JP2009091361A - 10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンの精製組成物と腫瘍の治療への同化合物の使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンを含む薬剤組成物であって、該組成物が少なくとも98%の純度を有する10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリン及び薬剤学的に受容されるキャリヤーで製剤化されている、上記薬剤組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は化合物10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンの精製組成物と、この化合物を腫瘍の治療に用いる方法に関する。
しかし、意外にも、より高度に精製された10−プロパルギル−10dAM組成物は、ヒト腫瘍に対するそれらの効力に関して異種移植片モデルで試験したときに、メトトレキセート(“MTX”)よりもはるかに優れており、さらに、より最近の臨床的候補であるエダトレキセテート(“ETX”)よりも優れていることが今回判明した。さらに、10−プロパルギル−10dAMは、治療の中断後の数週間、腫瘍増殖の徴候が無いように、腫瘍を治療する驚くべき能力を示した。したがって、本発明の第1態様は10−プロパルギル−10dAMを含有する、高度に精製された組成物である。この組成物は本発明によって腫瘍の治療に、特にヒト乳房腫瘍及びヒト肺癌の治療に用いることができる。
本出願は“高度に精製された”10−プロパルギル−10dAMに関する。本明細書と本明細書の請求の範囲とに用いるかぎり、“高度に精製された”組成物は、10−プロパルギル−10dAMの抗腫瘍活性を妨害する可能性のある、他の葉酸誘導体、特に10−デアザアミノプテリンを実質的に含まない10−プロパルギル−10dAMを含有する。本発明の範囲内の組成物は、10−プロパルギル−10dAMを治療用の適当な投与単位形に製剤化するために、キャリヤー又は賦形剤を包含することができる。
表から知ることができるように、10−プロパルギル−10dAMはMTX又はEDXのいずれよりも実質的に大きく有効であり、実質的な治癒数をもたらした。
B6D2F1マウス(5匹/群)に10−プロパルギル−10dAMを週1回、3週間にわたって(1日目、8日目及び15日目)表5に要約するような種々な濃度でi.p.投与した。
体重変化と致死率との結果を図5に要約する。100、200及び300mg/kgに示されるように、体重は初期に僅かに低下した(2gまで)が、その後の投与量ではもはや低下は生じなかった。これらの3つの投与量群における全てのマウスは3週間又は4週間中に体重を回復させ、生残した。400mg/kg、i.p.QWX3の投与量では、5匹のマウスのうちの4匹が19、20、23及び24日目に死亡し、600mg/kgでは、5匹のマウスのうちの4匹が9、18、19及び21日目に死亡した。高い2種類の投与量で治療された動物は20%より大きい体重低下、くしゃくしゃに乱れた毛皮及び下痢を有した。しかし、生存マウスは体重を増加させ、最後の処置後の2週間目に対照群に追いついた。大体のLD50は、用量効果関係とメジアン−効果プロット(median−effect plot)とによって推定したときに、約370mg/kg、i.p.QWX3であった(Chou等、Encyclopedia of Human Biology、R.Dalbecco編集、2巻、271〜279頁、Academic Press、1991)。
CDラット(5匹/群)に10−プロパルギル−10dAMを週1回、3週間にわたって(1日目、8日目及び15日目)表6に要約するような種々な濃度でi.v.投与した。
体重変化と致死率との結果を図6に要約する。50mg/kg、i.v.QWX3において、体重の明白な変化は観察されなかった;100mg/kgでは、第3回投与量において体重の約10gの低下が生じて、5匹の動物のうちの1匹は23日までに死亡した。残りの動物は体重を増加させたが、対照動物よりも低い速度においてであった。
8匹の雄ビーグルイヌ(体重9.4〜10.6ポンド)を4対に分けた。これらの対を10−プロパルギル−10dAMの静脈内注入によって週1回、3週間にわたって(1、8及び15日目)、0mg/kg(イヌAとB);3mg/kg(イヌCとD);8mg/kg(イヌEとF)及び12mg/kg(イヌGとH)において処置した。3mg/kgと8mg/kgでは、2〜3kgの最大体重低下が20日目に生じたが、その後、35日間の観察期間の終了時までに体重回復が生じた。12mg/kgでは、体重が着実に減少し、この減少は全体で3kgまで(又は20%より大きい減少)になり、動物は第3回投与量の前に12日と14日目に瀕死の状態になった。
Claims (14)
- 10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンを含む薬剤組成物であって、該組成物が少なくとも98%の純度を有する10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリン及び薬剤学的に受容されるキャリヤーで製剤化されている、上記薬剤組成物。
- 前記少なくとも98%純度の10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンが、2%未満の10−デアザアミノプテリンを有する、請求項1に記載の組成物。
- ホモテレフタル酸ジメチルエステルを臭化プロパルギルと反応させて、ホモテレフタル酸ジメチルエステルが検出されないα−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステルを生成させるステップを含む方法により得られる、請求項1又は2に記載の組成物。
- さらに、α−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステルを2,4−ジアミノ−6−(ブロモメチル)プテリジンと反応させて10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸メチルエステルを生成し;
酸性化して、10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ10−デアザプテロイン酸を生成し;
10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸を脱カルボキシル化して、10−プロパルギル−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸を生成し、
10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸とL−グルタミン酸ジメチルとをカップリングさせて10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンジメチルエステルを生成し、
及び10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンジメチルエステルを酸性化して、10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンを生成することにより得られる、請求項3に記載の組成物。 - ホモテレフタル酸ジメチルエステルを臭化プロパルギルと反応させて、ホモテレフタル酸ジメチルエステルが検出されないα−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステルを生成させるステップを含む、請求項1に記載の組成物の調製方法。
- α−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステルを2,4−ジアミノ−6−(ブロモメチル)プテリジンと反応させて10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸メチルエステルを生成し;
酸性化して、10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸を生成し;
10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸を脱カルボキシル化して、10−プロパルギル−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸を生成し、
10−プロパルギル−10−カルボメトキシ−4−デオキシ−アミノ−10−デアザプテロイン酸とL−グルタミン酸ジメチルとをカップリングさせて10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンジメチルエステルを生成し、
及び10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンジメチルエステルを酸性化して、10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンを生成するステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。 - 前記組成物の製剤化に使用される前記10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンが、図3で示されるスケールの高速液体クロマトグラフィーによって検出されるレベルの10−デアザアミノプテリンを含まない、請求項1〜4いずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1種類の付加的な細胞傷害性又は抗腫瘍性化合物をさらに含む、請求項1〜4又は7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種類の付加的な細胞傷害性又は抗腫瘍性化合物がビンカアルカロイド、5−フルオロウラシル、アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、ロイコボリン、タキソール及び抗生物質から選択される、請求項8記載の組成物。
- 腫瘍の治療用薬剤を製造するための請求項1〜4及び7〜9のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記10−プロパルギル−10−デアザアミノプテリンが、40〜120mg/m2体表面積/日の量での投与用に製剤化されている、請求項10記載の使用。
- 少なくとも1種類の付加的な細胞傷害性又は抗腫瘍性化合物を含む、請求項10又は11に記載の使用。
- 前記少なくとも1種類の付加的な細胞傷害性又は抗腫瘍性化合物がビンカアルカロイド、5−フルオロウラシル、アルキル化剤、シスプラチン、カルボプラチン、ロイコボリン、タキソール及び抗生物質から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記腫瘍が乳房腫瘍又は肺腫瘍である、請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用。
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