/aglomeración por pulverización que
produce un polvo substancialmente amorfo constitución homogénea que
tiene un tamaño de partícula que es fácilmente respirable, tiene un
contenido de baja humedad y tiene características de flujo que
permiten la fácil aplicación por aerosoles.
Los métodos de preparación de las composiciones
de polvo respirables, secadas por pulverización se describen, por
ejemplo, en la Solicitud de los Estados Unidos Nº de Serie
08/423.515, (WO 96/32149), presentada el 14 de Abril, 1995.
Típicamente, en el proceso de secado por pulverización, una solución
acuosa homogénea de \alpha1AT, que puede o no incluir un portador
adecuado, es introducida a través de una tobera, disco giratorio o
dispositivo equivalente en una corriente de gas caliente para
atomizar la solución para formar gotitas finas. Aunque se describe
como una solución, la forma acuosa de la \alpha1AT puede estar en
solución, suspensión, mezcla u otra forma líquida homogénea, pero
está preferentemente en solución. El disolvente en el que se
disuelve, se suspende o se mezcla rápidamente la \alpha1AT, se
evapora desde las gotitas produciendo un polvo seco fino que tiene
partículas principalmente de 1 a 5 \mum de diámetro.
Preferentemente, el tamaño de partícula del polvo resultante es tal
que más del aproximadamente 98% de la masa del polvo seco está en
partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 10 \mum o
menos, con más de aproximadamente el 90% de la masa que está en las
partículas que tienen un diámetro de menos de aproximadamente 5
\mum. Alternativamente, aproximadamente el 95% de la masa tendrá
partículas de menos de aproximadamente el
10 \mum con aproximadamente el 80% de la masa que está en las partículas teniendo un diámetro de menos de o igual a aproximadamente 5 \mum.
10 \mum con aproximadamente el 80% de la masa que está en las partículas teniendo un diámetro de menos de o igual a aproximadamente 5 \mum.
El secado por pulverización puede llevarse a cabo
utilizando el equipo de secado por pulverización convencional,
disponible comercialmente, tal como el que está disponible de Buchi,
Niro, Yamato Chemical Co., Okawara Kakoki Co, y similar, cuyo equipo
es capaz generalmente de producir un producto de polvo amorfo.
Típicamente, estas máquinas son capaces de funcionar a través de un
amplio intervalo de parámetros. Por ejemplo, un secador por
pulverización Buchi-190 puede utilizarse para
preparar las composiciones de polvo seco que funcionan entre 5 y 20
ml/min., con una presión de atomización de 342,5 x 10^{3}
N/m^{2} hasta 21,9 x 10^{3} N/m^{2} (50 a 120 psi), una
velocidad de alimentación del aire de atomización de 20 a 80 lpm y
una temperatura de secado de 50 a 200ºC.
Para el proceso de secado por pulverización,
pueden utilizarse tales métodos de pulverización como atomización
giratoria, atomización de presión y atomización de dos fluidos. Los
ejemplos de los dispositivos utilizados en estos procesos incluyen
el Parubisu Mini-Spray GA-32 y
"Parubisu Spray Drier DL-41", fabricados por
Yomato Chemical Co., o los secadores de pulverización de modelo
CL-8, L-8, FL-12,
FL-16, o FL-20 fabricados por
Okawara Kakoki Co. Este equipo puede emplearse fácilmente para el
secado por pulverización de las composiciones descritas aquí,
incluyendo los métodos de secado por pulverización del atomizador de
disco giratorio.
Los polvos secos descritos anteriormente se
pueden utilizar fácilmente en los métodos descritos aquí. No
obstante, en muchos aspectos, puede ser deseable proporcionar la
formulación de polvo seco en una forma que posee mejores
características de manipulación, por ejemplo, fluidez, baja
capacidad para formar tortas y similares. La producción de
composiciones de agregados o aglomerados se describe, por ejemplo,
en la Solicitud de los Estados Unidos, Nº de Serie 08/483.467
(US-A-5 654007), presentada el 7 de
Junio de 1995. En un aspecto particular, las formulaciones en polvo
secas descritas aquí están previstas como agregados o aglomerados de
las composiciones de polvo fino descritas anteriormente.
Generalmente, la aglomeración de las
composiciones de polvo fino descritas anteriormente se lleva a cabo
por la combinación del polvo de partículas finas con un líquido
aglutinante para producir una masa humedecida. La masa humedecida es
dividida entonces en pequeños volúmenes que son secados para
eliminar el líquido aglutinante y producir unidades de aglomerado de
polvo seco que tienen una primera distribución del tamaño. Esto se
lleva a cabo típicamente por los métodos bien conocidos, por
ejemplo, por extrusión. Los métodos de extrusión implican
típicamente la extrusión de la masa o pasta humedecida a través de
un tamiz que tiene agujeros que están en el intervalo de
40-650 \mum y más preferentemente, en el intervalo
de aproximadamente 150-500 \mum. Los agujeros en
el tamiz son de geometría típicamente circular, produciendo así un
extrudato cilíndrico alargado. El extrudato es secado típicamente a
una temperatura de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 40ºC,
dependiendo de la naturaleza del material que debe secarse.
Típicamente, los secadores a vacío o los secadores por convección de
aire forzado son utilizados en el secado del extrudato. Típicamente,
los secadores de vacío someterán las partículas de agregados a una
presión de aproximadamente 332,3 x 10^{2} N hasta aproximadamente
866,6 x 10^{2} N (250 a aproximadamente 650 mm de Hg).
Los líquidos aglutinantes pueden incluir una
variedad de líquidos compatibles con las composiciones farmacéuticas
que se preparan, por ejemplo, agua, solución salina, y similares.
Adicionalmente, en muchos aspectos, el líquido aglutinante es un
disolvente no acuoso, por ejemplo, fluorocarbono, tolueno, xileno,
benceno, acetona, hexano, octano, cloroformo, y cloruro de metileno.
El uso de los disolventes no acuosos como líquidos aglutinantes es
generalmente ventajoso como carbohidratos y proteínas que están
incluidos generalmente en las composiciones de aglomerados descritas
aquí, tienen típicamente baja solubilidad en estos líquidos,
reduciendo al mínimo así el potencial para la formación de puentes
cristalinos entre las partículas de polvo finas en el aglomerado.
Adicionalmente, la mayoría de los disolventes no acuosos tienen una
tensión superficial baja que permiten que partículas de aglomerado
más grandes se descompongan cuando sea necesario.
Los ejemplos de los disolventes no acuosos
preferidos incluyen líquidos de fluorocarbono, tales como
perfluorodecalina y bromuro de perfluorooctilo. Los líquidos de
fluorocarbono son típicamente preferidos debido a su naturaleza
hidrófoba y lipofóbica que no disuelven o interactúan de otro modo
con las proteínas y los carbohidratos. La presión de alto vapor de
los líquidos de fluorocarbono es útil también en la eliminación del
líquido procedente de la partícula de aglomerados. Estos líquidos de
fluorocarbono son, además, generalmente biocompatibles en la mayoría
de las composiciones farmacéuticas, y están disponibles
comercialmente generalmente a partir de una variedad de proveedores
comerciales, por ejemplo, PCR, Inc. (Gainesville, FL), Sigma
Chemical Co., (St Louis, MO) y Aldrich Chemical CO. (Milwaukee,
WI).
