ES2211874T3 - Uso de antagonistas de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades viricas. - Google Patents
Uso de antagonistas de bradiquinina para el tratamiento de enfermedades viricas.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A ANTAGONISTAS BRADIQUININA ASI COMO SUS SALES TOLERABLES FISIOLOGICAMENTE QUE SON APROPIADAS PARA EL TRATAMIENTO O PARA LA PROFILAXIS DE ENFERMEDADES VIRICAS.
Description
Uso de antagonistas de bradiquinina para el
tratamiento de enfermedades víricas.
La invención se refiere a la utilización de
antagonistas de bradiquinina, en combinación con al menos otro
agente antivírico, para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades causadas por los virus herpes o virus
varicela zoster.
La bradiquinina y péptidos relacionados son
sustancias vasoactivas propias del cuerpo que producen inflamaciones
y dolores fuertes. Es conocida (documento EP 0370453) la utilización
de antagonistas de la bradiquinina como agentes para combatir los
estados mediados, desencadenados o sustentados por bradiquinina.
Sorprendentemente, se descubrió ahora que los
antagonistas de bradiquinina de la formula I, en combinación con al
menos otro agente antivírico, son agentes apropiados para el
tratamiento de enfermedades causadas por los virus herpes o varicela
zoster, en donde la fórmula I reza como sigue
(I),Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I
en la que
significan:
Z a_{1}) hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoílo(C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalcanoílo(C_{4}-C_{9}) o
alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilo,
en los que en cada caso 1, 2 ó 3 átomos de
hidrógeno están sustituidos eventualmente con 1, 2 ó 3 radicales,
iguales o distintos, de la serie
carboxi, NHR(1),
[alquil-(C_{1}-C_{4})]NR(1) o
[aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})]NR(1),
en donde R(1) representa hidrógeno o un
grupo protector de uretano,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
di-[aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})]-amino,
carbamoílo, ftalimido, 1,8-naftalimido, sulfamoílo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
arilo(C_{6}-C_{14}) y
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5}),
o en los que en cada caso 1 átomo de hidrógeno
está reemplazado eventualmente por un radical de la
serie
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfinilo,
arilo(C_{6}-C_{14}),
ariloxi(C_{6}-C_{14}),
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) y
heteroariloxi(C_{3}-C_{13}),
y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados
por 1 ó 2 radicales, iguales o distintos, de la
serie
carboxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
carbamoílo, sulfamoílo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
arilo(C_{6}-C_{14}) y
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5});
a_{2})
arilo(C_{6}-C_{14}),
aroílo(C_{7}-C_{15}),
aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilo,
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) o
heteroaroílo(C_{3}-C_{13});
a_{3}) carbamoílo, que eventualmente puede
estar sustituido en el nitrógeno con
alquilo(C_{1}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}) o
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5});
en donde en los radicales definidos en a_{1}),
a_{2}) y a_{3}), los grupos arilo, heteroarilo, aroílo,
arilsulfonilo y grupos heteroaroílo están sustituidos eventualmente
con 1, 2, 3 o 4 radicales de la
serie
carboxi, amino, nitro,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aroílo(C_{7}-C_{15}), halógeno, ciano,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
carbamoílo, sulfamoílo y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
P un enlace directo o un radical de fórmula
II,
(II)-NR(2)-(U)-CO-
en donde
significan
R(2) hidrógeno, metilo o un grupo
protector de uretano,
U
cicloalquilideno(C_{3}-C_{8}),
arilideno(C_{6}-C_{14}),
heteroarilideno(C_{3}-C_{13}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilideno
(C_{1}-C_{6}) que,
eventualmente, pueden estar sustituidos, o
[CHR(3)]_{n},
en el que n es 1-8,
preferentemente 1-6,
R(3), independientemente unos de otros,
significan hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}), heteroarilo
(C_{3}-C_{13}) que, a excepción del hidrógeno,
pueden estar en cada caso eventualmente monosustituidos con
amino, amino sustituido, amidino, amidino
sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino
sustituido, ureido, ureido sustituido, mercapto, metilmercapto,
fenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,
ftalimido, 1,8-naftalimido,
4-imidazolilo, 3-indolilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
ciclohexilo,
en donde el amino sustituido representa
preferiblemente
-N(A')-Z, amidino
sustituido representa preferiblemente
-(NH=)C-NH-Z, guanidino sustituido
representa preferiblemente
-N(A')-C[=N(A')]-NH-Z
y ureido sustituido representa preferiblemente
-CO-N(A')-Z, en los que A',
independientemente unos de otros, significa hidrógeno o Z, en donde
Z se define como en a_{1}) o a_{2});
o
en donde R(2) y R(3), junto con los
átomos que los portan, forman un sistema anular mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
A se define como P;
B un aminoácido de carácter básico de
configuración L o D, que puede estar sustituido en la cadena
lateral;
C un compuesto de fórmula IIIa o IIIb
G'-G'-Gly
\hskip2cmG'-NH-(CH_{2})_{p}-CO
(IIIa)
\hskip3,9cm(IIIb)
en
donde
p es 2 a 8, y
G', independientemente unos de otros, es un
radical de fórmula IV
(IV)-NR(4)-CHR(5)-CO-
en
donde
R(4) y R(5), junto con los átomos
que los portan, forman un sistema anular heterocíclico mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
E el radical de un aminoácido alifático o
alifático-alicíclico, de carácter neutro, ácido o
básico;
F, independientemente unos de otros, el radical
de un aminoácido alifático o aromático, de carácter neutro, ácido o
básico, que puede estar sustituido en la cadena lateral, o un enlace
directo;
(D)Q D-Tic,
D-Phe, D-Dic, D-Thi
o D-Nal, que pueden estar sustituidos eventualmente
con halógeno, metilo o metoxi, o un radical de la siguiente fórmula
(V)
en
donde
X representa oxígeno, azufre o un enlace
directo;
R hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
en donde el aliciclo puede estar sustituido eventualmente con
halógeno, metilo o metoxi;
G está definido como antes G', o un enlace
directo;
F' está definido como F, o un radical
-NH-(CH_{2})_{q}-, con q = 2 a 8, o, en el caso de que G
no signifique un enlace directo, un enlace directo;
I -OH, -NH_{2} o NHC_{2}H_{5};
K el radical
-NH-(CH_{2})_{x}-CO- con x =
1-4 o un enlace directo, y
M se define como F,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
Se describen antagonistas adecuados de
bradiquinina, por ejemplo, en las publicaciones de patente EP 370
453, EP 472 220, WO 92/18155, WO 92/18156 y WO 92/17201 [Cortech;
antagonistas de la bradiquinina de fórmula
X(BKA)_{n}, en donde X es un eslabón, BKA es la
cadena peptídica de un antagonista de bradiquinina y n es un número
entero mayor que 1; antagonistas de bradiquinina de fórmula
X(BKA); y antagonistas de bradiquinina de fórmula (Y)(X)(BKA)
con Y igual a un ligando, el cual es un antagonista o un agonista de
un receptor no bradiquinina].
Son especialmente apropiados péptidos de fórmula
I, en la que significan:
Z hidrógeno o está definido como en a_{1}),
a_{2}) o a_{3}),
P un enlace o un radical de fórmula II
(II)-NR(2)-(U)-CO-
con U igual a CHR(3)
y
R(3) está definido como antes,
R(2) es igual a hidrógeno o CH_{3},
A un enlace.
En particular se prefieren los compuestos de
fórmula I, en los que significan:
Z hidrógeno o está definido como en a_{1}),
a_{2}) o a_{3}),
P un enlace o un radical de fórmula II
(II)-NR(2)-(U)-CO-
con U igual a CHR(3)
y
con R(3), independientemente unos de
otros, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) que, a
excepción del hidrógeno, están monosustituidos en cada caso
eventualmente con
amino, amino sustituido, hidroxi,
carboxi,carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido,ureido,
mercapto, metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,
ftalimido, 4-imidazolilo,
3-indolilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo o ciclohexilo,
en donde amino sustituido representa
preferiblemente
-N(A')-Z y guanidino
sustituido representa preferiblemente
-N(A')-C[=N(A')]-NH-Z,
en los que A', independientemente unos de otros, significa hidrógeno
o Z, en donde Z está definido como en a_{1}) o a_{2});
o
en donde R(2) y R(3), junto con los
átomos que los portan, forman un sistema anular mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
R(2) igual a hidrógeno o CH_{3},
A un enlace,
D(Q) D-Tic.
Es especialmente adecuado
N-acetato de
(R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolil-(2S,4R)-hidroxiprolilglicil-(S)-[3-(2-tienil)alanil]-(S)-seril-(R)-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil)carbonil]-(2S,3aS,7aS)-[(hexahidro-2-indolinil)carbonil]
-(S)-arginina, que lleva el nombre INN de acetato de icatibant y también se denomina HOE 140.
