MX2014007842A

MX2014007842A - Compuestos dimeros agonistas de los receptores de los fgf (fgfr), su proceso de preparacion y su uso terapeutico.

Info

Publication number: MX2014007842A
Application number: MX2014007842A
Authority: MX
Inventors: Alexandre Benazet; Nathalie Guillo
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2014-11-25
Also published as: EP2797930B1; TWI582093B; SG10201609069YA; AU2012360094B2; JP6049755B2; FR2985258A1; HUE029036T2; UY34560A; CA2861741C; BR112014016126A8; JP2015503545A; AR089483A1; CA2861741A1; AU2012360094A1; WO2013098763A1; KR20140114375A; CY1118997T1; HRP20161306T1; LT2797930T; SI2797930T1

Abstract

La invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos que son derivados de pirazolopiridina que inducen la dimerización de FGFR, que tienen la fórmula general: M1-L-M2 en la que M1 y M2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente entre sí, una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M1 y M2 de forma covalente con la unidad monómera que sigue: (ver Fórmula) Proceso para su preparación y su uso terapéutico.

Description

COMPUESTOS DÍMEROS AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LOS FGF (FGFR). SU PROCESO DE PREPARACIÓN Y SU USO TERAPÉUTICO Campo de la Invención El objeto de la presente invención es compuestos nuevos heterocíclicos que inducen la dimerización de los receptores de los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGFR por sus siglas en inglés), su proceso de preparación y su uso terapéutico. El objeto de la presente invención es en particular compuestos nuevos con una estructura dimérica, como agonistas de los FGFR.

Antecedentes de la Invención Los FGF son una familia de polipéptidos sintetizados por un gran número de células durante el desarrollo embrionario y por células de los tejidos adultos en diversas afecciones patológicas.

El FGF2 (o b-FGF) es el primero y mejor caracterizado de estos factores de crecimiento. El FGF2 es una proteína de 18 kDalton (kDa por sus siglas en inglés) que induce la proliferación, la migración y la producción de proteasas por numerosas células y particularmente las células endoteliales, los fibroblastos, las células musculares lisas o alternativamente las células óseas. El FGF2 interacciona con las células por medio de dos clases de receptores, los receptores de alta afinidad con actividad tirosina quinasa (FGFR) y los receptores de baja afinidad de tipo heparán sulfato proteoglicano (HSPG por sus siglas en inglés) situados en la superficie de las células y en las matrices extracelulares. Así, el FGF2 y sus receptores representan objetivos muy pertinentes para las terapias dirigidas a activar los procesos de angiogénesis, y de regeneración de células musculares lisas, células óseas y células de los folículos pilosos.

Además, se conoce que los receptores de la superficie celular con actividad tirosina quinasa transmiten la información a través de la membrana plasmática particularmente por mecanismos de dimerización de los dominios extracelulares de estos receptores.

Los ligandos conocidos capaces de activar estos mecanismos de dimerización son típicamente compuestos naturales, como los FGF, PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas), VEGF (Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular), EPO (Eritropoyetina), G-CSF (Factor Estimulante de las Colonias de Granulocitos) o TPO (Trombopoyetina), algunas citoquinas o insulina.

B. Seed {Chemistry and Biology, Noviembre, 1994, 1, 125-129) plantea el principio general de que sería posible construir agonistas de los receptores celulares por dimerización de antagonistas. Sin embargo, no existe ningún ejemplo descrito de una molécula de síntesis construida de acuerdo con este concepto. Artículos como S A. Qureshi (PNAS, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 398-408) describen compuestos no peptídicos o inductores químicos de dimerización (CID por sus siglas en inglés), compuestos que actúan sobre receptores quiméricos y no sobre receptores naturales. Estos autores no presentan resultados que muestran que un CID permite la activación de la vía de señalización de un receptor natural.

En los vertebrados, existen 22 miembros en la familia de los FGF con un peso molecular que va de 17 a 34 kDa y que comparten entre 13 y 71% de homología. Estos FGF están altamente conservados tanto a nivel génico como a nivel de la secuencia de aminoácidos. (D Ornitz. & N. Itoh, Fibroblast growth factors. Genome Biology, 30005.1-3005.12, 2001). Los FGF interactúan con las células por medio de los receptores de alta afinidad con actividad tirosina quinasa (FGF-R1, -R2, -R3, -R4). La expresión de los FGF sugiere que tienen un papel importante en el desarrollo. Entre la familia de los FGF, el FGF-2 es el FGF que se ha descrito más ampliamente. Es una proteína de 18 kDa que induce la proliferación, la migración y la producción de proteasas en diferentes tipos celulares, como las células endoteliales, las células musculares lisas, los fibroblastos, los pericitos, los osteoblastos o las células de los folículos pilosos. Así, las principales áreas terapéuticas en las que está implicado el FGF2 incluyen la fisiología neuronal y cardiovascular, la regeneración nerviosa, la nocicepción, la reparación tisular, la homeostasia, y la reparación ósea.

Así, el FGF2 y sus receptores representan objetivos muy pertinentes para las terapias que pretenden inducir los procesos de angiogénesis y de arteriogénesis (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis triáis using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Durante la obstrucción de un vaso sanguíneo, se observa una fase de isquemia que induce una disminución de la circulación arterial en un órgano, lo que conduce a una disminución de la concentración de oxígeno en los tejidos dañados. Se ha demostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan los procesos de angiogénesis y de arteriogénesis. El FGF2 también induce la neovascularización in vivo y también el desarrollo de vasos colaterales después de la ligadura de un vaso en los modelos farmacológicos.

Numerosas evidencias demuestran que el FGF2 también está implicado en la diferenciación de los angioblastos en células progenitoras endoteliales y participa así en la revascularización después de una oclusión (Burger, P. E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Así, las estrategias que pretenden incrementar la respuesta de las células del árbol vascular son estrategias adecuadas para incrementar la revascularización post-isquémica y en particular cardiaca o de las arterias coronarias (Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71 , 2002).

En lo que se refiere al tratamiento de la isquemia cardiaca, uno de los ensayos clínicos más prometedores es un ensayo en el que se secuestra FGF-2 en micro-esferas de alginato en presencia de heparina (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a fase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Después de 90 días, ninguno de los pacientes tratados con FGF2 presentaba ningún síntoma cardíaco isquémico. En comparación, en el grupo control, 3 de los 7 pacientes presentaban a los 90 días síntomas persistentes y en 2 pacientes se tuvo que recurrir a la cirugía vascular. De manera interesante, el beneficio de la terapia se mantuvo después de 3 años de seguimiento. Además, se han realizado tres ensayos clínicos sobre la inyección de FGF2 en la arteria coronaria durante el tratamiento del estrechamiento de las arterias coronarias (Laham, R. J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a fase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002; Unger, E.

F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). El resultado de estos tres ensayos muestra que las infusiones intra-coronarias de FGF2 se toleran bien y mejoran significativamente el estado clínico de los pacientes.

En otro ensayo clínico de fase I, pacientes con patologías de las arterias periféricas que implican la claudicación recibieron inyecciones de FGF2 (Lazarous, D. F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a fase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239-44, 2000). En este contexto, el FGF2 era bien tolerado en estos pacientes y los datos clínicos sugieren un efecto benéfico del FGF2 particularmente en la mejora de la marcha en pacientes que tienen patologías periféricas como por ejemplo la enfermedad de Buerger o tromboangeitis obliterante, que afecta a las estructuras vasculares distales y que se caracteriza por una arteritis distal a nivel de las piernas acompañada de dolores y ulceraciones.

En otro contexto que requiere una mejora de la angiogénesis, acaba de ser claramente demostrado, en ratas diabéticas, que la vascularización en los páncreas bio-artificiales era mucho mayor cuando los páncreas se impregnaban de microesferas que llevan FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartif ícial Páncreas. Páncreas. 28 (3): e70-e79, Abril 2004). Esta revascularización mejora así la supervivencia de los páncreas bio-artificiales implantados y, por lo tanto, la supervivencia del injerto. Así, los FGF, parecen contribuir a la mejora de la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en pacientes diabéticos y, de forma más general, parecen contribuir a la mejora de la revascularización de los injertos y parecen estar implicados en la supervivencia de los injertos.

Además de los efectos inductores de la angiogénesis, el FGF2 protege las células endoteliales frente a los inductores de la apoptosis. Ahora se ha descrito claramente que el FGF2 es un factor de supervivencia de las células endoteliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D. A. Cheresh: Science 4 de julio de 2003: Vol. 301. no. 5.629, pág. 94-96). El síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS por sus siglas en inglés) se caracteriza por problemas cardio-vasculares y neuropsiquiátricos. En el contexto de los problemas cardio-vasculares, los pacientes presentan lesiones vasculares considerables y particularmente un nivel elevado de inducción de la apoptosis de las células endoteliales. Recientemente, Hamacher et al., han demostrado que los fluidos de lavados broncoalveolares de pacientes afectados con ARDS presentan una actividad pro-apoptótica frente a las células endoteliales micro-vasculares de pulmón (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1 de sep de 2002; 166 (5): 651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.).

La pre-eclampsia es una afección patológica de la placenta que está asociada a un deficiencia en la vascularización (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Se piensa que estas deficiencias en la vascularización se deben a una deficiencia en la angiogénesis y para conducir perturbaciones a nivel de la placenta que pueden resultar en la muerte del feto.