La cantidad de líquido aglutinante añadido a la
composición de polvo seco está basada generalmente en el área
superficial de las partículas finas. Por ejemplo, donde se utilice
un líquido aglutinante de fluorocarbono con las partículas finas de
las composiciones de polvo seco inicial, por ejemplo, éstas que
tienen un intervalo de tamaño de 1-5 \mum, el
líquido es añadido al polvo en el intervalo de aproximadamente 0,5
g a 5,0 g (0,5 gramos a 5 gramos) de líquido por gramo de polvo.
Los aglomerados de polvo seco producidos en esta
primera serie de etapas son ajustados entonces para tener una
segunda distribución del tamaño, caracterizados por un índice de
friabilidad desde aproximadamente 10 a aproximadamente 60. Cuando se
ajustan, las partículas de agregados serán típicamente lo
suficientemente duraderas para resistir la ruptura durante los
procedimientos de manipulación y dosificación normales. Al mismo
tiempo, las partículas son típicamente lo suficientemente friables
para permitir que los agregados se rompan cuando sea necesario, es
decir, durante la administración. Los índices de friabilidad son
calculados generalmente colocando una pequeña muestra, por ejemplo,
0,4 a 0,5 g, de la composición del agregado sobre un tamiz de 1000
\mum. El tamiz es vibrado a una amplitud de aproximadamente 1 cm y
una frecuencia de aproximadamente 5 Hz durante 20 minutos. Después
de 20 minutos, los agregados que permanecen sobre el tamiz de 1000
\mum son pesados, y este peso es dividido entonces por el peso
inicial. El porcentaje de agregados que no se han descompuesto a
través del tamiz de 1000 \mum es el índice de friabilidad.
El ajuste de la composición de partículas de
agregados con respecto a la segunda distribución del tamaño se lleva
a cabo generalmente por el tamizado de la composición de aglomerados
a través de una serie de tamices o cribas que tienen un intervalo de
tamaño de tamiz deseado. Por ejemplo, donde se desee una
distribución de intervalo de tamaño de aproximadamente
150-500 \mum, las partículas de agregados son
colocadas sobre un conjunto de tamices apilados. El tamiz superior
tendrá un paso de aproximadamente 500 \mum, mientras que el tamiz
inferior tendrá un paso de
\hbox{150 \mu m.}Las partículas de agregados están colocadas sobre el tamiz superior y son tamizadas, es decir, por vibración y/o aterrajado. Todas las partículas que exceden el límite de 500 \mum de tamaño son retenidas en el tamiz superior desde el que pueden descartarse o someterse a re-procesamiento. Las partículas más pequeñas de 500 \mum pasarán hasta el tamiz inferior donde las partículas que exceden 150 \mum serán retenidas. Estas partículas que pasan el segundo tamiz son recogidas, es decir, en una bandeja por debajo del segundo tamiz, desde el que pueden descartarse o reprocesarse.
Típicamente, la segunda distribución de tamaño
tendrá un tamaño medio de partícula entre aproximadamente
\hbox{50 \mu m}y aproximadamente 600 \mum, preferentemente entre aproximadamente 150 \mum a aproximadamente 500 \mum, y más preferentemente entre aproximadamente 200 \mum y 500 \mum. Los aglomerados son formados/seleccionados típicamente, de forma que más del 90% de la composición de aglomerados cae dentro de un intervalo de tamaño que es \pm 250 \mum, y preferentemente dentro de un intervalo de \pm 150 y más preferentemente dentro de un intervalo
\hbox{de \pm 100 \mu m.}
Los aglomerados de polvo seco pueden ser
esferoidizados, es decir, dando una geometría esférica, por los
métodos bien conocidos, por ejemplo, los métodos de laminación,
tales como los utilizados comúnmente en las operaciones de
revestimiento de sartenes. Esto implica típicamente la laminación de
partículas en un envase para dar lugar a que se produzca una
partícula esférica.
Las composiciones de aglomerados pueden ser
preparadas también en aparatos de secado de lecho fluido.
Típicamente, esto implica en primer lugar la fluidización de la
composición de polvo seco en una corriente de aire caliente. El
líquido aglutinante es pulverizado entonces en el polvo fluidizado a
través de una tobera. La humectación de las partículas individuales
permite la aglomeración de otras partículas. El secado concurrente
de la corriente de aire caliente previene la formación de
aglomerados que tienen baja friabilidad. Los secados de lecho de
fluido están disponibles también comercialmente de, por ejemplo,
Glatt Aire Techniques, Inc.
Las composiciones de polvo seco pueden prepararse
también utilizando otros procesos de secado, tales como procesos de
aglomeración, extrusión revestimiento por pulverización y
liofilización, y procesos de molienda por chorro. Los procesos de
liofilización/molienda con chorro para la preparación de
formulaciones de polipéptido de polvo seco se describen, por
ejemplo, en la Solicitud PCT Publicada Nº WO91/16038.
En los aspectos preferidos, las composiciones de
\alpha1AT de polvo seco para uso en los métodos descritos aquí
serán substancialmente puras. Por substancialmente puras se entiende
que dentro de la formulación de polvo seco,
la \alpha1AT formará el componente predominante sobre una base de peso/peso. Típicamente, por ejemplo, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 30% en peso de \alpha1AT. En los aspectos preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 70% de \alpha1AT en peso, más preferentemente, mayor de aproximadamente el 80% en peso de \alpha1AT. Todavía en aspectos más preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 90% de \alpha1AT. En aspectos todavía más preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 90% de \alpha1AT en peso con formulaciones de polvo seco mayores de aproximadamente 95% \alpha1AT y mayores que aproximadamente 99% que son más preferidas. El cálculo del porcentaje en peso de \alpha1AT puede llevarse a cabo por cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos, por ejemplo, los ensayos inmunoabsorbentes, ensayos basados en actividad, y similares.
la \alpha1AT formará el componente predominante sobre una base de peso/peso. Típicamente, por ejemplo, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 30% en peso de \alpha1AT. En los aspectos preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 70% de \alpha1AT en peso, más preferentemente, mayor de aproximadamente el 80% en peso de \alpha1AT. Todavía en aspectos más preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 90% de \alpha1AT. En aspectos todavía más preferidos, la formulación de polvo seco será mayor que aproximadamente el 90% de \alpha1AT en peso con formulaciones de polvo seco mayores de aproximadamente 95% \alpha1AT y mayores que aproximadamente 99% que son más preferidas. El cálculo del porcentaje en peso de \alpha1AT puede llevarse a cabo por cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos, por ejemplo, los ensayos inmunoabsorbentes, ensayos basados en actividad, y similares.
