JPS6110513A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 を有する４−アニリノピリミジン誘導体およびその薬理
上許容される酸付加塩を有効成分として含有する強心剤
に関するものである。

古くから強心剤としてジギタリスが臨床土用いられて来
たが、ジギタリスにはその確かな効果と共に低カリウム
血漿や不整脈などの副作用が薬効用量に近いところで発
生する難点があるとされている。そこで近年ジイタリス
の副作用を除き、かつ薬効量と副作用量との巾の広い安
全でかつ効果の確実な経口強心剤の開発が求められてい
る。

本発明者らはこのような目的に沿った化学物質の探索過
程の中から、前記式（１）を有する化合物が強い心筋の
収縮力増強作用を各種の実験動物において示すことを発
見し、強心剤として有用なことを確認して、本発明を完
成するに到った。

前記式（Ｉ）で表わされる４−（４−シアノアニリノ）
　−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ（ｄ）ピリ
ミジンは、本出願人に係る特開昭５７−２０３０７２号
公開公報明細書に抗うつ作用を有する化合物として記載
されている化合物であシ、必要に応じて薬理上許容され
る酸付加塩にすることができる。そのような塩としては
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸のような
鉱酸の酸付加塩、あるいはシュウ酸、コノ・り酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸の
酸付加塩、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
なスルホン酸の酸付加塩があげられる。

本発明の前記式（１）を有する化合物は、薬理試験およ
び毒性試験によれば、優れた強心作用を示し、しかも毒
性の低い化合物であるが、以下にそれらの試験について
具体的に説明を加える。

（１）モルモットの摘出心室筋の収縮力増強作用ハート
レー系モルモットよりＳｉｅｇｌｌ）うの方法に準じて
右室の心筋の代表として右室乳頭筋を切りだし、２０ｄ
の人工栄養液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｌ液）を含
む３７℃の恒温槽中に懸垂し、その乳頭筋に電気刺激（
頻度１８０回／分）を与えて発生する個々の収縮張力を
記録した。

ジメチルスルホキサイドに溶解した化合物（１）を恒温
槽内濃度として３Ｘ１０　．１ｘｌＯ。

３ｘｌＯ−６，１ｘｌＯ−”及び３　Ｘ　Ｉ　Ｇ−５ｆ
／ｙｄとなるように累積的に投与すると、第１表に示す
ごとく濃度依存的に収縮張力の増大が認められた。

第１表 ＊　ｐ（０，０５、ｎ＝５ １）　　Ｐ、に、Ｓ、Ｓｌｅｇｌ　ｅｔ　ａｌ：　Ｊ、
Ｃａｒｄｉｏｖａａｃ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、旦、２８１（１９８４）一方間
様な方法で投与したアムリノ／ （Ａｍｒｌｎｏｎｅ　）　［Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ＋
第１０版、８６頁。

（１９８３年）〕　についての結果を第２表に示した。

第２表 ＊　ｐ＜０．０５　、　　ｎ　＝１２ 以上の試験の結果、化合物（Ｉ）の収縮力の増加作用は
、比較化合物であるアムリノンの約１０倍の強さを示し
た。

ネコの乳頭筋もモルモットと同様な方法で切りだし、恒
温槽内に固定した。ネコ乳頭筋は１５０回／秒で電気刺
激した他は条件はモルモットの場合と全く同じにした。

ネコにおける収縮力増強作用はモルモットにおける作用
より強かった。第３表に示したごとく増加分として最大
１３７％にも達するものであった。

第３表 ＊ｐ（０，０５ｎ＝８ 一方、アムリノンについては第４表に示したごとくモル
モットの場合より若干強い作用を示すに止まった。従っ
て、ネコにおける化合物（Ｉ）の強心作用の強さはアム
リノンの約３０倍に相当するものであった。

第４表 ＊　ｐ（０，０５ｎ＝１０ 麻酔下のイヌにＡｌｏｕＲｌ２）らの方法に準じて頚動
脈より先端に圧センサー内蔵の細いカテーテルを入れ左
心室内にその先端部を留置し、その圧波形の一次微分値
を記録しながら左心室の収縮速度の変化を推測し良。

化合物（１）及びアムリノンはともに０．１規定の塩酸
に溶解し静脈内に投４し友結果を第５表に示した。化合
物（１）は左心室内圧の上昇速度の最大値で左心室収縮
力を推定すると、 ２）　　Ａ、Ａ、ＡｌｏｕＲｌ　ｅｔ　ａｌ、：　Ｃ１
ｒｅｕ１．　Ｒｅ１１．＋　４５＋０、１　ｑ／ｋｌｉ
ｌ　ｉ　ｖで増加が認められ、０．３及び１．０η／ｋ
ｇｉｖではアムリノンの約２倍に近い収縮力の増加が認
められた。

第５表 （４）　　イヌに経口投与し几場合の強心作用化合物（
Ｉ）の強心作用を経口投与によって確認するために、そ
の塩酸水溶液を無麻酔のイヌに胃内投与した。強心作用
の推定は麻酔下の場合と同じく左心室内に圧力センサー
を留置して、その−次微分波形を記録し、その増高を観
察することによった。

化合物（１）　（ｉ＝　５〜１５Ｗｑ／ｋｇ投与すると
、１５分以内に左心室内圧の一次微分値波高が増加しは
じめ、心筋の収縮力の増加が示唆された。この強心作用
は約１２０〜１４０分持続するものであった。従って、
化合物（１）は無麻酔のイヌにおいて経口的に吸収され
て強心作用を発現するので、経口強心剤としての要件を
備えるものであることが証明される。

（５）　　急性毒性 化合物（１）をマウスに経口投与し５日間の観察をした
。その結果、第６表に示すごとく５０チ致死用量（ＬＤ
５ｏ）は５２０■２勺であった。

第６表 以上説明したように、前記式（１）を有する本発明の化
合物は、強心作用を有し、経口的投与法によってもすみ
やかに吸収されて作用を発現するに到るものである。動
物実験データから臨床的には静脈内投与及び経口投与の
双方が可能であるが、特に経口強心剤として有用である
。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与法あるいは皮
下注射、静脈内注射、串刺などによる非経口投与法があ
げられる。これらの各種製剤は常法に従って、目的に応
じて生薬に溶解補助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤技術分野において
通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その使用量は、症状、年令、体重等によって異
なるが、経口投与の場合、通常は成人に対して１回５■
乃至２５ｍｇを１日１乃至３回投与することができる。

次に製剤例をあげて、さらに具体的に説明す製剤例１（
錠剤） 乳糖　　　　　　８３．３■ トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　２５．０ｍｇＨ
ＰＣ（日本曹達製品）１．２■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５■上記
処方のものを通常の製剤操作により、１錠１２０ｗＩの
錠剤とした。

製剤例２（カプセル剤） 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
３．６Ｆｒトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　１ｏ
ｏ、ｏＴＩｖステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　１．４１ｒｑ計２８０　■ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいをを通
した後、この粉末２８０■を３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する４−アニリノピリミジン誘導体およびその薬理
   上許容される酸付加塩を有効成分として含有する強心剤
   。