ES2313737T3 - Composiciones purificadas de 10-propargil-10-deazaaminopterina y sus metodos de uso en el tratamiento de tumores. - Google Patents
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Abstract
SE HA DEMOSTRADO QUE UNAS COMPOSICIONES ALTAMENTE PURIFICADAS DE 10 - PROPARGIL - 10 - DEAZAAMINOPTERINA (10 - PROPARGIL 10DAM), PROBADAS EN MODELOS DE XENOINJERTOS EN CUANTO A SU EFICACIA CONTRA LOS TUMORES HUMANOS, SON MUY SUPERIORES AL METOTREXATO (MTX), E INCLUSO SUPERIORES AL MAS RECIENTE CANDIDATO CLINICO, EL EDATREXATO (EDX). ADEMAS, LA 10 PROPARGIL - 10DAM MOSTRO UNA SORPRENDENTE HABILIDAD PARA LA CURACION DE TUMORES, HASTA EL PUNTO DE QUE NO SE ENCONTRO INDICIO ALGUNO DE CRECIMIENTO TUMORAL VARIAS SEMANAS DESPUES DE SUSPENDIDA LA TERAPIA. POR CONSIGUIENTE, UNAS COMPOSICIONES ALTAMENTE PURIFICADAS QUE CONTENGAN 10 - PROPARGIL - 10DAM PUEDEN UTILIZARSE PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES HUMANOS, PARTICULARMENTE LOS TUMORES MAMARIOS Y EL CANCER HUMANO DE PULMON.
Description
Composiciones purificadas de
10-propargil-10-desazaaminopterina
y sus métodos de uso en el tratamiento de tumores.
Esta solicitud se refiere a una composición
purificada del compuesto
10-propargil-10-desazaaminopterina
y a los métodos de para usar este compuesto en el tratamiento de
tumores.
La
10-propargil-10-desazaaminopterina
("10-propargil-10-dAM")
es un miembro de una extensa clase de compuestos que han sido
probados y en algunos casos, encontrado útiles en el tratamiento de
tumores. Este compuesto, que tiene la estructura mostrada en la
Fig. 1, se describió por DeGraw et al., "Síntesis and
Antitumor Activity of
10-propargil-10-deazaaminopterin",
J. Medical Chem. 36:2228-2231 (1993) y mostró actuar
como un inhibidor del crecimiento en la línea celular de múridos
L1210 y a una menor extensión de la enzima dihidrofolato
reductasa
("DHFR"). Además, se presentaron algunos resultados para las propiedades antitumorales del compuesto usando el modelo E0771 de tumor mamario de múridos. Este dato fue ambiguo debido al pequeño número de ratones utilizados en la prueba (3 por dosis), la ausencia de cualquier información de derivación clásica que pudiera cuantificar la fiabilidad de los datos, y el hecho de que la dosis mas alta utilizada era tóxica para los ratones. Sin embargo, asumiendo que estos datos tienen algún valor predictivo para la eficacia de un fármaco en el tratamiento de tumores humanos, podría ser mejor predecir un fármaco que, a niveles equivalentes de tolerancia, tuviera propiedades comparables a, o tal vez ligeramente mejores que el metotrexato.
("DHFR"). Además, se presentaron algunos resultados para las propiedades antitumorales del compuesto usando el modelo E0771 de tumor mamario de múridos. Este dato fue ambiguo debido al pequeño número de ratones utilizados en la prueba (3 por dosis), la ausencia de cualquier información de derivación clásica que pudiera cuantificar la fiabilidad de los datos, y el hecho de que la dosis mas alta utilizada era tóxica para los ratones. Sin embargo, asumiendo que estos datos tienen algún valor predictivo para la eficacia de un fármaco en el tratamiento de tumores humanos, podría ser mejor predecir un fármaco que, a niveles equivalentes de tolerancia, tuviera propiedades comparables a, o tal vez ligeramente mejores que el metotrexato.