Donde la composición de polvo seco contenga
elementos diferentes a \alpha1AT, la fracción restante de la
composición puede comprender generalmente uno o más de un número de
otros elementos. Por ejemplo, la composición de polvo seco puede
contener productos del proceso de secado por pulverización, es
decir, especies de \alpha1At inactiva, u otros componentes
macromoleculares que permanecen desde la preparación de la
\alpha1AT. No obstante, en los aspectos particularmente
preferidos, el \alpha1AT puro o casi puro es utilizado para
formular las composiciones de polvo seco. En particular, las
composiciones de \alpha1AT que son mayores que el 90% y más
preferentemente, mayores que el 95% puro, son utilizadas para
formular las composiciones de polvo seco.
Además de los elementos adicionales descritos
anteriormente, puede añadirse una variedad de suplementos a la
formulación de polvo seco, o bien durante el proceso de secado por
pulverización o después del proceso de secado por pulverización por
la adición de un componente seco a través los métodos de mezcla de
polvo seco. Por ejemplo, en muchos aspectos, puede ser deseable
combinar la \alpha1AT con uno o más portadores farmacéuticos o
excipientes que son adecuados para la administración respiratoria o
pulmonar. Tales portadores pueden servir como agentes de carga, por
ejemplo, cuando es deseable reducir la concentración del \alpha1AT
suministrada al paciente en una dosis individual, o puede servir
para mejorar la eficacia de la formulación, o bien como un agente
estabilizante para la composición de polvo seco, un agente de
dispersión para mejorar las propiedades de manipulación de la
formulación, un adyuvante que mejora la actividad de la \alpha1AT
dentro del tejido del pulmón, por ejemplo, agentes de tampón y
similares. Ejemplos de excipientes aceptables adecuados
farmacéuticamente o agentes de carga incluyen carbohidratos,
polipéptidos, aminoácidos o sus combinaciones. Los carbohidratos
adecuados incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como galactosa,
D-manosa, sorbosa, y similares, disacáridos, tales
como lactosa, trehalosa, y similares, ciclodextrinas, tales como
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
y polisacáridos, tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos y
similares, alditoles, tales como manitol, xilitol y similares. Los
carbohidratos preferidos incluyen lactosa, trehalosa, rafinosa,
maltodextrinas y manitol. Los polipéptidos adecuados incluyen, por
ejemplo, aspartamo y similares, mientras que los aminoácidos
adecuados incluyen, por ejemplo, alanina y glicina.
Los materiales de portador pueden estar
combinados con la \alpha1AT antes del secado por pulverización,
por ejemplo, añadiendo el portador a la solución de \alpha1AT.
Esto asegura que el portador es secado simultáneamente con la
\alpha1AT para producir un polvo seco homogéneo. Alternativamente,
los portadores pueden secarse de forma separada u obtenerse como un
polvo seco, y mezclarse con el polvo \alpha1AT. Los portadores de
polvo seco para la mezcla con polvos secos de \alpha1AT son
típicamente cristalinos (para reducir la absorción de agua), pero
pueden ser también amorfos. El tamaño del portador puede
seleccionarse generalmente para mejorar la fluidez del polvo
\alpha1AT, típicamente en el intervalo de aproximadamente 25
\mum hasta aproximadamente 100 \mum. La lactosa cristalina es un
portador de polvo seco particularmente preferido.
Aunque es posible administrar el ingrediente de
\alpha1AT en forma pura, es decir, sin añadir ingredientes, es con
frecuencia deseable incluir componentes adicionales con la
\alpha1AT, por ejemplo, proporcionar la \alpha1AT como parte de
una formulación farmacéutica. Estas formulaciones comprenden la
\alpha1AT en una dosis efectiva desde el punto de vista
terapéutico o farmacéutico junto con uno o más portadores aceptables
farmacéutica o terapéuticamente y opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos. Se describen varias consideraciones, por ejemplo, en
Gilman y col. (eds) (1990) Goodman y Gilman's: The Pharmacological
Bases of Therapeutics, 8th Ed. Pergamon Press; Novel Druge Delivery
Systems, 2ª Ed., Norris (ed.) Marcel Dekker Inc. (1989), y
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th, Ed. (Mack Publishing Co.
1990). Los ejemplos específicos de los componentes de adición en las
formulaciones de \alpha1AT descritas aquí incluyen, por ejemplo,
agentes de carga, tampones y otros agentes farmacéuticos para la
co-administración con la \alpha1AT, tales como
portadores de carbohidratos y similares.
En un aspecto particular, se describe un método
de administración pulmonar de polvo seco de \alpha1AT a un
paciente. Tales métodos son particularmente útiles en el tratamiento
de pacientes que sufren de desórdenes, caracterizado por una
deficiencia de \alpha1AT dentro de los tejidos del pulmón. Estos
trastornos pueden ser un resultado de una deficiencia genética o una
consecuencia de influencias externas, por ejemplo, fumador crónico,
etc. Mediante la administración pulmonar de \alpha1AT, como una
composición de polvo seco, se obtiene una persistencia mejorada de
\alpha1AT en los tejidos del pulmón.
Por "administración pulmonar" o
"administrando pulmonarmente" se entiende una ruta de
administración que suministra una cantidad efectiva del compuesto
así administrado a los tejidos del tracto respiratorio inferior. Tal
administración conlleva generalmente la inhalación del compuesto
objeto por el paciente, aspirando de este modo el compuesto a pleno
pulmón.
El suministro de los medicamentos en polvo a los
pulmones es alcanzado típicamente por el uso de un dispositivo de
inhalación que fluidiza el medicamento en polvo en una corriente de
aire que puede ser inhalada entonces por el paciente para
suministrar el medicamento a los pulmones del paciente.
Proporcionando las partículas agregadas que tienen un índice de
friabilidad deseado, como se describe previamente, las partículas
agregadas pueden descomponerse en forma de polvo dentro del
inhalador. De este modo, los medicamentos en polvo pueden permanecer
en forma de aglomerado para medición y manipulación hasta que es
necesario el suministro pulmonar por el inhalador.
Las partículas agregadas son suministradas
generalmente al inhalador en recipientes de dosis unitaria, referido
comúnmente como envases o cartuchos de ampollas. La fabricación de
los envases de ampollas se lleva a cabo típicamente por métodos que
son bien conocidos generalmente en la técnica del empaquetado. Para
extraer las partículas agregadas desde el recipiente, una pared del
recipiente es perforada cuando el recipiente está insertado en el
inhalador, o mientras está dentro del inhalador. Con el recipiente
abierto, las partículas agregadas son extraídas dentro de una
corriente de gas que tiene suficiente fuerza disruptiva, es decir,
fuerza de cizallamiento, para descomponer las partículas agregadas
en sus elementos en polvo fino constituyentes. Típicamente, las
fuerzas disruptivas adecuadas son suministradas por una corriente de
gas que tiene una velocidad sónica. En los aspectos alternativos, el
envase o recipiente de ampollas puede estar sometido a energía
vibratoria antes de la perforación del recipiente para descomponer
las partículas de agregados en el polvo fino sustituyente.