-(S)-arginina, que lleva el nombre INN de acetato de icatibant y también se denomina HOE 140.
Se pueden utilizar según la invención otros
agentes antivíricos diferentes tales como, p.ej., aciclovir,
Val-aciclovir, penciclovir,
BVA-uracilo, vidarabina,
yodo-desoxiuridina, broravir, zidovudina (AZT),
didanosina (DDI), didesoxicitidina (DDC), y lamivudina
(3-TC), especialmente aciclovir. Los compuestos
mencionados se pueden comprar o se pueden preparar según
procedimientos universalmente conocidos (véase
Merck-Index, 11^{a} edición, Rahway, N.J. 1989,
Drugs 45 (4), 488 y sig., 45 (5), 637 y sig., 1993).
Un preparado de combinación especialmente
preferente para la utilización según la reivindicación 1 contiene
HOE 140 y aciclovir.
Preparados de combinación antes mencionados se
pueden utilizar según la invención para la preparación de un
medicamento para combatir virus herpes (p.ej. HSV-1,
HSV-2, HSV-3, VSV) y en caso de
recurrencia de los virus varicela zoster (VSV).
Los antagonistas de bradiquinina mencionados, en
combinación con al menos otro agente antivírico sirven,
administrados de forma apropiada, como medicamentos para el
tratamiento de enfermedades víricas según la reivindicación 1.
Preparados farmacéuticos apropiados contienen una
cantidad eficaz del antagonista de bradiquinina -individual-
mente o en combinación- junto con una sustancia de soporte inorgánica u orgánica de uso farmacéutico y, eventualmente, junto con uno o varios agentes antivíricos adicionales.
mente o en combinación- junto con una sustancia de soporte inorgánica u orgánica de uso farmacéutico y, eventualmente, junto con uno o varios agentes antivíricos adicionales.
La aplicación puede efectuarse por vía enteral,
parenteral -como p.ej. subcutánea, i.m. o i.v.- sublingual,
epicutánea, nasal, rectal, intravaginal, intrabucal o por
inhalación. La dosificación del principio activo depende de la
especie del animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad
y del modo de aplicación.
Los preparados farmacéuticos de la presente
invención se producen según procedimientos de disolución,
mezcladura, granulación o grageado, en sí conocido.
Para la forma de aplicación por vía oral o para
la aplicación en las mucosas, los compuestos activos mezclados con
los aditivos usuales para ello, tales como sustancias de soporte,
estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante
los métodos usuales a formas apropiadas de administración tales como
tabletas, grageas, cápsulas enchufables, suspensiones acuosas,
alcohólicas u oleosas o soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas.
Como soportes inertes se pueden emplear, p.ej., goma arábiga,
magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa,
glucosa, estearilfumarato de magnesio o almidón, especialmente
almidón de maíz. En este caso, el preparado puede producirse tanto
en forma de granulado seco, como en la de granulado húmedo. Como
sustancias de soporte o disolventes oleosos se pueden considerar,
por ejemplo, aceites vegetales o animales tales como aceite de
girasol y aceite de hígado de bacalao.
Un preparado para la aplicación por vía tópica
puede presentarse en forma de solución, loción, emulsión acuosa u
oleosa o jalea, pomada o pomada grasa o, cuando sea posible, en
forma de aerosol, en donde la adherencia se puede mejorar,
eventualmente, por adición de un polímero.
Para la forma de aplicación intranasal los
compuestos se mezclan con los aditivos usuales para ello, tales como
estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan mediante
los métodos usuales a formas apropiadas de administración, tales
como suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas o soluciones
acuosas, alcohólicas u oleosas. A los preparados intranasales
acuosos se les pueden añadir compuestos formadores de quelatos,
ácido
etilendiamina-N,N,N',N'-tetraacético,
ácido cítrico, ácido tartárico o sus sales. La aplicación de las
soluciones nasales se puede llevar a cabo mediante atomizadores
dosificadores o en forma de gotas nasales con una proporción
acrecentadora de la viscosidad, o bien geles nasales o cremas
nasales.
Para la aplicación por inhalación se pueden
emplear nebulizadores o envases con gas a presión que emplean gases
de soporte inertes.
Para la aplicación por vía intravenosa,
subcutánea, epicutánea o intradérmica, los compuestos activos o sus
sales fisiológicamente toleradas se llevan a solución, suspensión o
emulsión, si se desea con los coadyuvantes farmacéuticamente
usuales, por ejemplo, para la isotonización o para el ajuste del
pH, así como solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes.
