ES2598083T3

ES2598083T3 - Compuestos diméricos agonistas del receptor del FGF (FGFR), procedimiento para su preparación y uso terapéutico de los mismos

Info

Publication number: ES2598083T3
Application number: ES12824733.5T
Authority: ES
Inventors: Alexandre Benazet; Nathalie Guillo
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2032-12-26
Also published as: EP2797930B1; CN104136444A; AU2012360094B2; WO2013098763A1; HRP20161306T1; US9206177B2; JP2015503545A; PT2797930T; US20140378483A1; FR2985258A1; CY1118997T1; AU2012360094A1; MX356658B; EP2797930A1; MX2014007842A; CA2861741C; AR089483A1; CN104136444B; TW201333007A; TWI582093B

Abstract

Compuestos agonistas de receptores de FGF que corresponden a la fórmula general: M1-L-M2 en la que M1 y M2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monómero M y L representa un grupo enlazador que enlaza M1 y M2 covalentemente, caracterizados por que dicha unidad de monómero corresponde a la fórmula general M que sigue: en que, * indica el sitio de enlace entre la unidad de monómero M y el enlazador L, - R1 representa . un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un átomo de oxígeno, de manera que el átomo de oxígeno es el sitio de enlace entre la unidad de monómero y el enlazador L; este grupo se puede designar -NHCOPhO*, o . un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con un grupo elegido entre un átomo de oxígeno divalente de modo que el átomo de oxígeno es el sitio de enlace entre la unidad de monómero y el enlazador L, o un grupo amida -CONH*-, de manera que el átomo de nitrógeno es el sitio de unión entre la unidad de monómero y el enlazador L, - R2 representa un grupo alquilo, - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, - R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o -alquil-COOR5, representando R5 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, - L se elige de los radicales que tienen las siguientes fórmulas:**Fórmulas** en las que - * indica el átomo de conexión de L con la unidad de monómero M en el sustituyente R1, - n representa un número entero de 0 a 5, - m representa un número entero de 1 a 5, - r representa un número entero de 1 a 6, - R2' y R2", que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que puede estar enlazado opcionalmente para formar un anillo, - R6 representa un grupo alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: - un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, amina o NR6'R6", eligiéndose R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, de un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C4) lineal, ramificado o cíclico, - un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroátomo elegido de un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado, - un grupo NR6'R6", eligiéndose R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, entre un átomo de hidrógeno o un grupo -alquilo(C1-C4) lineal, ramificado o cíclico, - un grupo O-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en forma de una base o de una sal por adición con un ácido.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos dimericos agonistas del receptor del FGF (FGFR), procedimiento para su preparacion y uso terapeutico de los mismos

El objeto de la presente invencion son nuevos compuestos heterodclicos que inducen la dimerizacion del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el procedimiento para su preparacion y los usos terapeuticos de los mismos. El objeto de la presente invencion son, en particular, nuevos compuestos con una estructura dimerica tales como agonistas del FGFR.

Los FGFs son una familia de polipeptidos sintetizados por un gran numero de celulas durante el desarrollo embrionario y por celulas de los tejidos adultos en diversas condiciones patologicas.

FGF2 (o b-FGF) es el primero y el mejor caracterizado de estos factores de crecimiento. FGF2 es una protema de 18 kDalton (kDa), que induce la proliferacion, la migracion y la produccion de proteasas por numerosas celulas y, en particular, celulas endoteliales, fibroblastos, celulas musculares lisas o, alternativamente, celulas oseas. FGF2 interactua con las celulas por medio de dos clases de receptores, tirosina quinasas receptores de alta afinidad (FGFRs) y receptores del tipo de proteoglicanos de heparan sulfato (HSPG) de baja afinidad situados en la superficie de la celula y en las matrices extracelulares. Por lo tanto, FGF2 y sus receptores representan dianas muy relevantes para las terapias dirigidas a los procesos activadores de la angiogenesis y de regeneracion de las celulas del musculo liso, celulas oseas y celulas del folmulo piloso.

Ademas de ello, se sabe que las tirosina quinasas del receptor de la superficie celular transmiten informacion a traves de la membrana plasmatica, en particular a traves de mecanismos de dimerizacion de los dominios extracelulares de estos receptores.

Ligandos conocidos, capaces de activar estos mecanismos de dimerizacion son tipicamente compuestos naturales tales como los FGFs, PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), EPO (eritropoyetina), G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), TPO (trombopoyetina), determinadas citoquinas o insulina.

B. Seed (Chemistry and Biology, noviembre de 1994, 1, 125-129), establece el principio general de que sena posible construir agonistas de receptores de celulas mediante la dimerizacion de antagonistas. Sin embargo, no hay ningun ejemplo descrito de una molecula sintetica construida de acuerdo con este concepto. Artmulos tales como S A. Qureshi (PNAS, 1999, vol. 96, n° 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol. 157, 4, 703714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) describen compuestos no peptfdicos o inductores qmmicos de la dimerizacion (CID), actuando estos compuestos sobre los receptores quimericos y no sobre los receptores naturales. No presentan ningun resultado que demuestre que un CID hace que sea posible activar la via de senalizacion de un receptor natural.

En los vertebrados existen 22 miembros en la familia de los FGFs con un peso molecular entre 17 y 34 kDa y que comparten entre el 13% y el 71% de homologfa. Estos FGFs estan altamente conservados, tanto a nivel del gen como al nivel de la secuencia de aminoacidos. (D Ornitz. y N. Fibroblast growth factors. Genome Biology, 30005,13005,12, 2001). Los FGFs interactuan con las celulas por medio de tirosina quinasas receptoras de alta afinidad (FGF-R1, -R2, -R3, -R4). La expresion de FGFs sugiere que tienen un papel importante en el desarrollo. Entre la familia FGF, FGF-2 es el FGF que ha sido descrito mas ampliamente. Es una protema de 18 kDa que induce la proliferacion, la migracion y la produccion de proteasas en diversos tipos de celulas tales como celulas endoteliales, celulas del musculo liso, fibroblastos, pericitos, osteoblastos o celulas de los folmulos pilosos. Por lo tanto, los principales sectores terapeuticos en las que esta implicado FGF2 incluyen la fisiologfa neuronal y cardiovascular, la regeneracion nerviosa, la nocicepcion, la reparacion de tejidos, la homeostasis y la reparacion osea.

Por lo tanto, FGF2 y sus receptores representan dianas muy relevantes para las terapias destinadas a inducir procesos de angiogenesis y arteriogenesis (Khurana, R. y Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Cuando se obstruye un vaso sangumeo, se observa una fase isquemica que induce una disminucion en la circulacion arterial en un organo, conduciendo con ello a una disminucion de la concentracion de oxfgeno en los tejidos danados. Se ha demostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan procesos de angiogenesis y arteriogenesis. FGF2 tambien induce la neovascularizacion in vivo y tambien el desarrollo de vasos colaterales despues de la ligadura de una arteria en modelos farmacologicos.

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Varias evidencias demuestran que FGF2 tambien esta implicado en la diferenciacion de angioblastos en celulas progenitoras epiteliales y, por lo tanto, participa en la revascularizacion despues de la oclusion (Burger, P. E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Por lo tanto, las estrategias destinadas a aumentar la respuesta de las celulas del arbol vascular son estrategias adecuadas para aumentar la revascularizacion post-isquemica y, en particular, cardfaca o de la arteria coronaria (Freedman, S. B. e Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. e Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71,2002).

En cuanto al tratamiento de la isquemia cardiaca, uno de los ensayos clmicos mas prometedores es un ensayo en el que FGF2 fue secuestrado en microesferas de alginato en presencia de heparina (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Despues de 90 dfas, todos los pacientes tratados con FGF2 no mostraron smtoma cardiaco isquemico alguno. En comparacion, en el grupo de control, 3 de los 7 pacientes teman smtomas persistentes a los 90 dfas, y 2 pacientes recurrieron a la cirugfa vascular. Curiosamente, el beneficio de la terapia se mantuvo despues de 3 anos de seguimiento. Ademas de ello, se llevaron a cabo tres ensayos clmicos en la inyeccion de FGF2 en la arteria coronaria en el tratamiento del estrechamiento de las arterias coronarias (Laham, R. J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF- 2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002; Unger, E. F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000. El resultado de estos tres ensayos demuestra que las infusiones intra-coronarias de FGF2 se toleran bien y mejoran significativamente la condicion clinica de los pacientes.

En otro ensayo clmico de fase I, los pacientes con enfermedad arterial periferica que conduce a la claudicacion recibieron inyecciones de FGF2 (Lazarous, D. F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). En este contexto, FGF2 fue bien tolerado en estos pacientes y los datos clmicos sugieren un efecto beneficioso de FGF2, en particular en la mejora de caminar en pacientes con enfermedad periferica, por ejemplo la enfermedad de Buerger o tromboangeitis obliterante, que afecta a las estructuras vasculares distales y que se caracteriza por arteritis distal en las piernas, acompanado por dolor y ulceracion.

En otro contexto que requiere una angiogenesis mejorada solo ha sido claramente demostrada en ratas diabeticas que la vascularizacion en el pancreas bioartificial era mucho mayor cuando el pancreas se impregno con microesferas que portan FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen- Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, abril de 2004). Por lo tanto, esta revascularizacion mejora la supervivencia de los pancreas bioartificiales implantados y, en consecuencia, la supervivencia del injerto. Por lo tanto, los FGFs parecen contribuir a la mejora de la supervivencia del injerto pancreatico bioartificial implantados en paciente diabeticos y, mas en general, parecen contribuir a la mejora de la revascularizacion del injerto y parecen estar implicados en la supervivencia del injerto.

Ademas de los efectos inductores de la angiogenesis, FGF2 protege a las celulas endoteliales frente a inductores de la apoptosis. Ahora se ha descrito claramente que FGF2 es un factor de supervivencia de celulas endoteliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh: Science 4 de julio de 2003: Vol. 301. n° 5629, pags. 94-96). El smdrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) se caracteriza por problemas cardiovasculares y neuropsiquiatricos. En el contexto de los problemas cardiovasculares, los pacientes presentan una lesion vascular considerable y, en particular, un alto nivel de induccion de la apoptosis de celulas endoteliales. Recientemente, Hamacher et al. han demostrado que los fluidos de lavado broncoalveolares de pacientes que padecen ARDS exhiben una actividad pro-apoptotica contra las celulas endoteliales microvasculares de pulmon (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1 de sep. de 2002;166(5):651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.).

La pre-eclampsia es una afeccion patologica de la placenta que esta asociada con una deficiencia en la vascularizacion (Sherer, D. M. y Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Se cree que estas deficiencias en la vascularizacion son debidas a una deficiencia en la angiogenesis y para dar lugar a interrupciones al nivel de la placenta que pueden resultar en la muerte del feto.

