ES2602798T3 - Compuestos diméricos de agonistas de los receptores de FGF (FGFR), proceso para la preparación de los mismos y uso terapéutico de los mismos - Google Patents

Compuestos diméricos de agonistas de los receptores de FGF (FGFR), proceso para la preparación de los mismos y uso terapéutico de los mismos Download PDF

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Abstract

Compuestos correspondientes a la fórmula general: M1-L-M2 en la que M1 y M2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monómero M y L representa un grupo conector que une M1 y M2 de forma covalente, caracterizados por que dicha unidad de monómero se corresponde con la fórmula general M que sigue: **Fórmula** en la que - el asterisco * indica el sitio de enlace entre la unidad de monómero y el conector L, estando situado dicho sitio de enlace de cada unidad de monómero M1 y M2 sobre uno de los sustituyentes R o R2, - R representa un átomo de hidrógeno (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M está situado sobre R2) o un grupo -CONH*, - R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3) lineal, - R2 representa un grupo -CONH2 (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M está situado sobre R) o - CONH*, - R3 representa un grupo -CO2R4, donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, - X es un átomo de halógeno elegido de átomos de flúor, cloro y bromo, - L representa los siguientes radicales de PEG: en los que - el asterisco * indica el átomo para el enlace de L con la unidad de monómero M sobre el sustituyente R* o R2*; - n representa un número entero de 2 a 6, en forma de una base o de una sal de adición con un ácido o con una base.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos dimericos de agonistas de los receptores de FGF (FGFR), proceso para la preparacion de los mismos y uso terapeutico de los mismos
El objeto de la presente invencion es novedosos compuestos heterodclicos que son derivados de pirazolopiridina que inducen la dimerizacion del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), al proceso para la preparacion de los mismos y a los usos terapeuticos de los mismos. El objeto de la presente invencion es en particular novedosos compuestos con una estructura dimerica, como agonistas de FGFR.
Los FGF son una familia de polipeptidos sintetizados por un gran numero de celulas durante el desarrollo embrionario y por las celulas de los tejidos adultos en diversas afecciones patologicas.
El FGF2 (o b-FGF) es el primero y mejor caracterizado de estos factores de crecimiento. El FGF2 es una protema de 18 kDalton (kDa) que induce la proliferacion, migracion y produccion de proteasas por numerosas celulas, y en particular celulas endoteliales, fibroblastos, celulas de musculo liso o alternativamente celulas oseas. El FGF2 interacciona con las celulas por medio de dos clases de receptores, los receptores tipo tirosina cinasa de receptores de alta afinidad (FGFR) y heparano sulfato proteoglicano de baja afinidad (HSPG) situados en la superficie de las celulas y en matrices extracelulares. Asf, el FGF2 y sus receptores representan dianas muy relevantes para las terapias que se dirigen a activar los procesos de angiogenesis, y de regeneracion de celulas de musculo liso, celulas oseas y celulas de los folmulos pilosos.
Ademas, se sabe que las tirosina cinasas de receptores de la superficie celular transmiten informacion a traves de la membrana plasmatica, en particular por mecanismos de dimerizacion de los dominios extracelulares de estos receptores.
Ligandos conocidos capaces de activar estos mecanismos de dimerizacion son normalmente compuestos naturales, tales como FGF, el pDgF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), EPO (eritropoyetina), G-CSF (factor de estimulante de colonias de granulocitos), TPO (trombopoyetina), ciertas citocinas o insulina.
B. Seed (Chemistry and Biology, Noviembre, 1994, 1, 125- 129) plantea el principio general de que sena posible construir agonistas de estos receptores por dimerizacion de antagonistas. Sin embargo, no existe ningun ejemplo descrito de una molecula de smtesis construida segun este concepto. Artmulos tales como S A. Qureshi (PNAs, 1999, vol 96, no 21, 12156-12161), B E. Welm (The Journal of cell biology, 2002, vol 157, 4, 703-714), K. Koide (J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 398-408) describen compuestos no peptfdicos o inductores qmmicos de dimerizacion (CID), actuando estos compuestos sobre los receptores quimericos y no sobre los receptores naturales. No presentan resultados que muestren que un CID haga posible la activacion de la via de senalizacion de un receptor natural.
En los vertebrados, existen 22 miembros en la familia de los FGF con un peso molecular que oscila de 17 a 34 kDa y que comparten entre el 13 % y el 71 % de homologfa. Estos FGF estan altamente conservados tanto al nivel genico como al nivel de la secuencia de aminoacidos (D Ornitz. & N. Itoh, Fibroblast growth factors. Genome Biology, 30005.1-3005.12, 2001). Los FGF interaccionan con celulas por medio de tirosina cinasas de receptores de alta afinidad (FGF-R1, -R2, -R3, -R4). La expresion de los FGF sugiere que tienen una funcion importante en el desarrollo. Entre la familia de los FGF, el FGF-2 es el FGF que ha sido mas ampliamente descrito. Es una protema de 18 kDa que induce la proliferacion, migracion y produccion de proteasas sobre diferentes tipos de celulas, tales como celulas endoteliales, celulas de musculo liso, fibroblastos, pericitos, osteoblastos o celulas de los folmulos pilosos. Asf, las principales areas terapeuticas en las que esta implicado el FGF2 incluyen la fisiologfa neuronal y cardiovascular, la regeneracion nerviosa, la nocicepcion, la reparacion tisular, la homeostasia y la reparacion osea.
Por lo tanto, el FGF2 y sus receptores representan dianas muy relevantes para las terapias que se dirigen a inducir los procesos de angiogenesis y de arteriogenesis (Khurana, R. & Simons, M. Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease. Trends Cardiovasc Med 13, 116-22, 2003). Cuando se obstruye un vaso sangumeo, se observa una fase isquemica, que induce una disminucion de la circulacion arterial en un organo, conduciendo asf a una disminucion en la concentracion de oxfgeno en los tejidos danados. Se ha mostrado in vitro e in vivo que varios factores de crecimiento estimulan los procesos de angiogenesis y de arteriogenesis. El FGF2 tambien induce la neovascularizacion in vivo y tambien el desarrollo de vasos colaterales despues de la ligadura de un vaso en los modelos farmacologicos.
Varios indicios demuestran que el FGF2 tambien esta implicado en la diferenciacion de angioblastos en celulas progenitoras endoteliales y asf participa en la revascularizacion tras la oclusion (Burger, P. E. et al. Fibroblast growth factor receptor-1 is expressed by endothelial progenitor cells. Blood 100, 3527-35, 2002). Asf, las estrategias que se dirigen a aumentar la respuesta de las celulas del arbol vascular son estrategias adecuadas para aumentar la revascularizacion post-isquemica y en particular cardfaca o de las arterias coronarias (Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J Mol Cell Cardiol 33, 379-93, 2001; Freedman, S. B. & Isner, J. M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease. Ann Intern Med 136, 54-71,2002).
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En lo que respecta al tratamiento de la isquemia cardfaca, uno de los ensayos clmicos mas prometedores es un ensayo en el que el FGF-2 era secuestrado en microesferas de alginato en presencia de heparina (Laham, R. J. et al. Local perivascular delivery of basic fibroblast growth factor in patients undergoing coronary bypass surgery: results of a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 100, 1865-71, 1999). Despues de 90 dfas, ninguno de los pacientes tratados con FGF2 mostro smtoma cardfaco isquemico. En comparacion, en el grupo control, 3 de los 7 pacientes teman smtomas persistentes a los 90 dfas y 2 pacientes recurrieron a cirugfa vascular. De forma interesante, el beneficio de la terapia se mantuvo despues de 3 anos de seguimiento. Ademas, se llevaron a cabo tres ensayos clmicos sobre la inyeccion de FGF2 en la arteria coronaria en el tratamiento del estrechamiento de las arterias coronarias (Laham, R. J. et al. Intracoronary basic fibroblast growth factor (FGF-2) in patients with severe ischemic heart disease: results of a phase I open-label dose escalation study. J Am Coll Cardiol 36, 2132-9, 2000; Simons, M. et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 105, 788-93, 2002; Unger, E. F. et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 85, 1414-9, 2000). El resultado de estos tres ensayos muestra que las perfusiones intra-coronarias de FGF2 son bien toleradas y mejoran significativamente la afeccion clmica de los pacientes.
En otro ensayo clmico de fase I, los pacientes con enfermedad de las arterias perifericas que conducen a claudicacion recibieron inyecciones de FGF2 (Lazarous, D. F. et al. Basic fibroblast growth factor in patients with intermittent claudication: results of a phase I trial. J Am Coll Cardiol 36, 1239- 44, 2000). En este contexto, el FGF2 era bien tolerado en esos pacientes y los datos clmicos sugieren un efecto beneficioso del FGF2, en particular sobre la mejora de la marcha en los pacientes con enfermedad periferica, por ejemplo la enfermedad de Buerger o tromboangettis obliterante, que afecta las estructuras vasculares distales y que se caracteriza por arteritis distal en las piernas, acompanada de dolor y ulceracion.
En otro contexto que requiere una mejora de la angiogenesis, acaba de ser claramente demostrado, en ratas diabeticas, que la vascularizacion en los pancreas bioartificiales era mucho mayor cuando los pancreas estaban impregnados con microesferas que llevaban el FGF2 (Sakurai, Tomonori; Satake, Akira, Sumi, Shoichiro, Inoue, Kazutomo, Nagata, Natsuki, Tabata, Yasuhiko. The Efficient Prevascularization Induced by Fibroblast Growth Factor 2 With a Collagen-Coated Device Improves the Cell Survival of a Bioartificial Pancreas. Pancreas. 28(3):e70-e79, Abril 2004). Esta revascularizacion mejora asf la supervivencia de los pancreas bioartificiales implantados y, en consecuencia, la supervivencia del injerto. Asf, parece que los FGF contribuyen a la mejora de la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en el paciente diabetico y, de forma mas general, parece que contribuyen a la mejora de la revascularizacion de los injertos y parece que estan implicados en la supervivencia de los injertos.