Sin embargo, de forma sorprendente, se ha
demostrado que, cuando se prueban en un modelo de xenoinjerto para
su eficacia frente a tumores humanos, las composiciones altamente
purificadas de
10-propargil-10-desazaaminopterina
son muy superiores al metotrexato ("MTX") e incluso son
superiores a edatrexato ("EDX"), y un candidato clínico mas
reciente. Además, la
10-propargil-10-desazaaminopterina
mostró una sorprendente capacidad para curar tumores de forma tal
que no había evidencia de crecimiento tumoral varias semanas después
del cese de la terapia. Por ello, un primer aspecto de la presente
invención es una composición que comprende
10-propargil-10-desazaaminopterina,
caracterizada por que la composición está libre de
10-desazaaminopterina a niveles detectados por
cromatografía líquida de alta resolución en una escala tal como se
predice en la Figura 3. Esta composición puede se utilizada de
acuerdo con la invención para tratar tumores, particularmente
tumores mamarios humanos y cáncer de pulmón humano.
La Fig. 1 muestra la estructura del
10-propargil-10dAM;
La Fig. 2 muestra un HPLC de una preparación
impura de 10-propargil-10dAM
preparada de acuerdo con el estado de la técnica anterior;
La Fig. 3 muestra un HPLC de una preparación
altamente purificada de
10-propargil-10dAM de acuerdo con la
invención;
La Fig. 4 muestra un esquema sintético útil en
la preparación del compuesto de acuerdo con la invención;
La Fig. 5 enumera los resultados de las pruebas
de toxicidad en ratones;
La Fig. 6 enumera los resultados de las pruebas
de toxicidad en ratas; y
La Fig. 7 muestra las concentraciones de plasma
medias tras la administración de
10-propargil-10dAM en perros.
Esta solicitud se refiere a
10-propargil-10dAM "altamente
purificado". Tal como se utiliza en la memoria y
reivindicaciones de la presente memoria, los compuestos que están
"altamente purificados" contienen
10-propargil-10dAM sustancialmente
libre de otros derivados de ácido fólico, particularmente
10-desazaaminopterina, que puede interferir con la
actividad antitumoral de
10-propargil-10dAM. Una composición
dentro del alcance de la invención puede incluir vehículos o
excipientes para formular la
10-propargil-10dAM en una forma de
dosis aceptable para uso terapéutico.
10-propargil-10dAM
puede ser sintetizado utilizando el método descrito en el artículo
de DeGraw, mas arriba o en el Ejemplo 7 de la Patente de EE.UU. Nº
5.354.751. La evaluación de HPLC del producto preparado por este
método muestra la presencia de una cantidad sustancial (\sim4,6%)
de una impureza A (Fig. 2) que tiene un tiempo de retención
consistente con la 10-desazaaminopterina. Por ello,
si este enfoque sintético es empleado, se necesita mas purificación
mas allá de lo descrito en el artículo de DeGraw et al. Dicha
purificación puede darse por HPLC o cristalización adicional para
eliminar la 10-desazaaminopterina y otros derivados
del ácido fólico que puedan estar
presentes.
presentes.
La Fig. 3 muestra un HPLC de una preparación
altamente purificada que consiste esencialmente de
10-propargil-10dAM de acuerdo con
la invención, preparado utilizando el método descrito en el
Ejemplo1. En este caso, la cantidad de
10-propargil-10dAM (determinada por
el área del pico de HPLC) se aproxima al 98%, y el pico
correspondiente a 10-desazaaminopterina no es
detectado por el programa de procesamiento, aunque hay una onda de
línea base menor en esta área.
La preparación de
10-propargil-10dAM altamente
purificada de acuerdo con la invención se probó para citotoxicidad
frente a líneas celulares tumorales humanas y las propiedades
antitumorales utilizando xenoinjertos de líneas tumorales humanas
en ratones desnudos tal como se describe en el Ejemplo 2. Los
resultados de estas pruebas se enumeran en las Tablas 1 y 2. Tal
como se muestra, 10-propargil-10dAM
efectuó regresión completa de carcinoma mamario
MX-1 humano a una mayor extensión que MTX (que no
causó regresión) o EDX, y además fue capaz de efectuar curas en 9
de los 20 ratones en prueba.
10-propargil-10dAM también fue mas
eficaz que MTX y EDX frente a xenoinjertos de cáncer de pulmón
LX-1 humano y llevó a curas en 4 de los 10 ratones
en prueba. Se observaron resultados similares para células de
cáncer de pulmón A549 humanas. Este nivel de eficacia está en mayor
exceso que cualquier cosa que pudiera haberse predicho basándonos
en los datos de E0771, que aparecían en el artículo de DeGraw et
al. Además, en ese estudio ningún ratón tratado con el nivel de
dosis no tóxica menor (24 mg/kg) de
10-propargil-10dAM mostró regresión
completa de los tumores y el efecto medio del compuesto no fue mejor
que MTX. Estos ratones tratados con
10-P-dAM mostraron un incremento en
el tamaño de tumor al final de tres semanas, indicando que no se
efectuó una cura. Por ello, es muy sorprendente que el compuesto
altamente purificado pueda ser usado frente a tumores humanos a
unos niveles de dosis mucho menores (3 mg/kg) y consigan niveles de
eficacia mucho mayores y curas mucho mas aparentes.