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La curacion es un proceso de regeneracion de tejidos que no requiere tratamiento en la mayona de los casos. Sin embargo, pueden aparecer complicaciones tales como infecciones o la aparicion de una cicatriz queloide, que es una cicatriz patologica caracterizada por un pliegue de consistencia fibrosa, o por retracciones de la piel que resultan en una perdida de elasticidad de la piel. La fase de curacion tiene lugar en 5 etapas: la primera fase es la fase inflamatoria, que es el punto de partida para la reparacion de los tejidos. Esta reaccion inflamatoria provoca la vasodilatacion y aumenta la permeabilidad de la lesion. La segunda fase es la fase de la angiogenesis, que permite la provision de nutrientes y oxfgeno, esencial para las celulas. La tercera fase es la fase de migracion: el tejido de renovacion (y, por lo tanto, de granulacion) se pone en su lugar: este es el comienzo de la produccion de la cicatriz. Todas las celulas del tejido conjuntivo migran al centro de la lesion, en particular, los fibroblastos y los queratinocitos. La cuarta fase es la fase de proliferacion, que consiste en una proliferacion masiva de las celulas del tejido conjuntivo, y de fibras asociadas con el desarrollo de los vasos sangumeos. La fase final es la fase de maduracion, que es la fase mas larga: dura de 18 a 24 dfas. El numero de fibroblastos disminuira entonces, al igual que lo hara el numero de vasos sangumeos, con el fin de dar lugar al termino de la curacion. En el caso de pacientes diabeticos, la curacion es un proceso lento y diffcil que los expone a heridas cronicas que son extremadamente difmiles de curar, con frecuencia se vuelve complicada por fenomenos infecciosos que pueden conducir en segundo lugar a amputaciones. En virtud de sus actividades pleiotropicas, los FGFs participan en la reparacion de tejidos, en particular, mediante la activacion de los queratinocitos y los fibroblastos y participando en el fenomeno de la angiogenesis. Por lo tanto, los FGFs parecen jugar un papel en la mejora de la curacion en pacientes sanos o diabeticos, tanto desde el punto de vista de la rapidez de curacion como desde el punto de vista de la calidad de la cicatriz. Tambien se ha descrito claramente que los niveles de factores de crecimiento implicados en los fenomenos de curacion, y en FGFs particulares, disminuyen en gran manera con la edad. Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada, las deficiencias y los retrasos en la cicatrizacion estan relacionados con deficiencias en los FGFs en la piel.

El glutamato es un supuesto transmisor de neuronas del ganglio dorsal y la bradiquinina es una molecula producida durante la inflamacion que puede activar y sensibilizar a las fibras nociceptivas. En este contexto, FGF2 podna modular el dolor inflamatorio, incluso a pesar de no se ha demostrado efecto regulador de FGF2 alguno en fibras nociceptivas in vivo. Sin embargo, se ha demostrado que FGF2 bloquea completamente la liberacion de glutamato estimulada por bradiquinina in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102: 69-79). Por lo tanto, los FGFS podnan desempenar un papel en la nocicepcion y el dolor cronico.

La neuropatfa periferica es un ataque axonal o desmielinizante en el nervio motor y/o el nervio periferico sensorial que conduce a la desensibilizacion de las extremidades distales. Una de las consecuencias de la lesion del nervio puede ser una ulcera perforante, que es de temer en particular cuando existe un considerable dano a la sensibilidad profunda, ya que, en este caso, el peso del cuerpo tiene una tendencia a ser llevado siempre por los mismos puntos de soporte. Una de las principales complicaciones secundarias de la diabetes es el desarrollo de la neuropatfa periferica cronica. En este contexto, se ha demostrado que FGF2 induce la regeneracion axonal que podna ser una terapia de eleccion en el tratamiento de lesion en los nervios perifericos y, por tanto, en la neuropatfa periferica (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004;126(2):347-53).

Se ha propuesto que el sistema de FGF es un sistema esencial de la regeneracion muscular, y de la supervivencia y la proliferacion de mioblastos (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48,2003). FGF2 podna explotarse con el fin de fomentar la regeneracion muscular, en particular en el caso de sarcopenia, de perdida de la funcionalidad del musculo liso en los esfmteres, y tambien para la supervivencia y la progresion de mioblastos trasplantados y, en particular, en la distrofia muscular de Duchenne. Tambien parecio que los factores de crecimiento tales como VEGF o FGF2 mejoraban la perfusion del miocardio despues de isquemia (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endotelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000). Ademas, la red vascular es esencial para el desarrollo y la conservacion del tejido. Al fomentar el suministro de nutrientes, oxfgeno y celulas, los vasos sangumeos ayudan a mantener la integridad funcional y estructural de los tejidos. En este contexto, la angiogenesis y la vasculogenesis hacen posible conservar y perfundir tejidos despues de la isquemia. Factores de crecimiento angiogenicos tales como FGF2, por lo tanto, fomentan la revascularizacion para la regeneracion de tejido. Por lo tanto, FGF2, actuando directamente sobre las celulas del musculo esqueletico y en la angiogenesis, tendna un efecto sobre la regeneracion de musculos distroficos o normales (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. y Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002).

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Entre los principales factores de crecimiento, se ha establecido ahora claramente que la administration sistemica de FGF2 facilita la reparation del hueso despues de la fractura (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi

H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875-880). La aplicacion local de FGF2 en matrices de gelatina acelera la reparacion osea en primates, sugiriendo la utilidad clfnica de FGF2 en el tratamiento de fracturas.

El exceso de regulation endogena de FGF7 (o KGF) y de FGF18 parece ser un mecanismo importante para fomentar la proliferation, la migration y la protection de los folfculos pilosos en casos patologicos o despues del tratamiento con un agente citotoxico (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang y Toru Imamura).

La solicitante ha encontrado ahora nuevas moleculas sinteticas capaces de inducir la dimerization del receptor FGF y que pueden ser de utilidad en numerosos mecanismos en los que estan implicados FGFRs tales como la angiogenesis, o regeneration de las celulas del musculo liso, hueso o folfculo piloso.

El objetivo de la invention es proponer nuevos compuestos agonistas del receptor de FGF con una estructura dimerica.

Estos compuestos llevan a cabo la dimerizacion de receptores de FGF, lo que provoca su activation y, al final, la activacion celular.

Un objeto de la presente invencion son compuestos agonistas de los receptores de FGF que corresponden a la formula general:

M1-L-M2

en la que Mi y M2, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monomero M y L representa un grupo enlazador que enlaza Mi y M2 covalentemente.

Los agonistas de la formula M1-LM2 de acuerdo con la invencion comprenden dos unidades de monomeros de formula general M, denominadas Mi y M2, que pueden ser identicas o diferentes, elegidos como que cada una tiene una actividad antagonista del FGFR.

Un objeto de la presente invencion son compuestos agonistas de los receptores de FGF como se define anteriormente, caracterizados porque dicha unidad de monomero corresponde a la formula M general que sigue:

imagen1

en que,

* indica el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el enlazador L,

- Ri representa

. un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un atomo de oxfgeno, de manera que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre la unidad de monomero y el enlazador L; este grupo se puede designar -NHCOPhO*, o

. un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con un grupo elegido entre un atomo de oxfgeno divalente de modo que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el enlazador L, o un grupo amida -CONH*-, de manera que el atomo de nitrogeno es el sitio de union entre la unidad de monomero y el enlazador L,

- R2 representa un grupo alquilo, ventajosamente un grupo metilo,

- R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal, ramificado, dclico o parcialmente

dclico,

- R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo o -alquil-COORs, representando R5 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo,

5 en forma de una base o de sal por adicion con un acido o con una base.

L representa un grupo enlazador que enlaza M1 y M2 covalentemente de tal manera que la distancia entre las dos unidades de monomero M1 y M2 permite la dimerizacion de dos receptores de FGF. Dicho grupo enlazador comprende de 2 a 20 enlaces. Dicho grupo enlazador L comprende mas particularmente de 11 a 20 enlaces. El termino "enlaces" pretende dar a entender solo los enlaces entre atomos que hacen posible la conexion de las 10 unidades de monomero M1 y M2.

El grupo enlazador L se caracteriza por una flexibilidad que permite que cada una de las unidades de monomero del compuesto de formula M1-LM2 establezca contacto con los sitios de union extracelulares de los receptores de FGFR de la transmembrana.

L se une, en primer lugar, a una unidad de monomero de formula M1 por un atomo colocado en el sustituyente R1 y 15 unido, en segundo lugar, a la otra unidad de monomero de formula M2 por un atomo colocado en el sustituyente R1, siendo M1 y M2 identicos o diferentes.

El objeto de la presente invencion son mas particularmente compuestos como se definieron anteriormente, caracterizados porque L conecta las 2 unidades de monomero M1 y M2 a traves del radical R1.

Los atomos de conexion que se encuentran en el sustituyente R1 de la unidad de monomero de formula M pueden 20 ser representados por atomos de oxfgeno o de nitrogeno.

Las uniones entre L y las unidades de monomero pueden ser representadas por enlaces C-O o C-N.

Los grupos enlazadores L adecuado para la invencion se pueden elegir entre estructuras de las formulas (A) a (E) tal como se define mas adelante.

Estos compuestos de formula M1-LM2 pueden existir en forma de bases o en forma salificada con acidos o bases, en 25 particular acidos o bases farmaceuticamente aceptables particulares. Sales por adicion de este tipo son parte de la invencion. Se puede hacer mencion, en particular, a sales de D,L-lisina o sales de sodio.

En el contexto de la presente invencion, y a menos que se indique lo contrario en el texto:

- el termino alquilo pretende dar a entender: un grupo alifatico a base de hidrocarburos, lineal o

ramificado que comprende de 1 a 4 atomos de carbono; a modo de ejemplo, se puede hacer mencion a grupos

30 metilo, etilo, propilo y pentilo;

- el termino heterocicloalquilo pretende dar a entender: un grupo alquilo dclico que comprende de 3 a 8 miembros, que comprende entre 3 y 6 atomos de carbono y uno o mas heteroatomos, por ejemplo 1 o 2 heteroatomos tales como nitrogeno y/u oxfgeno, estando dicho grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno y/o grupos alquilo. A modo de ejemplo se puede hacer mencion a los grupos

35 piperazinilo, pirrolidinilo y piperidinilo;

- el termino halogeno pretende dar a entender: un atomo de cloro, fluor, bromo o yodo;

- el termino haloalquilo pretende dar a entender: una cadena de alquilo en la que todos o algunos de

los atomos de hidrogeno estan reemplazados con atomos de halogeno, tales como atomos de fluor;

- el termino arilo pretende dar a entender: un grupo aromatico dclico que comprende entre 5 y 10 40 atomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo; y

- el termino heteroarilo pretende dar a entender: un grupo aromatico dclico que comprende entre 3 y 10 atomos, incluyendo uno o mas heteroatomos, por ejemplo entre 1 y 4 heteroatomos tales como nitrogeno u oxfgeno, comprendiendo este grupo uno o mas, preferiblemente 1 o 2 anillos. Los heteroarilos estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos alquilo o un atomo de oxfgeno. A modo de ejemplo, se puede hacer mencion a los

45 grupos tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.