Ademas de los efectos inductores de la angiogenesis, el FGF2 protege las celulas endoteliales frente a los inductores de la apoptosis. Esta ahora claramente descrito que el FGF2 es un factor de supervivencia de las celulas endoteliales (Role of Raf in Vascular Protection from Distinct Apoptotic Stimuli: A Alavi, J.D. Hood, R. Frausto, D. G. Stupack, D.A. Cheresh: Science 4 Julio 2003: Vol. 301. no. 5629, pp. 94-96). El smdrome disneico agudo (ARDS) se caracteriza por problemas cardiovasculares y neuropsiquiatricos. En el contexto de los problemas cardiovasculares, los pacientes presentan dano vascular importante y en particular un alto nivel de induccion de la apoptosis de las celulas endoteliales. Recientemente, Hamacher et al. han demostrado que los lfquidos de lavados broncoalveolares de pacientes que sufren ARDS presentaban actividad pro-apoptosica frente a las celulas endoteliales microvasculares del pulmon (Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1; 166(5):651-6: Hamacher J, Lucas R, Lijnen HR, Buschke S, Dunant Y, Wendel A, Grau GE, Suter PM, Ricou B.).
La pre-eclampsia es una afeccion patologica de la placenta que esta asociada a una deficiencia en la vascularizacion (Sherer, D. M. & Abulafia, O. Angiogenesis during implantation, and placental and early embryonic development. Placenta 22, 1-13, 2001). Se cree que estas deficiencias en la vascularizacion son debidas a una deficiencia en la angiogenesis y conducen a perturbaciones al nivel de la placenta que pueden producir la muerte del feto.
La cicatrizacion es un proceso de regeneracion tisular que no requiere tratamiento en la mayor parte de los casos. Sin embargo, pueden surgir complicaciones, tales como infeccion o la aparicion de una cicatriz queloide, que es una cicatriz patologica caracterizada por un plegamiento de consistencia fibrosa, o por retracciones cutaneas que producen una perdida de elasticidad de la piel. La fase de cicatrizacion tiene lugar en 5 etapas: la primera fase es la fase inflamatoria, que es el punto de inicio para la reparacion tisular. Esta reaccion inflamatoria provoca una vasodilatacion y aumenta la permeabilidad de la lesion. La segunda fase es la fase de angiogenesis, que permite el aporte de nutrientes y oxfgeno, esenciales para las celulas. La tercera fase es la fase de migracion: el tejido de renovacion (y por tanto de granulacion) ocupa su lugar: este es el principio de la produccion de la cicatriz. Todas las celulas del tejido conjuntivo migran hacia el centro de la lesion, en particular los fibroblastos y los queratinocitos. La cuarta fase es la fase de proliferacion, que consiste en una proliferacion masiva de las celulas del tejido conjuntivo, y de fibras asociadas al desarrollo de los vasos sangumeos. La fase final es la fase de maduracion, que es la fase mas larga: dura de 18 a 24 dfas. El numero de fibroblastos disminuye entonces, asf como el numero de vasos sangumeos, para dar lugar al fin de la cicatrizacion. En el caso de pacientes diabeticos, la cicatrizacion es un proceso lento y dirtcil que les expone a heridas cronicas que son extremadamente dirtciles de cicatrizar, que se complican a menudo por fenomenos infecciosos que pueden conducir de forma secundaria a amputaciones. Por sus
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actividades pleiotropicas, los FGF participan en la reparacion tisular, en particular activando los queratinocitos y los fibroblastos y participando en el fenomeno de la angiogenesis. Asf, parece que los FGF desempenan una funcion en la mejora de la cicatrizacion en pacientes sanos o diabeticos, tanto desde el punto de vista de la rapidez de cicatrizacion como desde el punto de vista de la calidad cicatricial. Tambien se ha descrito claramente que los niveles de factores de crecimiento implicados en los fenomenos de cicatrizacion, y en particular los FGF, disminuyen muy fuertemente con la edad. As^ en pacientes ancianos, las deficiencias y los retrasos en la cicatrizacion estan ligados a deficiencias de FGF en la piel.
El glutamato es un trasmisor putativo de las neuronas de los ganglios dorsales y la bradiquinina es una molecula producida durante la inflamacion que puede activar y sensibilizar las fibras nociceptivas. En este contexto, el FGF2 podna modular el dolor inflamatorio, aunque no ha sido demostrado in vivo ningun efecto regulador del FGF2 sobre las fibras nociceptivas. Sin embargo, se ha demostrado que el FGF2 bloquea completamente la liberacion de glutamato estimulada por la bradiquinina in vitro (Rydh-Rinder et al. (2001) Regul Pept 102:69-79). Asf, los FGF podnan desempenar una funcion en la nocicepcion y el dolor cronico.
La neuropatfa periferica es dano axonal o desmielinizante al nervio periferico motor y/o sensorial que conduce a la desensibilizacion de los miembros distales. Una de las consecuencias del dano de los nervios puede ser una ulcera perforante, que debe temerse particularmente cuando hay un dano considerable a la sensibilidad profunda ya que, en este caso, el peso del cuerpo tiene una tendencia a sostenerse siempre sobre los mismos puntos de apoyo. Una de las complicaciones secundarias principales de la diabetes es el desarrollo cronico de una neuropatfa periferica. En este contexto, se ha demostrado que el FGF2 induce la regeneracion axonal que podna ser una terapia de eleccion en el tratamiento del dano de los nervios perifericos y, por lo tanto, en la neuropatfa periferica (Basic fibroblast growth factor isoforms promote axonal elongation and branching of adult sensory neurons in vitro. Klimaschewski L, Nindl W, Feurle J, Kavakebi P, Kostron H. Neuroscience. 2004; 1 26(2):347-53).
Se ha propuesto que el sistema de FGF es un sistema esencial de la regeneracion muscular, y de la supervivencia y proliferacion de los mioblastos (Neuhaus, P. et al. Reduced mobility of fibroblast growth factor (FGF)-deficient myoblasts might contribute to dystrophic changes in the musculature of FGF2/FGF6/mdx triple-mutant mice. Mol Cell Biol 23, 6037-48, 2003). El FGF2 podna ser explotado con el fin de promover la regeneracion muscular, en particular en el caso de sarcopenia, de perdida de funcionalidad de los musculos lisos en los esfmteres, y tambien para la supervivencia y progresion de mioblastos trasplantados, y en particular en la distrofia muscular de Duchenne. Los factores de crecimiento como VEGF o FGF2 tambien parecen mejorar la perfusion del miocardio despues de isquemia (Hendel, R. C. et al. Effect of intracoronary recombinant human vascular endothelial growth factor on myocardial perfusion: evidence for a dose-dependent effect. Circulation 101, 118-21, 2000). Ademas, la red vascular es esencial para el desarrollo y la conservacion de tejidos. Al promover el aporte de nutrientes, oxfgeno y celulas, los vasos sangumeos ayudan en el mantenimiento de la integridad funcional y estructural de los tejidos. En este contexto, la angiogenesis y la vasculogenesis hacen posible conservar y perfundir los tejidos despues de una isquemia. Los factores de crecimiento angiogenicos tales como el FGF2 promueven asf la revascularizacion para la regeneracion de los tejidos. Asf, el FGF2, al actuar directamente sobre las celulas musculares esqueleticas y sobre la angiogenesis, tendna un efecto sobre la regeneracion de musculos distroficos o normales (Fibbi, G., D'Alessio, S., Pucci, M., Cerletti, M. & Del Rosso, M. Growth factor-dependent proliferation and invasion of muscle satellite cells require the cell-associated fibrinolytic system. Biol Chem 383, 127-36, 2002).
Entre los principales factores de crecimiento, ahora se establece claramente que la administracion sistemica de FGF2 facilita la reparacion osea despues de una fractura (Acceleration of fracture healing in nonhuman primates by fibroblast growth factor-2. Kawaguchi H, Nakamura K, Tabata Y, Ikada Y, Aoyama I, Anzai J, Nakamura T, Hiyama Y, Tamura M. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb;86(2), 875-880). La aplicacion local de FGF2 en matrices de gelatina acelera la reparacion osea en primates, lo que sugiere la utilidad clmica del FGF2 en el tratamiento de fracturas.
La regulacion endogena en exceso de FGF7 (o KGF) y de FGF18 parece ser un mecanismo importante para promover la proliferacion, migracion y proteccion de folfculos pilosos en casos patologicos o tras el tratamiento con un agente citotoxico (Comprehensive Analysis of FGF and FGFR Expression in Skin: FGF18 Is Highly Expressed in Hair Follicles and Capable of Inducing Anagen from Telogen Stage Hair Follicles. Mitsuko Kawano, Akiko Komi- Kuramochi, Masahiro Asada, Masashi Suzuki, Junko Oki, Ju Jiang y Toru Imamura).
El documento WO 2007/080325 desvela compuestos de agonistas de los receptores de FGF con dos restos que presentan actividad de antagonista de FGF, en particular derivados de imidazo[1,5-a]piridina, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el FGF, tales como patologfas relacionadas con la activacion de la angiogenesis. Se diferencia de la presente invencion en que no desvela compuestos que comprendan restos de pirazolo[3,4-b]piridina.
El documento WO 2011/023081 describe compuestos de urea que contienen heteroarilos 5,6-bidclicos, tales como pirazolo[3,4-b]piridinas, y su uso como inhibidores de protema cinasa utiles para tratar tumores, artritis reumatoide, enfermedad autoinmunitaria... Estos compuestos se diferencian de la presente materia debido al grupo urea, que no esta presente en los compuestos de la presente invencion.