Aunque no hay pretensión de vincularse a ningún
mecanismo en particular para este incremento en la actividad, se
cree que la presencia de cantidades incluso relativamente pequeñas
de otros derivados de ácido fólico como el 4,6% de
10-desazaaminopterina observado en las muestras
preparadas en el artículo de DeGraw et al., pueden competir
con la 10-propargil-10dAM,
inhibiendo de forma eficaz su actividad. Esto podría suceder a nivel
de la poliglutamilación de
10-propargil-10dAM por la folil
poliglutamato sintetasa en células tumorales humanas. La ventaja de
la 10-propargil-10dAM como sustrato
para este determinante citotóxico podría estar comprometida por la
presencia de 10-dAM, que interacciona mas
eficazmente con esta enzima, pero se metaboliza deficientemente,
inhibiendo de forma competitiva con ello la interacción de
10-propargil-10dAM con esa enzima.
Sin embargo, a pesar del mecanismo, las composiciones altamente
purificadas de la invención son marcadamente mas activas frente a
células cancerosas humanas de lo que podría predecirse basándonos en
los datos presentados en el artículo de DeGraw. Esto también se
muestra por la aumentada toxicidad de
10-propargil-10dAM, encontrada
consistentemente, comparada con EDX frente a las células tumorales
humanas, y que contrasta con la equivalencia relativa de estos dos
compuestos frente a líneas celulares tumorales en múridos tal como
describieron DeGraw et al. Esta actividad potenciada frente
a células tumorales humanas puede ser utilizada para proporcionar
beneficios terapéuticos a pacientes humanos que sufren de cáncer,
particularmente de cáncer de pecho o cáncer de pulmón.
Para este propósito,
10-propargil-10dAM altamente
purificada está ventajosamente formulado como parte de una
preparación farmacéutica. La forma de dosis específica dependerá del
método de administración, pero puede incluir pastillas, cápsulas,
líquidos orales, y soluciones inyectables para administración
intravenosa, intramuscular o intraperitoneal. Basándose en la
eficacia relativa de TMX, EDX y la
10-Propargil-10-desazaaminopterina,
sustancialmente libre de 10-desazaaminopterina
frente a tumores de xenoinjerto humanos, y en las dosis de MTX y
EDX encontradas apropiadas en ensayos clínicos en humanos, las dosis
de
10-propargil-10-desazaaminopterina,
sustancialmente libre de 10-desazaaminopterina en
el intervalo de 40 a 120 mg/m^{2} de superficie corporal/día
podrían se eficaces, dependiendo del programa de tratamiento. Parece
que dosis mas altas podrían estar contraindicadas debido a la
toxicidad observada e dichos niveles en estudios animales descritos
mas abajo.
La
10-propargil-10dAM de acuerdo con la
invención también puede ser formulada en combinación con una
variedad de otros compuestos citotóxicos y antitumorales,
incluyendo alcaloides de la vinca como vinblastina, navelbina y
vindesina; 5-fluorouracilo; agentes alquilantes como
ciclofosfamida o ifosfamida; cisplatino o carboplatino;
leucovorina; taxoles como paclitaxel o docetaxel; y antibióticos
como doxorrubicina y mitomicina. También pueden ser utilizadas las
combinaciones de 10-propargil-10dAM
con varios de estos agentes antitumorales.