El objeto de un subgrupo de acuerdo con la presente invencion es mas particularmente compuestos agonistas de los receptores de FGF tal como se definen anteriormente, caracterizado porque dicha unidad de monomero corresponde a la formula M general que sigue:

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en que,

* indica el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el enlazador L,

- Ri representa

- un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un atomo de

ox^geno, de manera que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre el monomero y el enlazador L; este grupo se puede designar -NHCOPhO*, o

- un grupo fenilo, estando dicho grupo sustituido con un grupo elegido entre un

atomo de oxfgeno divalente, de manera que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el enlazador L, o un grupo amida -CONH*-, de manera que el atomo de nitrogeno es el sitio de union entre la unidad de monomero y el enlazador L,

- R2 representa un grupo metilo,

- R3 representa un atomo de hidrogeno,

- R4 representa un grupo alquil-COOR5, representando R5 un atomo de hidrogeno, en forma de una

base o de sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invention es particularmente anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de formula M en la que:

Ri representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o Ph-CONH*, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o con una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de formula M en la que:

Ri representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o Ph-CONH*,

R2 representa un grupo metilo,

en forma de una base o de sal por adicion con un acido o con una base.

R3 representa un atomo de hidrogeno,

R4 representa un grupo alquilo-COOR5, representando R5 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, en particular un atomo de hidrogeno,

en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es mas particularmente compuestos de formula Mi-LM2tal como se define anteriormente, siendo M1 identico a M2.

Los grupos enlazadores L pueden elegirse de los radicales que tienen las siguientes formulas:

imagen3

compuestos tal como se define

imagen4

imagen5

imagen6

en las que

5 * indica el atomo de conexion de L con la unidad de monomero M en el sustituyente Ri,

n representa un numero entero de 0 a 5, m representa un numero entero de 1 a 5, r representa un numero entero de 1 a 6,

R2' y R2", que pueden ser identicos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 atomos de 10 carbono, y que puede estar enlazado opcionalmente para formar un anillo,

R6 representa un grupo alquilo (C1-C4), preferiblemente un grupo -alquilo(C1-C2), opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de:

- un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, amina o NR6'R6", eligiendose R6' y R6", que pueden ser identicos o diferentes, de un atomo de hidrogeno o un grupo -

15 alquilo(C1-C4) lineal, ramificado o dclico,

- un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroatomo elegido de un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado,

- un grupo NR6'R6", eligiendose R6' y Re", que pueden ser identicos o diferentes, entre un atomo de hidrogeno o un grupo -alquilo(C-i-C4) lineal, ramificado o cfclico,

20 - un grupo O-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo,

en forma de una base o de una sal por adicion con un acido.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es los grupos enlazadores L que tienen las formulas anteriores, en los que:

* indica el atomo de conexion de L con la unidad de monomero M en el sustituyente R1,

25 n representa 2 o 3,

m representa 1, 2, 3 o 5, r representa 2, 4 o 6,

R2' y R2", que pueden ser identicos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, y que puede estar enlazado opcionalmente para formar un anillo,

30 R6 representa un grupo -alquilo (C1-C4), preferiblemente un grupo -alquilo (C1-C2), opcionalmente sustituido con uno

o mas sustituyentes elegidos de:

- un grupo arilo o piridina opcionalmente sustituido con un grupo NRe'Re", representando R6' y R6", que pueden ser identicos o diferentes, un grupo alquilo (C1-C4) lineal,

5

10

15

20

25

30

35

40

- un grupo NR6'R6", representando R6' y Ra", que pueden ser identicos o diferentes, un grupo alquilo (C1-C4)

lineal,

- un grupo O-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente compuestos como se definieron anteriormente, de manera que el grupo enlazador L es el radical A, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente compuestos como se definieron anteriormente, de manera que el grupo enlazador L es el radical B, en forma de una base o de sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente compuestos como se definieron anteriormente, de manera que el grupo enlazador L es el radical C, en forma de una base o de sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente compuestos como se definieron anteriormente, de manera que el grupo enlazador L es el radical D, en forma de una base o de sal por adicion con un acido o una base.

El objeto de otro subgrupo de acuerdo con la invencion es particularmente compuestos como se definieron anteriormente, de manera que el grupo enlazador L es el radical E, en forma de una base o de sal por adicion con un acido o una base.

Los subgrupos definidos anteriormente, tomados por separado o en combinacion, tambien forman parte de la invencion.

Entre los compuestos de la invencion, se puede hacer mencion, en particular, a los siguientes compuestos:

- Compuesto 1: acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-dil)]}diacetico;

- Compuesto 2: acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 3: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4- dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 4: acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 5: acido 2,2'-{butano-1,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 6: acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino (2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 7: acido 2,2'-{butano-1,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-a,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 8: acido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)j)diacetico;

5

10

15

20

25

30

35

40

- Compuesto 9: acido 2,2'-{(etilimino)bis[pentano-5,1 -diMoxibenceno-4,1 -diil(2-metMindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4- dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 10: acido 2,2'-({[2-(morfolin-4-il)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindoNzina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazoNna-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 11: acido 2,2'-({[2-(4-metil-piperazin-1-il)etN]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-

metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 12: acido 2,2'- {[(piridin-4-ilmetil)imino]bis[pentano-5,1 -diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4 dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 13: acido 2,2'-({[4-(dimetNamino)bencN]imino}bis[pentano-5,1-diNoxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina- 1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)])diacetico;

- Compuesto 14: acido 2,2'-({[2-(dietNamino)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindoNzina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazoNna-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 15: acido 2,2'-{piperazina-1,4-diilbis[propano-3,1 -diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 16: acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2- metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3- il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3 (2H)il]acetico;

- Compuesto 17: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diilcarbamoilbenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 18: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diilcarbamoilbenceno-3,1-diil(2-metilindoNzina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 19: acido [7-({1- [3-({9-[3-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonN}-2- metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3- il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3 (2H)il]acetico;

- Compuesto 20: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2- metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico.

Cabe senalar que los compuestos anteriores se nombraron utilizando la nomenclatura IUPAC por medio de la ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry Development) o software AutoNom (Beilstein Informations system).

En lo que sigue, la expresion "grupo protector (PG)" pretende dar a entender un grupo que hace posible, en primer lugar, proteger una funcion reactiva tal como un hidroxilo o una amina durante una smtesis y, en segundo lugar, regenerar la funcion reactiva intacta al final de la smtesis. Ejemplos de grupos protectores y tambien metodos de proteccion y de desproteccion se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 4a edicion (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).

En lo que sigue, la expresion "grupo labil (LG)" se pretende dar a entender un grupo que puede ser escindido facilmente de una molecula por ruptura de un enlace heterolftico, con la salida de un par de electrones. Por lo tanto, este grupo puede ser facilmente reemplazado por otro grupo en una reaccion de sustitucion, por ejemplo. Tales grupos labiles son, por ejemplo, halogenos o un grupo hidroxilo activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos labiles y tambien las referencias para su preparacion se dan en «Chemistry Advanced Organic», J. March, 5a edicion, Wiley Interscience, pags. 310-316.

De acuerdo con la invencion, los compuestos de formula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento que sigue.

Preparacion de las unidades de monomeros

imagen7

El Esquema 1 ilustra la smtesis de las unidades de monomeros de formula (VII). El cloruro de acido de formula (I) se obtiene a partir de acido 4-[(femlcarboml)ammo]benceno-1,3-dicarboxflico [CAS 121732-46-5; C. K. Lee e Y. M. Ahn, 5 Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] mediante tratamiento con cloruro de tionilo en un disolvente inerte tal como 1,2-diclorometano, por calentamiento a reflujo. La indolizina de formula (II), con R2 tal como se define previamente, reacciona con el cloruro de acido de formula (I) en un disolvente inerte, tal como DCM o THF, opcionalmente en presencia de una base debil, tal como trietilamina, de 0°C a la temperatura ambiente, para dar el compuesto de formula (III). La introduccion regioselectiva de un atomo de halogeno (designado X) en la posicion 1 10 de la indolizina de formula (III) se lleva a cabo a traves de una reaccion de sustitucion electrofila aromatica con reaccionantes tales como, por ejemplo, yodo, NIS, NBS o bromo, opcionalmente en presencia de una base debil tal como NaHCO3 en un disolvente inerte tal como MeOH anhidro o acuoso, dioxano o DCM, a temperatura ambiente, para dar el derivado halogenado de formula (IV). La hidrolisis del compuesto de formula (IV) en un medio acuoso de caracter basico con, por ejemplo, hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, opcionalmente en presencia de un co- 15 disolvente tal como NMP, y mediante calentamiento a reflujo, da el acido antramlico de formula (V).

El acido carboxflico de formula (V) puede ser activado utilizando un reactivo tal como BOP o PyBOP, en presencia de una base debil tal como, por ejemplo, trietilamina desde 0°C hasta la temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como DMF o THF, despues se hace reaccionar con glicina protegida en forma de ester con un grupo PG1 elegido de un grupo alquilo tal como un grupo metilo o un grupo terc.-butilo y un grupo bencilo, para dar el 20 compuesto de formula (VI). La reaccion de cloroformiato de etilo con el compuesto de formula (VI) en presencia de una base debil tal como trietilamina, da un compuesto intermedio de carbamato que, despues de la adicion de una base tal como DBU o DABCO, da la quinazolindiona de formula (VII).

imagen8

El derivado halogenado de formula (VII) se puede utilizar en una reaccion de acoplamiento organometalico catalizada con paladio utilizando, por ejemplo, PdCl2(dppf), ya sea con acidos aril-boronicos o esteres en presencia de una base debil tal como, por ejemplo, fosfato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF, mientras se 5 calienta a 60-120°C, para dar el compuesto de formula (VIII) que comprende un grupo W que representa un grupo hidroxilo o bien un grupo carboxi opcionalmente protegido, siendo PG2 un alquilo grupo elegido de un grupo terc.- butilo y un grupo bencilo, o un grupo opcionalmente protegido -O(CH2)m-carboxi con m y PG2 segun se define anteriormente.

Cuando el compuesto de formula (VIII) comprende un grupo carboxi protegido con PG2, se trata, ya sea en un medio 10 acido con, por ejemplo, TFA en condiciones secas a temperatura ambiente, o por hidrogenolisis en presencia de Pd/C de manera que preserve el grupo PG1, para dar el acido carboxflico de formula (VIII).

Esquema 3

imagen9

El compuesto de formula (VIII) cuando W es un grupo hidroxilo, puede reaccionar con un electrofilo de formula (LG)- 15 (CH2MLG'), con m definido previamente y tambien LG y LG', que pueden ser identicos o diferentes, representan un

atomo de halogeno o un grupo hidroxilo activado tal como un grupo mesilo, tosilo, triflato o acetilo, despues de la desprotonacion con una base tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente inerte tal como DMF o THF, a temperatura ambiente, para dar el compuesto de formula (IX).

imagen10

El compuesto halogenado de formula (VII) se puede utilizar en una reaccion de acoplamiento con benzofenonaimina. Este acoplamiento es catalizado con paladio utilizando, por ejemplo, Pd(OAc)2, opcionalmente en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, Xantphos, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, al tiempo que se 5 calienta a 60-120°C, para dar la imina de formula (X) que, despues del tratamiento en un medio acido con, por ejemplo, acido clorhndrico, da la amina de formula (XI) a temperatura ambiente.