La cicatrización es un proceso de regeneración tisular que no requiere tratamiento en la mayoría de los casos. Sin embargo, pueden sobrevenir complicaciones, como una infección o la aparición de una cicatriz queloide, que es una cicatriz patológica caracterizada por un plegamiento de consistencia fibrosa, o por retracciones cutáneas que conducen a una pérdida de elasticidad de la piel. La fase de cicatrización se desarrolla en 5 estadios: La primera fase es la fase inflamatoria, que es el punto de inicio de la reparación tisular. Esta reacción inflamatoria provoca una vasodilatación y aumenta la permeabilidad de la lesión. La segunda fase es la fase de angiogénesis, que permite el aporte de nutrientes y de oxígeno, esenciales para las células. La tercera fase es la fase de migración: el tejido de renovación (y por tanto de granulación) se coloca en su sitio: éste es el comienzo de la producción de la cicatriz. El conjunto de las células de tejido conjuntivo migra hacia el centro de la lesión, particularmente los fibroblastos y los queratinocitos. La cuarta fase es la fase de proliferación, que consiste en una proliferación masiva de las células de tejido conjuntivo, y de fibras asociadas con el desarrollo de vasos sanguíneos. La fase final es la fase de maduración, que es la fase más larga: dura de 18 a 24 días. El número de fibroblastos va entonces a disminuir así como el número de vasos sanguíneos para desembocar en el final de la cicatrización. En el caso de pacientes diabéticos, la cicatrización es un proceso lento y difícil que les expone a llagas crónicas extremadamente difíciles de cicatrizar, que se complican a menudo por fenómenos infecciosos que pueden entrañar secundariamente amputaciones. Por sus actividades pleiotrópicas, los FGF participan en la reparación tisular, particularmente activando los queratinocitos y los fibroblastos y participando en el fenómeno de la angiogénesis. Así, los FGF parecen jugar un papel en la mejora de la cicatrización en los pacientes sanos o diabéticos, tanto desde el punto de vista de la rapidez de cicatrización como desde el punto de vista de la calidad de la cicatriz. También se ha descrito claramente que los niveles de factores de crecimiento implicados en los fenómenos de cicatrización y particularmente los FGF disminuyen fuertemente con la edad. Así, en los pacientes de edad avanzada, las deficiencias y retrasos de la cicatrización están asociados a deficiencias de los FGF en la piel.

El glutamato es un transmisor potencial de las neuronas de los ganglios dorsales y la bradiquinina es una molécula producida durante la inflamación que puede activar y sensibilizar las fibras nociceptivas. En este contexto, el FGF2 podría modular el dolor inflamatorio a pesar de que no se ha demostrado in vivo ningún efecto regulador del FGF2 sobre las fibras nociceptivas. Sin embargo, se ha mostrado que el FGF2 bloquea completamente la liberación del glutamato estimulada por la bradiquinina in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Así, los FGF podrían jugar un papel a nivel de la nocicepción y del dolor crónico.

La neuropatía periférica es una afección axonal o desmielinizante del nervio periférico motor y/o sensitivo que implica una desensibilización de los miembros distales. Una de las consecuencias de la afección de los nervios puede ser una úlcera perforante, que es particularmente temible cuando existe una afección importante de la sensibilidad profunda ya que, en este caso, el peso del cuerpo tiene la tendencia a apoyarse constantemente en los mismos puntos de apoyo. Una de las complicaciones secundarias principales de la diabetes es el desarrollo crónico de una neuropatía periférica. En este contexto, se ha demostrado que el FGF2 induce una regeneración axonal que podría ser una terapia preferente en el tratamiento de la lesión de los nervios periféricos y, por lo tanto, en la neuropatía periférica (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience.2004;126 (2): 347-53).

Se ha propuesto que el sistema FGF es un sistema crítico de la regeneración muscular, y de la supervivencia y de la proliferación de los mioblastos (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6.037-48, 2003). El FGF2 podría ser aprovechado para promover la regeneración muscular, particularmente en el caso de la sarcopenia, de pérdida de funcionalidad de los músculos lisos en los esfínteres y también para la supervivencia y la progresión de mioblastos trasplantados y particularmente en la distrofia muscular de Duchenne. Los factores de crecimiento como el VEGF o el FGF2 también parecían mejorar la perfusión del miocardio después de la isquemia (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusión: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000). Además, la red vascular es esencial para el desarrollo y la conservación de los tejidos. Promoviendo la administración de los nutrientes, del oxígeno y de las células, los vasos sanguíneos ayudan a mantener la integridad funcional y estructural de los tejidos. En este contexto, la angiogénesis y la vasculogénesis permiten mantener y perfundir los tejidos después de una isquemia. Los factores de crecimiento angiogénicos como el FGF2 favorecen así la revascularización para la regeneración de los tejidos. Así, el FGF2, actuando directamente sobre las células musculares esqueléticas y sobre la angiogénesis, tendría un efecto sobre la regeneración de los músculos distróficos o normales (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M . , Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasión of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002).

Entre los factores de crecimiento principales, ahora está claramente establecido que la administración sistémica de FGF2 facilita la reparación del hueso después de fractura (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb; 86 (2), 875-880). La aplicación local de FGF2 en las matrices de gelatina acelera la reparación ósea en primates, lo que sugiere la utilidad clínica de FGF2 en el tratamiento de las fracturas La sobrerregulación endógena de FGF7 (o KGF) y de FGF18 parece ser un mecanismo importante para favorecer la proliferación, la migración y la protección de los folículos pilosos en los casos patológicos o que resultan de un tratamiento con un agente citotóxico (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi-Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang y Toru Imamura).

El solicitante ha encontrado ahora nuevas moléculas de síntesis capaces de inducir la dimerización de los receptores de los FGF y que pueden ser útiles en numerosos mecanismos en los que están implicados los FGFR, como la angiogénesis, o la regeneración de las células musculares lisas, óseas o de los folículos pilosos.

El objetivo de la invención es proponer compuestos nuevos con estructura dimérica agonistas de los receptores de los FGF.

Estos compuestos producen una dimerización de los receptores de los FGF, que provoca su activación y, al final, una activación celular.

Un objeto de la presente invención es compuestos agonistas de los receptores de los FGF que corresponden a la fórmula general: Mi-L-M2 en la que ?t y 2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente el uno del otro, una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M y M2 de manera covalente.

Los agonistas de fórmula M -L-M2 de acuerdo con la invención comprenden dos unidades monómeras de fórmula general M, denominadas M, y M2 que pueden ser idénticas o diferentes, seleccionadas al tener cada una actividad antagonista de los FGFR.

Un objeto de la presente invención es compuestos agonistas de los receptores de los FGF como se han definido más arriba, caracterizados porque la mencionada unidad monómera corresponde a la fórmula general M siguiente: (M) en la que, * indica que el sitio de unión entre la unidad monómera M y el ligante L, Ri representa un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un átomo de oxígeno, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, se puede denotar este grupo -NHCOPhO*, un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno divalente, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre la unidad monómera M y el ligante L, o un grupo amida -CONH*- tal que el átomo de nitrógeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, R2 representa un alquilo, ventajosamente un grupo metilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o -alquil-COOR5 con R5 representando un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

L representa un grupo de unión que une Mi y M2 de manera covalente de tal manera que la distancia entre las dos unidades monómeras Mi y M2 permite la dimerización de dos receptores de los FGF. Dicho grupo de unión comprende de 1 a 25 enlaces. Dicho grupo de unión L comprende más particularmente de 11 a 20 enlaces. El término "enlaces" se pretende que signifique solamente las uniones entre átomos que permiten conectar las unidades monómeras Mt y M2.

El grupo de unión L se caracteriza por una flexibilidad que permite a cada unidad monómera del compuesto de fórmula Iv^-L-M2 establecer contacto con los sitios de unión extracelulares de los receptores transmembrana FGFR.

L está unido, en primer lugar, a una unidad monómera de fórmula M^ por un átomo colocado sobre el sustituyente R-? y unido, en segundo lugar, a la otra unidad monómera de fórmula M2 por un átomo situado sobre el sustituyente R-i con M-i y M2 siendo idénticos o diferentes.

El objeto de un sub-grupo de acuerdo con la presente invención es más particularmente compuestos como se definen más arriba, caracterizados porque L conecta las 2 unidades monómeras Mi y M2 por el radical R Los átomos de conexión que se sitúan sobre el sustituyente Ri de la unidad monómera de fórmula pueden estar representados por átomos de oxígeno o de nitrógeno.

Las uniones entre L y las unidades monómeras pueden estar representadas por enlaces C-O o C-N.

Los grupos de unión L adecuados para la invención pueden seleccionarse entre las estructuras del tipo de los radicales alquilos que pueden ser lineales o ramificados y opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos como oxígeno, nitrógeno y/o fósforo, uno o varios anillos, uno o varios heterocicloalquilos (como piperazina), o uno o varios arilos (como fenilo) o heteroarilos (como piridina).

Los grupos de unión L pueden comprender opcionalmente una o varias funciones como amida, amina, éter y/o fosfodiéster.

Las ramificaciones en el grupo de unión L pueden comprender ellas mismas radicales alquilos que pueden ser lineales o ramificados y opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos como el oxígeno y/o nitrógeno, uno o varios heterocicloalquilos, uno o varios arilos o heteroarilos, y/o opcionalmente una o varias funciones como amida, amina, éter, fosfato, sulfato y/o hidroxilo.

Estos compuestos de fórmula M -L-M2 pueden existir en la forma de bases o en una forma salificada con ácidos o bases, en particular ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención. Se pueden citar en particular sales de D, L-lisina o sales de sodio.