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El solicitante ha encontrado ahora novedosas moleculas de smtesis capaces de inducir la dimerizacion de los receptores de los FGF y que pueden ser utiles en numerosos mecanismos en los que estan implicados los FGFR, tales como la angiogenesis, o la regeneracion de celulas de musculo liso, oseas o de los folfculos pilosos.
El objetivo de la invencion es proponer novedosos compuestos de agonistas de los receptores de FGF con una estructura dimerica.
Estos compuestos producen la dimerizacion de los receptores de FGF, lo que causa su activacion y, al final, la activacion celular.
Un objeto de la presente invencion es compuestos de agonistas de los receptores de FGF que se corresponden con la formula general:
M1-L-M2
en la que Mi y M2, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monomero M y L representa un grupo conector que une Mi y M2 de forma covalente.
Los agonistas de formula M1-L-M2 segun la invencion comprenden dos unidades de monomero de formula general M, llamadas Mi y M2, que pueden ser identicas o diferentes, elegidas teniendo cada una una actividad de antagonista de los FGFR.
Un objeto de la presente invencion es compuestos de agonistas de los receptores de FGF de la formula M1-L-M2 como se ha definido anteriormente, caracterizados por que dicha unidad de monomero Mi y M2 se corresponde con la formula general M que sigue:
imagen1
en la que
- el asterisco * indica el sitio de enlace entre la unidad de monomero M y el conector L, estando situado dicho sitio de enlace de cada unidad de monomero Mi y M2 sobre uno de los sustituyentes R o R2,
- R representa un atomo de hidrogeno (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R2) o un grupo -CONH*,
- Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-C3) lineal,
- R2 representa un grupo -CONH2 (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R) o - CONH*,
- R3 representa un grupo -CO2R4, donde R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-C4) lineal,
- X es un atomo de halogeno elegido de atomos de fluor, cloro y bromo,
- L representa los siguientes radicales de PEG:
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en los que
- el asterisco * indica el atomo para el enlace de L con la unidad de monomero M sobre el sustituyente R* o R2*;
- n representa un numero entero de 2 a 6,
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en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
L representa un grupo conector que une Mi y M2 de forma covalente de tal modo que la distancia entre las dos unidades de monomero Mi y M2 permita la dimerizacion de dos receptores de FGF. Dicho grupo conector comprende preferentemente de 11 a 20 enlaces. Dicho grupo conector L comprende mas particularmente de 12 a 16 enlaces. El termino "enlaces" pretende significar solamente los enlaces entre atomos que hacen posible conectar las unidades de monomero M1 y M2.
El grupo conector L se caracteriza por una flexibilidad que permite a cada unidad de monomero del compuesto de formula M1-L-M2 establecer contacto con los sitios de union extracelulares de los receptores transmembranarios FGFR.
L se une, en primer lugar, a una unidad de monomero de la formula M1 por un atomo situado sobre uno cualquiera de los sustituyentes R o R2 y se une, en segundo lugar, a la otra unidad de monomero de formula M2 por un atomo situado sobre uno cualquiera de los sustituyentes R o R2, siendo M1 y M2 identicos o diferentes.
En lo mencionado anteriormente, un objeto de la presente invencion es tambien compuestos como se han definido anteriormente, caracterizados por que:
L conecta las 2 unidades de monomero M1 y M2 por el radical R o;
L conecta las 2 unidades de monomero M1 y M2 por el radical R2 o;
L conecta las 2 unidades de monomero M1 y M2 por el radical R en su posicion para o;
L conecta las 2 unidades de monomero M1 y M2 por el radical R en su posicion meta.
Estos compuestos de formula M1-L-M2 pueden existir en forma de bases o en una forma salificada con acidos o bases, en particular acidos o bases farmaceuticamente aceptables. Tales sales de adicion son parte de la invencion. Estas sales se preparan de forma ventajosa con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, pero las sales de otros acidos o bases utiles, por ejemplo, para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de la invencion, tambien son parte de la invencion.
En el contexto de la presente invencion, y a menos que se mencione lo contrario en el texto:
- el termino alquilo pretende significar: un grupo alifatico basado en hidrocarburo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 atomos de carbono;
- el termino halogeno pretende significar: un atomo cloro, fluor, bromo o yodo;
- el termino arilo pretende significar: un grupo aromatico dclico que comprende entre 5 y 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos ester y/o un atomo de halogeno.
Un objeto de la presente invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de la formula M en la que R1 representa un atomo de hidrogeno, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Un objeto de la presente invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de la formula M en la que R3 representa un grupo -CO2R4, representando R4 un atomo de hidrogeno, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Un objeto de la presente invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de la formula M en la que X representa un atomo de fluor, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Un objeto de la presente invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de la formula M en la que:
- R representa un grupo -CONH*, donde el asterisco * indica el sitio de enlace de L, en primer lugar, con la unidad de monomero M1 y, en segundo lugar, con la unidad de monomero M2; de forma ventajosa, R esta situado en la posicion meta o para,
R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) lineal y de forma ventajosa un atomo de hidrogeno, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Un objeto de la presente invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, que comprenden la unidad de monomero de la formula M en la que:
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- Ri representa un atomo de hidrogeno,
- R2 representa un grupo -CONH*, donde el asterisco * indica el sitio de enlace de L, en primer lugar, con la unidad de monomero Mi y, en segundo lugar, con la unidad de monomero M2,
en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Un objeto de la invencion es particularmente compuestos como se han definido anteriormente, en los que n es un numero entero de 3 o 4.
La presente invencion tambien describe compuestos de agonistas de los receptores de FGF de formula M1-L-M2 , caracterizados por que dichas unidades de monomero Mi y M2, que son identicas, se corresponden con la formula general M en la que:
- R representa un atomo de hidrogeno (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R2) o un grupo -CONH*
- Ri representa un atomo de hidrogeno,
- R2 representa un grupo -CONH2 (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R) o - CONH*,
- R3 representa un grupo -CO2R4, donde R4 representa un atomo hidrogeno,
- X es un atomo de fluor,
en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
Los subgrupos definidos antes, tomados por separado o en combinacion, tambien forman parte de la invencion.
Entre los compuestos de formula M1-L-M2 que son objeto de la invencion, puede hacerse mencion en particular de los siguientes compuestos en el orden de los compuestos de la tabla que sigue:
Compuesto N.° 1: acido 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxipropano-3,1-diilcarbamoil(3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4,6- diil)]}bis(6-fluorobenzoico);
Compuesto N.° 2: acido 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-15-oxo-4,7,10- trioxa-14-azapentadec-1-il}carbamoil)-3-feniMH-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
Compuesto N.° 3: acido 5-[4-({16-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-16-oxo-
3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
Compuesto N.° 4: acido 5-[4-({19-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-19-oxo-
3,6,9,12,15-pentaoxa-18-azanonadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
Compuesto N.° 5: acido 5-[4-({21-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-21-oxo-
4,7,10,13,16-pentaoxa-20-azahenicos-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
Compuesto N.° 6: acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-
b]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-
fluorobenzoico;
Compuesto N.° 7: acido 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietan-2,1-diilcarbamoilbenceno-3,1-diil(4-carbamoil-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diil)]}bis(6-fluorobenzoico);
Compuesto N.° 8: acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-
b]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-
fluorobenzoico;
Compuesto N.° 9: acido 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietan-2,1-diilcarbamoilbenceno-4,1-diil(4-carbamoil-1H-
pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diil)]}bis(6-fluorobenzoico).
La presente invencion tambien se refiere a un proceso de preparacion de dfmeros de formula M1-L-M2 que comprende la reaccion de al menos un reactivo de una unidad de monomero de formula M que tiene al menos una funcion de acido carboxflico con un reactante de formula H2N-L-NH2 donde M y L tienen el mismo significado que anteriormente, despues de activacion
En lo que sigue, el termino "grupo protector PG" pretende significar un grupo que hace posible, en primer lugar, proteger una funcion reactiva tal como un hidroxilo o un acido carboxflico durante una smtesis y, en segundo lugar, regenerar la funcion reactiva intacta al final de la smtesis. Ejemplos de grupos protectores y tambien de metodos de
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protection y de desproteccion se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 4a Edition (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
En lo que sigue, el termino "grupo saliente" pretende significar un grupo que puede ser facilmente escindido de una molecula por ruptura de un enlace heterofltico, con salida de un par de electrones. Este grupo puede asi ser facilmente reemplazado con otro grupo durante una reaction de sustitucion, por ejemplo. Tales grupos salientes son, por ejemplo, los halogenos o un grupo hidroxilo activado, tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, para-nitrofenilo, etc. Ejemplos de grupos salientes y tambien de metodos para su preparation se dan en «Advanced Organic Chemistry», J. March, 5a Edicion, Wiley Interscience, p. 310-316.