Típicamente, las partículas de agregados se
descompondrán substancialmente en sus elementos de polvo fino
sustituyente antes de la inhalación. Por ejemplo, típicamente se
descompondrán más del 30% de las partículas de agregado sometidas a
las fuerzas disruptivas de la corriente de gas. Preferentemente, se
descompondrán al menos aproximadamente el 50% de las partículas de
agregados y más preferentemente, más de aproximadamente el 70% de
las partículas de agregados se descompondrán cuando se someten a la
corriente de gas, etc., antes de la inhalación por el paciente. Por
"descomposición" se entiende la desintegración de las
partículas de agregado más grandes, como se describe anteriormente a
partículas de polvo fino más pequeñas, descrito también
anteriormente, por ejemplo, las partículas de polvo fino que tienen
un diámetro de aproximadamente 1 \mum a 5 \mum.
Cuando las partículas de agregado están dentro
del intervalo de tamaño deseado de 200-500 \mum,
se puede obtener la retirada substancialmente completa de las
partículas de agregado desde el recipiente, a medida que los
agregados de tamaño más grande pueden atraparse detrás de las
paredes perforadas del recipiente. Por "retirada substancialmente
completa" se entiende más de aproximadamente el 55%,
preferentemente, mayor de aproximadamente el 70%, y más
preferentemente, mayor de aproximadamente el 90% en peso.
Se ha descrito previamente una variedad de
dispositivos de inhalación para administración por aerosol. Ver, por
ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nºs 4.137.914, 4.174.712,
4.524.769, 4.667.688, y la Solicitud PCT Publicada Nºs
PCT/SE93/00389 (WO93/21980), PCT(SE93/01053 (WO 04/13271)
PCT/DK90 (00004 (WO90/07351) y la Solicitud de Patente de los
Estados Unidos Nº de Serie 08/309.691
(US-A-5785049), presentado el 21 de
Septiembre de 1994. Un inhalador de polvo seco particularmente
preferido es el descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº
08/487.184 (US-A-5740794).
Generalmente, este dispositivo inhalador es particularmente adecuado
para el suministro de las composiciones de polvo seco que están
formadas a partir de partículas de polvo fino discreto que oscila en
tamaño desde 1-5 \mum. El dispositivo preferido
emplea generalmente una técnica de dispersión de dos etapas para
alcanzar la dispersión óptima de la composición de polvo seco.
Típicamente, la composición de polvo, por ejemplo, composición de
agregados o aglomerados, es fluidizada dentro de un recipiente de
dosis unitaria, tal como un envase de ampollas. Las partículas de
aglomerado fluidizado son dispersadas entonces en la corriente de
gas a alta velocidad bajo condiciones que romperán tales partículas
aglomeradas en sus elementos de polvo constituyente. Tal dispersión
completa puede alcanzarse con volúmenes muy bajos de aire de alta
velocidad y que tienen concentraciones de partícula relativamente
altas. Este aparato es capaz también de uso con composiciones que
contienen cantidades más grandes de diluyentes, pro ejemplo, agentes
de carga, y similares.
El dispositivo incorpora generalmente un tubo de
alimentación que tiene un extremo de entrada de polvo que está
insertado dentro del recipiente, es decir, a través de una
penetración en la tapa o superficie de acceso del recipiente. Una
corriente de aire a alta velocidad fluye pasado el extremo de salida
del tubo de alimentación, aspirando el polvo desde el recipiente en
la corriente de aire para formar el aerosol deseado. La velocidad de
la corriente de aire, como se describe anteriormente, es típicamente
sónica, para permitir la ruptura de las partículas de aglomerado.
Típicamente, está prevista también una segunda penetración en el
recipiente para permitir que una corriente separada de aire de
fluidización entre en el recipiente y barra el polvo aplicado por
aerosol, asegurando la máxima recuperación del polvo desde el
recipiente.
La corriente de gas de alta presión es generada
típicamente por la liberación brusca de una carga de gas presurizado
a través de una trayectoria de flujo que corta con el extremo de
salida del tubo de alimentación a un ángulo seleccionado tanto para
(1) inducir a flujo de aire de fluidización suficiente a través del
tubo de alimentación para fluidizar y transportar el polvo en el
recipiente, como (2) romper los aglomerados de polvo que permanecen
a medida que el polvo sale del extremo de salida del tubo de
alimentación. La presión del gas antes de la liberación estará
normalmente al menos a aproximadamente 102,7 x 10^{3} N/m^{2}
(15 psig) (para alcanzar la velocidad sónica), siendo
preferentemente al menos 137,0 x 10^{3} N/m^{2} (20 psig), y
estando normalmente en el intervalo de 274,0 x 10^{3} N/m^{2} a
548,0 x 10^{3} N/m^{2} (de 40 a 80 psig). El volumen expandido
del gas (medido a temperatura y presión estándar ("STP") de
14,7 psig y 20ºC) estará normalmente en el intervalo de 2 ml a 25
ml, y preferentemente de 4 ml a 15 ml. La liberación del gas de alta
presión puede efectuarse por un activador manual u opcionalmente por
la presión negativa de detección provocada por la inhalación de un
paciente (es decir, activado por respiración).
El polvo aplicado por aerosol será capturado
típicamente también dentro de una cámara de captura adicional, antes
de la inhalación por el paciente, para evitar las dificultades
asociadas con el suministro de una dosis de alta presión
directamente al paciente. El polvo aplicado por aerosol dentro de la
cámara adicional es inhalado entonces por el paciente de forma
concurrente con, y/o seguido por la respiración de aire ambiente, es
decir, a través de una entrada separada en la cámara adicional, que
ayuda en el barrido de la dosis completa del polvo desde la cámara
adicional y forzando el polvo a pleno pulmón.
Los métodos descritos aquí son particularmente
aplicables en las aplicaciones terapéuticas para el tratamiento de
los pacientes que son deficientes en, o podrían beneficiarse de otro
modo del aumento de niveles incrementados de \alpha1AT en los
tejidos del pulmón. Como se describe anteriormente, los ejemplos de
tales pacientes incluyen los trastornos genéticos caracterizados por
bajos niveles de plasma y pulmonares del inhibidor \alpha1AT y los
desequilibrios funcionales del enfisema pulmonar.
Por "paciente" se entiende generalmente un
paciente mamífero para el que se busca el tratamiento. Aunque los
métodos descritos aquí pueden ser aplicables generalmente a una
variedad de especies de mamíferos, preferentemente, como se utiliza
aquí, el término paciente será referido generalmente a pacientes
humanos.
Por "tratamiento de un paciente" se entiende
el espectro completo de los tratamientos terapéuticos para un
trastorno particular que oscila desde un alivio parcial de los
síntomas hasta una cura completa el trastorno particular. El
tratamiento es efectuado típicamente por la administración pulmonar
de una cantidad terapéuticamente efectiva
de \alpha1AT de polvo seco. Por "cantidad terapéuticamente efectiva " se entiende una cantidad de \alpha1AT que es suficiente para realizar el tratamiento del trastorno particular para el que se busca tratamiento, es decir, el aumento suficiente de los niveles de \alpha1AT en el tracto respiratorio inferior. Típicamente, tales cantidades terapéuticamente efectivas serán suficientes para proporcionar una cantidad de \alpha1AT dentro del tejido del tracto respiratorio inferior que es similar al de los individuales no deficientes.
de \alpha1AT de polvo seco. Por "cantidad terapéuticamente efectiva " se entiende una cantidad de \alpha1AT que es suficiente para realizar el tratamiento del trastorno particular para el que se busca tratamiento, es decir, el aumento suficiente de los niveles de \alpha1AT en el tracto respiratorio inferior. Típicamente, tales cantidades terapéuticamente efectivas serán suficientes para proporcionar una cantidad de \alpha1AT dentro del tejido del tracto respiratorio inferior que es similar al de los individuales no deficientes.
