JP6049756B2 - Fgf受容体(fgfr)アゴニスト二量体化合物、その製造方法及びその治療上の使用 - Google Patents
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Description
これらの化合物はFGF受容体の二量体化を引き起こし、これがそれらの活性化を生じ、そして結果的に細胞活性化を生じる。
M1−L−M2
[式中、M1及びM2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ互いに独立してモノマー単位Mを表し、そしてLはM1とM2とを共有結合で連結するリンカー基を表す]
に相当するFGF受容体アゴニスト化合物である。
− アスタリスク*はモノマー単位MとリンカーLとの間の連結部位を示し、各モノマー単位M1及びM2の該連結部位は置換基R又はR2のうちの1つに位置し、
− Rは水素原子(この場合、MとのLの連結部位はR2上に位置する)又は基−CONH*を表し、
− R1は水素原子又は直鎖(C1−C3)アルキル基を表し、
− R2は基−CONH2(この場合、MとのLの連結部位はR上に位置する)又は−CONH*を表 し、
− R3は基−CO2R4を表し、ここでR4は水素原子又は直鎖(C1−C4)アルキル基を表し、
− Xは、フッ素、塩素及び臭素原子から選択されるハロゲン原子である。
Lは2つのモノマー単位M1及びM2をラジカルRを介して接続する;又は
Lは2つのモノマー単位M1及びM2をラジカルR2を介して接続する;又は
Lは2つのモノマー単位M1及びM2をそのパラ位におけるラジカルRを介して接続する;又は
Lは2つのモノマー単位M1及びM2をそのメタ位におけるラジカルRを介して接続する
ことを特徴とする。
− 用語アルキルは、1〜6個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の飽和炭化水素ベースの脂肪族基を意味することを意図され;
− 用語ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子を意味することを意図され;
− 用語アリールは、1つ若しくはそれ以上のエステル基及び/又はハロゲン原子で場合により置換された、5〜10の間の炭素原子を含む環状芳香族基、例えばフェニル基を意味することを意図される。
− Rは基−CONH*を表し、ここでアスタリスク*は、一つ目はモノマー単位M1との、そして2つ目はモノマー単位のM2とのLの連結部位を示し;有利には、Rはメタ位又はパラ位に位置し、
R1は水素原子又は直鎖(C1−C3)アルキル基を表し、そして有利には水素原子である、
式Mのモノマー単位を含む、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、上で定義された化合物である。
− R1は水素原子を表し、
− R2は基−CONH*を表し、ここでアスタリスク*は、一つ目はモノマー単位M1との、そして2つ目はモノマー単位のM2とのLの連結部位を示す、
式Mのモノマー単位を含む、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、上で定義された化合物である。
− Rは水素原子(この場合MとのLの連結部位はR2上に位置する)又は基−CONH*を表し、
− R1は水素原子を表し、
− R2は基−CONH2(この場合、MとのLの連結部位はR上に位置する)又は−CONH*を表し、
− R3は基−CO2R4を表し、ここでR4は水素原子を表し、
− Xはフッ素原子である]
に相当することを特徴とする、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、式M1−L−M2のFGF受容体アゴニスト化合物である。
− アスタリスク*は、置換基R*又はR2 *上のモノマー単位MとのLの連結のための原子を示し;
− nは2〜6の整数を表し、有利にはnは2〜5の整数を表し、そしてより有利には3又は4である]
から選択され得、
これらの化合物は場合により塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態で存在する。
化合物番号1: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシプロパン−3,1−ジイルカルバモイル(3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸);
化合物番号2: 5−[4−({15−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号3: 5−[4−({16−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘキサデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号4: 5−[4−({19−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−19−オキソ−3,6,9,12,15−ペンタオキサ−18−アザノナデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号5: 5−[4−({21−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−21−オキソ−4,7,10,13,16−ペンタオキサ−20−アザヘニコサ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号6: 5−(4−カルバモイル−3−{3−[(15−{3−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号7: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシエタン−2,1−ジイルカルバモイルベンゼン−3,1−ジイル(4−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸);