En el contexto de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto: el término alquilo se pretende que signifique: un grupo alifático hidrocarbonado lineal o ramificado y saturado, que comprende de 1 a 4 átomos de carbono; como ejemplos, se pueden mencionar los grupos metilo, etilo, propilo y pentilo; el término heterocicloalquilo se pretende que signifique: un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 8 miembros, que comprende entre 3 y 6 átomos de carbono y que comprende opcionalmente uno o varios heteroátomos, por ejemplo 1 o 2 heteroátomos, como nitrógeno y/u oxígeno, estando dicho grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno y/o grupos alquilos. A título de ejemplos, se pueden mencionar los grupos ciclopropilo, ciclopentilo, piperacinilo, pirrolidinilo y piperidinilo; el término halógeno se pretende que signifique: un átomo de cloro, de flúor, de bromo o de yodo; el término haloalauilo se pretende que signifique: una cadena alquilo en la que todos o parte de los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de halógeno, como los átomos de flúor; el término arilo se pretende que signifique: un grupo aromático cíclico que comprende entre 5 y 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo fenilo; y el término heteroarilo se pretende que signifique: un grupo aromático cíclico que comprende entre 3 y 10 átomos, incluyendo uno o varios heteroátomos, por ejemplo entre 1 y 4 heteroátomos, como nitrógeno u oxígeno, que comprende este grupo uno o varios, preferentemente 1 o 2, anillos. Los heteroarilos están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos alquilos o un átomo de oxígeno. A título de ejemplos, se pueden mencionar los grupos tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.

El objeto de un sub-grupo de acuerdo con la presente invención es más particularmente compuestos agonistas de los receptores de los FGF como se definen más arriba, caracterizados porque dicha unidad monómera corresponde a la fórmula general M que sigue: (M) en la que, * indica que el sitio de unión entre la unidad monómera M y el ligante L, R-i representa un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un átomo de oxígeno, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre el monómero y el ligante L, se puede denotar este grupo -NHCOPhO*. o un grupo fenilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno divalente, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre la unidad monómera M y el ligante L, o un grupo amida -CONH*- tal que el átomo de nitrógeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo -alquil-COOR5 con R5 representando un átomo de hidrógeno, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, que comprende la unidad monómera de fórmula M en la que: RT representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o -Ph-NHCO*, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, que comprende la unidad monómera de fórmula M en la que: P representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o -Ph-NHCO*, R2 representa un grupo metilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen anteriormente, que comprende la unidad monómera de fórmula M en la que: R3 representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo -alquil-COOR5 con R5 representando un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, en particular un átomo de hidrógeno, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es más particularmente compuestos de fórmula M1-L-M2 como se definen anteriormente, con ?? idéntico a M2.

Los grupos de unión L pueden seleccionarse más particularmente entre los radicales que tienen las fórmulas siguientes: en las que * indica el átomo de conexión de L con la unidad monómera M sobre el sustltuyente R f n representa un número entero de 0 a 5, m representa un número entero de 1 a 5, r representa un número entero de 1 a 6, R2' y R2", que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y que pueden unirse opcionalmente para formar un anillo, R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia un grupo -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre: un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxi, amina o NR6'R6" con R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo NR6'R6" con R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, un grupo O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es los grupos de unión L que tienen las fórmulas anteriores en las que: * indica el átomo de conexión de L con la unidad monómera M sobre el sustituyente Ri, n representa 2 o 3, m representa 1, 2, 3 o 5, r representa 2, 4 o 6, R?' y R2", que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y pueden unirse opcionalmente para formar un anillo, R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia un grupo -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre: un grupo arilo o piridina opcionalmente sustituido con un grupo NR6'R6" con R$' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, representando un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo NRe'Re" con R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, representando un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, un grupo O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, tales que el grupo de unión L es el radical A, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, tales que el grupo de unión L es el radical B, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, tales que el grupo de unión L es el radical C, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, tales que el grupo de unión L es el radical D, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

El objeto de otro sub-grupo de acuerdo con la invención es particularmente compuestos como se definen más arriba, tales que el grupo de unión L es el radical E, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o una base.

Los subgrupos definidos anteriormente, tomados independientemente o en combinación, forman igualmente parte de la invención.

Entre los compuestos de la invención, se pueden mencionar particularmente los compuestos siguientes: Compuesto 1: diácido 2,2*-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-6, 3(2 H)-d \)]} acético; Compuesto 2: diácido 2,2'-{oxibis[etano-2, 1 -diiloxietan o-2,1 -diiloxibenceno-3, 1 -diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2/-)-diil)]}acético; Compuesto 3: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano-2,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}acético; Compuesto 4: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetan o-2,1 -diil)oxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}acético; Compuesto 5: diácido 2,2'-{butan-1 ,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 y)-diil)]}acético; Compuesto 6: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetan o-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -/)-diil)]}acético; Compuesto 7: diácido 2,2'-{butan-1 ,4-diilbis[imino(2-oxoe tan o-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}acético¡ Compuesto 8: diácido 2,2'-({[2-(2 hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5, 1 -diiloxibenceno-4, 1-d ¡¡1(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 9: diácido 2,2'-{(etilimino)bis[pentan-5, 1 diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 -/)-diil)]}acético; Compuesto 10: diácido 2,2'-({[2-(morfolin-4 il)etil]imino}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4, 1-d iil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2/V)-diil)])acético; Compuesto 11: diácido 2,2'-({[2-(4-metilpiperazin-1 il)etil]imino}bis[pentan-5,1-diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 -/)-diil)])acético; Compuesto 12: diácido 2,2'-{[(piridin-4 i Imetil) imi no]bis[pentan-5, -diiloxibenceno-4, 1-d i i l(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 13: diácido 2,2'-({[4 (dimetilamino)bencil]imino}bis[pentan-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo- ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 14: diácido 2,2'-({[2 (dietilamino)etil]imino}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2- metilindolizin-1 ,3-dül)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 15: diácido 2,2'-{piperazin-1 ,4 diilbis[propan-3,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2/-)-diil)]}acético; Compuesto 16: ácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3 (carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -M)fenil]-4-h¡droxi-4-ox¡do-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4?5-fosfanon-1 - il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2 -)-il]acético; Compuesto 17: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano 2,1 -diilcarbamoilbenceno-4, 1 -diil(2- metilindolizin-1, 3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 18: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano 2,1-diilcarbamoilbenceno-3,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 -)-diil)]}acético; Compuesto 19: ácido [7-({1 -[3-({9-[3-(3-{[3 (carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4 5-fosfanon-1 - il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acético; Compuesto 20: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-dülbis[imino(2 oxoetano-2, 1-diil)oxiben ce n o-3,1 -diilca rbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético.

Se ha de señalar que los compuestos anteriores se han nombrado usando nomenclatura IUPAC por medio del programa informático ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development) o AutoNom (Beilstein Informations system).

En el texto que sigue, el término "grupo protector (PG)" se pretende que signifique un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, como un hidroxilo o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores y también de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green ef al., 4a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).

En el texto que sigue, el término "grupo saliente (LG)" se pretende que signifique un grupo que puede escindirse fácilmente de una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un par de electrones. Este grupo se puede así reemplazar fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado, como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etcétera. Ejemplos de grupos salientes y también referencias para su preparación se proporcionan en «Advanced Organic Chemistry», J. arch, 5a edición, Wiley Interscience, p. 310-316.

De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento siguiente: Preparación de las Unidades Monómeras Esquema de Reacción 1: (Vil) El Esquema de Reacción 1 ilustra la síntesis de las unidades monómeras de fórmula (VII). El cloruro de ácido de fórmula (I) se obtiene a partir del diácido 4-[(fenilcarbonil)amino]benceno-1 ,3-carboxílico [CAS 121732-46-5; C. K. Lee e Y. M. Ahn, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] por tratamiento con cloruro de tionilo en un solvente inerte como el 1 ,2-diclorometano, calentado a reflujo. La indolizina de fórmula (II), con R2 como se define anteriormente, reacciona con el cloruro de ácido de fórmula (I) en un solvente inerte, como el DCM o el THF, opcionalmente en presencia de una base débil, como la trietilamina, de 0°C a temperatura ambiente, para dar el compuesto de fórmula (III). La introducción regioselectiva de un átomo de halógeno (denotado X) en posición 1 de la indolizina de fórmula (III) se efectúa por una reacción de sustitución electrófila aromática con reactivos como, por ejemplo, el yodo, NIS, NBS o el bromo, opcionalmente en presencia de una base débil como NaHC03 en un solvente inerte como DCM o dioxano o MeOH anhidro o acuoso a temperatura ambiente, para proporcionar el derivado halogenado de fórmula (IV). Una hidrólisis del compuesto de fórmula (IV) en medio acuoso básico por ejemplo con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, opcionalmente en presencia de un co-solvente como NMP y calentando a reflujo, proporciona el ácido antranílico de fórmula (V).

El ácido carboxílico de fórmula (V) puede activarse con ayuda de un reactante, como BOP o PyBOP, en presencia de una base débil, como, por ejemplo, trietilamina de 0°C a temperatura ambiente en un solvente inerte, como DMF o THF, después reaccionar con la glicina protegida en forma de éster con un grupo GPT seleccionado entre un grupo alquilo como un grupo metilo o un grupo ferc-butilo y un grupo bencilo, para proporcionar el compuesto de fórmula (VI). La reacción del cloroformato de etilo con el compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base débil, como la trietilamina, proporciona un intermedio carbamato que, después de añadir una base, como DBU o DABCO, proporciona la quinazoiinadiona de fórmula (VII).