Típicamente, el tratamiento de los trastornos
descritos anteriormente será realizado por la administración de
dosis de polvo seco de \alpha1AT, este total en el intervalo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg de
\alpha1-antitripsina diariamente.
Preferentemente, una cantidad efectiva terapéuticamente oscilará
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 25 mg de
\alpha1-antitripsina diariamente, y más
preferentemente, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg de
\alpha1-antitripsina diariamente. En los aspectos
preferidos particularmente, los métodos de la presente invención y
como se describe anteriormente, pueden utilizarse en el tratamiento
de los pacientes que sufren del enfisema pulmonar. Para alcanzar la
cantidad terapéutica deseada, puede ser deseable proporcionar las
administraciones repetidas, es decir, las inhalaciones individuales
repetidas de una dosis medida. Las administraciones individuales son
repetidas hasta que se consigue la dosis diaria deseada.
Como se describe anteriormente, los métodos de
administración de la \alpha1AT de polvo seco al paciente incluye
generalmente proporcionar la \alpha1AT como un polvo seco,
aplicando por aerosol este polvo, y presentándose a un paciente para
inhalación. Esto se lleva a cabo generalmente utilizando los métodos
y aparatos que se describen substancialmente con anterioridad.
La presente invención es ilustrada adicionalmente
por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son simplemente
ilustrativos de los aspectos de la presente invención y no están
destinados como limitaciones de esta invención.
Se suministró plasma humano purificado
\alpha1AT por Armour Pharmaceutical Co., Kankakee, IL. La
\alpha1AT fue formulada en tampón citrato. La \alpha1AT
tamponada fue secada por pulverización en una composición de polvo
seco fino. El secado por pulverización se llevó a cabo utilizando un
secador por pulverización Buchi-190 con una
velocidad de alimentación de 5 ml/min., una presión de atomización
de 822 x 10^{3} N/m^{2} (120 psi), una velocidad de
alimentación de atomización de 80 lpm y una temperatura de secado de
80ºC. La mayoría de la masa de la composición tenía un tamaño de
partícula respirable (diámetro aerodinámico menor de 5 \mum). La
composición de polvo seco contenía aproximadamente 73% de
\alpha1AT, 3,7% de humedad y 16,9% de agente de carga. La
actividad de inhibición específica del polvo fue determinada
sometiendo a ensayo la actividad de inhibición del polvo con
respecto a la tripsina. El polvo se sometió a ensayo a
aproximadamente la misma actividad específica que la proteína antes
del secado.
Los envases de ampollas fueron rellenados con 5
mg de la composición de polvo bajo las condiciones controladas y
fueron almacenados en bolsas secas a temperatura ambiente hasta que
se utilizan. El análisis de estabilidad de la \alpha1AT en el
aerosol de polvo seco a lo largo del tiempo de los experimentos
confirmaron que no existió pérdida detectable de la actividad medido
por el ensayo de inhibición de la tripsina.
La estabilidad física del polvo seco de
\alpha1AT se caracterizó por los siguientes parámetros: (1)
Diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD), determinado por un
dispositivo de impacto en cascada de California Instrument que
funciona a 12,5 lmp; (2) fracción respirable (masa que tiene un
tamaño de partícula aerodinámica de menos de 5 \mum); y (3)
capacidad de dispersión medida por recogida de filtros en la
boquilla de los dispositivos de aplicación por aerosol a 30 lpm
durante 2,5 segundos (ver Tabla I).
Tiempo | Capacidad Dispersión (STD) | MMAD | Fracc. Resp. % < 5 \mum |
Inicial | 63,6 | 1,3 | 90 |
(3,5) | |||
Pre-estudio | 72,6 | 1,3 | 90 |
(3 mos.) | (9,3) | ||
Post-estudio | 72,5 | 1,2 | 92 |
(6 mos.) | (6,3) |
Se utilizaron ovejas de razas mixtas (36 \pm 3
kg) para determinar los métodos de administración óptima para la
composición de \alpha1AT de polvo seco. Se estudió una oveja cada
vez. Los dos días antes a la exposición del aerosol, el conducto
linfático eferente de caudal, la arteria carótida y la vena yugular
de la oveja fueron canuladas bajo anestesia general (cánula de
conducto linfático: 0,30 x 0,50 tubo Tygon, Fisher Scientific Co.,
cánula de arteria y vena: tubo Extensión,
Baxter-Pharmaceal, Nº CAT K751L). En el día de la
exposición, la oveja que debía estudiarse fue anestesiada con 500 mg
de pentotal administrado de forma intravenosa (tipental sodio,
Abbott Labs, IL) y se intubó con un tubo endotraqueal ID de tamaño
10.
Se examinaron las tres técnicas de exposición
diferentes (Ver, Tabla II), dos técnicas de ventilación de presión
positiva y una técnica de respiración espontánea. En los modelos de
inhalación de presión positiva, se evaluaron los dos modos de
ventilación en dos ovejas separadas (oveja #1 y #3). La oveja #1 fue
ventilada 15 respiraciones/minuto a 400 ml/respiración con oxígeno
de calidad-respiración que contiene 1% de Halotano
(Halocarbón, HJ) utilizando un ventilador Harvard canalizado a
través de un dispositivo de inhalación de polvo seco. La oveja #3
fue inyectada con 60 mg i.v. de sucinilcolina, un relajante
muscular, y fue ventilada 10 respiraciones/minuto a 600
ml/respiración con oxígeno que contiene 1% de Halotano. En el modelo
de respiración espontáneo, la Oveja #2 fue inyectada con Ketamina
para proporcionar anestesia, 25 mg/kg i.v. (Ketaset, Fort Dodge Lab,
Inc. IA), y se permitió respirar el aire ambiente a través del
dispositivo de inhalación de polvo seco.
Se midió la distribución del tamaño aerodinámico
utilizando el dispositivo de impactos en cascada de California
Measurements. El diámetro aerodinámico medio de masa de aerosol y la
fracción respirable (fracción de masa que tiene menos de 5 \mum de
tamaño de partícula aerodinámico) fueron 1,3 \pm 0,1 \mum y 90%,
respectivamente. Esta formulación tenía una capacidad de dispersión
de 63 \pm 3% en el dispositivo utilizado.
La evaluación de las tres técnicas de exposición
implicaron la medición de (1) la porción del aerosol disponible para
la inhalación (% de aerosol disponible en las boquillas del
dispositivo de inhalación) y (2) niveles linfáticos y de plasma de
\alpha1AT.
