JP2005504751A

JP2005504751A - ２−アルコキシフェニル置換イミダゾトリアジノン類の使用

Info

Publication number: JP2005504751A
Application number: JP2003516493A
Authority: JP
Inventors: ウルリッヒ・ニーヴェーナー; エルヴィン・ビショフ; ヘルムート・ハニング; アフサネー・ラーバル; ティエモ−イェルク・バンデル; ヴォルフガング・バルト
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2002-07-17
Publication date: 2005-02-17
Also published as: ECSP044956A; MXPA04000675A; ES2330418T3; EE200400056A; WO2003011262A3; US20080085897A1; DE50213840D1; AU2002319296B2; WO2003011262A2; EP1733728A3; DE10135815A1; EP1474150B1; PL373392A1; HUP0500734A2; NO20040294L; RU2004105265A; HUP0500734A3; NZ530703A; CA2454414A1; RU2321406C9

Abstract

本発明は、９位に短い非分枝アルキル基を有し、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害特性を有する既知の２−フェニル置換イミダゾ−トリアジノン類の、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための、２−アルコキシフェニル置換イミダゾ−トリアジノン類の使用に関する。
【０００２】
公開公報ＤＥ２８１１７８０は、鎮痙活性および環状アデノシン一リン酸代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＡＭＰＰＤＥ、Beavoによる命名：ＰＤＥ−ＩＩＩおよびＰＤＥ−ＩＶ）に対する阻害活性を有する気管支拡張薬としてのイミダゾトリアジノン類を記載している。環状グアノシン一リン酸代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ、Beavo および Reifsnyder（Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 155, 1990) による命名：ＰＤＥ−Ｉ、ＰＤＥ−ＩＩおよびＰＤＥ−Ｖ）に対する阻害作用は、記載されていない。２位でアリール基にスルホンアミド基を含有する化合物は、請求されていない。さらに、ＦＲ２２１３０５８、ＣＨ５９４６７１、ＤＥ２２５５１７２、ＤＥ２３６４０７６およびＥＰ０００９３８４は、２位に置換アリール基を持たないイミダゾトリアジノン類を記載し、それらは同様に、ｃＡＭＰＰＤＥ阻害作用を有する気管支拡張薬として記載された。
【０００３】
ＷＯ９４／２８９０２は、性的不全の処置に適するピラゾロピリミジノン類を記載している。
ＷＯ９９／２４４３３およびＷＯ９９／６７２４４は、性的不全の処置に適するイミダゾトリアジノン類を記載している。
【０００４】
現在、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対して異なる特異性を有する１１種のホスホジエステラーゼが文献に記載されている（Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97(7), 3072-3077 (2000）参照）。環状グアノシン３',５'−一リン酸−代謝性ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰＰＤＥ）は、ＰＤＥ−１、２、５、６、９、１０、１１である。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ５の強力な阻害剤である。様々な細胞、組織および器官におけるホスホジエステラーゼの特異な発現は、ちょうどこれらの酵素の特異な細胞内局在のように、本発明による選択的阻害剤との組合せで、特異的細胞、組織および器官におけるｃＧＭＰ濃度の選択的上昇を可能にし、それによりｃＧＭＰに調節される様々な過程への対処を可能にする。これは、ｃＧＭＰの合成がある種の生理的条件のもとで増加する場合に特に期待される。例えば、神経経路による性的刺激の間には、一酸化窒素が海綿体の血管で放出され、ｃＧＭＰの合成が増加する。これは、海綿体に血液を供給する血管の強い拡張を導き、従って勃起を導く。従って、ｃＧＭＰ代謝性ＰＤＥの阻害剤は、勃起機能不全の処置に特に適する。
【０００５】
ｃＧＭＰ濃度の上昇は、治癒、抗凝集、抗血栓、抗増殖、抗血管攣縮、血管拡張、ナトリウム利尿および利尿効果を導くことができ、そして中枢神経系における伝導に、従って記憶力に影響を与えることができる。それは血管および心臓の筋収縮の短期または長期の調節、心臓のリズムおよび心臓の伝導に影響を与えることができる（J.C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Lugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081 1100）。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】

式中、Ｒ^１はメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^２はエチルまたはプロピルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一かまたは異なって、ヒドロキシルまたはメトキシにより同一かまたは異なって２回まで置換されることもある炭素数５までの直鎖または分枝アルキル鎖を表すか、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、窒素原子と共にピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環または式
【化２】