Segun la invention, los compuestos de la invention pueden prepararse segun los procesos que siguen.
imagen3
El Esquema 1 ilustra la smtesis de los monomeros de formulas (VII) y (IX). El derivado del acido 6-hidroxi-1H- pirazolo[3,4-6]piridina-4-carboxflico de formula (I) protegido con PGi, que es un grupo protector tal como, por ejemplo, Bn o PMB y PG2, que es un grupo Alk o Bn o PMB, se obtiene segun o despues de la adaptation del proceso descrito por H. Dorn y T. Mueller, Zeitschrift fuer Chemie, 1980, 20(3), 95. El derivado hidroxi de formula (I) reacciona con el POCI3 en un disolvente inerte como DMF mientras que se calienta a de 60 a 100 °C dando el derivado protegido del acido 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxflico de formula (II) con PG1 y PG2 como se han definido previamente. El compuesto de formula (II) se usa en una reaccion de acoplamiento organometalico, catalizada con paladio, usando por ejemplo Pd(PPh3)4, con tanto acidos como esteres arilboronicos en presencia de una base debil, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en un disolvente inerte tal como DMF, mientras que se calienta a 60-120 °C dando el compuesto de formula (III), representando R3 un ester. El compuesto de formula (III) se somete a condiciones de operation que hacen posible desproteger selectivamente el pirazol y el acido carboxflico en la position 4, tales como condiciones acidas con, por ejemplo, acido sulfurico concentrado, mientras que se calienta a 40-60 °C o hidrogenolisis con Pd/C dando el compuesto de formula (IV). La introduction regioselectiva de un atomo de halogeno en la posicion 3 del derivado de 1H-pirazolo[3,4-£>]piridina de formula (IV) se lleva a cabo mediante una reaccion de sustitucion electrofila aromatica con reactantes tales como, por ejemplo, yodo, NIS, NBS o bromo, opcionalmente en presencia de una base debil tal como NaHCO3 en un disolvente inerte tal como MeOH anhidro o acuoso, dioxano o DCM, a temperatura ambiente, dando el derivado halogenado de formula (V). El pirazol del compuesto de formula (V) puede protegerse selectivamente con un grupo protector PG3 tal como, por ejemplo, una THP usando DHP en un disolvente tal como DMF a temperatura ambiente en presencia de una cantidad catafltica de un acido, tal como, por ejemplo, APTS, dando el compuesto de formula (VI).
Los compuestos de formula (V) o (VI) pueden someterse a una reaccion de acoplamiento organometalica catalizada con paladio usando, por ejemplo, Pd(PPh3)4 o Pd(OAc)2 o PdCl2(dppf), con tanto acidos o esteres arilboronicos como derivados de ariltrialquilestannano en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, 2'-diciclohexilfosfino-2,6- dimetoxi-1,1'-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado, opcionalmente en presencia de una base debil, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, en un disolvente inerte tal como DMF, mientras que se calienta a 60-120 °C dando el compuesto de formula (VII).
Los acidos carboxflicos de formula (VII) que tienen un sustituyente -CO2(PG4), siendo PG4 un grupo Bn o grupo PMB o grupo terc-butilo, con o sin un grupo protector PG3, tal como, por ejemplo, THP, pueden activarse en forma de anhidrido con, por ejemplo, Boc2O o en forma de ester activado con, por ejemplo, PyBop, y pueden entonces reaccionar con amoniaco acuoso o un derivado de amoniaco acuoso, dando las amidas de formula (VIII). El tratamiento de los compuestos de formula (VIII) en un medio acido con, por ejemplo, acido sulfurico concentrado a temperatura ambiente o bajo condiciones de hidrogenolisis con Pd/C, da los acidos carboxflicos de formula (IX). El
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sustituyente de alquilo lineal Ri se inserta por reaction de sustitucion nucleofila bajo las condiciones de reaction muy conocidas para aquellos expertos en la materia.
Esquema 2: preparacion de los dfmeros
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El Esquema 2 ilustra la preparacion de los dimeros de la invention. Los acidos carboxflicos de formulas (VII) y (IX) se acoplan a una diamina de formula H2N-L-NH2 despues de la activation con, por ejemplo, PyBop en presencia de una base debil, tal como trietilamina en un disolvente tal como THF o DMF, a temperatura ambiente, dando los dimeros de formulas (X) y (XI), respectivamente. La saponification de los esteres R3 en los compuestos de formulas (X) y (XI), respectivamente, da los compuestos de la invencion. Cuando el pirazol de los compuestos de formulas (X) y (XI) se protege con un grupo protector PG3, es necesaria una etapa adicional, tal como un tratamiento en un medio acido con, por ejemplo, TFA bajo condiciones secas, antes o despues de la saponificacion de R3 con el fin de obtener los compuestos de la invencion.
En los Esquemas 1 y 2 anteriores, los compuestos de partida, los productos intermedios y los reactantes, cuando no se describe el metodo para prepararlos, estan comercialmente disponibles o se describen en la bibliografia, o pueden prepararse segun metodos que se describen alli dentro o que son conocidos para aquellos expertos en la materia.
Segun otro de sus aspectos, un objeto de la invencion tambien es los compuestos de formulas (II) a (XI) definidas anteriormente. Estos compuestos son utiles como productos intermedios de smtesis para los compuestos de la invencion.
Los siguientes ejemplos describen la preparacion de ciertos compuestos segun invencion. Estos ejemplos no son limitantes y simplemente ilustran la presente invencion. Los numeros de los compuestos ejemplificados se refieren a aquellos dados en la tabla en lo sucesivo, que muestra las estructuras qmmicas y las propiedades fisicas de algunos compuestos segun la invencion.
Se usan las siguientes abreviaturas y formulas moleculares:
PTSA = acido para-toluenosulfonico EtAOc = acetato de etilo Bn = bencilo
Boc2O = dicarbonato de di-ferc-butilo
DCM = diclorometano
DHP = dihidropirano
DMF = N,N-dimetilformamida
EtOH = etanol
h = hora(s)
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KHSO4= hidrogenosulfato de potasio
CL-EM = cromatograffa de Ifquidos-espectroscopfa de masas
MeOH = metanol
MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano
min = minuto(s)
ml = mililitro(s)
(m)moles = (mili)mol(es)
NaHCO3 = hidrogenocarbonato de sodio NBS = W-bromosuccinimida NIS= W-yodosuccinimida Pd(PPh3)4= tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
PMB = grupo para-metoxibencilo ppm = partes por millon
PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio RMN = resonancia magnetica nuclear RT = tiempo de retencion TFA = acido trifluoroacetico THF = tetrahidrofurano THP = grupo tetrahidropiranilo En lo que sigue:
- Los espectros de resonancia magnetica de protones (RMN 1H), como se describen mas adelante, se registran a 250 MHz o 500 MHz en DMSO-d6, usando el pico de DMSO-d6 como referencia. Los desplazamientos qmmicos 6 se expresan en partes por millon (ppm). Las senales observadas se expresan del siguiente modo: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete o s a = singlete ancho;
- las caractensticas de CL-EM, como se describen mas adelante, indican sucesivamente el metodo anafftico de la cromatograffa de ffquidos de alta resolucion usada y se detallan mas adelante (metodos 1 a 8), el pico de [M+H]+ identificado por espectrometna de masas y el tiempo de retencion RT del compuesto, expresados en minutos.
* Metodo 1
Instrumento: Sistema de HPLC de tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Waters Symmetry C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm)
Disolvente A: H2O + 0,005 % de TFA; Disolvente B: CH3CN + 0,005 % de TFA
Caudal: 0,4 ml/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t10 min) a 0/100 (t15 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo 2 = metodo 1 con cambio de gradiente
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t30 min) a 0/100 (t35 min)
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* Metodo 3
Instrumento: Sistema de HPLC de tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Waters X Terra C18 3,5pm (2,1 x 50 mm)
Disolvente A: H2O + ACONH4 10 mM, pH7; Disolvente B: CH3CN
Caudal: 0,4 ml/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 10/90 (t10 min) a 10/90 (t15 min)
Deteccion: UV 220 nm
Ionizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo 4 = metodo 3 con cambio de gradiente
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 10/90 (t30 min) a 10/90 (t35 min)
* Metodo 5
Instrumento: Sistema de HPLC de tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Waters Symmetry C18 3,5 pm (2,1 x 50 mm)
Disolvente A: H2O + 0,05 % de TFA; Disolvente B: CH3CN + 0,035 % de TFA
Caudal: 0,5 ml/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t7 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo 6
Instrumento: Sistema de HPLC de tipo 1100 (Agilent) o Alliance (Waters); espectrometro de masas de cuadrupolo simple del tipo MSD (Agilent) o ZQ (Waters)
Columna: Phenomenex Luna C18(2)-HST (30 x 2 mm) 2,5 pm; temp. de la columna: 50 °C Disolvente A: H2O + 0,05 % de TFA; Disolvente B: CH3CN + 0,035 % de TFA Caudal: 1 ml/min
Gradiente A/B: 100/0 (t0 min) a 0/100 (t2,5 min) a 0/100 (t3,5 min)
Deteccion: UV 220 nm
lonizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
* Metodo 7
Instrumento: Waters UPLC
Columna: BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 pm; temp. de la columna: 55 °C Disolvente A: H2O + 0,1 % de HCO2H; Disolvente B: CH3CN + 0,08 % de HCO2H Caudal: 0,9 ml/min
Gradiente A/B: 95/5 (t0 min) a 5/95 (t1,1 min) a 5/95 (t1,7 min)
Deteccion: 220 nM
Ionizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
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* Metodo 8
Instrumento: Waters UPLC
Columna: Waters XBridge C18 (4,6 x 50 mm) 2,5 pm
Disolvente A: H2O + 0,1 % de TFA; Disolvente B: CH3CN + 0,1 % de TFA
Gradiente A/B: 97/3 (t0 min) a 40/60 (t3,5 min) a 2/98 (t4 min) a 2/98 (t5 min)
Deteccion: 220 nM
lonizacion: modo de electropulverizacion positiva ESI+
Ejemplo 1: sal de lisina del acido 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]pmdm-4-il]-15- oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico
(Compuesto N.° 2)
Etapa 1.1 1-bencil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxilato de etilo
Se anade gota a gota tricloruro de fosforilo (74 ml / 0,81 moles) a una disolucion de 1-bencil-6-hidroxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxilato de etilo [CAS 74439-45-5] (40,0 g / 0,135 moles) en 450 ml de DMF a 0 °C bajo nitrogeno. El medio de reaccion se agita a 80 °C durante 24 horas dando una disolucion marron oscura. Entonces se mezcla en una mezcla de hielo-agua fria, y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. El solido obtenido se recoge con isopropanol, se filtra, se lava con eter diisopropflico y se seca en estufa dando 30,6 g de un polvo amarillo (rendimiento: 72 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 316,1, RT= 9,34 min
Etapa 1.2 acido 1-bencil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pindm-4-carboxflico
Se anade una disolucion molar de hidroxido sodico (116 ml / 0,116 moles) a una disolucion de 1-bencil-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxilato de etilo (30,5 g / 96,8 mmoles) en 195 ml de THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se mezcla en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se lava con acetato de etilo y entonces se acidifica con una disolucion de KHSO4 (1 M) y se extrae con EtOAc. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio y entonces se concentra a sequedad. El producto se recoge con eter diisopropflico, se filtra, y entonces se seca a vado dando 27,3 g de un polvo amarillo palido (rendimiento: 98 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 288,1, RT= 7,59 min
Etapa 1.3 1-bencil-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxilato de bencilo
Se anade gota a gota bromuro de bencilo (11 ml / 89 moles) a una suspension de acido 1-bencil-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxflico (27,0 g / 93,9 mmoles) y carbonato de potasio (15,6 g / 112 mmoles) en 310 ml de DMF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se mezcla en una disolucion acuosa saturada de hielo-NaHCO3fno. El precipitado formado se filtra, se lava minuciosamente con agua y se seca a vado dando 32,6 g de un polvo amarillo palido (rendimiento: 92 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 378,0, RT= 10,20 min
Etapa 1.4 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxilato de bencilo
Se anade el catalizador Pd(f-BuP)2 (2,03, 3,97 mmoles) o Pd(PPh3)4 (4,58 g / 4,0 mmoles) a una suspension de 1- bencil-6-doro-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxilato de bencilo (15,0 g / 40 moles), acido 3-fluoro-3- metoxicarbonilfenilboronico (15,7 g / 79 moles) y carbonato de cesio (25,9 g / 0,079 moles) en 125 ml de DMF anhidra bajo argon. La mezcla se agita a 80 °C durante 2 horas bajo argon. La mezcla de reaccion se filtra en caliente a traves de talco, se mezcla en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Despues de la separacion de las dos fases, la fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y entonces se concentra hasta que aparezcan los primeros cristales. El producto cristalino se filtra, se lava con eter diisopropflico, y entonces se seca a vado. El filtrado se mezcla en un mezcla de DCM/ciclohexano (50/50) y el precipitado obtenido se filtra y se seca a vado. Se combinan los dos lotes dando 12,3 g de un polvo amarillo (rendimiento: 62 %).