Debido a los cortos tiempos de semivida de
algunas de las sustancias medicamentosas descritas en los fluidos
corporales, es oportuno utilizar preparados inyectables de
liberación retardada. Como formas medicamentosas se pueden emplear,
p.ej., suspensiones cristalinas oleosas, microcápsulas, varillas o
implantes, pudiendo estos últimos estar constituidos por polímeros
tolerables por los tejidos, en particular polímeros biodegradables,
tales como p.ej. a base de copolímeros de poliácido
láctico-poliácido glicólico o albúmina humana.
La administración tópica posee una importancia
especial para los preparados de combinación a emplear según la
invención.
La dosis eficaz es de al menos 0,001 mg/kg/día,
preferentemente de al menos 0,01 mg/kg/día, en especial de al menos
0,1 mg/kg/día, hasta un máximo de 3 mg/kg/día, preferentemente hasta
un máximo de 1 mg/día/kg de peso corporal, referido a un adulto de
75 kg de peso. El otro agente antivírico se emplea, eventualmente,
de preferencia en su intervalo de dosificación conocido.
La relación cuantitativa del antagonista de
bradiquinina frente a otro agente antivírico puede abarcar un amplio
intervalo. Es preferente una relación de 1:100 a 100:1.
Mediante el ejemplo de realización siguiente, así
como mediante el contenido de las reivindicaciones, se ha de
explicar con más detalle la presente invención.
Ejemplo
comparativo
Para la comprobación de la eficacia antivírica se
escarificaron ratones inmunocompetentes sin pelo (sp/sp) con ayuda
de una punta de fibra de vidrio en un lateral del cuerpo y fueron
infectados por frotación con una suspensión vírica
(HSV-1, aislado clínico de corneae) de
dilución 1/100. Los animales infectados se distribuyeron en los
diferentes grupos de ensayo y se mantuvieron individualmente en
jaulas de macrolón. Para el tratamiento tópico, se introdujo el
preparado en las concentraciones abajo indicadas en una preparación
en forma de crema (emulsión de aceite en agua) neutra. El
tratamiento se realizó frotando la zona infectada con aprox. 50 mg
de crema, 2 veces al día del día 4 al 14, después de la infección.
En el tratamiento sistémico, el preparado se disolvió en NaCl al
0,9% y se administró por vía subcutánea 2 veces al día del día 4 al
14, después de la infección. Como criterios de valoración se
recurrió a la gravedad de las lesiones en la piel debidas al virus,
así como al número de supervivientes y al tiempo medio de
supervivencia de los animales muertos.
Los resultados se resumen en la siguiente
Tabla:
Ensayo del efecto de HOE 140 sobre lesiones en la
piel provocadas por HSV-1 en ratones sin piel
(12/93). Tratamiento 2 veces al día durante 10 días, empezando 4
días después de la infección cutánea en la piel dorsal
escarificada.
\newpage
| Dosis | Supervivientes/ tamaño | Tiempo de supervivencia | Animales con formación de |
| del grupo | medio (días) | vesículas | |
| 1% tópica | 3/5 | 9,0 \pm 1,4 | 1 |
| 5% tópica | 2/5 | 9,0 \pm 2,0 | 2 |
| 1 mg/kg s.c. | 3/5 | 8,0 \pm 0 | 1 |
| 5 mg/kg s.c. | 2/5 | 8,0 \pm 0 | 0 |
| Control | 1/6 | 9,3 \pm 1,5 | 5 |
La formación de lesiones en la piel graves
(formación de vesículas) en los animales tratados era
significativamente menor (p<0,001, test Chi^{2}) que en los
controles no tratados, mientras que la tasa de supervivencia se vio
menos afectada (de forma no significativa, test Chi^{2}).
Los presentes ensayos demuestran que tanto el
tratamiento parenteral (s.c.) como también el tópico con HOE 140
provocan una reducción clara de los síntomas de una infección
cutánea por herpes.
HOE 140 se dispensó 2 veces al día, bien de forma
tópica, en crema al 2% con base neutra, o bien de forma subcutánea
con 2 mg/kg por dosis, aciclovir se administró como solución al
0,05% en el agua de beber. Con la finalidad de demostrar la
superioridad de la terapia de combinación, la virulencia de la
infección y la dosificación de las sustancias se eligieron de forma
que la terapia con las sustancias individuales quedase por debajo
del óptimo.