Preparacion de los dimeros

imagen11

El derivado halogenado de formula (VII) se puede utilizar en una reaccion de acoplamiento catalizada con paladio 10 organometalico utilizando, por ejemplo, PdCh(dppf) con acidos aril-boronicos de formula (XII) cuando L representa el enlazador A tal como se describe en la solicitud WO2007080325, en presencia de una base debil tal como, por ejemplo, fosfato de potasio en un disolvente tal como DMF, mientras se calienta a 60-120°C, para dar el compuesto de formula (XIII). La saponificacion de los esteres de formula (XIII) da los compuestos de la invencion.

imagen12

Cuando el compuesto de formula (VIII) tiene un grupo carboxi W desprotegido, este puede ser acoplado a una diamina de formula H2N-L-NH2 despues de la activacion con, por ejemplo, BOP o PyBOP en presencia de una base debil tal como trietilamina en un disolvente tal como THF o DMF, a una temperatura que vana de 0°C a la temperature ambiente, para dar los dfmeros de formula (XIV). La saponificacion de los esteres de formula (XIV) 5 proporciona los compuestos de la invencion. El mismo tipo de reaccion se puede aplicar a los compuestos de formula (VIII) cuando W = -O(CH2)mCO2H.

imagen13

El compuesto de formula (IX) se puede utilizar en una reaccion de sustitucion nucleofila con una amina primaria R6- NH2 en presencia de una base debil tal como carbonato potasico, a temperatura ambiente, para dar el dfmero de 10 formula (XV) o bien la amina secundaria de formula (XVI) cuando la amina R6-NH2 esta presente en gran exceso. La amina aislada (XVI) puede reaccionar con una cantidad estequiometrica del compuesto de formula (IX) en presencia de una base debil tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para dar el dfmero de formula (XV). La saponificacion de los esteres de formula (XV) da los compuestos de la invencion.

imagen14

15 La amina de formula (XI) se puede acoplar a un acido dicarboxflico de formula (XVII) activado con, por ejemplo, BOP o PyBOP en presencia de una base debil tal como trietilamina, en un disolvente tal como THF o DMF, a una temperatura que oscila entre 0°C y la temperatura ambiente, para dar los dfmeros de formula (XVIII). La saponificacion de los esteres de formula (XVIII) proporciona los compuestos de la invencion.

En los esquemas anteriores, los compuestos de partida y los reaccionantes, cuando no se describe el metodo para su preparacion, estan disponibles comercialmente o estan descritos en la bibliograffa, o bien se pueden preparar de acuerdo con metodos que se describen en la misma o que son conocidos para los expertos en la tecnica.

De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invencion es tambien los compuestos de formulas (II) a (XVIII) 5 definidos anteriormente. Estos compuestos son de uso como compuestos intermedios de smtesis para los compuestos de formula (I).

Los siguientes ejemplos describen la preparacion de determinados compuestos de acuerdo con la invencion. Estos ejemplos no son limitativos y meramente ilustran la presente invencion. Los numeros de los compuestos ejemplificados se refieren a los dados en la tabla que figura en adelante en esta memoria, que muestra las 10 estructuras qrnmicas y las propiedades ffsicas de algunos compuestos de acuerdo con la invencion.

Se utilizan las siguientes abreviaturas y formulas moleculares:

EtAOc = acetato de etilo

BOP = tetrafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano 15 DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina

DCM = diclorometano DMF = W,W-dimetilformamida EtOH = etanol h = hora(s)

20 KHSO4 = hidrogeno-sulfato de potasio

LCMS = cromatograffa lfquida de espectroscopia de masas

MeOH = metanol

MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano

min = minuto(s)

25 mL = mililitro(s)

(m)mol = (mili)mol(es)

NaHCO3= hidrogeno-carbonato de sodio NBS = W-bromosuccinimida NIS = W-yodosuccinimida 30 NMP = N-metil-2-pirrolidona

Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)

PdCl2(dppf) = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio(II) ppm = partes por millon

PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio

35 RMN = resonancia magnetica nuclear

HBTU = hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio TFA = acido trifluoroacetico THF = tetrahidrofurano

Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno 40 En lo que sigue:

- los espectros de resonancia magnetica de proton (1H RMN), tal como se describen a continuacion, se registran a 400 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, utilizando el pico DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos qmmicos 6 se expresan en partes por millon (ppm). Las senales observadas se expresan de la siguiente manera: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = pico sin resolver o br. s. = singlete ancho.

45 Ejemplo 1: Sal lisina de acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diMoxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-

1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-dMl)]}diacetico (compuesto N°1).

Etapa 1.1 Cloruro de (2E)-2-[(EH4-metilideno-6-oxo-2-feml-4H-1,3-oxazm-5(6H)Miden)metil]but-2-enoflo

Cloruro de tionilo (16,9 mL, 231 mmol) y 0,5 mL de DMF se anadieron a una suspension de acido 4- [(fenilcarbonil)amino]benceno-1,3-dicarboxflico [CAS 121732-46-5; C. K. Lee e Y. M. Ahn, Journal of Organic

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] (24,7 g, 92,61 mmol) en 310 mL de 1,2-dicloroetano. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 h y despues se concentra a sequedad. El residuo obtenido se disuelve en tolueno y despues se concentra a sequedad (3 veces). El solido blanco se recoge en diisopropileter, se filtra y se seca en vado para dar 26 g (98%) de un polvo blanco.

1H RMN [(CDa)2SO, 250 MHz]: 6 ppm 13,13 (br s., 1 H) 8,63 (d, 1 H) 8,41 (dd, 1 H) 8,21-8,29 (m, 2 H) 7,82 (d, 1 H) 7,58-7,77 (m, 3 H)

Etapa 1.2 (5£)-4-metilideno-5-{(2£)-2-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1-iliden)-2-fenil-4,5-dihidro-6H-

1,3-oxazin-6-ona

Una disolucion de 2-metilindolizina (11,5 g, 87,7 mmol) en 35 mL de THF se anade gota a gota a una suspension de cloruro de (2E)-2-[(E)-(4-metilideno-6-oxo-2-fenil-(6-oxazin-4H-1,3-oxazin-5(6H)ilideno)metil]but-2-enono (25 g; 87,7 mmol) en 140 mL de THF a 0°C bajo nitrogeno. Despues de 18 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se diluye en acetato de etilo, y la disolucion se lava con una disolucion acuosa saturada de hidrogeno- carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa de resolucion instantanea sobre sflice (DCM) para dar 22,75 g (69%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 381

Etapa 1.3 (5£)-5-{(2£)-2-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1-iliden}-4-metilideno-2-fenil-4,5-

dihidro-6H-1,3-oxazin-6-ona

W-bromosuccinimida (10,64 g, 59,8 mmol) se anade en porciones a una disolucion de (5E)-4-metilideno-5-{(2E)-2- [(2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1-iliden}-2-fenil-4,5-dihidro-6H-1,3-oxazin-6-ona (22,8 g; 59,8 mmol) en 350 mL de DCM y 105 mL de NMP. Despues de 10 min de agitacion a temperatura ambiente, el precipitado amarillo formado se separa por filtracion, se lava con DCM y se seca en vado para dar 23,2 g (85%) del polvo de color amarillo.

[M + H]+ = 460

Etapa 1.4 Acido 2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico

La (5E)-5-{(2E)-2-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1-iliden}-4-metilideno-2-fenil-4,5-dihidro-6H-1,3-

oxazin-6-ona (18,6 g; 40,4 mmol) se anade en porciones a hidroxido de potasio (22,7 g; 0,40 mol) en 100 mL de agua y 140 mL de NMP. La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 18 h, se enfna a temperatura ambiente y se vierte en una disolucion de acido clorddrico (1 M). El precipitado amarillo formado se filtra y se seca en vado para dar 16,5 g (99%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 374

Etapa 1.5 N-({2-ammo-5-[(1-bromo-2-metilmdoNzm-3-M)carboml]feml}carboml)glicmato de metilo

Trietilamina (7,34 mL; 52,3 mmol) y PyBOP (9,97 g; 19,2 mmol) se anaden a una disolucion de acido 2-amino-5-[(1- bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico (6,5 g; 17,4 mmol) en 58 mL de NMP a 0°C bajo nitrogeno. Despues de 30 min de agitacion a 0°C, se anade hidrocloruro de ester medico de glicina (2,4 g; 19,2 mmol). Despues de 1 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se procesa en una disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio. El precipitado amarillo formado se separa por filtracion y se seca en vado para dar 6,45 g (83%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 444

Etapa 1.6 {6-[(1-bromo-2-metilmdolizm-3-N)carboml]-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2H)-M}acetato de metilo

Cloroformiato de etilo (1,3 mL; 13,5 mmol) se anade gota a gota a una disolucion de W-({2-amino-5-[(1-bromo-2- metilindolizin-3-il)carbonil]fenil}carbonil)glicinato de metilo (2 g; 4,5 mmol) en 9 mL de piridina a 0°C. Despues de 15 min de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra a sequedad y despues se diluye con acetato de etilo. La disolucion se lava con una disolucion de acido clorddrico 0,1 M y una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El solido amarillo obtenido se disuelve en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro y se calienta a reflujo en presencia de diaza(1,3)biciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,35 mL; 9 mmol) durante 1 h. El medio de reaccion se diluye con acetato de etilo, se lava con una disolucion de acido clorddrico 0,1 M y una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad para dar 2 g (95%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 470

Etapa 1.7 2,2'-oxibis[{etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonilo(2,4- dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo

{6-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo (0,34 g; 0,74 5 mmol; 2 eq), acido [oxibis(etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diilo)]diboronico [CAS 944446-98-4; documento WO 2007080325 A1] (0,16 g; 0,37 mmol), una disolucion molar de fosfato de potasio tribasico (2,2 mL; 2,21 mmol), 9 mL de DMF y el catalizador de PdCh(dppf) (0,08 g; 0,11 mmol) se introducen sucesivamente en un reactor bajo argon. La mezcla de reaccion se calienta a 90°C durante 24 h, se enfna a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por HPLC preparativa sobre Kromasil C18 de fase inversa [A 10 = H2O/(CHaCOONH4 0,1 M) 90/10; B = CH3CN/(CH3COONH4 0,1 M) 90/10, gradiente de A/B: 90/10 a 22/78] para

dar 84 mg (20%) de un polvo de color amarillo.

[MH]+ = 1125

Etapa 1.8 Acido 2,2'-oxibis[{etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-1,3-

diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetico

15 Una disolucion molar de hidroxido de sodio (0,15 mL; 0,15 mmol) se anade a una disolucion de 2,2'-oxibis[{etano- 2,1 -diiloxietano-2,1 -diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonilo(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina- 6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo (107 mg; 0,10 mmol) en 4 mL de NMP. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 24 h y despues se procesa en una disolucion de acido clorhfdrico (0,1 M). El precipitado obtenido se separa por filtracion, se lava con agua y se seca en vado para dar 101 mg (97%) de un polvo de color amarillo- 20 naranja.