La Fig. 4 muestra un esquema sintético útil en
la preparación de 10-propargil-10dAM
de acuerdo con la invención. Una mezcla de 60% de NaOH en
dispersión de aceite (1,06 g, 26,5 mmol) en 18 ml de THF tamizado y
secado se enfrió a 0ºC. La mezcla fría se trató con una solución de
éster dimetílico de ácido homotereftálico (5,0 g, 24 mmol. Compuesto
1 en Fig. 4) en THF seco (7 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora
a 0ºC. Se añadió bromuro de propargilo (26,4 mg) y la mezcla se
agitó a 0ºC durante una hora mas, y luego a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla resultante se trató con 2,4 ml de ácido
acético al 50% y luego se vertió en 240 ml de agua. La mezcla se
extrajo con éter (2 S 150 ml). Los extractos de éter se combinaron,
secaron en Na_{2}SO_{4}, y se concentraron en in aceite
naranja-amarillo. La cromatografía en gel de sílice
[600 ml de 110 \mum - 60 \mum (maya de 230-400)]
con elución por ciclohexano-Ácido EtO (8:1) dieron el producto éster
dimetílico de ácido
\alpha-propargilhomotereftálico (Compuesto 2) como
un sólido blanco (4,66) que apareció por TLC (ciclohexano-Ácido EtO
3:1) como homogéneo. Sin embargo, los datos de espectro de masas de
este producto, mostraron que éste es una mezcla del producto
deseado 2, y el compuesto dipropargilado. No se detectó material de
partida 1. HPLC mostró que la relación de productos mono- a
di-propargilados es de aproximadamente 3:1.
Mientras que el producto dipropargilado, a diferencia del compuesto
1, no puede producir un co-producto no deseado en
el siguiente paso de la reacción, este material es apropiado para la
conversión al compuesto 3. Es muy importante la ausencia del
compuesto de partida 1 en el producto utilizado para proceder a la
síntesis, con el fin de evitar la formación secuencial de
10-dAM durante la carga de transformación al
producto final, debido a que la eliminación completa a partir de
10-dAm a partir de
10-propargil-1-dAM
es muy difícil.
Se formó una mezcla combinando 0,36 g de NaH al
60% (9 mmol) en una dispersión de aceite con 10 ml de DMF seco y se
enfrió a 0-5ºC. La mezcla fría se trató gota a gota
con una solución del producto de la primera reacción (compuesto 2)
(2,94 g, 12 mmol) en 10 ml de DMF seco y luego se agitó a 0ºC
durante 30 minutos. Tras enfriarlo a -25ºC, se añadió gota a gota
una solución de hidrobromuro de
2,4-diamino-6-(bromometil)pterina
0,2 2 propanol (1,00 g, 2,9 mmol) en 10 ml de DMF seco, mientras la
temperatura se mantenía cerca de -25ºC. Se permitió que la
temperatura de la mezcla agitada alcanzara los -10ºC sobre un
periodo de 2 horas. Tras 2 horas mas a -10ºC, se permitió que la
temperatura alcanzase los 20ºC; la agitación a temperatura ambiente
se continuó durante 2 horas mas. Luego, la reacción se ajuntó a pH 7
por adición de CO_{2} sólido. Tras la concentración in
vacuo para eliminar el disolvente, el residuo se agitó con
dietil éter y el material insoluble en éter se recogió, lavó con
agua, y se secó in vacuo para dar 1,49 g de un producto
bruto. Este producto bruto se disolvió en
CHCl_{3}-MeOH (10:1) para aplicarlo a una columna
de gel de sílice. La elución por el mismo sistema de disolvente
alcanzó el éster metílico del ácido
10-popargil-10-carbometoxi-4-deoxi-4-amino-10-desazapteroico,
que era homogéneo a TLC en un 40% de rendimiento (485 mg).
Una suspensión agitada del compuesto 3 (400 mg,
0,95 mmol) en 2-metoxietanol (5 ml) se trató con
agua (5 ml) y luego con solución de hidróxido sódico al 10% (3,9
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas,
durante el tiempo en el que de da la solución. La solución se ajustó
a pH 8 con ácido acético y se concentró bajo alto vacío. El residuo
resultante se disolvió en 15 ml de agua y se acidificó a pH
5,5-5,8 dando como resultado la formación de un
precipitado. El precipitado se recogió, lavó con agua y se secó
in vacuo para recuperar 340 mg del compuesto 4 (91% de
rendimiento). Los análisis de HPLC indicaron una pureza de producto
del 90%.
El compuesto 4 (330 mg) se decarboxiló al
calentarlo en 15 ml de DMSO a 115-120ºC durante 10
minutos. Una prueba por HPLC tras 10 minutos confirmó que la
conversión se completó esencialmente. Se eliminó el DMSO por
destilación in vacuo (baño a 40ºC). El residuo se agitó con
NaOH 0,5 N para dar una solución clara. La acidificación a pH 5 con
HCl 1 N dio el ácido
10-propargil-4-deoxi-4-amino-10-desazapteroico
(compuesto 5) como un sólido amarillo en un rendimiento del 70%. El
HPLC indicó una pureza de producto en esta etapa del 90%.