化合物番号8: 5−(4−カルバモイル−3−{4−[(15−{4−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号9: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシエタン−2,1−ジイルカルバモイルベンゼン−4,1−ジイル(4−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸)。
PTSA=パラ−トルエンスルホン酸
EtAOc=酢酸エチル
Bn=ベンジル
Boc2O=二炭酸ジ−tert−ブチル
DCM=ジクロロメタン
DHP=ジヒドロピラン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOH=エタノール
h=時間
KHSO4=硫酸水素カリウム
LCMS=液体クロマトグラフィ質量スペクトル
MeOH=メタノール
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
min=分
mL=ミリリットル
(m)mol=(ミリ)モル
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NIS= N−ヨードスクシンイミド
Pd(PPh3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PMB=パラ−メトキシベンジル基
ppm=百万分の1
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
NMR=核磁気共鳴
RT=保持時間
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラニル基
− 以下に記載されるプロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、250MHz又は500MHzでDMSO−d6中にてDMSO−d6ピークを参照として使用して記録された。化学シフトδを百万分の1(ppm)で示す。観察されたシグナルを以下のように表す: s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=多重線又はbr.s.=幅広一重線;
− 以下に示されるLCMS特性は、引き続いて、以下で詳述される使用された高速液体クロマトグラフィの分析方法(方法1〜8)、質量分析により同定された[M+H]+ピーク及び化合物の保持時間RT(分で表される)を示す。
機器: 1100(Agilent)又はAlliance(Waters)型のHPLCシステム;MSD(Agilent)又はZQ(Waters)型の単一(simple)四重極質量分光計
カラム: Waters Symmetry C18 3.5μm(2.1x50mm)
溶媒A: H2O+0.005%TFA;溶媒B: CH3CN+0.005% TFA
流量: 0.4mL/min
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜0/100(t10min)〜0/100(t15min)
検出: UV 220nm
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
*方法2=mグラジエントを変更した方法1
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜0/100(t30min)〜0/100(t35min)
*方法3
機器: 1100(Agilent)又はAlliance(Waters)型のHPLCシステム;MSD(Agilent)又はZQ(Waters)型の単一四重極質量分光計
カラム: Waters X Terra C18 3.5μm(2.1x50mm)
溶媒A: H2O+10mM AcONH4、pH7;溶媒B: CH3CN
流量: 0.4mL/min
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜10/90(t10min)〜10/90(t15min)
検出: UV 220nm
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
*方法4=グラジエントを変更した方法3
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜10/90(t30min)〜10/90(t35min)
*方法5
機器: 1100(Agilent)又はAlliance(Waters)型のHPLCシステム;MSD(Agilent)又はZQ(Waters)型の単一四重極質量分光計
カラム: Waters Symmetry C18 3.5μm (2.1x50 mm)
溶媒A: H2O+0.05% TFA; 溶媒B: CH3CN+0.035% TFA
流量: 0.5mL/min
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜0/100(t7min)
検出: UV 220nm
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
*方法6
機器: 1100(Agilent)又はAlliance(Waters)型のHPLCシステム;MSD(Agilent)又はZQ(Waters)型の単一四重極質量分光計
カラム: Phenomenex Luna C18(2)−HST (30x2 mm) 2.5μm;カラム温度:50℃
溶媒A: H2O+0.05% TFA; 溶媒B: CH3CN+0.035% TFA
流量: 1mL/min
グラジエントA/B: 100/0(t0min)〜0/100(t2.5min)〜0/100(t3.5min)
検出: UV 220nm
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
*方法7
機器: Waters UPLC
カラム: BEH C18(2.1x50mm) 1.7μm;カラム温度: 55℃
溶媒A: H2O+0.1% HCO2H; 溶媒B: CH3CN+0.08% HCO2H
流量: 0.9mL/min
グラジエントA/B: 95/5(t0min)〜5/95(t1.1min)〜5/95(t1.7min)