\newpage
Ensayo 22/94: aciclovir dispensado los días
0-7
\hskip1,5cmHOE 140 dispensado los días 3-8
La tasa de mortalidad, así como la formación de
lesiones graves en la piel (formación de vesículas) se redujeron en
la terapia de combinación.
Ensayo 24/94: aciclovir dispensado los días
3-7
\hskip1,5cmHOE 140 dispensado los días 3-7 ó 0-7
En un 2º ensayo de combinación se confirmó que la
combinación de HOE 140 y aciclovir es superior a una terapia con HOE
140 o con aciclovir en las mismas condiciones del ensayo. Mientras
que no se produjeron diferencias significativas en la tasa de
supervivencia en este ensayo, la duración de la supervivencia de los
animales en la terapia de combinación aumentó significativamente
frente a las otras formas de terapia, así como frente al control sin
tratar.
Claims (4)
1. Uso de un antagonista de bradiquinina de
fórmula I, en combinación con al menos otro agente antivírico, para
la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
de enfermedades provocadas por virus herpes o varicela zoster, en
donde la fórmula I reza como sigue
(I),Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I
en la que
significan:
Z a_{1})hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoílo(C_{1}-C_{8}),
alcoxi(C_{1}-C_{8})-carbonilo,
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
cicloalcanoílo(C_{4}-C_{9}) o
alquil(C_{1}-C_{8})-sulfonilo,
en los que en cada caso 1, 2 ó 3 átomos de
hidrógeno están sustituidos eventualmente con 1, 2 ó 3 radicales,
iguales o distintos, de la serie
carboxi, NHR(1),
[alquil-(C_{1}-C_{4})]NR(1) o
[aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})]NR(1),
en donde R(1) representa hidrógeno o un
grupo protector de uretano,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})-amino,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
di-[aril(C_{6}-C_{10})-alquil(C_{1}-C_{4})]-amino,
carbamoílo, ftalimido, 1,8-naftalimido, sulfamoílo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
arilo(C_{6}-C_{14}) y
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5}),
o en los que en cada caso 1 átomo de hidrógeno
está reemplazado eventualmente por un radical de la
serie
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-sulfinilo,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
aril(C_{6}-C_{14})-alquil(C_{1}-C_{4})-sulfinilo,
arilo(C_{6}-C_{14}),
ariloxi(C_{6}-C_{14}),
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) y
heteroariloxi(C_{3}-C_{13})
y 1 ó 2 átomos de hidrógeno están reemplazados
por 1 ó 2 radicales, iguales o distintos, de la
serie
carboxi, amino,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
carbamoílo, sulfamoílo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
arilo(C_{6}-C_{14}) y
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5});
a_{2})
arilo(C_{6}-C_{14}),
aroílo(C_{7}-C_{15}),
aril(C_{6}-C_{14})-sulfonilo,
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) o
heteroaroílo(C_{3}-C_{13});
a_{3}) carbamoílo, que eventualmente puede
estar sustituido en el nitrógeno con
alquilo(C_{1}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}) o
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{5});
en donde en los radicales definidos en a_{1}),
a_{2}) y a_{3}), los grupos arilo, heteroarilo, aroílo,
arilsulfonilo y grupos heteroaroílo están sustituidos eventualmente
con 1, 2, 3 o 4 radicales de la
serie
carboxi, amino, nitro,
alquil(C_{1}-C_{8})-amino,
hidroxi, alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aroílo(C_{7}-C_{15}), halógeno, ciano,
dialquil(C_{1}-C_{8})-amino,
carbamoílo, sulfamoílo y
alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo;
P un enlace directo o un radical de fórmula
II,
(II)-NR(2)-(U)-CO-
en donde
significan
R(2) hidrógeno, metilo o un grupo
protector de uretano,
U
cicloalquilideno(C_{3}-C_{8}),
arilideno(C_{6}-C_{14}),
heteroarilideno(C_{3}-C_{13}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilideno
(C_{1}-C_{6}) que,
eventualmente, pueden estar sustituidos, o
[CHR(3)]_{n},
en el que n es 1-8,
preferentemente 1-6,
R(3), independientemente unos de otros,
significan hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}), heteroarilo
(C_{3}-C_{13}) que a excepción del hidrógeno,
pueden estar en cada caso eventualmente monosustituidos con
amino, amino sustituido, amidino, amidino