CL-EM (metodo 5): [M+H]+ = 496,4, RT= 6,88 min
Etapa 1.5 acido 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1H-pirazolo[3,4-b]pindm-4-carboxflico
Se disuelve 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxilato de bencilo (12,0 g / 24,2 mmoles) en 100 ml de acido sulfurico concentrado. La disolucion se calienta a 50 °C durante 1 hora. La mezcla
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de reaccion se mezcla entonces lentamente en hielo-agua fna y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y luego con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad dando 6,25 g de un polvo amarillo-anaranjado (rendimiento: 82 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 316,2, RT= 6,80 min
Etapa 1.6 acido 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-carboxilico
Se anaden hidrogenocarbonato de sodio (11,39 g / 0,136 moles) y W-yodosuccinimida (30,51 g / 0,136 moles) en porciones a una suspension de acido 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4- carboxflico (14,25 g / 45,2 mmoles) en 410 ml de dioxano. La mezcla de reaccion se agita durante 24 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion se mezcla en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se lava con EtOAc y entonces se acidifica a pH= 2-3 usando una disolucion de KHSO4 (1 M), y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua, con una disolucion de tiosulfato de sodio (0,1 M) y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y entonces se concentra a sequedad dando 13,9 g de un polvo amarillo (rendimiento: 70 %).
CL-EM (metodo 6): [M+H]+ = 442,3, RT= 1,92 min
Etapa 1.7 acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-
b]piridin-4- carboxilico
Se anaden sucesivamente acido para-toluenosulfonico (38 mg / 0,20 mmoles) y 3,4-dihidro-2H-pirano (2,75 ml / 30,1 mmoles) a una disolucion de acido 1-bencil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4- carboxflico (4,43 g / 10,0 mmoles) en 50 ml de DCM. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. El medio de reaccion se mezcla en una disolucion de KHSO4 (1 M) y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. La goma marron obtenida se disuelve en 75 ml de DCM y se anade a la resina depuradora TEA (PL-TEA, Polymerlab, Variante, 3,53 mmoles/g) (3,3 g / 11 mmoles). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la resina se filtra y se lava con DCM. Despues de secar a vacfo, la resina se agita entonces durante 20 minutos en una disolucion de trietilamina (2,6 ml/18 mmoles) en 90 ml de DCM y entonces se filtra y se aclara con DCM. El filtrado se acidifica con una disolucion de KHSO4 (1 M). Despues de la extraccion con EtOAc, la fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad dando 4,3 g de un polvo naranja (rendimiento: 82 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 526,8, RT= 8,78 min
Etapa 1.8 acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-feml-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm- 4-carboxilico
Se anaden el ligando 2'-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado (84 mg / 0,17 mmoles) y el catalizador Pd(OAc)2 (185 mg / 0,83 mmoles) a una disolucion de acido 6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-carboxflico (0,865 g / 1,65 mmoles) y de tributilfenilestannano (1,61 ml / 4,94 mmoles) en 11 ml de DMF anhidra dispuesta en un reactor de microondas bajo argon. El reactor se cierra y la mezcla se calienta durante 20 min a 130 °C en un microondas. El medio de reaccion se enfna y se filtra a traves de talco, antes de concentrarse a sequedad. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre sflice (DCM/EtOAc: 90/10 a 80/20, luego ciclohexano/EtOH 1 % de TEA: 95/5 a 70/30), se obtienen 525 mg de un polvo naranja (rendimiento: 67 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 476,0, RT= 9,13 min
Etapa 1.9 acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-carboxflico
Se anaden 10 ml de una disolucion de cloruro de hidrogeno anhidro en dioxano (4 M) a una disolucion de acido 6-[4- fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxflico (2,0 g / 4,20 mmoles) en 35 ml de DCM. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se mezcla en agua y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y entonces con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad dando 1,4 g de un polvo amarillo palido (rendimiento: 86 %).
CL-EM (metodo 2): [M+H]+ = 392,3, RT= 13,6 min
Etapa 1.10. 2-fluoro-5-{4-[(15-{6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il}-15-oxo- 4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]-3-femMH-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il}benzoato de metilo
Se anade PyBop® (0,59 g / 1,13 mmoles) a una disolucion de acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3-fenil-1H- pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxflico (370 mg / 0,95 mmoles) y trietilamina (0,33 ml / 2,36 mmoles) en 4,3 ml de THF anhidro a 0 °C bajo argon. Despues de agitar a 0 °C durante 30 minutos, se anade 3,3'-[oxibis(etano-2,1- diiloxi)]dipropan-1-amina (0,10 ml / 0,47 mmoles). La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 1 h y
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entonces se mezcla en una disolucion de KHSO4 (1 M) y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad dando un polvo blanco que se usa en la siguiente etapa.
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 967,2, RT= 8,70 min
Etapa 1.11. acido 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il]-15-oxo-4,7,10- trioxa-14-azapentadec-1-M}carbamoil)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il]-2-fluorobenzoico
Se anade hidroxido sodico (1 M, 1,46 ml / 1,46 mmoles) a una suspension de 2-fluoro-5-{4-[(15-{6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-il}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]-3- fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il}benzoato de metilo (370 mg / 0,42 mmoles) en 4 ml de DCM/MeOH (50/50). La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se mezcla en una disolucion de KHSO4 (1 M) y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre sflice (DCM/EtOH 0,1 % de TEA: 99/1 a 80/20), el solido obtenido se disuelve en MeOH y se mezcla en una disolucion de KHSO4 (1 M). El precipitado se separa por filtracion, se lava con agua y se seca a vado dando un polvo blanco (rendimiento: 40 % para las Etapas 1.7 y 1.8).
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 939,2, RT= 5,97 min
Etapa 1.12. sal de lisina del acido 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il]-15- oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il}carbamoil)-3-femMH-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il]-2-fluorobenzoico
Se anade acido 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-il]-15-oxo-4,7,10-trioxa-14- azapentadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico (18,8 mg; 0,02 mmoles) a una disolucion de lisina (5,8 mg; 0,04 mmoles) en 1 ml de agua. La disolucion se agita durante 1 h, se filtra y se liofiliza. El liofilizado se recoge en eter dietflico y la suspension se agita durante 3 h, se filtra y se seca a vado dando 23 mg (2 lisina; 93 %) de un polvo blanco.
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 939,2, RT= 5,96 min
RMN 1H [(CDs)2SO, 250 MHz]: 6 ppm 8,67 (t, 2 H) 8,47 (dd, 2 H) 8,06 - 8,15 (m, 2 H) 7,70 (s, 2 H) 7,55 - 7,60 (m, 4 H) 7,51 - 9,53 (s a, 8 H) 7,35 - 7,45 (m, 6 H) 7,18 (t, 2 H) 3,44 - 3,49 (m, 4 H) 3,38 - 3,42 (m, 4 H) 3,32 (t, 4 H) 3,25 (t, 2 H) 3,10 (q, 4 H) 2,76 (t, 4 H) 1,31 -1,81 (m, 16 H)
Ejemplo 2: sal de lisina del acido 5-[4-({16-[6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-4-il]-16- oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-M}carbamoil)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il]-2-fluorobenzoico
(Compuesto N.° 3)
Etapa 2.1 2-fluoro-5-{4-[(16-{6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-feml-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-4-il}-16-oxo- 3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-il)carbamoil]-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il}benzoato de metilo
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.10, usando acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3-fenil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxflico [descritas en la Etapa 1.9.] y 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diamina, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 66 %).