Esquema de Reacción 2: W= -OH, -C02H, -C02(GPj), -0(CHs)mCOsH. -0(CH,)mC02(GP2) El derivado halogenado de fórmula (VII) puede usarse en una reacción de acoplamiento organometálico catalizada con paladio usando, por ejemplo, PdCI2(dppf) con ácidos o ésteres borónlcos de arilo en presencia de una base débil, como, por ejemplo, fosfato de potasio en un solvente inerte, como DMF, calentando a 60 - 120°C, para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) que comprende un grupo W que representa un grupo hidroxilo o bien un grupo carboxi opcionalmente protegido, con GP2 siendo un grupo alquilo seleccionado entre un grupo rere-butilo y un grupo bencilo, o bien un grupo -0(CH2)m-carboxi opcionalmente protegido con m y GP2 como se definen anteriormente.

Cuando el compuesto de fórmula (VIII) comprende un grupo carboxi protegido con GP2l se trata bien en medio ácido por ejemplo con TFA a sequedad a temperatura ambiente, bien por hidrogenolisis en presencia de Pd/C de forma que se conserve el grupo GPi para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula (VIII).

Esquema de Reacción 3: Ei compuesto de fórmula (VIII) cuando W es un grupo hidroxilo puede reaccionar con un electrófilo de fórmula (LG)-(CH2)m-(LG'), con m definido anteriormente, así como LG y LG', que pueden ser idénticos o diferentes, representando un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo activado, como un grupo mesilo, tosilo, triflato o acetilo, después de desprotonación con una base, como, por ejemplo, hidruro de sodio, en un solvente inerte, como DMF o THF, a temperatura ambiente, para dar el compuesto de fórmula (IX).

Esquema de Reacción 4; El compuesto halogenado de fórmula (VII) se puede usar en una reacción de acoplamiento con la benzofenona imina. Este acoplamiento se cataliza con paladio usando, por ejemplo, Pd(OAc)2 opcionalmente en presencia de un ligando, como, por ejemplo, Xantphos, en presencia de una base, como carbonato de cesio, calentando a 60 - 120°C para dar la imina de fórmula (X) que, después de un tratamiento en un medio ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico, proporciona la amina de fórmula (XI) a temperatura ambiente.

Preparación de los Dímeros Esquema de Reacción 5: Vía A (Ejemplo 1) El derivado halogenado de fórmula (VII) puede usarse en una reacción de acoplamiento organometálico catalizada con paladio usando, por ejemplo, PdCI2(dppf), con ácidos borónicos de arilo de fórmula (XII) cuando L representa el ligante A como se describe en la solicitud WO2007080325, en presencia de una base débil, como, por ejemplo, fosfato de potasio en un solvente, como DMF, calentando a 60 - 120°C, para proporcionar el compuesto de fórmula (XIII). La saponificación de los ésteres de fórmula (XIII) proporciona los compuestos de la invención.

Esquema de Reacción 6; Vía B (Ejemplo 2) Cuando el compuesto de fórmula (VIII) posee un grupo W carboxi no protegido, puede acoplarse a una diamina de fórmula H2N-L-NH2 después de activación, por ejemplo con BOP o PyBOP en presencia de una base débil, como la trietilamina en un solvente como THF o DMF, a una temperatura que va de 0°C a temperatura ambiente, para proporcionar los dímeros de fórmula (XIV). La saponificación de los ésteres de fórmula (XIV) proporciona los compuestos de la invención. El mismo tipo de reacción es aplicable a los compuestos de fórmula (VIII) cuando W= -0(CH2)mC02H.

Esquema de Reacción 7: Vía C (Ejemplo 3) El compuesto de fórmula (IX) se puede usar en una reacción de sustitución nucleófila con una amina primaria R6-NH2 en presencia de una base débil, como carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para proporcionar el dímero de fórmula (XV) o bien la amina secundaria de fórmula (XVI) cuando la amina R6-NH2 está presente en gran exceso. La amina (XVI) aislada puede reaccionar con una cantidad estequiométrica del compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base débil, como, por ejemplo, carbonato de potasio, a temperatura ambiente, para proporcionar el dímero de fórmula (XV). La saponificación de los ésteres de fórmula (XV) proporciona los compuestos de la invención.

Esquema de Reacción 8: Vía D (Ejemplo 5) La amina de fórmula (XI) puede acoplarse a un diácido carboxílico de fórmula (XVII) activado por ejemplo con BOP o PyBOP en presencia de une base débil, como trietilamina, en un solvente como THF o DMF, a una temperatura que va de 0°C a temperatura ambiente, para proporcionar los dímeros de fórmula (XVIII). La saponificación de los ésteres de fórmula (XVIII) proporciona los compuestos de la invención.

En los Esquemas de Reacción anteriores, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su método de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo con los métodos que en ella se describen, o que son conocidos por el experto en la técnica.

De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la invención es igualmente los compuestos de fórmulas (II) a (XVIII) definidas más arriba. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).

Los siguientes ejemplos describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que muestra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.

Se usan las abreviaturas y las fórmulas moleculares siguientes: AcOEt = acetato de etilo BOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris- (dimetilamino)-fosfonio DABCO = 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1 ,2-a]azepina DCM = diclorometano DMF = N, A/-dimetilformamida EtOH = etanol h = hora(s) KHSO4 = hidrogenosulfato de potasio LCEM = Cromatografía Líquida Espectroscopia de Masas MeOH = metanol MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano min = minuto(s) ml_ = mililitro(s) (m)mol = (milli)mol(es) NaHC03 = hidrogenocarbonato de sodio NBS = /V-bromosuccinimida NIS= /V-iodosuccinimida NMP = N-metil-2-pirrolidona Pd(PPh3) = tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) PdCI2(dppf) = 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio(ll) p pppmm == partes por millón PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi- trispirrolidinofosfonio RMN = resonancia magnética nuclear HBTU = hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 - il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno En el texto que sigue: los espectros de resonancia magnética de protón (RMN 1H), como se describen a continuación, se registran a 400 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, usando el pico del DMSO-de como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan de la manera siguiente: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = pico no resuelto o br.s.= singlete amplio.

Ejemplo 1: sal de lisina del diácido 2,2'-{oxibis[etano-2,1 -diiloxietano-2,1 -diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético (compuesto No. 1) Etapa 1.1. cloruro de (2E)-2-[(E)-(4-meti I iden-6-oxo-2-f eni I-4H-1 ,3-oxazin-5(6H) -Miden )metil]but-2-enoi lo A una suspensión del diácido 4- [(fenilcarbonil)amino]benceno-1 ,3-carboxílico [CAS 121732-46-5; C. K. Lee e Y. M. Ahn, Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(15), 3744-7] (24,7 g, 92,61 mmoles) en 310 ml_ de 1,2-dicloroetano, se añade el cloruro de tionilo (16.9 mi, 231 mmoles) y 0.5 mi de DMF. La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas y después se concentra a sequedad. El residuo obtenido se disuelve en tolueno y después se concentra a sequedad (3 veces). El sólido blanco se recoge en éter diisopropílico, se filtra y se seca a vacío para dar 26 g (98%) de un polvo blanco.

RMN 1H [(CD3)2SO, 250 MHz]: d ppm 13.13 (s amplio, 1 H) 8.63 (d, 1 H) 8.41 (dd, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 2 H) 7.82 (d, 1 H) 7.58 - 7.77 (m, 3 H).

Etapa 1,2. (5E)-4-metiliden-5-{(2E)-2-[(2-metili ndolizi n-3-il)carbonil]but-2-en-1 -iliden}-2-fenil-4,5-dihidro-6H-1 ,3-oxazin-6-ona Una solución de 2-metil-indolizina (11.5 g; 87.7 mmoles) en 35 mi de THF se añade gota a gota a una suspensión del cloruro de (2E)-2-[(£)-(4-metiliden-6-oxo-2-fenil-4H-1 ,3-oxazin-5(67)-¡Mden)metil]but-2-enoilo (25 g; 87.7 mmoles) en 140 mi de THF a 0°C bajo nitrógeno. Después de 18 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en acetato de etilo y la solución se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM) para dar 22.75 g (69%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 381 Etapa 1.3. (5E)-5-{(2£)-2-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1 -iliden}-4-metiliden-2-fenil-4,5-dihidro-6H-1 ,3-oxazin-6-ona Se añade /V-bromosuccinimida (10.64 g; 59.8 mmoles) en porciones a una solución de la (5£)-4-metiliden-5-{(2E)-2-[(2-metilindolizin-3-il)carbonil]but-2-en-1-iliden}-2-fenil-4,5-dihidro-6--1 ,3-oxazin-6-ona (22.8 g; 59.8 mmoles) en 350 mi de DCM y 105 mi de NMP. Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, el precipitado amarillo formado se retira por filtración, se lava con DCM y se seca a vacío para dar 23.2 g (85%) del polvo amarillo.