検出: 220nM
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
*方法8
機器: Waters UPLC
カラム: Waters XBridge C18 (4.6x50 mm) 2.5μm
溶媒A: H2O+0.1% TFA; 溶媒B: CH3CN+0.1% TFA
グラジエントA/B: 97/3(t0min)〜40/60(t3.5min)〜2/98(t4min)〜2/98(t5min)
検出: 220nM
イオン化: ポジティブエレクトロスプレーモードESI+
工程1.1 1−ベンジル−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸エチル
塩化ホスホリル(74mL/0.81mol)を、1−ベンジル−6−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸エチル[CAS74439−45−5](40.0g/0.135mol)のDMF 450mL中の溶液に0℃で窒素下にて滴下した。反応媒体を80℃で24時間撹拌して暗褐色溶液を得た。次いでこれを氷−冷水の混合物に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固させた。得られた固形物をイソプロパノールに入れて濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、オーブン乾燥して黄色粉末30.6gを得た(収率:72%)。
LCMS(方法1): [M+H]+=316.1、RT=9.34min
水酸化ナトリウムの1モル濃度溶液(116 mL/0.116mol)を、1−ベンジル−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸エチル(30.5g/96.8mmol)のTHF 195mL中の溶液に加えた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでNaHCO3の飽和水溶液中に入れた。水相を酢酸エチルで洗浄し、次いでKHSO4溶液(1M)で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮乾固させた。生成物をジイソプロピルエーテルに入れて濾過し、次いで真空下で乾燥して淡黄色粉末27.3gを得た(収率:98%)。
LCMS(方法1): [M+H]+=288.1、RT=7.59min
臭化ベンジル(11mL/89mol)を、1−ベンジル−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸 (27.0g/93.9mmol)及び炭酸カリウム(15.6g/112mmol)のDMF 310mL中の懸濁液に滴下した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで氷冷NaHCO3の飽和水溶液中に入れた。形成した沈殿物を濾過し、水で徹底的に洗浄し、そして真空下で乾燥して淡黄色粉末32.6gを得た(収率:92%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=378.0、RT=10.20min
触媒Pd(t−BuP)2 (2.03、3.97 mmol)又はPd(PPh3)4(4.58g/4.0mmol)を、1−ベンジル−6−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸ベンジル(15.0g/40mol)、3−フルオロ−3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(15.7g/79mol)及び炭酸セシウム(25.9g/0.079mol)の無水DMF 125mL中の懸濁液にアルゴン下で加えた。この混合物を80℃で2時間アルゴン下で撹拌した。反応混合物をタルクを通して熱ろ過し、NaHCO3の飽和水溶液に入れてEtOAcで抽出した。二相を分離した後、有機相を水で洗浄し、中酸ナトリウムで乾燥し、次いで最初の結晶が現れるまで濃縮した。結晶性生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥した。ろ液をDCM/シクロヘキサン(50/50)混合物に入れて、得られた沈殿物を濾過して真空下で乾燥した。2つのバッチを併せて黄色粉末12.3gを得た(収率:62%)。
LCMS(方法5): [M+H]+=496.4、RT=6.88min
1−ベンジル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸ベンジル(12.0g/24.2mmol)を濃硫酸100mLに溶解した。この溶液を50℃に1時間加熱した。次いで反応混合物をゆっくりと氷冷水にいれてEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固させて黄色−橙色粉末6.25gを得た(収率:82%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=316.2、RT=6.80min
炭酸水素ナトリウム(11.39g/0.136mol)及びN−ヨードスクシンイミド(30.51g/0.136mol)を、1−ベンジル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸(14.25g/45.2mmol)のジオキサン410mL中の懸濁液に少しずつ加えた。反応混合物を24時間周囲温度で撹拌した。反応媒体をNaHCO3の飽和水溶液に入れた。水相をEtOAcで洗浄し、次いでKHSO4の溶液(1M)を使用してpH=2〜3まで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機相を水、チオ硫酸ナトリウムの溶液(0.1M)そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮乾固させて黄色粉末13.9gを得た(収率:70%)。
LCMS(方法6):[M+H]+=442.3、RT=1.92min
