ES2330418T3 - Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posicion 2 con alcoxifenilo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. - Google Patents

Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posicion 2 con alcoxifenilo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Download PDF

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Abstract

Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posición 2 con fenilo de fórmula ** ver fórmula*^* y sus sales, hidratos y/o solvatos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.

Description

Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posición 2 con alcoxifenilo para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca.
La presente invención se refiere al uso de imidazotriazinonas sustituidas en posición 2 con alcoxifenilo según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
En la publicación para información de solicitud DE 28 11 780 se describen imidazotrizinonas como broncodilatadores con actividad espasmolítica y actividad inhibitoria frente a las fosfodiesterasas que metabolizan el adenosinamonofosfato cíclico (cAMP-PDE, nomenclatura según Beavo: PDE-III y PDE-IV). No se describe un efecto inhibitorio frente a las fosfodiesterasas que metabolizan el guanosinamonofosfato cíclico (cGMP-PDE, nomenclatura según Beavo y Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990) PDE-I, PDE-II y PDE-V). No se reivindica compuesto alguno que contenga un grupo sulfonamida en el resto arilo en la posición 2. Además se describen imidazotriazinonas en los documentos FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 y EP 000 9384, que no poseen resto arilo sustituido en la posición 2, e igualmente se describen como broncodilatadores con efecto de inhibición de la
cAMP-PDE.
En el documento WO 94/28902 se describen pirazolopirimidinonas que son adecuadas para el tratamiento de la impotencia o de la insuficiencia cardiaca.
En los documentos WO 99/24433 y WO 99/67244 se describen imidazotriazinonas que son adecuadas para el tratamiento de la impotencia.
En el documento DE 2811780 se da a conocer el uso de imidazotriazionas sustituidas en la posición 2 con fenilo como inhibidores de cAMP-PDE para el tratamiento, por ejemplo, de fallo cardiaco. El documento EP 1097711 da a conocer el uso de inhibidores de cGMP PDE, entre otros, vardenafilo, para el tratamiento de hipertonía pulmonar.
Hasta el momento se han descrito en la bibliografía 11 fosfodiesterasas con diferentes especificidades frente a los nucleótidos cíclicos cAMP y cGMP (véase Fawcett y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 97(7), 3072 - 3077 (2000). Las fosfodiesterasas que metabolizan el guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP-PDE's) son las PDE-1, 2, 5, 6, 9, 10, 11. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores potentes de la fosfodiesterasa 5. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en distintas células, tejidos y órganos, así como la localización subcelular diferenciada de estos enzimas, posibilita junto con los inhibidores selectivos de acuerdo con la invención un aumento selectivo de la concentración de cGMP en las células, tejidos y órganos específicos y posibilita con ello el direccionamiento de los distintos procesos regulados por el cGMP. Esto se espera especialmente si bajo condiciones fisiológicas determinadas aumenta la síntesis de cGMP. Por ejemplo durante la estimulación sexual se libera monóxido de nitrógeno de las vías neuronales en los vasos del cuerpo cavernoso y con ello aumenta la síntesis de cGMP. Esto lleva a un fuerte ensanchamiento de los vasos que suministran sangre al cuerpo cavernoso, y con ello a la erección. Por tanto los inhibidores adecuados deberían ser las PDE que metabolizan el cGMP en especial para el tratamiento de la disfunción eréctil.
Una subida en la concentración de cGMP puede llevar a efectos provechosos, antiagregatorios, antitrombóticos, antiproliferativos, antivasospásticos, vasodilatadores, natriuréticos y diuréticos y puede influir en la transmisión de estímulos en el sistema nervioso central y con ello en la memoria. Esto puede influir en la modulación a corto y largo plazo de la inotropía vascular y cardiaca, en el ritmo cardiaco y en la transmisión cardiaca de estímulos (J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas y C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
La presente invención se refiere al uso de compuestos de
1
y sus sales, hidratos y/o solvatos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca.
En el marco de la invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas. Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de los compuestos de acuerdo con la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos como, por ejemplo, el ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser igualmente sales metálicas o de amonio de los compuestos de acuerdo con la invención. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio, que se derivan de amoniaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en especial las sales, pueden presentarse también como hidratos. En el marco de la invención se entiende como hidratos aquellos compuestos que contienen agua en el cristal. Tales compuestos pueden contener uno o más, de forma típica de 1 a 5 equivalentes de agua. Los hidratos se pueden preparar, por ejemplo, cristalizando el compuesto en cuestión en agua o en un disolvente que contiene agua.
Los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención son composiciones estequiométricas de los compuestos o sus sales con disolvente.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con la descripción del documento
WO 99/24433.
Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben las fosfodiesterasas 5 que metabolizan la c-GMP. Esto lleva a un aumento de c-GMP. La expresión diferenciada de las fosfodiesterasas en distintas células, tejidos y órganos, al igual que la localización subcelular diferenciada de estos enzimas, hace posible junto con los inhibidores selectivos de acuerdo con la invención, un direccionamiento selectivo de los distintos procesos regulados por el cGMP.
Además los compuestos de acuerdo con la invención refuerzan el efecto de sustancias, como por ejemplo el EDRF (factor de relajación derivado del endotelio), ANP (péptido natriurético auricular), de nitrovasodilatadores y de todas las demás sustancias que, de otra forma distinta a los inhibidores de fosfodiesterasa, aumentan la concentración de cGMP.
Por tanto los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en las que es provechosa una subida de la concentración de cGMP, es decir, enfermedades que tienen lugar en conexión con procesos regulados por cGMP (en inglés designadas la mayoría de las veces simplemente como "enfermedades relacionadas con el cGMP"). De acuerdo con la presente invención se trata a este respecto de la insuficiencia cardiaca.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) se describe en el documento WO 99/24433.
Las sustancias activas así como sus sales fisiológicamente inocuas (por ejemplo, los clorhidratos, maleinatos o lactatos) se pueden transformar de forma conocida en las formulaciones usuales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con el empleo de vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente un 0,5 a un 9% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, mediante combinación de las sustancias activas con disolventes y/o vehículos, dado el caso con el empleo de emulsionantes y/o dispersantes, en los que por ejemplo en casos de utilización de agua como agente de dilución se pueden emplear dado el caso disolventes orgánicos como co-disolventes.
La administración se realiza de forma conocida, preferiblemente por vía oral, transdérmica o parenteral, por ejemplo, perlingual, bucal, intravenosa, nasal, rectal o por inhalación.
Para el uso en humanos se administran mediante administración por vía oral convenientemente dosificaciones de 0,001 a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. Para la administración por vía parenteral como, por ejemplo, sobre la mucosa nasal, bucal, por inhalación es conveniente una dosificación de 0,001 mg/kg a 0,5 mg/kg.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso, desviarse de las cantidades mencionadas, en dependencia del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo en el cual tiene lugar la administración. De esta forma en algunos casos es suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente mencionada, mientras que en otros casos se debe superar el límite anteriormente mencionado. En el caso de administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para la aplicación en veterinaria. Para las aplicaciones en veterinaria los compuestos o sus sales no tóxicas pueden administrarse en una formulación adecuada en consonancia con las prácticas veterinarias generales. El veterinario puede establecer el tipo de aplicación y la dosificación según la especie del animal a tratar.

Claims (1)

1. Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posición 2 con fenilo de fórmula
2
y sus sales, hidratos y/o solvatos,
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
ES02748858T 2001-07-23 2002-07-17 Uso de imidazotriazinonas sustituidas en posicion 2 con alcoxifenilo para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Expired - Lifetime ES2330418T3 (es)

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