sustituido, hidroxi, carboxi, carbamoílo, guanidino, guanidino
sustituido, ureido, ureido sustituido, mercapto, metilmercapto,
fenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,
ftalimido, 1,8-naftalimido,
4-imidazolilo, 3-indolilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
ciclohexilo,
en donde el amino sustituido representa
preferiblemente
-N(A')-Z, amidino
sustituido representa preferiblemente
-(NH=)C-NH-Z, guanidino sustituido
representa preferiblemente
-N(A')-C[=N(A')]-NH-Z
y ureido sustituido representa preferiblemente
-CO-N(A')-Z, en los que A',
independientemente unos de otros, significa hidrógeno o Z, en donde
Z se define como en a_{1}) o a_{2});
o
en donde R(2) y R(3), junto con los
átomos que los portan, forman un sistema anular mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
A se define como P;
B un aminoácido de carácter básico de
configuración L o D, que puede estar sustituido en la cadena
lateral;
C un compuesto de fórmula IIIa o IIIb
G'-G'-Gly
\hskip2cmG'-NH-(CH_{2})_{p}-CO
(IIIa)
\hskip3,9cm(IIIb)
en
donde
p es 2 a 8, y
G', independientemente unos de otros, es un
radical de fórmula IV
(IV)-NR(4)-CHR(5)-CO-
en
donde
R(4) y R(5), junto con los átomos
que los portan, forman un sistema anular heterocíclico mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
E el radical de un aminoácido alifático o
alifático-alicíclico, de carácter neutro, ácido o
básico,
F, independientemente unos de otros, el radical
de un aminoácido alifático o aromático, de carácter neutro, ácido o
básico, que puede estar sustituido en la cadena lateral, o un enlace
directo;
(D)Q D-Tic,
D-Phe, D-Dic, D-Thi
o D-Nal, que pueden estar sustituidos eventualmente
con halógeno, metilo o metoxi, o un radical de la siguiente fórmula
(V)
en
donde
X representa oxígeno, azufre o un enlace
directo;
R hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4}),
en donde el aliciclo puede estar sustituido eventualmente con
halógeno, metilo o metoxi;
G está definido como antes G', o un enlace
directo;
F' está definido como F, o un radical
-NH-(CH_{2})_{q}-, con q = 2 a 8, o, en el caso de que G
no signifique un enlace directo, un enlace directo;
I -OH, -NH_{2} o NHC_{2}H_{5};
K el radical
-NH-(CH_{2})_{x}-CO- con x =
1-4 o un enlace directo, y
M se define como F,
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Uso según la reivindicación 1 de un
antagonista de bradiquinina de fórmula I, en la que significan:
Z hidrógeno o está definido como en a_{1}),
a_{2}) o a_{3}),
P un enlace o un radical de fórmula II
(II)-NR(2)-(U)-CO-
con U igual a CHR(3)
y
R(3) está definido como antes,
R(2) es igual a hidrógeno o CH_{3},
A un enlace.
3. Uso según la reivindicación 1 de un
antagonista de bradiquinina de fórmula I, en que significan:
Z hidrógeno o está definido como en a_{1}),
a_{2}) o a_{3}),
P un enlace o un radical de fórmula II
(II)-NR(2)-(U)-CO-
con U igual a CHR(3)
y
con R(3), independientemente unos de
otros, hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
heteroarilo(C_{3}-C_{13}) que, a
excepción del hidrógeno, están monosustituidos en cada caso
eventualmente con
amino, amino sustituido, hidroxi, carboxi,
carbamoílo, guanidino, guanidino sustituido, ureido, mercapto,
metilmercapto, fenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,
ftalimido, 4-imidazolilo,
3-indolilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo o ciclohexilo,
en donde amino sustituido representa
preferiblemente
-N(A')-Z y guanidino
sustituido representa preferiblemente
-N(A')-C[=N(A')]-NH-Z,
en los que A', independientemente unos de otros, significa hidrógeno
o Z, en donde Z está definido como en a_{1}) o a_{2});
o
en donde R(2) y R(3), junto con los
átomos que los portan, forman un sistema anular mono-, bi- o
tri-cíclico con 2 a 15 átomos de C;
R(2) igual a hidrógeno o CH_{3},
A un enlace,
D(Q) D-Tic.
4. Uso de un antagonista de bradiquinina para la
preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
enfermedades víricas según la reivindicación 1, caracterizado
porque el antagonista de bradiquinina es N-acetato
de
(R)-arginil-(S)-arginil-(S)-prolil-(2S,4R)-hidroxiprolilglicil-(S)-[3-(2-tienil)alanil]-(S)-seril-(R)-[(1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolil)carbonil]-(2S,3aS,7aS)-[(hexahidro-2-indolinil)carbonil]-(S)-arginina.
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