パラ−トルエンスルホン酸(38mg/0.20mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン (2.75mL/30.1mmol)を続けて1−ベンジル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸 (4.43g/10.0mmol)のDCM 50mL中の溶液に加えた。この溶液を周囲温度で12時間撹拌した。反応媒体をKHSO4の溶液(1M)に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固させた。得られた褐色粘性物質をDCM 75mLに溶解し、そしてTEAスカベンジャー樹脂(PL−TEA、Polymerlab、Variant、3.53mmol/g)(3.3g/11mmol)に加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、この樹脂を濾過し、そしてDCMで洗浄した。真空下で乾燥した後、次いでこの樹脂を、DCM 90mL中のトリエチルアミン(2.6mL/18mmol)の溶液中で20分間撹拌し、次いで濾過し、そしてDCMですすいだ。ろ液をKHSO4の溶液(1M)を用いて酸性化した。EtOAcで抽出した後、有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固させて橙色粉末4.3gを得た(収率:82%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=526.8、RT=8.78min
リガンドの2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム水和物(84mg/0.17mmol)及び触媒Pd(OAc)2(185mg/0.83mmol)を、アルゴン下でマイクロ波反応器中に入れた6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸(0.865g/1.65mmol)及びトリブチルフェニルスタンナン(1.61mL/4.94mmol)の無水DMF11mL中の溶液に加えた。反応器を密封し、この混合物を20分間130℃にてマイクロ波で加熱した。反応媒体を冷却し、タルクを通して濾過した後、濃縮乾固させた。シリカフラッシュクロマトグラフィ(DCM/EtOAc:90/10〜80/20、次いでシクロヘキサン/EtOH 1%TEA:95/5〜70/30)により精製した後、橙色粉末525mgを得た(収率:67%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=476.0、RT=9.13min
ジオキサン中無水塩化水素の溶液10mL(4M)を、6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸(2.0g/4.20mmol)のDCM 35mL中の溶液に加えた。この溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次いで水に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固させて淡黄色粉末1.4gを得た(収率:86%)。
LCMS(方法2):[M+H]+=392.3、RT=13.6min
PyBop(R)(0.59g/1.13mmol)を、6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸(370mg/0.95mmol)及びトリエチルアミン(0.33mL/2.36mmol)の無水THF 4.3mL中の溶液に0℃にてアルゴン下で加えた。0℃で30分間撹拌した後、3,3’−[オキシビス(エタン−2,1−ジイルオキシ)]ジプロパン−1−アミン(0.10mL/ 0.47mmol)を加えた。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いでKHSO4の溶液(1M)中に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固させて白色粉末を得、これを以下の工程で使用した。
LCMS(方法3):[M+H]+=967.2、RT=8.70min
水酸化ナトリウム(1M、1.46mL/1.46mmol)を、2−フルオロ−5−{4−[(15−{6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}安息香酸メチル(370mg/0.42mmol)のDCM/MeOH(50/50)4mL中の懸濁液に加えた。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いでKHSO4の溶液(1M)に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮乾固させた。フラッシュシリカクロマトグラフィ(DCM/EtOH 0.1%TEA:99/1〜80/20)により精製して、得られた固形物をMeOHに溶解し、そしてKHSO4の溶液(1M)に入れた。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して白色粉末を得た(収率:40%、4工程1.7及び1.8)。
LCMS(方法3):[M+H]+=939.2、RT=5.97min
5−[4−({15−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸(18.8mg;0.02mmol)を、水1mL中のリジン(5.8mg;0.04mmol)の溶液に加えた。この溶液を1時間撹拌し、濾過し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥物(lyophilisate)をジエチルエーテル中に入れ、そしてこの懸濁液を3時間撹拌し、濾過し、そして真空下で乾燥して白色粉末23mg(2リジン;93%)を得た。
LCMS(方法3):[M+H]+=939.2、RT=5.96min