[M + H]+ = 460 Etapa 1.4. ácido 2-am¡no-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-i I )ca rbo n i I] benzoico Se añade (5E)-5-{(2E)-2-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3- il)carbonil]but-2-en-1 -iliden}-4-metiliden-2-fenil-4,5-dihidro-6H-1 ,3-oxazin-6-ona (18.6 g; 40.4 mmoles) en porciones a hidróxido de potasio (22.7 g; 0.40 moles) en 100 mi de agua y 140 mi de NMP. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en una solución de ácido clorhídrico (1M). El precipitado amarillo formado se retira por filtración y se seca a vacío para proporcionar 16.5 g (99%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 374 Etapa 1.5. /V-({2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]fenil}carbonil)glicinato de metilo A una solución de ácido 2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico (6.5 g; 17.4 mmoles) en 58 mi de NMP a 0°C bajo nitrógeno, se añade trietilamina (7.34 mi; 52.3 mmoles) y PyBOP (9.97 g; 19.2 mmoles). Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se añade hidrocloruro del éster metílico de glicina (2.4 g; 19.2 mmoles). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado amarillo formado se retira por filtración y se seca a vacío para proporcionar 6.45 g (83%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 444 Etapa 1.6. {6-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo Se añade gota a gota cloroformato de etilo (1.3 mi; 13.5 mmoles) a una solución de A/-({2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]fenil}carbonil) glicinato de metilo (2 g; 4.5 mmoles) en 9 mi de piridina a 0°C. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra a sequedad y después se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con una solución de ácido clorhídrico 0.1M y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El sólido amarillo obtenido se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro y se calienta a reflujo en presencia de diaza(1 ,3)biciclo[5,4,0]undec-7-eno (1.35 mi; 9 mmoles) durante 1 horas. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución de ácido clorhídrico 0.1M y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad para dar 2 g (95%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 470 Etapa 1.7. 2,2'-{oxibis[etano-2,1 -diiloxietano-2,1 -diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazoline-6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo Se introducen sucesivamente en un reactor bajo argón {6-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo (0.34 g; 0.74 mmoles; 2 eq), diácido [oxibis(etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1-diil)]borónico [CAS 944446-98-4; WO 2007080325 A1] (0.16 g; 0.37 mmoles), una solución molar de fosfato de potasio tribásico (2.2 mi; 2.21 mmoles), 9 mi de D F y el catalizador PdCI2(dppf) (0.08 g; 0.11 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por HPLC preparativa sobre fase inversa Kromasil C18 [A = H20 / (CH3COONH40.1M) 90/10; B = CH3CN /(CH3COONH40.1M) 90/10, gradiente A/B: 90/10 a 22/78] para dar 84 mg (20%) de un polvo amarillo.

[M-H]+=1.125 Etapa 1.8. diácido 2,2'-{oxibis[etano-2,1 -diiloxietano-2,1 -d¡iloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético A una solución de 2,2'-{oxibis[etano-2, 1 -diiloxietano-2, 1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2/-/)-diil)]}diacetato de metilo (107 mg; 0.10 mmoles) en 4 mi de NMP, se añade una solución molar de hidróxido de sodio (0.15 mi; 0.15 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se vierte en una solución de ácido clorhídrico (0.1M). El precipitado obtenido se retira por filtración, se lava con agua y se seca en vacío para proporcionar 101 mg (97%) de un polvo amarillo-naranja.

[M-H]- = 1095 Etapa 1.9. sal de lisina del diácido 2,2'-{oxibis[etano-2,1 -diiloxietano-2,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)- d i i I )]}acéti co El diácido 2,2'-{oxibis[etano-2,1-diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético (101 mg; 0.09 mmoles) se añade a una solución de Usina (27 mg; 0.14 mmoles) en 3 mi de agua. La solución se agita durante 4 horas, se filtra y se liofiliza. El liofilizado se recoge en éter d ietíl ico y la suspensión se agita durante 3 horas, se filtra y se seca a vacío para dar 112 mg (2 lisina; 87%) de un polvo amarillo.

LCEM (método 1): [M-H]" = 1095, TR= 7.21 minutos RMN 1H [(CD3)2SO, 400MHz]: d ppm 9.42 (d, 2 H) 8.09 (d, 2 H) 7.87 (dd, 2 H) 7.43 (d, 2 H) 7.30 (d, 2 H) 7.23 (d, 4 H) 7.14 (td, 2 H) 7.01 (d, 4 H) 6.91 (td, 2 H) 6.50 - 9.00 (s amplio, 8 H) 4.28 (s, 4 H) 4.11 (m, 4 H) 3.78 (m, 4 H) 3.55 - 3.64 (m, 8 H) 3.15 (t, 2 H) 2.72 (t, 4 H) 1.77 (s, 6 H) 1.28 - 1.73 (m, 12 H).

Ejemplo 2: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-dül)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético (compuesto No.4) Etapa 2.1. [6-({1 -[4-(2-íerc-butoxi-2-oxoetoxi )f en i I] -2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihid roquín azolin-3(2H)-il]acetato de metilo Se introducen sucesivamente en un reactor, bajo argón, {6-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2/-/)-il}acetato de metilo [descrito en la Etapa 1.5.] (0.85 g; 1.81 mmoles), [4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato de ferc-butilo [CAS 769968-17-4; D. Fan et al, Journal of Organic Chemistry, 2007, 72(14), 5350-5357] (0.91 g; 2.71 mmoles), 5.4 mi de una solución molar de fosfato de potasio, 17 mi de 1 ,2-dimetoxietano y el catalizador PdCI2(dppf) (198 mg; 0.27 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas bajo argón. El medio de reacción se filtra sobre Celite. El filtrado se diluye con acetato de etilo y la solución se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato de potasio y con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio y concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOH: 100/0 a 80/10). Se obtienen 0.46 g (42%) de un polvo amarillo rojo.

[M + H]+ = 598 Etapa 2.2. ácido [4-(3-{[3-(2-metoxi-2-oxoeti l)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}-2-metilindoliz¡n-1 -il)fenoxi]acético A una solución de [6-({1 -[4-(2-íerc-butoxi-2-oxoetoxi)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2/-/)-iljacetato de metilo (0.46 g; 0.77 mmoles) en 4 mi de diclorometano, se añade ácido trifluoroacético (1.2 mi; 15.4 mmoles). La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentra a sequedad. El residuo obtenido se recoge en 5 mi de A/,A/-dimetilformamida y se vierte en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La solución se lava con una mezcla de THF/AcOEt, después se neutraliza a pH 7 por adición de una solución molar de ácido clorhídrico. El precipitado formado se retira por filtración y se seca a vacío para proporcionar 0.36 g (87%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 542 Etapa 2.3. 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo; A una solución de ácido [4-(3-{[3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)fenoxi]acético (184 mg; 0.34 mmoles) en 3 mi de NMP a 0°C bajo nitrógeno, se añaden sucesivamente trietilamina (100 µ?; 0.68 mmoles), PyBOP (221 mg; 0.43 mmoles) y hexan-1 ,6-diamina (20 µ?; 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y después se vierte en una mezcla acetato de etilo/THF. La solución orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico 0.1M, con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio y después se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad, para dar una pasta marrón que se usa en la etapa de saponificación siguiente.

[M + H]+ = 165 Etapa 2.4: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3- diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.8, usando 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2, 1 -diil)oxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}diacetato de metilo, en la forma de un polvo amarillo (32% para las 2 etapas).

[M-H]- = 1133 Etapa 2.5: sal de sodio del diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2, 1 -diil)oxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético El diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2, 1 -diil)oxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético se añade a una solución de hidróxido de sodio (1M, 70 µ?; 0.07 mmoles) diluida en 20 mi de agua. La solución se agita a temperatura ambiente y después se liofiliza. El liofilizado se recoge en éter diisopropílico, se filtra y se seca a vacío para dar 29 mg (sal de sodio; 84%) de un polvo amarillo.

LCEM (método 1): [M-H]" = 1133; TR= 6.90 minutos RMN 1H [(CD3)2SO, 400 MHz]: d ppm 9.45 (d, 2 H) 8.15 (d, 2 H) 8.12 (t, 2 H) 7.91 (dd, 2 H) 7.48 (d, 2 H) 7.32 (d, 6 H) 7.21 (td, 2 H) 7.05 (d, 4 H) 6.96 (td, 2 H) 4.49 (s, 4 H) 4.21 (s, 4 H) 3.06 -3.16 (m, 6 H) 2.62 - 2.70 (m, 4 H) 1.84 (s, 6 H) 1.17 - 1.76 (m, 20 H).

Ejemplo 3: sal de sodio del diácido 2,2'-({[2-(2-h id roxietoxi)etil]im i no}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihldroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético (compuesto No. 8) Etapa 3.1. W-({2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]fenil}carbonil)glicinato de ferc-butilo Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.5, usando ácido 2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]benzoico y el éster terc-butílico de la glicina, en la forma de un polvo amarillo (74%).

[M + H]+ = 486.0 Etapa 3,2. {7-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc-butilo Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.6, usando /V-({2-amino-5-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]fenil}carbonil)glicinato de rere-butilo, en la forma de un polvo amarillo (52%).

[ + H]+ = 511.9 Etapa 3.3. [7-{[1 -(4-hidroxifenil)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2tf)-il]acetato de ferc-butilo A una solución de {7-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2 -)-il}acetato de ferc-butilo (1 g, 1.95 mmoles) en 20 mi de DMF colocada en un reactor de microondas bajo nitrógeno, se añaden ácido (4- hidroxifen¡l)borónico (404 mg, 2.93 mmoles), 3 mi de una solución 2M de fosfato de potasio (5.86 mmoles) y el catalizador PdCI2(dppf) (206 mg, 0.29 mmoles). El reactor se sella y la solución se calienta durante 30 minutos a 120°C en un microondas. El medio de reacción se vierte en agua y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04 y concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10) para proporcionar 888 mg (86%) de un sólido amarillo.

[M + H]+ = 526.0 Etapa 3.4. {7-[(1 -{4-[(5-cloropentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-¡l)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc-butilo A una solución de [7-{[1 -(4-hidroxifenil)-2-metilindolizin-3-il]carbonil}-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetato de rere-butilo (2 g, 3.81 mmoles) en solución en 38 mi de DMF a -5°C, se añade hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%, 332 mg, 7.61 mmoles). Después de 15 minutos de agitación a -5°C, se añade 1 -cloro-5-yodopentano (0.53 mi, 3.81 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a -5°C, se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una solución molar de KHS04. El precipitado amarillo obtenido se retira por filtración y después se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOH: 100/0 a 90/10) para proporcionar 2.11 g (rendimiento: 88%) de un sólido amarillo.