[MH]' = 1095

Etapa 1.9 Sal lisina de acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-

1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetico

Acido 2,2'-oxibis[{etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4- 25 dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico (101 mg; 0,09 mmol) se anade a una disolucion de lisina (27 mg; 0,14

mmol) en 3 mL de agua. La disolucion se agita durante 4 h, se filtra y se liofiliza. El liofilizado se recoge en dietileter y la suspension se agita durante 3 h, se filtra y se seca bajo vado para dar 112 mg (2 lisina; 87%) de un polvo amarillo.

LCMS (metodo 1): [MH]' = 1095, RT = 7,21 min

30 1H RMN [(CD3)2SO, 400 MHz]: 6 ppm 9,42 (d, 2 H) 8,09 (d, 2 H) 7,87 (dd, 2 H) 7,43 (d, 2 H) 7,30 (d, 2 H)

7,23 (d, 4 H) 7,14 (td, 2 H) 7,01 (d, 4 H) 6,91 (td, 2 H) 6,50-9,00 (br s, 8 H) 4,28 (s, 4 H) 4,11 (m, 4 H) 3,78 (m, 4 H) 3,55-3,64 (m, 8 H) 3,15 (t, 2 H) 2,72 (t, 4 H) 1,77 (s, 6 H) 1,28-1,73 (m, 12 H)

Ejemplo 2: Acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-1,3- diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetico (compuesto N° 4)

35 Etapa 2.1 [6-({1 -[4-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetoxi)feml]-2-metilmdolizm-3-il}carboml)-2,4-dioxo-1,4-

dihidroquinazolin-3(2H)il]acetato de metilo

{6-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo [descrito en la Etapa 1.5.] (0,85 g; 1,81 mmol), [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de terc.-butilo [CAS 769968-17-4; D. Fan et al, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(14), 5350-5357] (0,91 g; 2,71 mmol), 5,4 mL de 40 una disolucion molar de fosfato de potasio, 17 mL de 1,2-dimetoxietano y el catalizador de PdCh(dppf) (198 mg; 0,27 mmol) se introducen sucesivamente en un reactor, bajo argon. La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas bajo argon. El medio de reaccion se filtra a traves de Celite. El filtrado se diluye con acetato de etilo y la disolucion se lava con una disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de potasio y con una disolucion saturada de cloruro de sodio, y despues se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante 45 cromatograffa de resolucion instantanea sobre silice (DCM/EtOH: 100/0 a 80/10). Se obtienen 0,46 g (42%) de un

polvo de color amarillo-rojo.

[M + H]+ = 598

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Etapa 2.2 Acido [4-(3-{[3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqumazolm-6-il]carboml}-2-

metilmdolizm-1-il)fenoxi]acetico

Acido trifluoroacetico (1,2 mL, 15,4 mmol) se anade a una disolucion de [6-({1-[4-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]-2- metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)il]acetato de metilo (0,46 g; 0,77 mmol) en 4 mL de diclorometano. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 4 h y despues se concentra a sequedad. El residuo obtenido se recoge en 5 mL de W,W-dimetilformamida y se procesa en una disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio. La disolucion se lava con una mezcla de THF/EtOAc, despues se neutralizo a pH 7 por adicion de una disolucion molar de acido clorlddrico. El precipitado formado se filtra y se seca en vado para dar 0,36 g (87%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 542

Etapa 2.3 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-1,3-

diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo

Trietilamina (100 pl; 0,68 mmol), PyBOP (221 mg; 0,43 mmol) y hexano-1,6-diamina (20 pl; 0,17 mmol) se anaden sucesivamente a una disolucion de acido [4-(3-{[3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6- il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)fenoxi]acetico (184 mg; 0,34 mmol) en 3 mL de NMP a 0°C bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 17 h y despues se vierte en una mezcla de acetato de etilo/THF. La disolucion organica se lava con una disolucion de acido clorlddrico 0,1 M, con una disolucion saturada de hidrogeno-carbonato de sodio y con una disolucion saturada de cloruro de sodio, y despues se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad para dar una pasta de color pardo que se utiliza en la siguiente etapa de saponificacion.

[M + H]+ = 165

Etapa 2.4 Acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma-1,3- diil)carbomlo(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetico

Obtenido de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 1.8, utilizando 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano- 2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo, en forma de un polvo amarillo (32% para las 2 etapas).

[MH]' = 1133

Etapa 2.5 Sal sodica de acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2- metilmdolizma-1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-6,3(2H)-diil)]}diacetico

Acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonilo(2,4- dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico se anade a una disolucion de hidroxido de sodio (1 M, 70 pl; 0,07 mmol) diluida en 20 mL de agua. La disolucion se agita a temperatura ambiente y despues se liofiliza. El liofilizado se recoge en diisopropileter, se filtra y se seca en vado para dar 29 mg (sal sodica; 84%) de un polvo amarillo.

LCMS (metodo 1): [MH]' = 1133; RT = 6,90 min

1H RMN [(CDa)2SO, 400 MHz]: 6 ppm 9,45 (d, 2 H) 8,15 (d, 2 H) 8,12 (t, 2 H) 7,91 (dd, 2 H) 7,48 (d, 2 H) 7,32 (d, 6 H) 7,21 (td, 2 H) 7,05 (d, 4 H) 6,96 (td, 2 H) 4,49 (s, 4 H) 4,21 (s, 4H) 3,06-3,16 (m, 6H) 2,62-2,70 (m, 4H) 1,84 (s, 6 H) 1,17-1,76 (m, 20 H)

Ejemplo 3: Sal sodica del acido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2- metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)])diacetico (compuesto N° 8)

Etapa 3.1 N-({2-ammo-5-[(1-bromo-2-metilmdolizm-3-il)carboml]feml}carboml)glicmato de terc.-butilo

Obtenido de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 1.5, utilizando acido 2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin- 3-il)carbonil]benzoico y ester ferc.-butilico de glicina, en forma de un polvo amarillo (74%).

[M + H]+ = 486,0

Etapa 3.2 {7-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de terc.- butilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Obtenido de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 1.6, utilizando W-({2-amino-5-[(1-bromo-2-metilindolizin-3- il)carbonil]fenil}carbonil)glicinato de ferc.-butilo en forma de un polvo amarillo (52%).

[M + H]+ = 511,9

Etapa 3.3 [7-{[1-(4-hidroxifeml)-2-metilmdolizm-3-il]carboml}-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2H)il]acetato de ferc.-butilo

Acido (4-hidroxifenil)boronico (404 mg, 2,93 mmol), 3 mL de una disolucion 2 M de fosfato de potasio (5,86 mmol) y el catalizador de PdCh(dppf) (206 mg, 0,29 mmol) se anaden a una disolucion de {7-[(1-bromo-2-metilindolizin-3- il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc.-butilo (1 g, 1,95 mmol) en 20 mL de DMF se disponen en un reactor de microondas bajo nitrogeno. El reactor se cierra hermeticamente y la disolucion se calienta durante 30 min a 120°C en un microondas. El medio de reaccion se procesa en agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seco sobre Na2SO4, y se concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatograffa de resolucion instantanea sobre sflice (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10] para dar 888 mg (86%) de un solido amarillo.

[M + H]+ = 526,0

Etapa 3.4 {7-[(1-{4-[(5-cloropentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)il}acetato de ferc.-butilo

Hidruro de sodio (suspension en aceite al 60%, 332 mg, 7,61 mmol) se anade a una disolucion de [7-{[1-(4- hidroxifenil)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)il]acetato de ferc.-butilo (2 g, 3,81 mmol) en disolucion en 38 mL de DMF a -5°C. Despues de 15 min de agitacion a -5°C, se anade 1-cloro-5- yodopentano (0,53 mL, 3,81 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a -5°C, se enfna a temperatura ambiente y se procesa en una disolucion molar de KHSO4. El precipitado amarillo obtenido se separa por filtracion y despues se purifica mediante cromatograffa de resolucion instantanea sobre silice (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10) para dar 2,11 g (rendimiento: 88%) de un solido amarillo.

[M + H]+ = 629,2

Etapa 3.5 {7-[(1-{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)il}acetato de ferc.-butilo

Una mezcla de {7-[(1-{4-[(5-cloropentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin- 3(2H)il}acetato de ferc.-butilo (4,0 g, 6,35 mmol) y yoduro de potasio (10,53 g, 63,48 mmol) en 63 mL de DMF se agita a 80°C durante 6 h. Se enfna a temperatura ambiente y se procesa en una disolucion molar de KHSO4. El precipitado amarillo obtenido se separa por filtracion y despues se lava con agua y se seca en vado para dar 3,96 g (rendimiento: 86%) de un solido amarillo.

[M + H]+ = 722,3

Etapa 3.6 {7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-

1.4- dihidroquinazolm-3(2H)-il}acetato de ferc.-butilo

Carbonato de potasio (0,48 g, 3,46 mmol) y {7-[(1-{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-

1.4- dihidroquinazolin-3(2H)il}acetato de ferc.-butilo (0,50 g, 0,69 mmol) se anaden a una disolucion de 2-(2- aminoetoxi)etanol (0,73 g, 6,93 mmol) en 7 mL de DMF. La disolucion se agita durante 24 h a temperatura ambiente y despues se procesa en una disolucion molar de KHSO4. El precipitado formado se separa por filtracion, se lava con agua y se seca en vado para dar 380 mg (rendimiento: 79%) de un polvo de color pardo.

[M + H]+ = 699,3

Etapa 3.7 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)])diacetato de ferc.-butilo

{7-[(1-{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc.-butilo (0,54 g, 0,75 mmol) se anade a una mezcla de {7-[(1-{4-[(5-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pentil)oxi]fenil}-2- metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetaio de ferc.-butilo (0,35 g, 0,50 mmol) y carbonato de potasio (104 mg , 0,75 mmol) en 5 mL de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 24 h a temperatura ambiente y despues se procesa en una disolucion molar de KHSO4. El precipitado formado se separa por filtracion, se lava con agua y se seca en vado para dar 588 mg (rendimiento: 90%) de un polvo de color pardo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[M + H]+ = 1291,4

Etapa 3.8 Acido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]immo}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilmdolizma- 1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)])diacetico

Acido trifluoroacetico (0,44 g, 3,89 mmol) se anade al 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1- diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2W)-diil)])diacetato de

ferc.-butilo (0,50 g, 0,39 mmol) en suspension en 4 mL de una mezcla de DCM/MeOH (1/1). La disolucion se agita durante 8 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se procesa en agua. El precipitado formado se separa por filtracion, se lava con agua y despues con etanol, y se seca bajo vado. La purificacion mediante HPLC preparativa sobre Kromasil C18 10 pm de fase inversa [A = H2O/(CH3Co0nH4 0,1 M) 90/10; B = CHaCN/(CHaCOONH4 0,1 M) 90/10, gradiente de A/B: 70/30 a 56/44] da 25 mg (5%) de un polvo de color amarillo.

[M + H]+ = 1180,2

Etapa 3.9 Sal sodica del acido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]immo}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2- metilmdolizma-1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)])diacetico

Obtenida de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 2.5, utilizando acido 2,2'-({[2-(2- hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4- dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)])diacetico (25 mg, 0,02 mmol), en forma de un solido amarillo.