1H NMR [(CD3)2SO、250 MHz]:δppm 8.67 (t、2 H) 8.47 (dd、2 H) 8.06 − 8.15 (m、2 H) 7.70 (s、2 H) 7.55−7.60 (m、4 H) 7.51−9.53 (br. s.、8 H) 7.35−7.45 (m、6 H) 7.18 (t、2 H) 3.44−3.49 (m、4 H) 3.38−3.42 (m、4 H) 3.32 (t、4 H) 3.25 (t、2 H) 3.10 (q、4 H) 2.76 (t、4 H) 1.31−1.81 (m、16 H)。
(化合物番号3)
工程2.1 2−フルオロ−5−{4−[(16−{6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘキサデカ−1−イル)カルバモイル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}安息香酸メチル
工程1.10に記載される方法に従って、6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸[工程1.9.に記載される]及び3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1,14−ジアミンを使用して、白色粉末の形態で得た(収率:66%)。
LCMS(方法4):[M+H]+=983.3、RT=17.81min
工程1.11に記載される方法に従って、2−フルオロ−5−{4−[(16−{6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘキサデカ−1−イル)カルバモイル]−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}安息香酸メチルを使用して、白色粉末の形態で得た(収率:81%)。
LCMS(方法3):[M+H]+=955.2、RT=10.17min
工程1.12に記載される方法に従って、5−[4−({16−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘキサデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸を使用して、白色粉末の形態で得た(収率:91%)。
LCMS(方法4):[M+H]+=955.2、RT=10.27min
1H NMR (500 MHz、DMSO−d6)δppm 8.82 (t、2 H) 8.46 (dd、2 H) 8.07−8.13 (m、2 H) 7.70 (s、2 H) 7.55−7.61 (m、4 H) 7.35−7.46 (m、6 H) 7.19 (t、2 H) 3.44 (d、12 H) 3.34 (t、4 H) 3.21 (dt、6 H) 2.75 (t、4 H) 1.58−1.78 (m、4 H) 1.32−1.57 (m、8 H)
工程3.1 3−{3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸
リガンドの2’−ジシクロヘキシルホスフィノ−2,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル−3−スルホン酸ナトリウム水和物(146mg/0.3mmol)及び触媒PdCl2(dppf)(280mg/0.36mmol)を、続けてアルゴン下で6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸[工程1.7.に記載される](1.5g/3mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸ベンジル[880157−10−8](1.16g/3.4mmol)及び炭酸カリウム(828mg/6.0mmol)のDMF 9.5mL中の懸濁液に加えた。反応混合物を95℃に1時間加熱した。これをNaHCO3の飽和水溶液に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固させた。シリカフラッシュクロマトグラフィ(DCM/EtOH 0.1% TEA:100/0〜90/10)により精製した後、黄色固形物1.31gを得た(トリエチルアミン塩;収率:72%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=610.2、RT=10.38min
トリエチルアミン(0.57mL/4.0mmol)、PyBop(R)(1.26g/2.4mmol)及び炭酸水素アンモニウム(192mg/2.4mmol)を、3−{3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸(1.2g/2.0mmol)の無水MeTHF 10mL中の懸濁液に窒素下で続けて加えた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでNaHCO3の飽和水溶液に入れてEtOAcで抽出した。有機相を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固させて真空下でオーブン乾燥し、ベージュ色粉末1.02gを得た(収率:84%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=609.2、RT=9.89min
5−[3−{3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−4−カルバモイル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸メチル(1.0g/1.64mmol)を濃硫酸6.8mLに溶解した。この溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いで氷冷水中にいれて30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ別し、水で洗浄し、そしてEtOAc/MeTHF(50/50)に溶解した。この溶液を水、そしてNaClの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固させた。固形物をDCM/メタノールの混合物に入れてろ過し、そして真空下で乾燥してベージュ色粉末0.85gを得た(収率:85%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=435.0、RT=6.43min