[M + H]+ = 629.2 Etapa 3.5. {7-[(1 -{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metili ndolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc-butilo Una mezcla de {7-[(1 -{4-[(5-cloropentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-iljacetato de ferc-butilo (4.0 g, 6.35 mmoles) y de yoduro de potasio (10.53 g, 63.48 mmoles) en 63 mi de DMF, se agita a 80°C durante 6 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte en una solución molar de KHS04. El precipitado amarillo obtenido se retira por filtración y después se lava con agua y se seca a vacío para proporcionar 3.96 g (rendimiento: 86%) de un sólido amarillo.

[M + H]+ = 722.3 Etapa 3.6. {7-[(1 -{4-[(5-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de ferc-butilo A una solución de 2-(2-aminoetoxi)etanol (0.73 g, 6.93 mmoles) en 7 mi de DMF, se añaden carbonato de potasio (0.48 g, 3.46 mmoles) y {7-[(1 -{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2-/)-il}acetato de tere-butilo (0.50 g, 0.69 mmoles). La solución se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre una solución molar de KHS0 . El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua y se seca a vacío para dar 380 mg (rendimiento: 79%) de un polvo marrón.

[M + H]+ = 699.3 Etapa 3.7. 2,2'-({[2-(2-hid roxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5, 1 -diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])diacetato de ferc-butilo A una mezcla de {7-[(1 -{4-[(5-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}pentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dih¡droquinazolin-3(2 -)-il}acetato de ferc-butilo (0.35 g, 0.50 mmoles) y de carbonato de potasio (104 mg, 0.75 mmoles) en 5 mi de DMF, se añade {7-[(1 -{4-[(5-yodopentil)oxi]fenil}-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2 -)-il}acetato de ferc-butilo (0.54 g, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre una solución molar de KHS0 . El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua y se seca a vacío para dar 588 mg (rendimiento: 90%) de un polvo marrón.

[M + H]+ = 1291.4 Etapa 3.8. diácido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético A 2,2,-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5,1-düloxibenceno-4, 1 - diil(2-metilindolizin-1, 3-diil) carbón il(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2/-)-d¡il)])diacetato de ferc-butilo (0.50 g, 0.39 mmoles) en suspensión en 4 mi de una mezcla DCM/MeOH (1/1), se añade ácido trifluoroacético (0.44 g, 3.89 mmoles). Se agita la solución durante 8 horas a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en agua. El precipitado formado se retira por filtración, se lava con agua, después con etanol y se seca a vacío. La purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa Kromasil C18 10 pm [A = H20 / (CH3COONH40.1M) 90/10; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1M) 90/10, gradiente A/B: 70/30 a 56/44] da 25 mg (5%) de un polvo amarillo.

[M + H]+ = 1180.2 Etapa 3.9. sal de sodio del diácido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-met¡lindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2.5, usando diácido 2,2'-({[2-(2-hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético (25 mg, 0.02 mmoles), en la forma de un sólido amarillo.

LCEM (método 1): [M + H]+ = 1180, TR= 7.36 minutos RMN 1H [(CD3)2SO, 500 MHz]: d ppm 9.20 (s amplio., 2 H) 8.09 (d, 2 H) 7.69 (s amplio., 2 H) 7.44 (d, 2 H) 7.31 (d, 4 H) 7.04 - 7.11 (td, 2 H) 7.02 (d, 4 H) 6.85 (td, 2 H) 4.65 (s amplio., 1 H) 4.13 (s, 4 H) 4.00 (t, 4 H) 3.46 (t, 4 H) 3.40 (t, 2 H) 2.56 (t, 2 H) 2.43 (t, 4 H) 1.94 (s, 6 H) 1.75 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 8 H).

Ejemplo 4: ácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1 , 4-dihid roquín azolin -7(2 H)-il]ca rbonil}-2-met ilindolizin-1 -?)?ß???]-4-?? G???-4-?????-9-???-3,5^???3-8-3?3-4?5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acético (compuesto No. 16) Etapa 4.1. 4-(3-{[3-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)benzoato de bencilo A una solución de {7-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3-¡l)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2 -)-il}acetato de íerc-butilo [descrito en la Etapa 3.2.] (1 g, 1.82 mmoles) en 20 mi de DMF colocada en un reactor de micro-ondas bajo nitrógeno se añaden ácido {4-[(benciloxi)carbonil]fenil}borónico (0.7 g, 2.73 mmoles), 5.5 mi de una solución molar de fosfato de potasio y el catalizador PdCI2(dppf) (192 mg, 0.27 mmoles). El reactor se sella y la solución se calienta durante 30 minutos a 80°C en un microondas. El medio de reacción se enfría y se vierte sobre una solución molar de KHS04 y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaCI, se seca sobre Na2S04 y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (DCM/EtOH: 100/0 a 80/20) para proporcionar 1.08 mg (92%) de un sólido amarillo.

[M + H]+ = 644.2 Etapa 4.2. ácido 4-(3-{[3-(2-íerc-butoxi-2-oxoeti l)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)benzoico Al formato de amonio (0.97 g, 15.54 mmoles) en solución en 15 ml de DMF, se añade bajo nitrógeno paladio sobre carbono (10% activo, 0.2 g) y 4-(3-{[3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)benzoato de bencilo (1 g, 1.55 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se filtra sobre Celite y se concentra a sequedad el filtrado. El sólido obtenido se recoge en éter diisopropílico. Después de filtración y secado a vacío, se obtienen 732 mg (rendimiento: 85%) de un sólido verde.

[M + H]+ = 554.1 Etapa 4.3. [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -?)?ß??]-4-?? G???-4-?????-9-???-3,5-????3-8-3?3-4?5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetato de ferc-butilo A una solución de ácido 4-(3-{[3-(2-ferc-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)benzoico (0.2 g, 0.36 mmoles) en 10 ml de DMF a 0°C, se añaden trietilamina (0.25 mi, 1.81 mmoles) y HBTU (0.16 g, 0.40 mmoles). Después de 15 minutos de agitación, se añade bis(2-aminoetil) hidrogenofosfato (0.046 g, 0.18 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y después se vierte en agua. El precipitado formado se retira por filtración y se seca a vacío para proporcionar 156 mg (rendimiento: 34%) de un sólido amarillo.

[M + H]+ = 1255.2 Etapa 4.4. ácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1, 4 -dihid roquín azolin -7(2 H)-il]carboni l}-2-metilindolizi n-1 -il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4 5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3.7, usando 7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(2-rerc-butoxi-2-oxoetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 - il)fen¡l]-4-h¡droxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dio a-8-aza-4?5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2/-/)-il]acetato de íerc-butilo y después de purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa Kromasil C18 10 pm [A = HzO / (CH3COONH4 0.1M) 90/10; B = CH3CN /(CH3COONH4 0.1M) 90/10, gradiente A/B: 95/5 a 70/30], en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 3%).

[M + H]+ = 1143.2 Etapa 4.5. sal de sodio del ácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3- (carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-¡l]carbonil}-2-metilindol¡zin-1-il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4 5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindoiizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2.5, usando diácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin- 1 - il)fenil]-4-hidrox?-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4?5-fosfanon-1 -il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2/-)-il]acético, en la forma de un sólido amarillo (rendimiento:75%).

LCEM (método 2): [M + H]+ = 1143; TR= 9.98 minutos RMN 1H [(CD3)2SO, 500 MHz]: d ppm 11.87 (s amplio., 2 H) 9.77 (t, 2 H) 9.41 (d, 2 H) 8.15 (d, 2 H) 8.04 (d, 4 H) 7.89 (dd, 2 H) 7.52 (d, 2 H) 7.42 (d, 4 H) 7.32 (d, 2 H) 7.20 (td, 2 H) 6.97 (td, 2 H) 4.24 (s, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 4 H) 3.42 (q, 4 H) 1.84 (s, 6 H). Ejemplo 5: sal de sodio del diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo- 1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético (compuesto No. 21) Etapa 5.1. [7-({1 -[(difenilmetiliden)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il]acetato de íerc-butilo A una solución de {6-[(1 -bromo-2-metilindolizin-3- il)carbonil]-2,4-d ioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(27)-il}acetato de metilo [descrito en la Etapa 1.5.] (2.0 g, 4.25 mmoles) en 90 mi de DMF bajo argón, se añaden carbonato de cesio (0.51 g, 1.59 mmoles), Xantphos (0.98 g; 1.70 mmoles), acetato de paladio (0.19 g; 0.85 mmoles) y benzofenona ¡mina (2.85 mi, 17.0 mmoles). El medio de reacción se agita bajo argón a 100°C durante 2 días. Después de enfriarse, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo, y la solución se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. El aceite obtenido se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice (tolueno/AcOEt: 100/0 a 50/50) para proporcionar 1.33 g de un polvo rojo.

[MH]+ = 571.2 Etapa 5.2. hidrocloruro de {7-[(1 -amino-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo A una solución de [7-({1 -[(difenilmetiliden)amino]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-d ioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-iljacetato de íerc-butilo (1.3 g, 1.34 mmoles) en 7 mí de una mezcla DCM/MeOH (5/1), se añaden 0.53 mi de una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano anhidro. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el precipitado formado se retira por filtración, se lava con DCM y se seca a vacío a 40°C para dar 0.4 g (hidrocloruro; 67%) de un polvo amarillo.