LCMS (metodo 1): [M + H]+ = 1180, RT = 7,36 min

1H RMN [(CD3)2SO, 500 MHz]: 6 ppm 9,20 (br s, 2 H) 8,09 (d, 2 H) 7,69 (br s, 2 H) 7,44 (d, 2 H) 7,31 (d, 4 H) 7,04-7,11 (td, 2 H) 7,02 (d, 4 H) 6,85 (td, 2 H) 4,65 (br s, 1 H) 4,13 (s, 4 H) 4,00 (t, 4 H) 3,46 (t, 4 H) 3,40 (t, 2 H) 2,56 (t, 2 H) 2,43 (t, 4 H) 1,94 (s, 6 H) 1,75 (m, 4 H) 1,39-1,50 (m, 8 H)

Ejemplo 4: Acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-7(2W)-il]carboml}-2- metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5 fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-

metilmdolizm-3-il}carboml)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2H)-il]acetico (compuesto N° 16).

Etapa 4.1 4-(3-{[3-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroqumazolm-7-il]carboml}-2-

metilindolizin-1-il)benzoato de bencilo

Acido {4-[(benciloxi)carbonil]fenil}boronico (0,7 g, 2,73 mmol), 5,5 mL de una disolucion molar de fosfato de potasio y el catalizador de PdCh(dppf) (192 mg, 0,27 mmol) se anaden a una disolucion de {7-[(1-bromo-2-metilindolizin-3- il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc.-butilo [descrita en la Etapa 3.2] (1 g, 1,82 mmol) en 20 mL de DMF se dispone en un reactor de microondas bajo nitrogeno. El reactor se cierra hermeticamente y la disolucion se calienta durante 30 min a 80°C en un microondas. El medio de reaccion se enfna y se procesa en una disolucion molar de KHSO4, y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2SO4, y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica mediante cromatograffa de resolucion instantanea sobre sflice (DCM/EtOH: 100/0 a 80/20] para dar 1,08 mg (92%) de un solido amarillo.

[M + H]+ = 644,2

Etapa 4.2. Acido 4-(3-{[3-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2- metilindolizin-1-il)benzoico

Paladio sobre carbono (al 10% activo, 0,2 g) y 4-(3-{[3-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)benzoato de bencilo (1 g, 1,55 mmol) se anaden, bajo nitrogeno, a formiato de amonio (0,97 g, 15,54 mmol) en disolucion en 15 mL de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 3 h a temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite, y el filtrado se concentra a sequedad. El solido obtenido se recoge en diisopropileter. Despues de la filtracion y el secado en vado, se obtienen 732 mg (rendimiento: 85%) de un solido verde.

[M + H]+ = 554,1

Etapa 4.3. [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(2-ferc.-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-7(2W)-il]carboml}-2- metilmdolizm-1-il)feml]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2- metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3 (2H)-il]acetato de ferc.-butilo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Trietilamina (0,25 mL, 1,81 mmol) y HBTU (0,16 g, 0,40 mmol) se anaden a una disolucion de acido 4-(3-{[3-(2-ferc.- butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)benzoico (0,2 g, 0,36 mmol) en 10 mL de DMF a 0°C. Despues de agitar durante 15 min se anade bis(2-aminoetanol) fosfato de hidrogeno (0,046 g, 0,18 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 24 h a temperatura ambiente y luego se procesa en agua. El precipitado formado se separa por filtracion y se seca en vado para dar 156 mg (rendimiento: 34%) de un solido amarillo.

[M + H]+ = 1255,2

Etapa 4.4. Acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-7(2W)-il]carboml}-2-

metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-3-il-2- metilmdolizm}carboml)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2H)-il]acetico

Obtenido de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 3.7, utilizando [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(2-ferc.-butoxi-2- oxoetil)-2 4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa- 8-aza-4A-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetato de ferc.-butilo, y despues de la purificacion por HPLC preparativa sobre Kromasil C18 10 pm de fase inversa [A = H2O/(CHaCOONH4 0,1 M) 90/10; B = CH3CN/(CH3COONH4 0,1 M) 90/10, gradiente de A/B 70/30 a 95/5], en forma de un polvo amarillo (rendimiento = 3%).

[M + H]+ = 1143,2

Etapa 4.5. Sal sodica del acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-7(2H)- il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)feml]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1- il}carbamoil)feml]-2-metilmdolizm-3-il}carboml)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2H)-il]acetico

Obtenida de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 2.5, utilizando acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-

2.4- dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-

4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-3-il-2-metilindolizin}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetico en

forma de un solido amarillo (rendimiento: 75%)

LCMS (metodo 2): [M + H]+ = 1143, RT = 9,98 min

1H RMN [(CD3)2SO, 500 MHz]: 6 ppm 11,87 (br s, 2 H) 9,77 (t, 2 H) 9,41 (d, 2 H) 8,15 (d, 2 H) 8,04 (d, 4 H) 7,89 (dd, 2 H) 7,52 (d, 2 H) 7,42 (d, 4 H) 7,32 (d, 2 H) 7,20 (td, 2 H) 6,97 (td, 2 H) 4,24 (s, 4 H) 3,89-3,96 (m, 4 H) 3,42 (c, 4 H) 1,84 (s, 6 H)

Ejemplo 5: Sal sodica del acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-

diilcarbomlimmo(2-metilmdolizma-1,3-diil)carbomlo(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)]}diacetico

(compuesto N° 21)

Etapa 5.1. [7-{1-[(difemlmetilideno)ammo]-2-metilmdolizm-3-il}carboml)-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2ft)- il]acetato de terc.-butilo

Carbonato de cesio (0,51 g, 1,59 mmol), Xantphos (0,98 g, 1,70 mmol), acetato de paladio (0,19 g, 0,85 mmol) y benzofenona-imina (2,85 mL, 17,0 mmol) se anaden a una disolucion de {6-[(1-bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-

2.4- dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo [descrita en la Etapa 1.5.] (2,0 g, 4,25 mmol) en 90 mL de DMF bajo argon. El medio de reaccion se agita bajo argon a 100°C durante 2 dfas. Despues de enfriar, el medio de reaccion se diluye con acetato de etilo, y la disolucion se lava con una disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica mediante cromatograffa de resolucion instantanea sobre silice (tolueno/EtOAc: 100/0 a 50/50] para dar 1,33 g de un polvo rojo.

[MH]+ = 571,2

Etapa 5.2 Hidrocloruro de {7-[(1-ammo-2-metilmdolizm-3-il)carboml]-2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolm-3(2ft}- il}acetato de metilo

0,53 mL de una disolucion 4 M de acido clorlddrico en dioxano anhidro se anade a una disolucion de [7-{1- [(difenilmetilideno)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetato de terc.-butilo (1,3 g, 1,34 mmol) en 7 mL de una mezcla de DCM/MeOH (5/1). Despues de 24 h de agitacion a temperatura ambiente, el precipitado formado se separa por filtracion, se lava con DCM y se seca en vado a 40°C para dar 0,4 g (hidrocloruro; 67%) de un polvo de color amarillo.

[MH]+ = 407,1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Etapa 5.3 2,2'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-metilindolizina- 1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo

Trietilamina (0,23 mL, 1,63 mmol) y HBTU (285 mg, 0,75 mmol) se anaden a una suspension de acido 3,3'-{etano- 1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi]}dibenzoico [CAS 944446-34-8; documento WO 2007080325] (136 mg, 0,33 mmol) en 5 mL de DMF a 0°C. Despues de agitar durante 30 min, se anade hidrocloruro de {7-[(1-amino-2- metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo (318 mg, 0,72 mmol). La disolucion se agita durante 10 h a temperatura ambiente y despues se procesa en una disolucion acuosa saturada de hidrogeno-carbonato de sodio. El precipitado se separa por filtracion y se lava con agua y despues se seca en vado para dar 370 mg (rendimiento: 94%) de un solido verde.

[MH]+ = 1193,3

Etapa 5.4 Acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diilcarbomlimmo(2-

metilmdolizma-1,3-diil)carboml(2,4-dioxo-1,4-dihidroqumazolma-7,3(2H)-diil)]}diacetico

Obtenido de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 1.8, utilizando 2,2'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1- diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)- diil)]}diacetato de metilo, y despues de la purificacion por HPLC preparativa sobre Kromasil C18 10 pm de fase inversa [A = H2O/(CH3COONH 0,1 M) 90/10; B = CH3CN/(CH3COONH4 0,1 M) 90/10, gradiente de A/B: 95/5 a 69/31], en forma de un polvo amarillo (rendimiento = 59%).

[MH]+ = 1165,1

Etapa 5.5 Sal sodica del acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[immo(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-

Obtenida de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa 2.5, utilizando acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[imino(2- oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina- 7,3(2H)-diil)]}diacetico, en forma de un solido amarillo (rendimiento:. 70%).

LCMS ( metodo 2): [M + H]+= 1165, RT = 5,95 min

1H RMN [(CD3)2SO, 500 MHz]: 6 ppm 10,23 (br s, 2 H) 9,44 (br s, 2 H) 8,44 (br s, 2 H) 8,08 (d, 2 H) 7,81 (br s, 2 H) 7,64-7,70 (m, 4 H) 7,47 (d, 2 H) 7,42 (t, 2 H) 7,20 (td, 2 H) 7,17 (br. s, 2 H) 7,15 (dd, 2 H) 6,95 (td, 2 H) 4,53 (s, 4 H) 4,12 (s, 4 H) 3,20-3,24 (m, 4 H) 1,81 (s, 6 H)

La tabla que sigue ilustra las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invencion. En esta tabla:

- en la columna "sal", "Lys" y "Na" representan, respectivamente, un compuesto en forma de sal de D,L- lisina o sal de sodio, y la relacion entre parentesis es la relacion (base:diacido),

- Ph representa un grupo fenilo,

- la columna de RT indica el tiempo de retencion del compuesto, y

- las caractensticas de LCMS, tal como se describe a continuacion, indican sucesivamente el metodo analftico de cromatograffa lfquida de alta resolucion utilizado y detallado a continuacion (metodo 1 o 2), el pico [M-H]- o [M + H]+ es identificado por espectrometna de masas y el tiempo de retencion del compuesto, expresado en minutos.