La evaluación de la eficiente del dispositivo,
por ejemplo, la capacidad para suministrar el aerosol al tubo
endotraqueal se midió por ser 23 \pm 1%, 32 \pm 4% y 31 \pm
1%, para el modelo de inhalación de presión positiva sin el
relajante muscular ("PPI") (15 respiraciones/minuto, 400
ml/respiración), la presión positiva con relajante muscular
("PPIMR") (10 respiraciones/minuto, 600 ml/respiración) y el
modelo de respiración espontáneo (100-200
ml/respiración), respectivamente.
Antes de la exposición, se sometieron a ensayo la
linfa y la sangre para establecer los niveles de fondo de la
\alpha1AT. Cada animal fue expuesto a 100 mg de aerosol de polvo
seco de \alpha1AT envasado. Las muestras de linfa y sangre fueron
tomadas cada 30-60 minutos durante 6 horas y
después, a 24-26 y 48-50 horas,
post-dosificación. La oveja #2, el animal de
respiración espontánea fue expuesto de nuevo al aerosol \alpha1AT
a 50 horas después de la primera exposición y se lavó 5 horas
después.
Al final de cada estudio, la sangre fue drenada
mientras que los pulmones se mantuvieron ventilados para prevenirlos
de colapso, después, cada pulmón fue lavado completamente. Esto se
llevó a cabo exponiendo quirúrgicamente el cuello y el pecho, y
lavando un pulmón cada vez, sujetando el cierre del otro pulmón, e
inyectando lavados de solución de salina isotónica de 6 x 200 ml a
través de un tubo Tygon conectado a la jeringuilla de 50 ml. Los
lavados recuperados desde cada pulmón fueron agrupados juntos para
dar una muestra de lavado total. Todas las muestras, de linfa y de
sangre, fueron colocadas sobre hielo hasta que fueron centrifugadas
durante 3 minutos a 3000 rpm. Se mantuvieron congeladas a -70ºC,
hasta que fueron analizadas por ELISA.
La Tabla II muestra la eficiencia de los
dispositivos utilizados para el suministro de aerosol de la
\alpha1AT a la entrada del tubo endotraqueal (mostrado como %
Respirable) para los varios métodos de suministro. Se muestra
también el nivel de linfa máximo de \alpha1AT.
Oveja# | Modelo Inhalación | % Respirable | Nivel Linfa de Pico de \alpha1AT (nM) |
1 | Presión positiva: | 23 \pm 1 | 5,8 |
15 respirac./min.; | |||
400 ml/respir. | |||
2 | Respiración espont.: | 32 \pm 4 | 12,2 |
100-200 ml/respir. | |||
3 | Presión positiva: | 31 \pm 1 | 29,4 |
10 respir./min.; | |||
600 ml/respir. | |||
Animal paralizado |
El aerosol en polvo seco de \alpha1AT
administrado pulmonarmente a la oveja, como se describe
anteriormente, incrementó los niveles de \alpha1AT en la linfa
desde 0,3 nM (0,014 \mug/ml) hasta 5,8 nM (0,29 \mug/ml), 12,2
nM (0,61 \mug/ml) y 29,4 nM (1,47 \mug/mL) y niveles de
\alpha1AT de sangre incrementados desde 0,6 nM (0,03 \mug/ml)
hasta 1,9 nM (0,093 \mug/ml), 4,3 nM (0,217 \mug/ml) y 7,6 nM
(0,38 \mug/ml) a 48 horas post-exposición en la
Oveja #1, 2 y 3, respectivamente. Ver figura 1.
En la oveja #2, que fue expuesta inicialmente a
aerosol de \alpha1AT por el método de respiración espontánea,
descrito anteriormente, y de nuevo después de 50 horas por la
inhalación de presión positiva (600 ml/respiración, sin relajante),
el nivel linfático de la \alpha1AT después de la segunda
exposición se elevó de 0,61 \mug/ml dentro de 5 horas después de
la segunda exposición.
Los niveles de \alpha1AT en el fluido de
revestimiento epitelial ("ELF") fueron 0,4 \muM en la Oveja
#1 (lavado 50 horas post-exposición) y 1,3 \muM en
la oveja #3 (lavado 72 horas post-exposición). En la
oveja #2, que fue expuesta una segunda vez a 50 horas después de la
exposición inicial, los niveles de \alpha1AT en el ELF fueron 2,9
\muM (lavado 5 horas después de la segunda exposición). Estos
valores fueron calculados a partir de los lavados de lavado
suponiendo 20 ml de ELF.
La técnica PPIMR utilizada en la Oveja #3 ofreció
los niveles linfáticos más altos de \alpha1AT y fue seleccionada
para uso en los siguientes ejemplos.
Se administraron pulmonarmente las tres ovejas
con polvo seco \alpha1AT de acuerdo con el primer método PPIMR
descrito anteriormente. Los pulmones fueron lavados inmediatamente
siguiendo la administración de aerosol. La dosis medio depositada
fue calculada multiplicando la concentración de \alpha1AT en el
lavado por el volumen de lavado. La dosis media depositada fue
calculada a 7,2 \pm 3,1 mg. Esto se tradujo a una eficiencia de
deposición de aproximadamente 8% para este sistema de exposición de
oveja. Los datos para cada oveja se muestran en la Tabla III,
siguiente.
La adsorción pulmonar de la \alpha1T de polvo
seco administrado pulmonarmente fue sometida a ensayo utilizando la
técnica PPIMR descrita anteriormente. De nuevo, tres ovejas fueron
administradas con aerosol de polvo seco \alpha1AT en tres dosis
cada una, en el instante 0, a 24 horas y a 48 horas. Los niveles de
\alpha1AT, fueron medidos en la linfa, plasma y en el fluido de
revestimiento epitelial "fin de estudio" (ELF).
El polvo seco de \alpha1AT depositado en los
pulmones de la oveja incrementó los niveles de linfa de \alpha1AT
exógeno a un nivel máximo medio de 142 \pm 73 nM (7,4 \pm 3,8
\mug/ml). La figura 3 muestra los perfiles de linfa de cada oveja
individual, siendo el perfil medio mostrado en la figura
4(o). Las curvas de concentración/tiempo mostraron un perfil
de absorción prolongado (Figura 3 y 4). La cantidad total de la
\alpha1AT liberada por la linfa fue calculada multiplicando el
área bajo la curva (AUC) del perfil de concentración por la
velocidad de flujo media linfática (Ver Tabla IV).
Los niveles de \alpha1AT exógena en plasma
fueron incrementados también a un nivel medio de 36,2 nM (1,9 \pm
0,1 \mug/ml). Los niveles medios de plasma de \alpha1AT en el
tiempo se muestran en la Figura 4 (\cdot). La cantidad de
\alpha1AT absorbida desde los pulmones en la circulación es la
concentración de pico multiplicada por el volumen de distribución
del plasma (volumen de estado continuo de distribución de plasma de
oveja es 109 \pm 16 ml/kg de peso corporal medido por las
inyecciones IV de \alpha1AT radio-etiquetado,
Smith y col., J. Clin. Invest. 84:1145-1154 (1989).