El compuesto 5 (225 mg, 0,65 mmol) se acopló con
hidrocloruro L-glutamato de dimetilo (137 mg, 0,65
mmol) usando reactivo BOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (287 mg, 1,46 mmol). La mezcla se agitó con agua, y el
producto bruto insoluble en agua se recogió y secó in vacuo.
El producto bruto (350 mg) se purificó por cromatografía en gel de
sílice con elución por CHCl_{3}-MeOH (10:1) que
contenía trietilamina (0,25% en volumen) para recuperar 165 mg del
ester dimetílico de
10-propargil-10-desazaaminopterina
(compuesto 6, 6,50% de rendimiento). Que era homogéneo a TLC
(CHCl_{3}-MeOH 5:1).
El compuesto 6 (165 mg, 0,326 mmol) se suspendió
en 10 ml de MeOh agitado al que se añadió 0,72 ml (0,72 meq) de
NaOH 1 N. La agitación a temperatura ambiente se continuó hasta que
se dio la solución tras unas cuantas horas. La solución se guardó a
20-25ºC durante 8 horas, luego se diluyó con 10 ml
de agua. La evaporación bajo presión reducida eliminó el etanol, y
la solución acuosa concentrada se dejó a 20-25ºC
durante otras 24 horas. Luego, el HPLC mostró que se completa la
hidrólisis del ester. La solución acuosa clara se acidificó con
ácido acético a pH 4,0 para precipitar la
10-propargil-10-desazaaminopterina
como un sólido amarillo pálido. El producto recogido, lavado con
agua y secado in vacuo pesó 122 mg (79% de rendimiento).
Ensayos por análisis elemental, RMN de protones y espectroscopia de
masas fueron consistentes con la estructura asignada. El análisis
de HPLC indicó una pureza del 98% y estableció que el producto
estaba libre de 10-desazaaminopterina.
La preparación de
10-propargil-10-dAM
altamente purificada de acuerdo con el Ejemplo 1 se probó para
propiedades antitumorales utilizando un xenoinjerto de líneas
tumorales humanas en ratones desnudos. Los xenoinjertos de
carcinoma mamario MX-1 humano se implantaron dentro
de ratones desnudos por procedimientos clásicos.
Para probar las propiedades antitumorales de la
10-propargil-10-dAM
frente a células tumorales, 3 mg/kg del compuesto se administró una
vez al día a cada uno de los veinte ratones durante un total de
cinco días, empezando tres días después de la implantación del
tumor. Para comparar, también se evaluaron controles no tratados
(20 ratones), ratones tratados con metotrexato (10 ratones; dosis de
2 mg/kg en el mismo programa de tratamiento), y ratones tratados
con edetrexato (20 ratones; dosis de 1,5 mg/kg en el mismo programa
de tratamiento). Todas estas dosis son "dosis máximas
toleradas" y por ello, son una base apropiada para comparar en
base a la equitoxicidad. El diámetro medio del tumor se midió 14
días después del comienzo del tratamiento, es decir 7 días después
del cese del tratamiento. Los ratones que no tenían tumor que se
pudiera medir en este tiempo se consideraba que habían
experimentado una regresión completa. Además, los ratones libres de
tumor a los 14 días se controlaron tres semanas después del cese de
la terapia para la reaparición de tumores. Los ratones libres de
tumor al final de las tres semanas tras la terapia se consideraron
curados. Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
Como se puede observar,
10-propargil-10dAM es
sustancialmente mas eficaz que MTX o EDX, y efectuó un número
sustancial de curas.
El ejemplo se repitió utilizando xenoinjertos de
cáncer de pulmón LX-1 humano en ratones desnudos.
Los resultados se enumeran en la Tabla 2.
De nuevo,
10-propargil-10dAM mostró ser
sustancialmente mas eficaz que MTX o EDX, y efectuó un número
sustancial de curas.
El ejemplo se repitió utilizando xenoinjertos de
cáncer de pulmón A459 humano en ratones desnudos. Los resultados se
enumeran en la Tabla 3.