[MH]+ = 407.1 Etapa 5.3. 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibencen-3,1 -diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}diacetato de metilo A una suspensión de diácido 3,3'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1-diil)oxi]}benzoico [CAS 944446-34-8; WO 2007080325] (136 mg, 0.33 mmoles) en 5 mi de DMF a 0°C, se añaden trietilamina (0.23 mi, 1.63 mmoles) y HBTU (285 mg, 0.75 mmoles). Después de 30 minutos de agitación, se añade el hidrocloruro de {7-[(1 -amino-2-metilindolizin-3-il)carbonil]-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-3(2H)-il}acetato de metilo (318 mg, 0.72 mmoles). La solución se agita durante 10 horas a temperatura ambiente y después se vierte en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado se retira por filtración y se lava con agua y después se seca a vacío para dar 370 mg (rendimiento: 94%) de un sólido verde.

[MH]+ = 1193.3 Etapa 5.4. diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 W)-diil)]}acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1.8, usando 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2, 1 -diil)oxibenceno-3, 1 -diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2/-/)- diil)]}diacetato de metilo y después de purificación por HPLC preparativa sobre fase inversa Kromasil C18 10 µp? [A = H20 / (CH3COONH40.1M) 90/10; B = CH3CN /(CH3COONH40.1M) 90/10, gradiente A/B: 95/5 a 69/31], en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 59%).

[MH]+ = 1165.1 Etapa 5.5. sal de sodio de diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2M)-diil)]}acético Obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2.5, usando diácido 2,2'-{etano- ,2-diilbis[imino(2-oxoetano-2, 1 -diil)oxibenceno-3,1-diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 -)-diil)]}acético, en la forma de un sólido amarillo (rendimiento: 70%).

LCEM (método 2): [M + H]+ = 1165; TR= 5.95 minutos RMN 1H [(CD3)2SO, 500 MHz]: d ppm 10.23 (s amplio., 2 H) 9.44 (s amplio, 2 H) 8.44 (s amplio, 2 H) 8.08 (d, 2 H) 7.81 (s amplio., 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 4 H) 7.47 (d, 2 H) 7.42 (t, 2 H) 7.20 (td, 2 H) 7.17 (s amplio., 2 H) 7.15 (dd, 2 H) 6.95 (td, 2 H) 4.53 (s, 4 H) 4.12 (s, 4 H) 3.20 - 3.24 (m, 4 H) 1.81 (s, 6 H).

La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención. En esta tabla: en la columna "sal", "Lys" y "Na" representan, respectivamente, un compuesto en forma de sal de D,L-I¡sina o de sodio y la relación entre paréntesis es la relación (base:diácido).

Ph representa un grupo fenilo, la columna TR indica el tiempo de retención del compuesto, y las características de LCEM, como las descritas más abajo, indican sucesivamente el método analítico de cromatografía líquida de alta resolución usado y detallado más abajo (método 1 o 2), el pico [M-H]" o [M + H]+ identificado por espectrometría de masas y el tiempo de retención del compuesto, expresado en minutos.

* Método 1 Instrumento: cadena HPLC de tipo 1100 (Agilent); espectrómetro de masas simple cuadrupolo de tipo MSD (Agilent) Columna: X Terra C183.5 µ?t? (2.1 x 50 mm) Waters Solvente A: H20 + AcONH4 10 mM pH 7; Solvente B: CH3CN Caudal: 0.4 ml/minutos Gradiente: t 0 minuto 0% de B; t 10 minutos 90% de B; t 15 minutos 90% de B Detección: UV 220 nm Ionización: electropulverización positiva modo ESI+ o ESI- * Método 2: ver el método 1 con cambio de gradiente Gradiente: t 0 minuto 0% de B; t 30 minutos 90% de B; t 35 minutos 90% de B Tabla de los Ejemplos M,-L-M2 con que tiene la fórmula general como a continuación: (M) 10 15 o Los resultados de los ensayos farmacológicos in vitro e in vivo efectuados con el fin de determinar las propiedades de los compuestos de la invención se listan a continuación: Modelo de Angiogénesis in vitro Los productos se ensayan para su capacidad de causar la redisposición de células endoteliales venosas humanas (HUVEC) sobre matrigel (Becton dickinson 356230) diluido en colágeno (colágeno de cola de rata, tipo I: Becton dickinson 354236). Después de 24 horas, las células se observan al microscopio con un objetivo X4 y se determina la longitud de los seudo-túbulos mediante un analizador de imagen (BIOCOM-programa informático Visiolab 2000).

Para el ensayo de angiogénesis in vitro, los compuestos de la invención han demostrado una actividad específica entre 10"6 M y 10"12 M. Como ejemplo, los compuestos 3 y 16 son activos a una concentración de 10 nM en el modelo de angiogénesis in vitro.

Modelo de Angiogénesis de la Esponja El modelo de angiogénesis de la esponja es una adaptación de la técnica de Andrade et al. [Andrade SP, Machado R., Teixeiras, Belo AV, Tarso AM, Beraldo WT - Sponge-induced angiogénesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculature quantitated by fluorimetric method, Microvascular Research, 1997, 54: 253-61.] Los ratones usados son hembras BalbC del Charles River Laboratory con 7 a 10 semanas de edad. Los animales se anestesian por inyección intraperitoneal de una mezcla xilazina/quetamina (1 mg/kg cada uno en NaCI 0.9%). La espalda del animal se rasura y desinfecta con hexomedina. Sobre la espalda del animal se realiza gna bolsa de aire de 5 mi subcutánea con aire estéril. A continuación se realiza una incisión (aproximadamente 1 cm), sobre la parte superior de la espalda del animal para implantar la esponja en la bolsa. La esponja de celulosa biocompatible (Cellspon, Interchim, 10 mm de diámetro) ha sido esterilizada previamente (autoclave 20 minutos a 120°C) y está impregnada con 50 µ? de solución estéril que contiene el producto a ensayar. La sutura se realiza por colocación de dos grapas de 9 mm autoclip de acero inoxidable (Subra). La herida se desinfecta de nuevo con hexomedina. Los animales se alojan en jaulas individuales durante todo el experimento.

Los productos a ensayar están en solución en una mezcla PBS/BSA 0.1%: el FGF2 recombinante humano (Peprotech) y los productos de la invención se ponen en solución extemporáneamente de acuerdo con la concentración seleccionada. Los dos días después de la implantación de la esponja de celulosa, los productos a ensayar en solución se reinyectan directamente en el implante a través de la piel del animal, después de haber desinfectado la zona con hexomedina.

El octavo día después de la implantación, los ratones se sacrifican con una dosis letal de pentobarbital sódico (CEVA santé anímale, 10 mg/kg), administrada por vía intra-peritoneal. La piel se recorta alrededor de la esponja (aproximadamente 1 cm) y la esponja se separa de la piel retirando el tejido conjuntivo. La esponja se corta en 3 o 4 trozos y se introduce en un tubo que contiene bolitas de cerámica con 1 mi de amortiguador de lisis RIPA. La lisis se realiza con dos ciclos de agitación de 20 segundos (FastPrep® FP 120). Después de congelación de los sobrenadantes a -20°C, los tubos se centrifugan a 8000 rpm durante 10 minutos y los sobrenadantes se extraen con el fin de ensayar la hemoglobina.

Para ensayar la hemoglobina, 50 µ? de cada muestra se depositan en una placa de 96 pocilios, en duplicado. La gama se realiza con hemoglobina humana (ref H7379, Sigma®) en una solución de 4 mg/ml hasta 0.06 mg/ml en el amortiguador de lisis RIPA. En todos los pocilios (gama+muestras), se depositan 50 µ? de reactivo de Drabkin (Sigma®). La placa se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente, resguardada de la luz. Los valores de DO se leen en un espectrofotómetro a 405 nm, usando el programa informático Biolise (Tecan, Francia). La concentración de Hb en cada muestra se expresa en mg/ml después de la regresión polinómica realizada a partir de la gama.

Como ejemplo, el compuesto 4 es activo a una concentración de 300 µ? sobre el modelo de angiogénesis in vi tro .

Los compuestos de la invención presentan una actividad agonista de los receptores de los FGF. Inducen la dimerización del receptor y, gracias a su baja toxicidad y sus propiedades farmacológicas y biológicas, los compuestos de la presente invención representan una terapia a seleccionar en las afecciones patológicas para las que los FGF tiene un efecto positivo, como la revascularización post isquémica, los procesos de cicatrización y los procesos de reparación y de regeneración neuronal, muscular y ósea.

Una de las aplicaciones de los compuestos de la invención es el tratamiento que requiere un aumento de la angiogénesis, como el tratamiento post-isquémico después de la oclusión de las arterias periféricas o el tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardiaca. Los compuestos descritos en la invención pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento de las arterias coronarias y particularmente en el tratamiento de las anginas de pecho o de la tromboangeitis obliterante. Además, los compuestos de la mencionada invención podrían representar un tratamiento preferente para compensar una deficiencia en la angiogénesis en las placentas pre-eclámpticas. Debido a su actividad anti-apoptótica sobre las células endoteliales, los productos de la mencionada invención podrían proporcionar un tratamiento preferente en la mejora vascular de los pacientes afectados con lesiones vasculares y particularmente de los pacientes afectados con ARDS.

Por sus actividades agonistas de los receptores de los FGF y sus capacidades de inducir la angiogénesis y de activar las células mesenquimatosas implicadas en las fases de cicatrización, los compuestos de dicha invención representarían una terapia preferente para el tratamiento de la cicatrización y en particular en pacientes de edad avanzada o diabéticos. Los compuestos presentados en la invención podrían representar un tratamiento preferente para la regeneración muscular.

Por la actividad agonista de los receptores de los FGF, los compuestos de dicha invención representarían un tratamiento preferente en el tratamiento de la nocicepción, en el tratamiento del dolor crónico y en el tratamiento de la neuropatía periférica, en particular en pacientes diabéticos.