Las cantidades de \alpha1AT encontradas en el plasma se muestran
también en la Tabla IV.
La adición de las contribuciones tanto de niveles
de plasma como de linfa ofrece la recuperación total de
\hbox{12,0 \pm 2,9}mg que es igual a 55 \pm 13% de la dosis depositada (Ver, Tabla 4).
El volumen del fluido de revestimiento epitelial
(ELF) fue medido por Peterson, y col., Am. Rev. Respir. Dis.
141:314-320 (1990) que es 11,4 ml en una oveja de 38
kg. Para medir los niveles de ELF de \alpha1AT, se utilizó la
oveja que tiene un peso medio de 29 kg. En una oveja de 29 kg, el
volumen de LEF se asumió por ser aproximadamente de 10 ml, o 5
ml/pulmón. Los niveles de \alpha1AT en ELF se determinaron como
las cantidades recuperadas por lavado desde cada pulmón, dividido
por 5 ml.
La Tabla 5 hace una lista del número de dosis de
aerosol, tiempo de lavado después de la última dosis y los niveles
de ELF calculados de \alpha1AT en cada pulmón. Los niveles
protectores de \alpha1AT en ELF (1,7 \muM) fueron alcanzados
fácilmente en todas las ovejas estudiadas en los experimentos de
absorción, incluso cuando se lavaron 3 días después de la dosis
final. Adicionalmente, las cantidades de \alpha1AT recuperaron en
el lavado de las tres ovejas utilizadas en el estudio de adsorción
(Oveja 4, 6 y 7) fueron medidas a 13,4 \pm 7,3 mg o
aproximadamente el 62% de la dosis depositada.
Aunque la eficiencia de deposición en estos
modelos es bastante baja (8%), esto parece ser atribuible a la
ineficiencia del dispositivo de aplicación por aerosol cuando se
conecta al ventilador. En particular, las pérdidas debido a los
conductos que conducen al tubo endotraqueal y al bajo volumen de
inhalación utilizando el ventilador explican una gran cantidad de
material perdido. Adicionalmente, la formación de mucosa alrededor
del tubo endotraqueal da lugar a una deposición incrementada dentro
de los conductos y el dispositivo como resultado de la traquea
estrechada y patrones de flujo de aire alterado.
Los experimentos descritos anteriormente ilustran
que \alpha1AT de polvo seco administrada como un aerosol es
absorbida desde la superficie alveolar en el pulmón. Una vez en el
intersticio, la \alpha1AT puede o bien ser absorbida directamente
en la sangre o puede difundirse en los linfáticos (Ver Figura
5).
En los experimentos anteriores, la mayoría de la
\alpha1AT inhalada atraviesa directamente a través del intersticio
en la sangre. El resto fue transportada en la circulación por la
filtración linfática. Staub y col., J. Surg. Res. 19:315 (1975). En
este modelo de oveja, la cantidad media de \alpha1AT liberada en
24 horas por la linfa siguiendo una administración de aerosol fue
aproximadamente 1/6 de la cantidad que fue introducida en el plasma
(Ver Tabla VI). En un modelo de oveja similar, Smith y col. (J.
Clin. Invest. 84:1145-1154 (1989)) calculó el
porcentaje de liberación de \alpha1AT fuera de los pulmones a 16,1
\pm 10,4% de la velocidad total de \alpha1AT transportada fuera
del pulmón. Esto está de acuerdo con los resultados inmediatos (Ver
Tabla VI). Los niveles de plasma y linfa mostraron un perfil similar
(Ver Figura 4). Por tanto, puede suponerse que para cada molécula de
\alpha1AT liberada por la linfa, son trasportadas 6 moléculas a
través de la barrera endotelial en la corriente sanguínea. Teniendo
en cuenta la no liberación de linfa, la concentración de \alpha1AT
en el fluido intersticial debería ser aproximadamente 7 veces la
medida en la linfa (Ver Figura 5).
# Oveja | Linfa (\mug) | Plasma (\mug) | Plasma/Linfa |
1 | 32,4 | 239 | 7,4 |
2 | 73,2 | 631 | 8,6 |
3 | 144,6 | 752 | 5,2 |
4 | 278 | 2200 | 7,9 |
6 | 757 | 3100 | 4,1 |
7 | 489 | 1300 | 2,7 |
Media | 6,0 \pm 2,4 |
Además del fluido intersticial alveolar, los
linfáticos contienen una cantidad significativa de filtrados
extraseptales procedentes de los vasos fuera de las paredes
alveolares. Esto se ilustró por Nicolaysen y col., Micarvasc. Res.
\hbox{9:29-37}(1975) que inyectó albúmina marcada con azul Evans y siguió la aparición del tinte en el intersticio del pulmón. El tinte apareció en los linfáticos en 10 minutos, mientras que la apariencia del tinte entro del intersticio empleó aproximadamente el doble de tiempo, indicando la presencia de filtración no alveolar. Se estimó por Gropper y col., Federation Proc. 43:1032 (1984) que un mínimo de 40% de la filtración de linfa de pulmón total fue de origen no alveolar. Por tanto, para representar la dilución no alveolar de la linfa, la concentración en el fluido intersticial es multiplicada por 1,7. La Tabla VII hace una lista de los niveles intersticiales calculados de \alpha1AT mientras se representa 40% contribución extraseptal y 83% de liberación de plasma.
# Oveja | Niveles Intersticiales de Pico Calculados |
4 | 1,3 |
6 | 1,5 |
7 | 3,2 |
Media | 2,0 \pm 1,0 |
Los resultados de los experimentos de dosis
depositada de \alpha1AT y los experimentos de absorción, descritos
anteriormente, indican que puede alcanzarse un nivel protector para
humanos de la \alpha1AT en el fluido intersticial (aproximadamente
6M o 324g/ml) en humanos que utilizan administración pulmonar de
polvo seco de \alpha1AT. En particular, la extrapolación de los
datos de oveja para humanos sugiere que con el fin de aumentar los
niveles intersticiales
de \alpha1AT en individuos deficientes hasta un nivel protector (es decir, aproximadamente 6M desde 3,4 M en individuos deficientes) a un humano de 70 kg necesitaría inhalar aproximadamente de 20 a 60 mg de \alpha1AT por día durante tres días. Después de la terapia de tres días, la patente sería capaz de inhalar de 10 a 20 mg por día para sustituir la \alpha1AT transportada fuera de los pulmones y mantener los niveles de protección. Esto se reduce substancialmente a partir de las dosis proyectadas para formas de aerosol líquido de 200 mg por día (ver, Hubbar y Crystal,
de \alpha1AT en individuos deficientes hasta un nivel protector (es decir, aproximadamente 6M desde 3,4 M en individuos deficientes) a un humano de 70 kg necesitaría inhalar aproximadamente de 20 a 60 mg de \alpha1AT por día durante tres días. Después de la terapia de tres días, la patente sería capaz de inhalar de 10 a 20 mg por día para sustituir la \alpha1AT transportada fuera de los pulmones y mantener los niveles de protección. Esto se reduce substancialmente a partir de las dosis proyectadas para formas de aerosol líquido de 200 mg por día (ver, Hubbar y Crystal,
\hbox{Lung Suppl:565-578}(1990). Estas dosis estimadas son aproximadas, basadas en los datos de media. Las dosis adecuadas variarían probablemente de individuo a individuo dependiendo de la naturaleza de la deficiencia de \alpha1AT, es decir, adquirida o genética, así como del nivel de base del individuo.