De nuevo,
10-propargil-10dAM mostró ser
sustancialmente mas eficaz que MTX o EDX, y efectuó un número
sustancial de curas.
Se realizaron estudios de citotoxicidad en
cuatro líneas celulares tumorales humanas para comparar la
citotoxicidad de EDX con
10-propargil-10dAM usando un pulso
de exposición de 3 horas a cada compuesto. Se probaron tres
experimentos duplicados para cada línea celular para cada compuesto.
Los resultados se enumeran en la Tabla 4.
En cada caso, la
10-propargil-10dAM era
sustancialmente mas tóxica que EDT frente a las líneas celulares
tumorales humanas.
\vskip1.000000\baselineskip
La toxicidad de la
10-propargil-10dAM se evaluó en
ratas, ratones y perros. Ratas CD macho y ratones B6D2F_{1}
(Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, MA) y perros
jóvenes adultos Beagle (Marshall Farms USA, Inc., Northrose, NY) se
utilizaron en las pruebas. Todos los animales se mantuvieron en
habitaciones con medio ambiente controlado con un ciclo de 12 horas
de luz/12 horas de oscuridad. Los ratones y ratas se recibieron
cuando tenían 5 semanas de vida y se observaron durante 1 a 2
semanas antes del estudio y sólo se utilizaron si crecían si
durante la observación preliminar se ajustaban a los parámetros de
laboratorio para la ganancia de peso. Los perros se observaron al
menos 2-3 semanas antes de su uso, durante ese
periodo se pesaron y examinaron a intervalos regulares para
asegurar buena salud. Durante el periodo de prueba, todos los
animales fueron pesados diariamente y observados en cuanto a su
apetito, estado de las heces, apariencia general y signos de
toxicidad. Los perros también fueron examinados diariamente para
monitorizar la temperatura corporal, el ritmo cardiaco, y el ritmo
respiratorio.
Para todos los tratamientos, la dosis de fármaco
fue pesada y disuelta en solución salina isotónica bacteriostática,
por adición de aproximadamente 2 equivalentes molares de NaOH 1 N.
El pH de esta solución se ajustó a 7-7,2 por
adición de solución de NaOH determinado usando un
pH-metro. Las soluciones se usaron tanto
inmediatamente o tras descongelar las preparaciones que se
almacenaron a -20ºC. Se hicieron inyecciones en ratones y ratas en
un volumen constante de 0,01 ml/g de peso corporal.
A ratones B6D2F_{1}, cinco por grupo, se les
dio 10-propargil-10dAM i.p.
semanalmente durante tres semanas (días 1, 8 y 15) a
concentraciones variables tal como se enumera en la Tabla 5.
Los resultados de cambios de peso corporal y
letalidad están enumerados en la Fig. 5. Como se muestra, a 100,
200 y 300 mg/kg hubo una disminución inicial moderada en el peso
corporal (hasta 2 gramos), pero no mas caídas en las siguientes
dosis. Todos los ratones en estos tres grupos de dosis recuperaron
el peso en las semanas 3 y 4 y sobrevivieron. A dosis de 400 mg/kg,
i.p. QWX3, cuatro de los cinco ratones murieron en los días 19, 20,
23 y 24, y a 600 mg/kg, cuatro de los cinco ratones murieron en los
días 9, 18, 19 y 21. Estos animales tratados con las dos dosis más
altas tuvieron mas del 20% de pérdida de peso, pelo alterado y
diarrea. Sin embargo, los ratones supervivientes ganaron peso y se
pusieron al nivel del grupo control dos semanas después de las
inyecciones finales. La LD50 aproximada fue alrededor de 370 mg/kg,
i.p. QWX3 cuando se estimaba con la relación dosis efecto y la
determinación del efecto mediana. (Chou et al., Encyclopedia
of Human Biology, R. Dalbecco, ed. Vol. 2, pp.
271-279, Academic Press, 1991).
A ratas CD, cinco por grupo, se les dio
10-propargil-10dAM i.v. semanalmente
durante tres semanas (días 1, 8 y 15) a concentraciones variables
tal como se enumera em la Tabla 6.
Los resultados de cambios de peso corporal y
letalidad están enumerados en la Fig. 6. A 50 mg/kg, i.v. QWX3, no
se observaron cambios aparentes en el peso corporal; a 100 mg/kg,
hubo aproximadamente un descenso de peso corporal de 10 gramos en
la tercera dosis, y uno de los cinco animales murió en el día 23.