の基を形成し、
式中、Ｒ^５は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）を示すか、または、
ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）により、または式−（Ｄ）_ａＮＲ^６Ｒ^７または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）（ＯＲ^９）の基（式中、ａは０または１の数を示し、Ｄは式−ＣＯの基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一かまたは異なって、水素またはメチルを示し、Ｒ^８およびＲ^９は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示す）により、同一かまたは異なって、一または二置換されることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルを示すか、または、
Ｒ^５は、シクロペンチルを示し、
そして、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−（ＣＯ）_ｂＮＲ^１２Ｒ^１３の基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示し、ｂは０または１の数を示し、Ｒ^１２およびＲ^１３は、同一かまたは異なって、水素またはメチルを示す）により、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、一または二置換されることもあり、
および／または、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、ヒドロキシル、カルボキシルまたは式−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^１４ＯＲ^１５の基（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示す）により、同一かまたは異なって一または二置換されることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルにより置換されることもあり、
および／または、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、Ｎを介して結合したピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されていることもあり、そして、
Ｒ^１６はエトキシまたはプロポキシを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための使用に関する。
【０００７】
本発明によると、以下の化合物：
【表１】

【０００８】
【表２】

【０００９】
【表３】

【００１０】
【表４】

【００１１】
【表５】

の、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための使用が特に好ましい。
【００１２】
本発明に関して、生理的に許容し得る塩が好ましい。生理的に許容し得る塩は、本発明による化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸などの、有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１３】
生理的に許容し得る塩は、同様に本発明による化合物の金属またはアンモニウム塩であり得る。特に好ましいのは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１４】
本発明による化合物、特に塩は、水和物としても存在できる。本発明に関して、水和物は、結晶中に水を含有する化合物を意味するものと理解される。かかる化合物は、１またはそれ以上、典型的には１ないし５当量の水を含有できる。水和物は、例えば、関心のある化合物を水または水含有溶媒から結晶化することにより調製できる。
本発明による化合物の溶媒和物は、化合物またはそれらの塩の、溶媒との化学量論的組成物である。
【００１５】
本発明に関して、炭素数１ないし３のアシル基は、例えば、ホルミル、アセチルまたはエチルカルボニルを表す。
本発明に関して、炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを表す。
本発明に関して、炭素数１ないし３のアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す。
【００１６】
本発明に関して、炭素数１ないし５または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルを表す。炭素数１ないし４または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。
【００１７】
本発明に関して、ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様は、基Ｒ^１６および−ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４がフェニル環上で相互にパラ位にあり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１６が上記の意味を有する、一般式（Ｉ）の化合物の本発明による使用に関する。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化３】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１６は上記の意味を有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、本発明による使用に関する。
【００２０】
本発明による以下の化合物の使用が好ましい：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００２１】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（１,４−ジオキサ−６−アサスピロ［４.４］ノナン−６−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２２】
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン乳酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
【００２３】
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２４】
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−アリル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２５】
Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジノ］−プロピル｝−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジオキソラノ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−（５−メチル−４−フロキサンカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２６】
２−｛２−エトキシ−５−［４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−ホルミル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ブチルシドノネイミン）−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２７】
２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１Δ^６−チオフェン−３−イル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２８】
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００２９】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３０】
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリ−アジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシフェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３１】
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシ−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］（１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン二塩酸塩。
【００３２】
本発明による化合物は、ＷＯ９９／２４４３３の記載に従って調製できる。この観点におけるその開示を本明細書で明示的に参照する。
【００３３】
本発明による化合物は、ｃ−ＧＭＰ−代謝性ホスホジエステラーゼ５を阻害する。このことは、ｃ−ＧＭＰの増加を導く。様々な細胞、組織および器官におけるホスホジエステラーゼの特異な発現は、ちょうどこれらの酵素の特異な細胞内局在のように、本発明による選択的阻害剤と組合せて、ｃＧＭＰに調節される様々な過程への選択的対処を可能にする。
【００３４】
さらに、本発明による化合物は、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）などの物質、ニトロ血管拡張剤、およびホスホジエステラーゼ阻害剤以外の様式でｃＧＭＰ濃度を上昇させる他の全ての物質の作用を強化する。
【００３５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、従って、ｃＧＭＰ濃度の増大が有益である障害、即ちｃＧＭＰに調節される過程に関する障害（英語では、通常簡単に「ｃＧＭＰ関連疾患」と称する）の予防および／または処置に適する。本発明によると、ここで関心のあるものは、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群である。
【００３６】
眼への一時的または恒久的損傷は、血管の狭窄およびそれに由来する眼への栄養分供給の欠陥のために生じ得る。例えば、これは、高い眼圧に加えて、緑内障の一因であり得る（例えば、Van de Voorde, J. Invest. Ophthal. & Vis. Sci. 39(9):1642-1646 (1998)参照）。ＮＯ供与体の全身的投与の場合に緑内障性視神経症の進行が遅れることについての報告がある。これは、眼内の血管の拡張によるものであり得る（Afshari, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 38(Suppl.):S277 (1997); Grunwald, British J. Ophthal. 83(2):162-167 (1999)参照）。ｃＧＭＰＰＤＥの阻害剤は、上記のように、ＮＯ供与体と同様に、ｃＧＭＰレベルの上昇を導き、従って、なかんずく、眼内の血管の血管拡張を引きおこし、かくして緑内障の処置に使用できる。
【００３７】
しかしながら、原則として、式（Ｉ）の化合物は、網膜中心動脈または後毛様体動脈の閉塞、網膜中心静脈閉塞、前部虚血性視神経症および緑内障性視神経症などの視神経症、並びに黄斑変性症の処置または予防などの、他の眼障害の処置にも使用できる。
【００３８】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の活性は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。この観点におけるその開示を本明細書で明示的に参照する。
【００３９】
活性化合物およびそれらの生理的に許容し得る塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩または乳酸塩）は、不活性、非毒性の医薬的に適する媒体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知様式で変換できる。治療的活性化合物は、各々の場合に総混合物の重量で約０.５ないし９％の濃度で、即ち指示される用量範囲を達成するのに十分な量で存在するべきである。
【００４０】
製剤は、例えば、場合により乳化剤および／または分散剤を使用して、溶媒および／または媒体を使用して活性化合物を希釈することにより調製する。例えば、希釈剤として水を使用するならば、補助溶媒として有機溶媒を場合により使用できる。
【００４１】
投与は、常套の様式、好ましくは経口、経皮または非経口で、例えば、経舌、口内、静脈内、経鼻、直腸内または吸入により実行する。
【００４２】
ヒトでの使用には、経口投与の場合０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ−２０ｍｇ／ｋｇの用量をより有用に投与する。経鼻、口内または粘膜を介する吸入などの非経口投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇ−０.５ｍｇ／ｋｇの用量が有用である。
【００４３】
それにもかかわらず、体重または投与経路のタイプ、薬物に対する個体の挙動、製剤の様式および投与時間または間隔に依存して、上述の量から逸脱することが場合により必要であり得る。従って、ある場合では上述の最小量より少ない量で処理することが十分であり、一方他の場合では言及した上限を超えなければならない。比較的大量の投与の場合には、１日の経過に沿って個別用量の数にこれらを分配することが望ましいことがある。
【００４４】
本発明による化合物はまた、獣医学における使用にも適する。獣医学における適用のために、化合物またはそれらの非毒性の塩を、一般的な獣医学実務に従って適する製剤で投与する。獣医師は、処置する動物のタイプに従って投与タイプおよび用量を定めることができる。