Claims (37)
1. Un método para la preparación de una
composición de \alpha1-antitripsina para la
administración pulmonar a un paciente, que comprende:
alojar \alpha1-antitripsina
como una composición de polvo seca y substancialmente amorfa en un
recipiente de dosis unitario.
2. El método como se indica en la reivindicación
1, que comprende adicionalmente:
dispersar una cantidad de composición de polvo de
\alpha1-antitripsina en una corriente de gas para
formar un
\hbox{aerosol, y}
capturar el aerosol en una cámara para la
posterior inhalación de la composición de polvo por el paciente.
3. El método como se indica en la reivindicación
1 o reivindicación 2, donde dicha composición tiene una
concentración de \alpha1-antitripsina mayor de
aproximadamente 30% en peso.
4. El método como se indica en la reivindicación
3, donde dicha composición tiene una concentración de
\alpha1-antitripsina mayor de aproximadamente 50% en peso.
\alpha1-antitripsina mayor de aproximadamente 50% en peso.
5. El método como se indica en la reivindicación
3 o reivindicación 4, donde dicha composición tiene una
concentración de \alpha1-antitripsina mayor de
aproximadamente 90% en peso.
6. El método como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 3, 4 ó 5, donde dicha composición tiene una
concentración de \alpha1-antitripsina mayor de
aproximadamente el 95% en peso.
7. El método como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, donde dicha composición tiene una
concentración de \alpha1-antitripsina mayor de
aproximadamente 99% en peso.
8. El método como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, donde dicha etapa de aplicación por
aerosoles es efectiva para producir una composición de polvo
aplicado por aerosol.
9. El método como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, donde dicha corriente de gas comprende una
corriente de aire.
10. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde dicha composición de polvo seco
de
\alpha1-antitripsina está en forma de agregados de partículas finas, donde dichas partículas finas tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 \mum y dichos agregados tienen un tamaño medio de aproximadamente
\alpha1-antitripsina está en forma de agregados de partículas finas, donde dichas partículas finas tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 \mum y dichos agregados tienen un tamaño medio de aproximadamente
\hbox{50 \mu m}a aproximadamente 600 \mum, y donde dichos agregados tienen un índice de friabilidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 60.
11. El método de la reivindicación 10, donde
dichos agregados son de configuración esférica.
12. El método de la reivindicación 10 o la
reivindicación 11, donde dichos agregados están formados con un
líquido de adhesión disolvente no acuoso.
13. El método de la reivindicación 12, donde
dicho líquido de adhesión disolvente no acuoso comprende un líquido
de fluorocarbono.
14. El método de la reivindicación 13, donde
dicho líquido de fluorocarbono es o bien bromuro de perfluorodecalin
o bromuro de perfluorooctilo.
15. El método como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 14, donde dicha composición de polvo de la
\alpha1-antitripsina comprende desde
aproximadamente 70% hasta aproximadamente 90% en peso de la
\alpha1-antitripsina.
16. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde dicha composición tiene como la
mayoría de la masa de la composición partículas de un diámetro
aerodinámico de menos de 5 micras.
17. El método de la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, donde la composición aplicada por aerosol formada
en dicha etapa de aplicación por aerosoles tiene una capacidad de
dispersión de 63 \pm 3%.
18. El método de la reivindicación 1, donde dicha
composición está preparada por secado por pulverización de una
solución acuosa que comprende \alpha1-antitripsina
para proporcionar una composición de polvo de
\alpha1-antitripsina seca y substancialmente
amorfa que comprende más de aproximadamente el 30% en peso de la
\alpha1-antitripsina.
19. El método de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el recipiente de la dosis
unitaria es un envase de ampollas.
20. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde el recipiente de la dosis unitaria es
un cartucho.
21. Una composición de polvo seco y
substancialmente amorfo de \alpha1-antitripsina en
una forma para administración pulmonar, donde dicha composición está
alojada en un recipiente de dosis unitaria.
22. La composición de la reivindicación 21, que
comprende más de aproximadamente el 30% en peso de la
\alpha1-antitripsina.
\alpha1-antitripsina.
23. La composición de las reivindicaciones 21 ó
22, que comprende más de aproximadamente el 50% en peso de la
\alpha1-antitripsina.
24. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 23, que comprende más de aproximadamente 90%
en peso de la \alpha1-antitripsina.
25. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24, que comprende más de aproximadamente el
95% en peso de la \alpha1-antitripsina.
26. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, que comprende más de aproximadamente el
99% en peso de la \alpha1-antitripsina.
27. La composición de la reivindicación 21, que
comprende agregados de partículas finas, donde: (i) dichas
partículas finas tienen un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 5 \mum, (ii) dichos
agregados tienen un tamaño medio de aproximadamente 50 \mum a
aproximadamente 600 \mum, y (iii) dichos agregados tienen un
índice de friabilidad de aproximadamente 10 a aproximadamente
60.
28. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 26, que comprende partículas donde la mayoría
de la masa de las partículas en la composición tienen un diámetro
aerodinámico de menos de 5 micras.
29. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 26, que tiene una capacidad de dispersión de
\hbox{63 \pm 3%.}
30. La composición de la reivindicación 21
alojada en un recipiente de dosis unitaria donde se ha secado por
pulverización dicha composición de polvo seco y substancialmente
amorfo de \alpha1-antitripsina.
31. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 30, donde el recipiente de dosis unitaria es
un envase de ampollas.
32. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 21 a 30, donde el recipiente de la dosis unitaria
es un cartucho.
33. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 27, que comprende partículas que tienen un
diámetro en el intervalo de 1 \mum a 5 \mum.
34. Uso de una composición como se indica en
cualquiera de las reivindicaciones 21 a 33, en la fabricación de un
medicamento que comprende dicha composición alojada en un recipiente
de dosis unitaria para el tratamiento de enfisema.
35. Un aparato para la administración de la
\alpha1-antitripsina para un paciente,
comprendiendo el aparato:
una carcasa que tiene una cámara dispuesta
dentro, conteniendo dicha cámara una cantidad de una composición de
polvo seco y substancialmente amorfo de
\alpha1-antitripsina adecuada para la
administración pulmonar y alojada en un recipiente de dosis
unitaria;
una fuente de presión de gas conectada de forma
fluida a dicha cámara, para suministrar una corriente de gas a dicha
cámara para aplicar por aerosoles dicha composición de polvo seco;
y
medios para el suministro de dicha composición de
polvo aplicado por aerosol para la inhalación por dicho paciente,
estando conectados de forma fluida dichos medios para el suministro
a dicha cámara.
36. El aparato de la reivindicación 35, donde, el
recipiente de dosis unitaria es un envase de ampollas.
37. El aparato de la reivindicación 35, donde el
recipiente de dosis unitaria es un cartucho.
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