Los animales restantes ganaron peso, pero a una relación menor que
los animales control.
A 150 mg/kg, i.v. QWX3, tres de las cinco ratas
murieron en los días 18, 20 y 23. A 200 mg/kg, i.v. QWX3 todas las
ratas murieron en los días 12, 14, 15, 20 y 20, respectivamente. A
300 mg/kg, i.v. QWX3 también murieron las cinco ratas, pero, de
alguna forma, mucho mas pronto que aquellas de dosis de 200 mg/kg,
en los días 11, 11, 12, 12, y 14, respectivamente. No se observó
toxicidad inmediata en ninguna de las ratas tras la inyección de
las dosis 150-300 mg/kg. Estas ratas empezaron a
perder peso al día siguiente, y tenían el pelo alterado con
evidencia de diarrea y deshidratación, que culminó al día o los tres
días antes de la muerte. Estos tres signos persistieron a lo largo
del curso del experimento y se agravaron por la segunda y tercera
inyección.
Los datos de estos experimentos no permitieron
un cálculo preciso de la LD_{10} o LD_{50}. Una estimación
cautelosa de LD_{10} en ratas con la relación
dosis-efecto y la determinación del efecto medio es
aproximadamente 75 mg/kg, i.v. QWX3 y LD_{50} es aproximadamente
110 mg/kg i.v. QWX3.
Ocho machos Beagle que pesan de 9,4 a 10,6
libras se dividieron en cuatro pares. Los pares se trataron con
inyecciones intravenosas de
10-propargil-10dAM semanalmente
durante tres semanas (días 1, 8 y 15) a 0 mg/kg (perros A y B9; 3
mg/kg (perros C y D); 8 mg/kg (perros E y F) y 12 mg/kg (perros G y
H). A 3 mg/kg y 8 mg/kg se dio una disminución máxima de pérdida de
peso corporal de 2 a 3 kg en el día 20, seguido de recuperación de
peso corporal a partir de entonces hasta el final del periodo de
observación de 35 días. A 12 mg/kg se dio disminución fija de peso
corporal hasta 3 kg (o mas del 20% de pérdida), y los animales se
volvieron moribundos en los días 12 y 14, antes de la tercera
dosis.
Los signos principales de toxicidad se
observaron para los perros tratados con 8 mg/kg o 12 mg/kg, que
incluían vómitos, diarrea, deposiciones acuosas o sanguinolentas,
letargo, anorexia y debilidad generalizada. A 3 mg/kg, i.v. QWX3,
no hubo síntomas aparentes. La LD_{50} estimada es aproximadamente
8 mg/kg, i.v. , QWX3.
Se recogieron muestras de sangre de cada perro
durante la prueba. No se observaron cambios marcados o persistentes
en la química sanguínea o en el contaje de células sanguíneas,
excepto en las fases terminales de toxicidad. Hubo algunas
disminuciones en los contajes de leucocitos, linfocitos,
neutrófilos, disminución en hemoglobina, proteína total y albúmina
y se observaron aumentos en amilasa y monocitos, especialmente en
las dos dosis mas altas.
Los perros G y H murieron por eutanasia y se
realizó una necropsia completa en los días 12 y 14, respectivamente.
Un animal de cada uno de los otros pares murieron por eutanasia
para examinen histopatológico en el día 33 (perro E) o 34 (perros B
y C) del experimento.
En el perro G, muchos de los órgano parecían
normales. La mucosa del intestino delgado y grueso mostraba edema u
hemorragia. El estómago y el intestino delgado y grueso estaban
vacíos. EL perro H estaba severamente deprimido, con respiración
poco profunda y ritmo cardiaco reducido en el día 14 antes de la
eutanasia. En la eutanasia, se encontró que el estómago estaba
lleno de mucosa teñida de bilis, y los intestinos estaban rellenos
de deposiciones acuosas pero sin signos de sangre. No se observaron
úlceras en el estómago, intestino o esófago. El hígado estaba
pálido y lleno de granos. El bazo era rojo oscuro y rugoso en la
superficie.
Para el perro E que recibió 8 mg/kg, i.v. QWX3,
muchos de los órganos parecían normales pero ambos lados del pulmón
eran rosa con unos pocos granos sanguinolentos. El intestino grueso
y delgado y el hígado mostraban color lavanda y los riñones
mostraban edema y color rojo. El estómago e intestinos estaban
llenos con comida, y la vejiga llena con orina.