CL-EM (metodo 4): [M+H]+ = 983,3, RT=17,81 min
Etapa 2.2 acido 5-[4-({16-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-il]-16-oxo-3,6,9,12- tetraoxa-15-azahexadec-1 -il}carbamoil)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il]-2-fluorobenzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.11, usando 2-fluoro-5-{4-[(16-{6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]- 3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-il}-16-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-il)carbamoil]-3-fenil-1H-pirazolo[3,4- 6]piridin-6-il}benzoato de metilo, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 81%).
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 955,2, RT= 10,17 min
Etapa 2.3 sal de lisina del acido 5-[4-((16-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-16- oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-N}carbamoil)-3-feml-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il]-2-fluorobenzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.12, usando acido 5-[4-({16-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H- pirazolo[3,4-6]piridin-4-il]-16-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£>]piridin-6- il]-2-fluorobenzoico, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 91 %).
CL-EM (metodo 4): [M+H]+ = 955,2, RT= 10,27 min
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RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,82 (t, 2 H) 8,46 (dd, 2 H) 8,07 - 8,13 (m, 2 H) 7,70 (s, 2 H) 7,55 - 7,61 (m, 4 H) 7,35 - 7,46 (m, 6 H) 7,19 (t, 2 H) 3,44 (d, 12 H) 3,34 (t, 4 H) 3,21 (dt, 6 H) 2,75 (t, 4 H) 1,58 - 1,78 (m, 4 H) 1,32 - 1,57 (m, 8 H)
Ejemplo 3: sal de lisina del acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-1H- pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]feml}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]feml}-1H-pirazolo[3,4- b]piridm-6-il)-2-fluorobenzoico (Compuesto N.° 6)
Etapa 3.1 acido 3-{3-[(benciloxi)carboml]feml}-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridm-4-carboxilico
Se anaden sucesivamente el ligando 2'-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado (146 mg / 0,3 mmoles) y el catalizador PdCh(dppf) (280 mg / 0,36 mmoles), bajo argon, a una suspension de acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-£)]pindin-4-carboxflico [descrita en la Etapa 1.7.] (1,5 g / 3 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de bencilo [880157-10-8] (1,16 g / 3,4 mmoles) y carbonato de potasio (828 mg / 6,0 mmoles) en 9,5 ml de DMF. La mezcla de reaccion se calienta a 95 °C durante 1 h. Se mezcla en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. Despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre sflice (DCM/EtOH 0,1 % de TEA: 100/0 a 90/10), se obtienen 1,31 g de un solido amarillo (sal de trietilamina; rendimiento: 72 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 610,2, RT= 10,38 min
Etapa 3.2 5-[3-{3-[(benciloxi)carboml]feml}-4-carbamoil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-6- il]-2-fluorobenzoato de metilo
Se anaden sucesivamente trietilamina (0,57 ml/4,0 mmoles), PyBop® (1,26 g / 2,4 mmoles) e hidrogenocarbonato de amonio (192 mg / 2,4 mmoles) a una suspension de acido 3-{3-[(benciloxi)carbonil]fenil}-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxflico (1,2 g / 2,0 mmoles) en 10 ml de MeTHF anhidro bajo nitrogeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se mezcla en una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. La fase organica se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra a sequedad y se seca en estufa a vado dando 1,02 g de un polvo beis (rendimiento: 84 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 609,2, RT= 9,89 min
Etapa 3.3 acido 3-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il}benzoico
Se disuelve 5-[3-{3-[(benciloxi)carbonil]fenil}-4-carbamoil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-6-il]-2- fluorobenzoato de metilo (1,0 g/1,64 mmoles) en 6,8 ml de acido sulfurico concentrado. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 30 min y entonces se mezcla en hielo-agua fria y se agita durante 30 min. El precipitado obtenido se separa por filtracion, se lava con agua y se disuelve en EtOAc/MeTHF (50/50). La disolucion se lava con agua y con una disolucion acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. El solido se recoge con una mezcla de DCM/metanol, se filtra y se seca a vado dando 0,85 g de un polvo beis (rendimiento: 85 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 435,0, RT= 6,43 min
Etapa 3.4 5-[4-carbamoil-3-(3-{[15-(3-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1H-pirazolo[3,4-
6]piridm-3-il}feml)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1 -il]carbamoil}feml)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il]-2- fluorobenzoato de metilo
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.10, usando acido 3-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il}benzoico y 3,3'-[oxibis(etano-2,1-diiloxi)]dipropan-1-amina. El medio de reaccion se mezcla directamente en una disolucion de KHSO4 (1 M) dando, despues de la filtracion, lavado con agua y con eter diisopropiletflico y luego secado, un polvo blanco (rendimiento: 66 %).
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 1053,2, RT= 7,49 min
Etapa 3.5 acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-
il]feml}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]feml}-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il)-2-
fluorobenzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.11, usando 5-[4-carbamoil-3-(3-{[15-(3-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il}fenil)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il]carbamoil}fenil)-1H- pirazolo[3,4-6]piridin-6-il]-2-fluorobenzoato de metilo, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 60 %).
CL-EM (metodo 6): [M+H]+ = 1025,5, RT= 1,78 min
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 3.6 sal de lisina del acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-1H-
pirazolo[3,4-b]piridm-3-il]feml}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]feml}-1H-pirazolo[3,4-
6]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.12, usando acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3- carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 64 %).
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 1025,3, RT= 5,17 min
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 6 ppm 8,52 (dd, 2 H), 8,42 (t, 2 H), 8,20 (s, 2 H), 8,11 - 8,18 (m, 4 H), 7,85 (dt, 2 H), 7,78 (s, 2 H), 7,71 - 7,76 (m, 4 H), 7,50 (t, 2 H), 7,23 (t, 2 H), 3,45 - 3,53 (m, 12 H), 3,34 (q, 4 H), 3,22 (t, 1 H), 2,77 (t, 2 H), 1,78 (quin, 4 H), 1,33 - 1,74 (m, 6 H)
Ejemplo 4: sal de lisina del acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-1H- pirazolo[3,4-6]piridm-3-il]feml}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]feml}-1H-pirazolo[3,4- 6]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico (Compuesto N.° 8)
Etapa 4.1 acido 3-{4-[(benciloxi)carboml]feml}-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carboxilico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 3.1, usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de bencilo y acido 6-[4-fluoro-3-(metoxicarbonil)fenil]-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-4- carboxflico [descritas en la Etapa 1.7.], en forma de un solido amarillo (rendimiento: 66 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 610,2, RT= 10,48 min
Etapa 4.2 5-[3-{4-[(benciloxi)carboml]feml}-4-carbamoil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6- il]-2-fluorobenzoato de metilo
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 3.2, usando acido 3-{4-[(benciloxi)carbonil]fenil}-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-carboxflico, en forma de un solido beis (rendimiento: 79 %).
CL-EM (metodo 1): [M+H]+ = 609,2, RT= 9,91 min
Etapa 4.3 acido 4-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-il} benzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 3.3, usando 5-[3-{4-[(benciloxi)carbonil]fenil}-4-carbamoil-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-2-fluorobenzoato de metilo, en forma de un solido amarillo (rendimiento: 85 %).
CL-EM (metodo 1): [M-H]+ = 435,0, RT= 6,48 min
Etapa 4.4 5-[4-carbamoil-3-(4-{[15-(4-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3-(metoxicarboml)feml]-1H-pirazolo[3,4-
b]piridin-3-il}fenil)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1 -il]carbamoil}feml)-1H-pirazolo[3,4-b]piridm-6-il]-2- fluorobenzoato de metilo
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.10, usando acido 4-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il} benzoico y 3,3'-[oxibis(etano-2,1-diiloxi)]dipropan-1-amina, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 55 %).
CL-EM (metodo 3): [M-H]+ = 1053,2, RT= 7,29 min
Etapa 4.5 acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofeml)-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-3-
il]feml}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]feml}-1H-pirazolo[3,4-6]piridm-6-il)-2-
fluorobenzoico
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.11, usando 5-[4-carbamoil-3-(4-{[15-(4-{4-carbamoil-6-[4-fluoro-3- (metoxicarbonil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]piridin-3-il}fenil)-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il]carbamoil}fenil)-1H- pirazolo[3,4-6]piridin-6-il]-2-fluorobenzoato de metilo, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 62 %).
CL-EM (metodo 3): [M+H]+ = 1025,3, RT= 5,19 min
Etapa 4.6 sal de lisina del acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-6]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H-pirazolo[3,4- 6]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico (Compuesto N.° 8)
Se obtiene segun el proceso descrito en la Etapa 1.11, usando acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3- carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H- pirazolo[3,4-d]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 78 %).
CL-EM (metodo 4): [M+H]+ = 1025,3, RT= 8,48 min
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 8 ppm 8,49 (dd, 2 H) 8,43 (t, 2 H) 8,23 (s, 2 H) 8,14 - 8,18 (m, 2 H) 8,07 - 8,12 (m, 2 H) 7,82 - 7,87 (m, 2 H) 7,76 (s, 2 H) 7,70 - 7,75 (m, 4 H) 7,49 (t, 2 H) 7,19 (t, 2 H) 7,03 (s a, 10 H) 3,50 - 3,85 (s a, 4 H) 3,43 - 3,55 (m, 12 H) 3,34 (dd, 4 H) 3,20 (t, 2 H) 2,73 (t, 4 H) 1,78 (quin, 4 H) 1,32 - 1,73 (m, 12 H)
La tabla que sigue ilustra las estructuras qmmicas y las propiedades ffsicas de algunos ejemplos de compuestos segun la invencion. En esta tabla, en la columna "sal", "Lys" representa un compuesto en forma de sal de D,L-lisina y 10 la relacion entre parentesis es la relacion (base : diacido).