Claims

一般式（Ｉ）

式中、Ｒ^１はメチルまたはエチルを表し、
Ｒ^２はエチルまたはプロピルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一かまたは異なって、ヒドロキシルまたはメトキシにより同一かまたは異なって２回まで置換されることもある炭素数５までの直鎖または分枝アルキル鎖を表すか、または、
Ｒ^３およびＲ^４は、窒素原子と共にピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環または式

の基を形成し、
式中、Ｒ^５は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）を示すか、または、
ヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）により、または式−（Ｄ）_ａＮＲ^６Ｒ^７または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^８）（ＯＲ^９）の基（式中、ａは０または１の数を示し、Ｄは式−ＣＯの基を示し、Ｒ^６およびＲ^７は、同一かまたは異なって、水素またはメチルを示し、Ｒ^８およびＲ^９は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示す）により、同一かまたは異なって、一または二置換されることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルを示すか、または、
Ｒ^５は、シクロペンチルを表し、
そして、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３まで）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^１０）（ＯＲ^１１）または−（ＣＯ）_ｂＮＲ^１２Ｒ^１３の基（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示し、ｂは０または１の数を示し、Ｒ^１２およびＲ^１３は、同一かまたは異なって、水素またはメチルを示す）により、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、一または二置換されることもあり、
および／または、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、ヒドロキシル、カルボキシルまたは式Ｐ（Ｏ）ＯＲ^１４ＯＲ^１５の基（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルを示す）により、同一かまたは異なって一または二置換されることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルにより置換されることもあり、
および／または、Ｒ^３およびＲ^４で言及される窒素原子と共に形成されるヘテロ環は、Ｎを介して結合したピペリジニルまたはピロリジニルにより置換されることもあり、そして、
Ｒ^１６はエトキシまたはプロポキシを表す、
の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン化合物、およびその塩、水和物および／または溶媒和物の、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための使用。
一般式（Ｉａ）

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１６は請求項１に記載の意味を有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、請求項１に記載の使用。
以下の構造：

を有する請求項１または請求項２に記載の２−フェニル置換イミダゾトリアジノン化合物の、心不全、乾癬、女性の不妊症、癌、糖尿病、緑内障などの眼障害、胃運動の障害、嚢胞性線維症、早期分娩、肺高血圧症、膀胱障害、前立腺肥大、硝酸誘導耐性、子癇前症、脱毛症、パーキンソン病、疼痛、耳鳴りまたは腎臓の症候群の処置用医薬の産生のための使用。