El perro C, que recibió 3 mg/kg, i.v. QWX3,
parecía normal en el día 34 antes de la eutanasia. Muchos de los
órganos parecían normales. El pulmón derecho estaba rosa, el
intestino grueso y delgado en color rojo. El hígado mostraba color
rojo oscuro. El estómago y los intestinos estaban llenos con comida,
y la vejiga llena con orina.
El examen histopatológico de los tejidos de los
perros tratados con 0 mg/kg y 3 mg/kg i.v., QWX3, no mostró
lesiones significativas en las muestras de órganos recogidos. A 8
mg/kg, se observó, i.v. QWX3, el intestino grueso y ligera colitis
multifocal. A 12 mg/kg , i.v. QWX3, se observó esofaguitis
ulcerativa crónica de sub-aguda a crónica y
enterocolitis necrotizante severa. Otros órganos, por ejemplo,
cerebro, corazón, hígado, pulmón, riñón, glándulas salivares,
testículos y bazo no mostraban lesiones significativas.
Para monitorizar la farmacocinética de la
10-propargil-10dAM, se dieron dosis
únicas de 3 mg/kg de forma intravenosa a cada uno de los dos
perros, I y J. Se recogieron muestras de sangre a los -5 min, 5 min,
10 min, 20 min, 30 min, 45 min, 60 min, 90 min, 3r, 4 h, 6 h, 24 h
y 48 h. Las concentraciones en plasma de la
10-propargil-10dAM se determinaron
por un método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
utilizando una columna Econosphere C18, fase móvil de 15%
acetonitrilo/KH_{2}PO_{4} 50 mm, pH 7,0, con una relación de
flujo de 1 ml/min a temperatura ambiente. El volumen de inyección
fue de 1 \mul. El tiempo de retención de la
10-propargil-10dAM era de 18,5
minutos.
Las semi-vida del plasma
(t_{1/2}) para el perro I era de 26,7 minutos, 49 horas y 37,4
horas para las fases \alpha \beta y \gamma de la cinética.
Para el perro J, los valores de t_{1/2} observados fueron de
21,2 min, 1,26 h y 16,3 h. Las concentraciones promedio de plasma a
varios tiempos se muestran en la Fig. 7.
Se recogieron muestras de orina de cada perro a
los 30 min, 1 hr, 2 hr y 4 hr tras la administración de la
10-propargil-10dAM y se analizaron
por HPLC. La 10-propargil-10dAM se
excretó principalmente sin cambio (tiempo de retención de 18,5
minutos). Hubo pequeñas cantidades de un metabolito con un tiempo de
retención de 6,3 min, que dio <0,31% y <3,5% de la
10-propargil-10dAM urinaria total a
1 h y 4 h, respectivamente.
Claims (11)
1. Una composición que comprende
10-propargil-10-desazaaminopterina,
caracterizada porque la composición está libre de
10-desazaaminopterina a niveles detectados por
cromatografía líquida de alta resolución en una escala mostrada en
la Figura 3.
2. Una composición que comprende
10-propargil-10-desazaaminopterina
que está libre de 10-desazaaminopterina.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una composición según la reivindicación 1 o 2, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición según la reivindicación 3,
que además comprende al menos un compuesto citotóxico o antitumoral
adicional.
5. Una composición según la reivindicación 4,
donde el al menos un compuesto citotóxico o antitumoral adicional
se selecciona de alcaloides de la vinca,
5-fluorouracilo, agentes alquilantes, cisplatino,
carboplatino, leucovorina, taxoles y antibióticos.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de tumores.
7. Uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de tumores.
8. Uso según la reivindicación 7, donde la
10-propargil-10-desazaaminopterina
se formula para administración en cantidades de 40 a 120 mg/m^{2}
de superficie corporal/día.
9. Uso según la reivindicación 7, donde dicha
composición comprende al menos un compuesto citotóxico o antitumoral
adicional.
10. Uso según la reivindicación 9, donde el al
menos un compuesto citotóxico o antitumoral adicional se selecciona
de alcaloides de la vinca, 5-fluorouracilo, agentes
alquilantes, cisplatino, carboplatino, leucovorina, taxoles y
antibióticos.
11. Uso según la reivindicación 7, donde el
tumor es un tumor de mama o un tumor de pulmón.
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