Tabla de eiemplos
M1-L-M2 con M que tiene la formula general como sigue: JLJ R1 R3
N.°
R R1 R2 R3 X L Sal [M+H]* RT (min) Metodo de CL-EM
1
H H -CONH* -CO2H F *(CH2)30(CH2)20(CH2)3* Lys (2) 895 1,12 7
2
H H -CONH* -CO2H F *(CH2)3[0(CH2)2]20(CH2)3* Lys (2) 939 5,96 3
3
H H -CONH* -CO2H F *(CH2)2[0(CH2)2]30(CH2)2* Lys (2) 955 10,27 4
4
H H -CONH* -CO2H F *(CH2)2[0(CH2)2]40(CH2)2* Lys (2) 999 1,11 7
5
H H -CONH* -CO2H F (CH2)3[0(CH2)2]40(CH2)3* Lys (2) 1027 3,80 8
6
meta-CON H* H -CONH2 -CO2H F *(CH2)3[0(CH2)2]20(CH2)3* Lys (2) 1025 5,17 3
7
meta-CONH* H -CONH2 -CO2H F *(CH2)20(CH2)20(CH Lys (2) 953 4,76 3
8
para-CONH* H -CONH2 -CO2H F *(CH2)3[0(CH2)2]20(CH2)3* Lys (2) 1025 8,48 4
9
para-CONH* H -CONH2 -CO2H F *(CH2)20(CH2)20(CH Lys (2) 953 7,33 3
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Los resultados de las pruebas farmacologicas in vitro e in vivo llevadas a cabo con el fin de determinar las propiedades de los compuestos de la invencion se enumeran a continuacion;
Compuesto
% de activacion con respecto a FGF2 (in vitro) CE50
1
84 % CE50<1nM
2
84 % CE50<1nM
3
75 % CE50<1nM
5
124 % CE50<1nM
6
50 % CE50=3nM
8
20 % CE50<100nM
9
60 % CE50<1nM
Modelo de angiogenesis in vitro
Los productos se prueban para su capacidad para producir el reordenamiento de celulas endoteliales venosas humanas (HUVEC) sobre Matrigel (Becton Dickinson 356230) diluido en colageno (colageno de cola de rata, tipo I: Becton dickinson 354236). Despues de 24 horas, se observan las celulas al microscopio con objetivo X4 y se mide la longitud de los pseudo-tubulos por medio de un analizador de imagen (BIOCOM-logiciel Visiolab 2000).
Para la prueba de angiogenesis in vitro, los compuestos de la invencion demostraron una actividad espedfica de entre 10'6 M y 10-12 M. A modo de ejemplo, los compuestos 1, 2, 3, 5 y 9 son activos a una concentracion de 1 nM en el modelo de angiogenesis in vitro.
Modelo de angiogenesis de la esponja
El modelo de angiogenesis de la esponja es una adaptacion de la tecnica de Andrade et al. [Andrade SP, Machado R., Teixeir AS, Belo AV, Tarso AM, Beraldo WT - Sponge-induced angiogenesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculature quantitated by fluorimetric method, Microvascular Research, 1997, 54: 253-61.]
Los ratones usados son hembras BalbC de Charles River Laboratory, de 7 a 10 semanas de edad. Los animales se anestesian por inyeccion intraperitoneal de una mezcla de xilazina/ketamina (1 mg/kg de cada una de ellas en NaCI al 0,9 %). Se rasura la espalda del animal y se desinfecta con hexomedina. Se prepara una bolsa de aire de 5 ml subcutanea sobre la espalda del animal con aire esteril. Se hace a continuacion una incision (aproximadamente 1 cm) encima de la espalda del animal con el fin de implantar la esponja en la bolsa. La esponja de celulosa biocompatible (Cellspon, Interchim, 10 mm de diametro) ha sido previamente esterilizada (autoclave 20 min a 120 °C) y se impregna con 50 pl de disolucion esteril que contiene el producto de prueba. Se realiza la sutura insertando dos grapas de 9 mm autoclip de acero inoxidable (Subra). Se desinfecta de nuevo la herida con hexomedina. Los animales se alojan en jaulas individuales durante toda la duracion del experimento.
Los productos de prueba estan en disolucion en una mezcla de PBS/BSA al 0,1 %: Se ponen en disolucion el FGF2 recombinante humano (Peprotech) y los productos de la invencion extemporaneamente segun la concentracion seleccionada. Los dos dfas siguientes a la implantacion de la esponja de celulosa, los productos de prueba en disolucion se reinyectan directamente en el implante a traves de la piel del animal, despues de haber desinfectado el area con hexomedina.
El octavo dfa despues de la implantacion, se sacrifican los ratones con una dosis letal de pentobarbital de sodio (CEVA sante animale, 10 mg/kg), administrada por via intraperitoneal. Se corta la piel alrededor de la esponja (aproximadamente 1 cm) y se separa la esponja de la piel eliminando el tejido conjuntivo. Se corta la esponja en 3 o 4 trozos y se dispone en un tubo que contiene perlas de ceramica con 1 ml de tampon de lisis RIPA. Se realiza la lisis por medio de dos ciclos de agitacion de 20 segundos (FastPrep® FP 120). Despues de la congelacion de los sobrenadantes a -20 °C, se centrifugan los tubos a 8000 rpm durante 10 minutos y los sobrenadantes se retiran con el fin de ensayar la hemoglobina.
Para ensayar la hemoglobina, se depositan 50 pl de cada muestra en una placa de 96 pocillos, por duplicado. El intervalo se prepara con hemoglobina humana (referencia H7379, Sigma®) en una disolucion de 4 mg/ml hasta 0,06 mg/ml en el tampon de lisis RIPA. En todos los pocillos (intervalo + muestras) se depositan 50 pl de reactivo Drabkin (Sigma®). Se incuba la placa durante 15 minutos a temperatura ambiente, en la oscuridad. Los valores de DO se leen en un espectrofotometro a 405 nm, usando el software Biolise (Tecan, Francia). La concentracion de Hb en cada muestra se expresa en mg/ml segun la regresion polinomica realizada usando el intervalo.
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A modo de ejemplo, el compuesto 2 es activo a una concentracion 300 pM inyectada en la esponja en el modelo de angiogenesis in vivo.
Los compuestos de la invencion presentan una actividad de agonistas de los receptores de FGF. Inducen la dimerizacion del receptor y, en virtud de su baja toxicidad y sus propiedades farmacologicas y biologicas, los compuestos de la presente invencion representan una terapia de eleccion en afecciones patologicas para las que los FGF tienen un efecto positivo, tales como la revascularizacion post-isquemica, los procesos de cicatrizacion y los procesos de reparacion y de regeneracion neuronal, muscular y osea.
Una de las aplicaciones de los compuestos de la invencion es el tratamiento que requiere un aumento en la angiogenesis, tal como el tratamiento post-isquemico despues de la oclusion de las arterias perifericas o el tratamiento de las consecuencias de la isquemia cardfaca. Los compuestos descritos en la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas al estrechamiento u obstruccion de las arterias coronarias o de arteritis, y en particular en el tratamiento de angina de pecho o de tromboangeftis obliterante. Ademas, los compuestos de dicha invencion podnan representar un tratamiento de eleccion para compensar una deficiencia en la angiogenesis en placentas pre-eclampsicas. Por su actividad antiapoptosica sobre las celulas endoteliales, los productos de dicha invencion podnan proporcionar un tratamiento de eleccion en la mejora vascular en pacientes que padecen dano vascular, y en particular pacientes que padecen ARDS.
Por sus actividades de agonistas de los receptores de FGF y sus capacidades para inducir la angiogenesis y para activar las celulas mesenquimatosas implicadas en las fases de cicatrizacion, los compuestos de la dicha invencion representanan una terapia de eleccion para el tratamiento de la cicatrizacion, en particular en ancianos o pacientes diabeticos. Los compuestos presentados en la invencion podnan representar un tratamiento de eleccion para la regeneracion muscular.
En virtud de la actividad de agonistas de los receptores de FGF, los compuestos de dicha invencion representanan un tratamiento de eleccion en el tratamiento de la nocicepcion, en el tratamiento del dolor cronico y en el tratamiento de neuropatfa periferica, en particular en pacientes diabeticos.
Por las propiedades de agonista de los receptores de FGF, los compuestos de dicha invencion podnan representar un tratamiento de eleccion en la reparacion osea despues de una fractura.
Por su actividad de agonistas sobre los receptores de FGF, los compuestos de dicha invencion podnan proporcionar un tratamiento de eleccion para la reparacion y la proteccion de los foftculos pilosos y en la proteccion y la regulacion del crecimiento capilar.
Un objeto de la presente invencion, segun otro de sus aspectos, es, por lo tanto, el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento que es util en el tratamiento de las enfermedades que requieren la activacion de los receptores de FGF.
Un objeto de la presente invencion es mas particularmente un medicamento que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente.
Un objeto de la presente invencion es particularmente un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a un compuesto segun la invencion para su uso para preparar un medicamento previsto para el tratamiento de enfermedades que requieren la activacion de receptores de FGF.
Un objeto de la presente invencion es mas particularmente el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para preparar un medicamento que es util en el tratamiento de isquemia cardfaca, el tratamiento de enfermedades asociadas al estrechamiento u obstruccion de las arterias o de arteritis, el tratamiento de angina de pecho, el tratamiento de tromboangeftis obliterante, el tratamiento de ateroesclerosis, el tratamiento para inhibir reestenosis despues de angioplastia o despues de endoarterectoirna, el tratamiento de cicatrizacion, el tratamiento para regeneracion muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento para sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfrnteres, el tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento de dolor cronico, el tratamiento de neuropatfa periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos, el tratamiento para conseguir una disminucion en el colesterol asociada a una disminucion en la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion de injertos y la supervivencia de los injertos, el tratamiento de degeneracion retiniana, el tratamiento de retinitis pigmentaria, el tratamiento de osteoartritis, el tratamiento de pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome disneico agudo, el tratamiento de proteccion osea, o el tratamiento para la proteccion de los foftculos pilosos.