*Metodo 1

Instrumento: sistema de HPLC del tipo 1100 (Agilent); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent)

Columna: Waters X Terra C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm)

Disolvente A: H2O +ACONH410 mM pH 7; Disolvente B: CH3CN Caudal: 0,4 mL/min

Gradiente: t = 0 min 0% de B; t 10 min 90% de B; t 15min 90% de B Deteccion: UV 220 nm

lonizacion: electroproyeccion modo positivo ESI+ o ESI-

* Metodo 2: vease el metodo 1 con cambio de gradiente Gradiente: t = 0 min 0% de B; t 30 min 90% de B; t 35 min 90% de B

Tabla de ejemplos

M1-L-M2

teniendo M la formula general como figura a continuacion:

/r R RWN N-R yjry^ R< 0 0 (M)

N°: R1 R2 R3 R4 L Sal [M-H]- [M+H]+ RT (min) Metodo LCMS

1: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)2[O(CH2)2]2O(CH2)2* NJ ' (/) 1095 / 7,21
1

2: -Ph-3-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)2[O(CH2)2]2O(CH2)2* NJ 1095 / 7,28 1

3: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2* Lys (3) 1051 / 7,28 1

4: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *CH2CONH(CH2)aNHCOCH2* NJ ' (/) 1133 / 6,90 1

5: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *CH2CONH(CH2)4NHCOCH2* Na (2) 1105 / 6,56 1

6: -Ph-3-O* CH3 H CH2COO H *CH2CONH(CH2)aNHCOCH2* Na (2) 1133 / 6,91 1

7: -Ph-3-O* CH3 H CH2COO H *CH2CONH(CH2)4NHCOCH2* Na (2) 1105 / 6,65 1

8: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N[(CH2)2O(CH2)2OH](CH2)5* Na (2) / 1180 7,36 1

9: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N[CH2CH3](CH2)5* Na (2) / 1120 7,50 1

10: -Ph-4-O* - H CH2COO *(CH2)5N[(CH2)2^-morfolina](CH2)5* Na / 1205 15,66 2


: CH3 H (2)

11: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N[(CH2)2N-N- metilpiperazina)](CH2)5* Na (2) / 1218 15,41 2

12: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N[(CH2)-piridin-4-il] (CH2)5* Na (2) / 1183 7,53 1

13: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N{(CH2)-[4- N(CH3)2Ph]}(CH2)5* Na (2) / 1225 17,89 2

14: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)5N[(CH2)2N(CH2CH3)2](CH2)5* Na (2) / 1191 8,18 1

15: -Ph-4-O* CH3 H CH2COO H *(CH2)3N[(CH2)2]2N(CH2)3* HCl (2) / 1105 7,32 1

16: -Ph-4- CONH* CH3 H CH2COO H *(CH2)2OP(O)(OH)O(CH2)2* Na (3) / 1147 9,98 2

17: -Ph-4- CONH* CH3 H CH2COO H *(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2* Na (2) / 1107 11,84 2

18: -Ph-3- CONH* CH3 H CH2COO H *(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2* Na (2) / 1107 6,29 1

19: -Ph-3- CONH* CH3 H CH2COO H *(CH2)2OP(O)(OH)O(CH2)2* Na (3) / 1143 5,67 1

20: NHCOP h-3-O* CH3 H CH2COO H *CH2CONH(CH2)2NHCOCH2* Na (2) / 1165 5,95 1

Los resultados de los ensayos farmacologicos in vitro e in vivo llevados a cabo con el fin de determinar las propiedades de los compuestos de la invencion se enumeran a continuacion:

5

10

15

20

25

30

Compuesto: Activacion% con respecto a FGF2 (in vitro ) CE50

2: 44% CE50 <1 nM

3: 74% CE50 <1 nM

4: 57% CE50 <1 nM

5: 30% CE50 <100n M

6: 29% CE50 <100n M

7: 28% CE50 <100n M

8: 42% CE50 <1 nM

9: 28% CE50 <100n M

10: 41% CE50 <1 nM

11: 63% CE50 <1 nM

12: 42% CE50 <1 nM

13: 23% CE50 <100n M

14: 62% CE50 <1 nM

15: 24% CE50 <100n M

16: 82% CE50 <1 nM

17: 44% CE50 = 10 nM

18: 85% CE50 <1 nM

19: 35% CE50 = 3 nM

20: 61% CE50 <3 nM

Modelo de angiogenesis in vitro

Los productos se ensayaron para determinar su capacidad de provocar la reorganizacion de celulas humanas endoteliales venosas (HUVECs) en matrigel (Becton Dickinson 356230) diluido en colageno (colageno de cola de rata, tipo I: Becton Dickinson 354236). Despues de 24 horas, se observan las celulas bajo un microscopio con un objetivo X4 y la longitud de los pseudotubulos se mide por medio de un analizador de imagenes (BIOCOM-logiciel Visiolab 2000).

Para el ensayo de la angiogenesis in vitro, los compuestos de la invencion demostraron una actividad espedfica entre 10"6 M y 10"12 M. A modo de ejemplo, los compuestos 3 y 16 son activos a una concentracion de 10 nM en el modelo de angiogenesis in vitro.

Modelo de esponja de la angiogenesis

El modelo de esponja de la angiogenesis es una adaptacion de la tecnica de Andrade et al. [Andrade SP, Machado R., Teixeiras, Belo AV, Tarso AM, Beraldo WT - Sponge-induced angiogenesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculature quantitated by fluorimetric method, Microvascular Research, 1997, 54: 253-61.]

Los ratones utilizados son hembras BalbC de Charles River Laboratory, de 7 a 10 semanas de edad. Los animales se anestesian mediante inyeccion intraperitoneal de una mezcla de xilazina/quetamina (1 mg/kg en cada caso en NaCl al 0,9%). El lomo del animal se afeita y se desinfecta con hexomedina. Un bolsillo de aire subcutaneo de 5 mL se realiza en el lomo del animal con aire esteril. Se practica entonces una incision (aproximadamente 1 cm) en la parte superior del lomo del animal con el fin de implantar la esponja en el bolsillo. La esponja biocompatible de celulosa (Cellspon, Interchim, 10 mm de diametro) se esterilizo previamente (autoclave 20 min a 120°C) y se impregna con 50 pl de disolucion esteril que contiene el producto de ensayo. La sutura se realiza mediante la insercion de dos grapas de acero inoxidable autoclip de 9 mm (Subra). La herida se desinfecta de nuevo con hexomedina. Los animales se alojan en jaulas individuales a lo largo de la duracion del experimento.

Los productos de ensayo estan en disolucion en una mezcla de PBS/ BSA al 0,1%: el FGF2 recombinante humano (Peprotech) y los productos de invencion se disponen en disolucion extemporaneamente de acuerdo con la concentracion seleccionada. En los dos dfas siguientes a la implantacion de la esponja de celulosa, los productos de ensayo en disolucion se reinyectan directamente en el implante a traves de la piel del animal, despues de haber desinfectado la zona con hexomedina.

En el octavo dfa despues de la implantacion, se sacrifican los ratones con una dosis letal de pentobarbital sodico (CEVA sante animale, 10 mg/kg) administrado por via intraperitoneal. La piel se corta alrededor de la esponja (aproximadamente 1 cm) y la esponja se separa de la piel retirando el tejido conjuntivo. La esponja se corta en 3 o 4 trozos y se dispone en un tubo que contiene perlas de material ceramico con 1 mL de tampon de lisis RIPA. La lisis

se lleva a cabo por medio de dos ciclos de agitacion durante 20 segundos (FastPrep® FP 120). Despues de la congelacion de los sobrenadantes a -20°C, los tubos se centrifugan a 8000 rpm durante 10 minutes y los sobrenadantes se retiran con el fin de ensayar la hemoglobina.

Para ensayar la hemoglobina, 50 jl de cada una de las muestras se depositan en una placa de 96 pocillos, por 5 duplicado. La gama se prepara con hemoglobina humana (ref H7379, Sigma®) en una disolucion de 4 mg/ml a 0,06 mg/ml en el tampon de lisis RIPA. 50 jl de reactivo de Drabkin (Sigma®) se depositan en todos los pocillos (rango + muestras). La placa se incuba durante 15 min a temperatura ambiente, en la oscuridad. Los valores de DO se leen en un espectrofotometro a 405 nm, utilizando el software Biolise (Tecan, Francia). La concentracion de Hb en cada una de las muestras se expresa en mg/mL de acuerdo con la regresion polinomica llevada a cabo utilizando la 10 gama.

A modo de ejemplo, el compuesto 4 es activo a una concentracion de 300 jM en el modelo de angiogenesis in vitro.

Los compuestos de la invencion exhiben una actividad agonista de los receptores de FGF. Inducen la dimerizacion del receptor y, en virtud de su baja toxicidad y sus propiedades farmacologicas y biologicas, los compuestos de la presente invencion representan una terapia de eleccion en condiciones patologicas para las que los FGFs tienen un 15 efecto positivo tales como la revascularizacion post-isquemica, procesos de curacion y procesos de reparacion y regeneracion neuronales, musculares y oseos.

Una de las aplicaciones de los compuestos de la invencion es el tratamiento que requiere un aumento de la angiogenesis tal como el tratamiento post-isquemico despues de la oclusion de arterias perifericas o el tratamiento de las consecuencias de isquemia cardiaca. Los compuestos descritos en la invencion pueden utilizarse en el 20 tratamiento de enfermedades asociadas con el estrechamiento de las arterias coronarias y, en particular, en el tratamiento de la angina de pecho o de tromboangeitis obliterante. Ademas de ello, los compuestos de dicha invencion podnan representar un tratamiento de eleccion para la compensacion de una deficiencia en la angiogenesis en placentas pre-eclampticas. A traves de su actividad anti-apoptotica en las celulas endoteliales, los productos de dicha invencion podnan proporcionar un tratamiento de eleccion en la mejora vascular en pacientes 25 que sufren dano vascular y, en particular, los pacientes que sufren ARDS.

A traves de sus actividades agonistas de los receptores de FGF y sus capacidades para inducir la angiogenesis y para activar las celulas mesenquimales implicadas en las fases de la curacion, los compuestos de dicha invencion representanan una terapia de eleccion para el tratamiento de la curacion, en particular en pacientes de edad avanzada o diabeticos. Los compuestos presentados en la invencion podnan representar un tratamiento de eleccion 30 para la regeneracion muscular.

En virtud de la actividad agonista del receptor de FGF, los compuestos de dicha invencion podnan representar un tratamiento de eleccion en el tratamiento de la nocicepcion, en el tratamiento del dolor cronico y en el tratamiento de la neuropatfa periferica, en particular en pacientes diabeticos.

A traves de las propiedades agonistas de los receptores de FGF, los compuestos de dicha invencion podnan 35 representar un tratamiento de eleccion en la reparacion del hueso tras una fractura.

Los compuestos de dicha invencion representanan una terapia de eleccion en la mejora de la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos y, mas generalmente, en la mejora de la revascularizacion del injerto y en la supervivencia del injerto.

A traves de su actividad agonista del receptor de FGF, los compuestos de dicha invencion podnan proporcionar un 40 tratamiento de eleccion para la reparacion y la proteccion del foliculo piloso y en la proteccion y la regulacion del crecimiento del pelo.

De acuerdo con otro de sus aspectos, los compuestos de acuerdo con la invencion se utilizan para el tratamiento de enfermedades que requieren la activacion de los receptores de FGF. Un objeto de la presente invencion es mas particularmente el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente, para preparar un medicamento que se 45 utiliza en el tratamiento de la isquemia cardiaca, el tratamiento de enfermedades asociadas con el estrechamiento o la obstruccion de las arterias o de la arteritis, el tratamiento de la angina de pecho, el tratamiento de la tromboangeitis obliterante, el tratamiento de la aterosclerosis, el tratamiento para inhibir la restenosis post- angioplastia o post-endoarterectoiTHa, el tratamiento de la curacion, el tratamiento para la regeneracion muscular, el

5

10

15

20

25

30

35

40

tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento de la sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento del dolor cronico, el tratamiento de la neuropatfa periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en el paciente diabetico, el tratamiento para provocar una disminucion del colesterol asociada a una disminucion de la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion del injerto y la supervivencia del injerto, el tratamiento de la degeneracion de la retina, el tratamiento de la retinitis pigmentaria, el tratamiento de la osteoartritis, el tratamiento de la pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome de distres respiratorio agudo, el tratamiento de la proteccion osea o el tratamiento para la proteccion del folmulo piloso.