Por las propiedades agonistas de los receptores de los FGF, los compuestos de la mencionada invención podrían representar un tratamiento preferente en la reparación ósea después de fractura.

Los compuestos de dicha invención representarían una terapia preferente en la mejora de la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en pacientes diabéticos y, de forma más general, en la mejora de la revascularización de los injertos y en la supervivencia de los injertos.

Por su actividad agonista de los receptores de los FGF, los compuestos de dicha invención podrían proporcionar un tratamiento preferente para la reparación y la protección de los folículos pilosos y en la protección y la regulación del crecimiento capilar.

De acuerdo con otro de sus aspectos, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades que requieren una activación de los receptores de los FGF. Un objeto de la presente es más particularmente el uso de un compuesto como se ha definido más arriba, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de la isquemia cardiaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de arteritis, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeitis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento para la sarcopenia, la pérdida de funcionalidad de los músculos lisos de los esfínteres, el tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en los pacientes diabéticos, tratamiento para conseguir una disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la pre-eclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos.

De acuerdo con otro de sus aspectos, un objeto de la presente invención es por lo tanto el uso de un compuesto como se define más arriba, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades que requieren una activación de los receptores de los FGF. Un objeto de la presente invención es más particularmente el uso de un compuesto como se ha definido más arriba, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de la isquemia cardiaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de arteritis, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeitis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento para la sarcopenia, la pérdida de funcionalidad de los músculos lisos de los esfínteres, el tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en pacientes diabéticos, tratamiento para conseguir la disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la pre-eclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes se seleccionan, de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el ingrediente activo de fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de administración, como una mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.

Las formas unitarias de administración apropiadas incluyen las formas orales, como comprimidos, cápsulas de gel blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas de administración por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden usar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.

A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los constituyentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; dichas dosificaciones no se apartan del contexto de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo con el método de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.

De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere igualmente a un método de tratamiento y/o de prevención de las afecciones patológicas indicadas anteriormente, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de gn compuesto de acuerdo con la invención o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF que corresponden a la fórmula general: en la que Mi y M2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente entre sí, una unidad monómera M y L representa un grupo de unión que une M^ y M2 de forma covalente, caracterizados porque dicha unidad monómera corresponde a la fórmula general M que sigue: (M) en la que, * indica que el sitio de unión entre la unidad monómera M y el ligante L, Ri representa un grupo -NHCOPh, estando dicho fenilo sustituido con un átomo de oxígeno, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, se puede denotar este grupo -NHCOPhO*, O un grupo arilo, en particular fenilo, o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de oxígeno divalente, tal que el átomo de oxígeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, o un grupo amida -CONH*- tal que el átomo de nitrógeno es el sitio de unión entre la unidad monómera y el ligante L, R2 representa un grupo alquilo, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado, cíclico o parcialmente cíclico, R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o -alquilo-COORs con R5 representando un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

2. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque i representa un grupo -NHCO-PhO*, -Ph-O* o -Ph-NHCO*, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

3. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 representa un grupo metilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

4. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque; Re representa un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo -alquilo-COOR5 con R5 representando un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

5. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF de fórmula general M1-L-M2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, tales que las unidades monómeras M y 2 son idénticas.

6. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF de fórmula general Mi-L-M2 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque L se selecciona entre los radicales que tienen las fórmulas siguientes: en las que * indica el átomo de conexión de L con la unidad monómera M sobre el sustituyente R,, n representa un número entero de 0 a 5, m representa un número entero de 1 a 5, r representa un número entero de 1 a 6, R2' y R2", que pueden ser idénticos o diferentes, representan un radical alquilo lineal que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y pueden unirse opcionalmente para formar un anillo, R6 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre: un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre un grupo hidroxilo, amina o NR 6'Re" con Re' y Re", que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, un grupo heterocicloalquilo que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxigeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo NR6'R6" con R6' y R6", que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, un grupo -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, en la forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

7. Compuestos agonistas de los receptores de los FGF que corresponden a la fórmula general M-,-L- 2 de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque se selecciona entre los compuestos siguientes: Compuesto 1: diácido 2,2'-{oxibis[etano-2, 1 -diiloxietano-2,1-diiloxibenceno-3,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}acético; Compuesto 2: diácido 2,2'-{oxibis[etano-2, 1 -diiloxietano-2,1 -diiloxibenceno-3, 1 -dül(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 3: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano-2,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 4: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoe tan o-2,1 -diil)oxibenceno-4,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2/-)-diil)]}acético; - Compuesto 5: diácido 2,2'-{butan-1 ,4-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2 -)-diil)]}acético; Compuesto 6: diácido 2,2'-{hexan-1 ,6-diilbis[imino(2-oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 7: diácido 2,2'-{butan-1 ,4-diilbis[imino(2 oxoetano-2,1-diil)oxibenceno-3,1-diil(2-metilindol¡zin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-6,3(2/-)-di¡l)]}acético; Compuesto 8: diácido 2,2'-({[2-(2 hidroxietoxi)etil]imino}bis[pentan-5, 1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-di oxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 9: diácido 2,2'-{(etilimino)bis[pentan-5, 1 diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2A7)-diil)]}acét¡co; Compuesto 10: diácido 2,2'-({[2-(morfolin-4 il)etil]imino}bis[pentan-5,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2/-/)-diil)])acético; Compuesto 11: diácido 2,2'-({[2-(4-metilpiperazin-1 il)etil]imino}bis[pentan-5, 1 -diiloxibenceno-4, 1 -d MI (2-meti lindo lizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2^)-diil)])acético; Compuesto 12: diácido 2,2'-{[(piridin-4 il metil) i mi n o] bis[pen ta n-5,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 13: diácido 2,2'-({[4 (d ¡metí lam i no)bencil]imino}bis[pentan-5,1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1,4- dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 14: diácido 2,2'-({[2 (dietilamino)etil]imino}bis[pentan-5, 1 -diiloxibenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)])acético; Compuesto 15: diácido 2,2'-{piperazin-1 ,4-diilbis[propan-3,1-diiloxibenceno-4,1-diil(2-metilindolizin-1,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-dül)]}acético; Compuesto 16: ácido [7-({1 -[4-({9-[4-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2/-/)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 -il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1 - il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo-1 , 4-di h id roquinazol i n-3(2H)-il] acético; Compuesto 17: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano 2, 1 -diilcarbamoilbenceno-4, 1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético; Compuesto 18: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[oxietano-2,1-diilcarbamoilbenceno-3,1 -diil(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2 -/)-diil)]}acético¡ Compuesto 19: ácido [7-({1 -[3-({9-[3-(3-{[3-(carboximetil)-2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7(2H)-il]carbonil}-2-metilindolizin-1 - il)fenil]-4-hidroxi-4-oxido-9-oxo-3,5-dioxa-8-aza-4A5-fosfanon-1-il}carbamoil)fenil]-2-metilindolizin-3-il}carbonil)-2,4-dioxo- ,4-dihidroquinazolin-3(2/-)-il]acético; Compuesto 20: diácido 2,2'-{etano-1 ,2-diilbis[imino(2- oxoetano-2,1 -diil)oxibenceno-3,1 -diilcarbonilimino(2-metilindolizin-1 ,3-diil)carbonil(2,4-dioxo-1 ,4-dihidroquinazolin-7,3(2H)-diil)]}acético.

8. Procedimiento de preparación de un compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque: el compuesto de fórmula (IX) en la que m representa un número entero de 1 a 5, R2 representa un grupo alquilo, GPi representa un grupo alquilo y LG representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo activado, reacciona con una amina R6-NH2 en presencia de una base para proporcionar el dímero de fórmula (XV) con R6 que tiene el mismo significado que en la reivindicación 6, o bien la amina de fórmula (XVI) (XVI) cuando la amina R6-NH2 está presente en exceso, la amina (XVI) aislada reacciona con una cantidad estequiométrica del compuesto de fórmula (IX) para proporcionar el dímero de fórmula (XV), los ésteres de fórmula (XV) se saponifican.

9. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal de adición de este compuesto con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como un medicamento.

11. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de un compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades que requieren una activación de los receptores de los FGF.

13. Uso de un compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardiaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de arteritis, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeitis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento para la sarcopenia, la pérdida de funcionalidad de los músculos lisos de los esfínteres, el tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en pacientes diabéticos, tratamiento para conseguir la disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la pre-eclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos y la regulación del crecimiento capilar.

14. Compuesto agonista de los receptores de los FGF de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardiaca, tratamiento de las enfermedades asociadas a un estrechamiento o a una obstrucción de las arterias o de arteritis, tratamiento de las anginas de pecho, tratamiento de la tromboangeitis obliterante, tratamiento de la aterosclerosis, tratamiento de la inhibición de la restenosis después de angioplastia o endoarterectomía, tratamiento de la cicatrización, tratamiento para la regeneración muscular, tratamiento para la supervivencia de los mioblastos, tratamiento para la sarcopenia, la pérdida de funcionalidad de los músculos lisos de los esfínteres, el tratamiento de la nocicepción y tratamiento del dolor crónico, tratamiento de la neuropatía periférica, tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de páncreas bioartificial en pacientes diabéticos, tratamiento para conseguir la disminución del colesterol asociada a una disminución de la adiposidad, tratamiento para mejorar la revascularización de injertos y la supervivencia de injertos, tratamiento de la degeneración retiniana, tratamiento de la retinitis pigmentaria, tratamiento de la osteoartritis, tratamiento de la pre-eclampsia, tratamiento de las lesiones vasculares y del síndrome de distrés respiratorio agudo, tratamiento de la protección ósea, o tratamiento de la protección de los folículos pilosos y la regulación del crecimiento capilar.