Segun otro aspecto, los compuestos de la invencion son utiles para el tratamiento de isquemia cardfaca, el tratamiento de enfermedades asociadas al estrechamiento u obstruccion de las arterias o de arteritis, el tratamiento de angina de pecho, el tratamiento de tromboangeftis obliterante, el tratamiento de ateroesclerosis, el tratamiento para inhibir reestenosis despues de angioplastia o despues de endoarterectomfa, el tratamiento de cicatrizacion, el
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tratamiento para regeneracion muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento para sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento de dolor cronico, el tratamiento de neuropatia periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos, el tratamiento para conseguir una disminucion en el colesterol asociada a una disminucion en la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion de injertos y la supervivencia de los injertos, el tratamiento de degeneracion retiniana, el tratamiento de retinitis pigmentaria, el tratamiento de osteoartritis, el tratamiento de pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome disneico agudo, el tratamiento de proteccion osea, o el tratamiento para la proteccion de los folfculos pilosos.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto segun la invencion. Estas composiciones farmaceuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto segun la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen, segun la forma farmaceutica y el modo de administracion deseado, de los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la materia.
En las composiciones farmaceuticas de la presente invencion para administracion oral, sublingual, subcutanea, intramuscular, intravenosa, topica, local, intratraqueal, intranasal, transdermica o rectal, el principio activo de la formula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administracion, como una mezcla con excipientes farmaceuticos convencionales, a animales o a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administracion apropiadas incluyen formas orales, como comprimidos, capsulas de gel blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administracion sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas de administracion por inhalacion, formas de administracion topica, transdermica, subcutanea, intramuscular o intravenosa, formas de administracion rectal, e implantes. Para administracion topica, los compuestos segun la invencion pueden usarse en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administracion de un compuesto segun la invencion en forma de comprimido puede comprender los siguientes constituyentes:
Compuesto segun la invencion
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Croscarmelosa sodica
6,0 mg
Almidon de mafz
15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,25 mg
Estearato de magnesio
3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mas altas o mas bajas; tales dosis no se alejan del contexto de la invencion. Segun la practica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el medico segun el metodo de administracion y el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (15)

  1. 5
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    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos correspondientes a la formula general:
    M1-L-M2
    en la que M1 y M2, que pueden ser identicos o diferentes, representan cada uno, independientemente uno de otro, una unidad de monomero M y L representa un grupo conector que une M1 y M2 de forma covalente, caracterizados por que dicha unidad de monomero se corresponde con la formula general M que sigue:
    imagen1
    en la que
    - el asterisco * indica el sitio de enlace entre la unidad de monomero y el conector L, estando situado dicho sitio de enlace de cada unidad de monomero M1 y M2 sobre uno de los sustituyentes R o R2,
    - R representa un atomo de hidrogeno (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R2) o un grupo -CONH*,
    - R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) lineal,
    - R2 representa un grupo -CONH2 (en cuyo caso el sitio de enlace de L con M esta situado sobre R) o - CONH*,
    - R3 representa un grupo -CO2R4, donde R4 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal,
    - X es un atomo de halogeno elegido de atomos de fluor, cloro y bromo,
    - L representa los siguientes radicales de PEG:
    imagen2
    en los que
    - el asterisco * indica el atomo para el enlace de L con la unidad de monomero M sobre el sustituyente R* o R2*;
    - n representa un numero entero de 2 a 6,
    en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, caracterizados por que R1 representa un atomo de hidrogeno, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  3. 3. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados por que R3 representa un grupo -CO2R4, representando R4 un atomo de hidrogeno, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  4. 4. Compuestos segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizados por que X representa un atomo de fluor, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  5. 5. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por que:
    - R representa un grupo -CONH*, donde el asterisco * indica el sitio de enlace de L, en primer lugar, con la unidad de monomero M1 y, en segundo lugar, con la unidad de monomero M2,
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    - Ri representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) lineal, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  6. 6. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados por que R esta situado en la posicion meta o
    para, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  7. 7. Compuestos segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por que:
    - R representa un atomo de hidrogeno,
    - R2 representa un grupo -CONH*, donde el asterisco * indica el sitio de enlace de L, en primer lugar, con la unidad de monomero Mi y, en segundo lugar, con la unidad de monomero M2, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  8. 8. Compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados por que n es un numero entero de 3 o 4, en forma de una base o de una sal de adicion con un acido o con una base.
  9. 9. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se elige de:
    Compuesto N.° acido 1: 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxipropano-3,1-diilcarbamoil(3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4,6- diil)]}bis(6-fluorobenzoico);
    Compuesto N.° acido 2: 5-[4-({15-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-4-il]-15-oxo-4,7,10- trioxa-14-azapentadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 3: acido 5-[4-({16-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-il]-16-oxo-
    3,6,9,12-tetraoxa-15-azahexadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 4: acido 5-[4-({19-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-il]-19-oxo-
    3,6,9,12,15-pentaoxa-18-azanonadec-1-il}carbamoil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 5: acido 5-[4-({21-[6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-4-il]-21-oxo-
    4,7,10,13,16-pentaoxa-20-azahenicos-1-il}carbamoil)-3-fenil-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin-6-il]-2-fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 6: acido 5-(4-carbamoil-3-{3-[(15-{3-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-
    6]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-2-
    fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 7: acido 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietan-2,1-diilcarbamoilbenceno-3,1-diil(4-carbamoil-1H-
    pirazolo[3,4-6]piridin-3,6-diil)]}bis(6-fluorobenzoico);
    Compuesto N.° 8: acido 5-(4-carbamoil-3-{4-[(15-{4-[4-carbamoil-6-(3-carboxi-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-
    6]piridin-3-il]fenil}-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azapentadec-1-il)carbamoil]fenil}-1H-pirazolo[3,4-£)]piridin-6-il)-2-
    fluorobenzoico;
    Compuesto N.° 9: acido 3,3'-{etano-1,2-diilbis[oxietan-2,1-diilcarbamoilbenceno-4,1-diil(4-carbamoil-1H-
    pirazolo[3,4-6]piridin-3,6-diil)]}bis(6-fluorobenzoico).
  10. 10. Proceso de preparacion de compuestos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende la reaccion de al menos un monomero que comprende al menos un grupo acido carboxflico con un reactante de formula H2N-L-NH2 despues de activacion.
  11. 11. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adicion de este compuesto con un acido o base farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como un medicamento.
  13. 13. Composicion farmaceutica, caracterizada por que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmaceuticamente aceptable de este compuesto, y tambien al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso para preparar un medicamento previsto para el tratamiento de enfermedades que requieren la activacion de receptores de FGF.
  15. 15. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso del mismo en el tratamiento de isquemia cardfaca, el tratamiento de enfermedades asociadas al estrechamiento u obstruccion de las arterias o de arteritis, el tratamiento de angina de pecho, el tratamiento de tromboangeftis obliterante, el tratamiento de ateroesclerosis, el tratamiento para inhibir reestenosis despues de angioplastia o despues de endoarterectoirna, el tratamiento de cicatrizacion, el tratamiento para regeneracion muscular, el tratamiento para la supervivencia de mioblastos, el tratamiento para sarcopenia, la perdida de funcionalidad de los musculos lisos de los esfmteres, el
    23
    tratamiento de la nocicepcion y el tratamiento de dolor cronico, el tratamiento de neuropatfa periferica, el tratamiento para mejorar la supervivencia del injerto de pancreas bioartificial en pacientes diabeticos, el tratamiento para conseguir una disminucion en el colesterol asociada a una disminucion en la adiposidad, el tratamiento para mejorar la revascularizacion de injertos y la supervivencia de los injertos, el tratamiento de degeneracion retiniana, el 5 tratamiento de retinitis pigmentaria, el tratamiento de osteoartritis, el tratamiento de pre-eclampsia, el tratamiento de lesiones vasculares y del smdrome disneico agudo, el tratamiento de proteccion osea, o el tratamiento para la proteccion de los folfculos pilosos.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
PT3176170T (pt) 2012-06-13 2019-02-05 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
ES2916220T3 (es) 2012-07-11 2022-06-29 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor de factor de crecimiento de fibroblasto
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9850276B2 (en) * 2013-05-24 2017-12-26 The Scripps Research Institute Bidentate-binding modulators of LRRK2 and JNK kinases
ES2924111T3 (es) 2013-10-25 2022-10-04 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
TWI712601B (zh) 2015-02-20 2020-12-11 美商英塞特公司 作為fgfr抑制劑之雙環雜環
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CA3006897A1 (en) 2017-08-04 2019-02-04 University Health Network Generation of oligodendrogenic neural progenitor cells
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3157361A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113651810B (zh) * 2021-07-16 2023-10-13 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US20070066641A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0402137D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
FR2896247B1 (fr) * 2006-01-13 2008-02-29 Sanofi Aventis Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US8129371B2 (en) * 2007-10-16 2012-03-06 Wyeth Llc Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
JP2013502444A (ja) * 2009-08-24 2013-01-24 アスセピオン ファーマスーティカル、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての５，６−ビシクロヘテロアリール含有尿素化合物
FR2951172B1 (fr) * 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
BR112012018413A2 (pt) * 2009-12-21 2016-08-09 Samumed Llc 1h-pirazol[3,4-b]piridinas e usos terapêuticos dos mesmos.

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