De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la presente invencion es, por lo tanto, el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente, para preparar un medicamento que se utiliza en el tratamiento de enfermedades que requieren la activacion del receptor de FGF. Un objeto de la presente invencion es, mas particularmente, el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente, para preparar un medicamento que se utiliza en el tratamiento de la isquemia cardiaca, el tratamiento de enfermedades asociadas con el estrechamiento o la obstruccion de las arterias o de arteritis, el tratamiento de la angina de pecho, el tratamiento de la tromboangeitis obliterante, el tratamiento de la aterosclerosis, el tratamiento para inhibir la restenosis post-angioplastia o post-endoarterectoirna, el tratamiento de la cicatrizacion, el tratamiento para la regeneracion muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento de la sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento del dolor cronico, el tratamiento de la neuropatfa periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en el paciente diabetico, el tratamiento para provocar una disminucion del colesterol asociada a una disminucion de la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion del injerto y la supervivencia del injerto, el tratamiento de la degeneracion de la retina, el tratamiento de la retinitis pigmentaria, el tratamiento de la osteoartritis, el tratamiento de la pre-eclampsia, el tratamiento de las lesiones vasculares y del smdrome de distres respiratorio agudo, el tratamiento de la proteccion osea o el tratamiento para la proteccion del folmulo piloso.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Dichos excipientes se eligen segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseado, de los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la tecnica.

En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el ingrediente activo de formula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma de administracion unitaria, como una mezcla con excipientes farmaceuticos convencionales, a los animales o a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.

Las formas de administracion unitaria apropiadas incluyen formas orales, tales como comprimidos, capsulas de gel blando o duro, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administracion sublinguales, bucales, intratraqueales, intraoculares e intranasales, formas de administracion por inhalacion, topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas de administracion rectal y los implantes. Para la aplicacion topica, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse en cremas, geles, pomadas o lociones.

A modo de ejemplo, una forma de administracion unitaria de un compuesto de acuerdo con la invencion en forma de comprimido puede comprender los siguientes constituyentes:

Compuesto de acuerdo con la invencion 50,0 mg

Manitol

Croscarmelosa de sodio Almidon de mafz Hidroxipropilmetilcelulosa Estearato de magnesio

223,75 mg

6.0 mg

15.0 mg 2,25 mg

3.0 mg

Puede haber casos particulares en los que las dosis mayores o menores sean apropiadas; tales dosificaciones no se apartan del marco de la invencion. De acuerdo con la practica habitual, la dosificacion apropiada para cada uno de los pacientes es determinada por el medico de acuerdo con el metodo de administracion y el peso y la respuesta de dicho paciente.

5 De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion tambien se refiere a un metodo para tratar y/o prevenir los estados patologicos indicados anteriormente, que comprende la administracion, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion, o una sus sales farmaceuticamente aceptables.

Claims

5

10

15

20

25

REIVINDICACIONES

1. Compuestos agonistas de receptores de FGF que corresponden a la formula general:

M1-L-M2

en la que M1 y M2, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monomero M y L representa un grupo enlazador que enlaza Mi y M2 covalentemente, caracterizados por que dicha unidad de monomero corresponde a la formula general M que sigue:

imagen1

en que,

* indica el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el enlazador L,

- Ri representa

. un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un atomo de oxfgeno, de manera que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre la unidad de monomero y el enlazador L; este grupo se puede designar -NHCOPhO*, o

. un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con un grupo elegido entre un atomo de oxfgeno divalente de modo que el atomo de oxfgeno es el sitio de enlace entre la unidad de monomero y el enlazador L, o un grupo amida -CONH*-, de manera que el atomo de nitrogeno es el sitio de union entre la unidad de monomero y el enlazador L,

- R2 representa un grupo alquilo,

- R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo lineal, ramificado, dclico o parcialmente

dclico,

- R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo o -alquil-COORs, representando R5 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo,

L se elige de los radicales que tienen las siguientes formulas:

.O.J ^

o 2 o

(A)

(B)

<C>

R2’

O

°x°

m P OH

R2"

Mr

(D)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen2

en las que

- * indica el atomo de conexion de L con la unidad de monomero M en el sustituyente R1,

- n representa un numero entero de 0 a 5,

- m representa un numero entero de 1 a 5,

- r representa un numero entero de 1 a 6,

- R2' y R2", que pueden ser identicos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, y que puede estar enlazado opcionalmente para formar un anillo,

- R6 representa un grupo alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de:

- un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con un grupo elegido entre un grupo hidroxilo, amina o NR6'R6", eligiendose R6' y R6", que pueden ser identicos o diferentes, de un atomo de hidrogeno o un grupo -alquilo(C-i-C4) lineal, ramificado o dclico,

- un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroatomo elegido de un atomo de nitrogeno y un atomo de oxfgeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado,

- un grupo NR6'R6", eligiendose R6' y R6", que pueden ser identicos o diferentes, entre un atomo de hidrogeno o un grupo -alquilo(C1-C4) lineal, ramificado o dclico,

- un grupo O-alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido.
2. Compuestos agonistas de receptores de FGF de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por que Ri representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o Ph-CONH*, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o con una base.
3. Compuestos agonistas de receptores de FGF de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados por que R2 representa un grupo metilo, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o con una base.
4. Compuestos agonistas de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que:

R3 representa un atomo de hidrogeno,

R4 representa un grupo -alquil-COORs, representando R5 un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, en forma de una base o de una sal por adicion con un acido o con una base.
5. Compuestos agonistas de receptores de FGF de formula general M1-L-M2 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, de manera que las unidades de monomero M1 y M2 son identicas.
6. Compuestos agonistas de receptores de FGF correspondientes a la formula general M1-L-M2 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados por que se eligen de los siguientes compuestos:

- Compuesto 1: acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-dil)]}diacetico;

- Compuesto 2: acido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 3: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[oxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4- dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 4: acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 5: acido 2,2'-{butano-1,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 6: acido 2,2'-{hexano-1,6-diilbis[imino (2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 7: acido 2,2'-{butano-1,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-6,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 8: acido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)])diacetico;

- Compuesto 9: acido 2,2'-{(etilimino)bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-diil)carbonil(2,4- dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

5

10

15

20

25

30

- Compuesto 10: acido 2,2'-({[2-(morfolin-4-il)etil]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 11: acido 2,2'-({[2-(4-metN-piperazin-1-N)etN]imino}bis[pentano-5,1-diiloxibenceno-4,1-diN(2-

metilindolizina-1,3-diN)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 12: acido 2,2'- {[(piridin-4-NmetN)imino]bis[pentano-5,1-diNoxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4 dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diil)]}diacetico;

- Compuesto 13: acido 2,2'-({[4-(dimetNamino)bencN]imino}bis[pentano-5,1-diNoxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina- 1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)j)diacetico;

- Compuesto 14: acido 2,2'-({[2-(dietNamino)etN]imino}bis[pentano-5,1-diNoxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)])diacetico;

- Compuesto 15: acido 2,2'-{piperazina-1,4-diNbis[propano-3,1-diNoxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)]}diacetico;

- Compuesto 16: acido [7-({1-[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-N]carbonN}-2- metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3- il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3 (2H)il]acetico;

- Compuesto 17: acido 2,2'-{etano-1,2-diNbis[oxietano-2,1-diNcarbamoNbenceno-4,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)]}diacetico;

- Compuesto 18: acido 2,2'-{etano-1,2-diNbis[oxietano-2,1-diNcarbamoNbenceno-3,1-diil(2-metilindolizina-1,3-

diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)]}diacetico;

- Compuesto 19: acido [7-({1- [3-({9-[3-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-N]carbonN}-2- metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3- il}carbonil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-3 (2H)il]acetico;

- Compuesto 20: acido 2,2'-{etano-1,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diN)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-

metilindolizina-1,3-diN)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolina-7,3(2H)-diN)]}diacetico.
7. Procedimiento para preparar un compuesto agonista de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que:

- el compuesto de formula (IX)

imagen3

en el que m representa un numero entero de 1 a 5, R2 representa un grupo alquilo, PG1 representa un grupo alquilo y LG representa un atomo de halogeno o un grupo hidroxilo activado, reacciona con una amina R6-NH2 en presencia de una base para dar el dimero de formula (XV)

imagen4

teniendo R6 el mismo significado que en la reivindicacion 6, o bien la amina de formula (XVI)

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen5

cuando la amina R6-NH2 esta presente en exceso,

- la amina (XVI) aislada reacciona con una cantidad estequiometrica del compuesto de formula (IX) para dar el d^ero de formula (XV),

- se saponifican los esteres de formula (XV).
8. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto agonista de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal por adicion de este compuesto con un acido o base farmaceuticamente aceptable.
9. Un compuesto agonista de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
10. Composition farmaceutica, caracterizada por que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de este compuesto farmaceuticamente aceptable y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto agonista de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardiaca, el tratamiento de enfermedades asociadas con el estrechamiento o la obstruction de las arterias o de la arteritis, el tratamiento de la angina de pecho, el tratamiento de la tromboangeitis obliterante, el tratamiento de la aterosclerosis, el tratamiento para inhibir la restenosis post-angioplastia o post-endoarterectomia, el tratamiento de la curacion, el tratamiento para la regeneration muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento de la sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el tratamiento de la nociception y el tratamiento del dolor cronico, el tratamiento de la neuropatia periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos, el tratamiento para provocar una disminucion del colesterol asociada a una disminucion de la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularization del injerto y la supervivencia del injerto, el tratamiento de la degeneration de la retina, el tratamiento de la retinitis pigmentaria, el tratamiento de la osteoartritis, el tratamiento de la pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome de distres respiratorio agudo, el tratamiento de la protection osea o el tratamiento para la protection del folfculo piloso y la regulation del crecimiento del pelo.
12. Compuesto agonista de receptores de FGF de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso del mismo en el tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardiaca, el tratamiento de enfermedades asociadas con el estrechamiento o la obstruccion de las arterias o de la arteritis, el tratamiento de la angina de pecho, el tratamiento de la tromboangeitis obliterante, el tratamiento de la aterosclerosis, el tratamiento para inhibir la restenosis post-angioplastia o post-endoarterectomia, el tratamiento de la curacion, el tratamiento para la regeneracion muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento de la sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento del dolor cronico, el tratamiento de la neuropatia periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos, el tratamiento para provocar una disminucion del colesterol asociada a una disminucion de la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion del injerto y la supervivencia del injerto, el tratamiento de la degeneracion de la retina, el tratamiento de la retinitis pigmentaria, el tratamiento de la osteoartritis, el tratamiento de la pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome de distres respiratorio agudo, el tratamiento de la proteccion osea o el tratamiento para la proteccion del folfculo piloso y la regulacion del crecimiento del pelo.