工程1.10に記載される方法に従って、3−{4−カルバモイル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}安息香酸及び,3’−[オキシビス(エタン−2,1−ジイルオキシ)]ジプロパン−1−アミンを使用して得た。反応媒体を直接KHSO4の溶液(1M)に入れて、ろ過し、水そしてジイソプロピルエチルエーテルで洗浄した後乾燥して白色粉末を得た(収率:66%)。
LCMS(方法3):[M+H]+=1053.2、RT=7.49min
工程1.11に記載される方法に従って、5−[4−カルバモイル−3−(3−{[15−(3−{4−カルバモイル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}フェニル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル]カルバモイル}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸メチルを使用して白色粉末の形態で得た(収率:60%)。
LCMS(方法6):[M+H]+=1025.5、RT=1.78min
工程1.12に記載される方法に従って、5−(4−カルバモイル−3−{3−[(15−{3−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸を使用して、白色粉末の形態で得た(収率:64%)。
LCMS(方法3):[M+H]+=1025.3、RT=5.17min
1H NMR (500 MHz、DMSO−d6):δppm 8.52 (dd、2 H)、8.42 (t、2 H)、8.20 (s、2 H)、8.11−8.18 (m、4 H)、7.85 (dt、2 H)、7.78 (s、2 H)、7.71−7.76 (m、4 H)、7.50 (t、2 H)、7.23 (t、2 H)、3.45−3.53 (m、12 H)、3.34 (q、4 H)、3.22 (t、1 H)、2.77 (t、2 H)、1.78 (五重線、4 H)、1.33−1.74 (m、6 H)。
工程4.1 3−{4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸
工程3.1に記載される方法に従って、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸ベンジル及び6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸[工程1.7.に記載される]を使用して、黄色固体の形態で得た(収率:66%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=610.2、RT=10.48min
工程3.2に記載される方法に従って、3−{4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−カルボン酸を使用して、ベージュ色固体の形態で得た(収率:79%)。
LCMS(方法1):[M+H]+=609.2、RT=9.91min
工程3.3に記載される方法に従って、5−[3−{4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]フェニル}−4−カルバモイル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸メチルを使用して、黄色固体の形態で得た(収率:85%)。
LCMS(方法1):[M−H]+=435.0、RT=6.48min
工程1.10に記載される方法に従って、4−{4−カルバモイル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}安息香酸及び3,3’−[オキシビス(エタン−2,1−ジイルオキシ)]ジプロパン−1−アミンを使用して、白色粉末の形態で得た(収率:55%)。
LCMS(方法3):[M−H]+=1053.2、RT=7.29min
工程1.11に記載される方法に従って、5−[4−カルバモイル−3−(4−{[15−(4−{4−カルバモイル−6−[4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル}フェニル)−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル]カルバモイル}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸メチルを使用して、白色粉末の形態で得た(収率:62%)。
LCMS(方法3):[M+H]+=1025.3、RT=5.19min
工程1.11に記載される方法に従って、5−(4−カルバモイル−3−{4−[(15−{4−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸を使用して、白色粉末の形態で得た(収率:78%)。
LCMS(方法4):[M+H]+=1025.3、RT=8.48min
1H NMR (500 MHz、DMSO−d6):δppm 8.49 (dd、2 H) 8.43 (t、2 H) 8.23 (s、2 H) 8.14−8.18 (m、2 H) 8.07−8.12 (m、2 H) 7.82−7.87 (m、2 H) 7.76 (s、2 H) 7.70−7.75 (m、4 H) 7.49 (t、2 H) 7.19 (t、2 H) 7.03 (br. s.、10 H) 3.50−3.85 (br. s、4 H) 3.43−3.55 (m、12 H) 3.34 (dd、4 H) 3.20 (t、2 H) 2.73 (t、4 H) 1.78 (五重線、4 H) 1.32−1.73 (m、12 H)
コラーゲン(ラット尾コラーゲン、I型:Becton dickinson 354236)中に希釈されたマトリゲル(Becton dickinson 356230)上でヒト静脈内皮細胞(HUVEC)の再構成を引き起こすそれらの能力について生成物を試験した。24時間後に、X4対物レンズを用いて顕微鏡下で細胞を観察し、そして擬管(pseudotubules)の長さを画像解析器(BIOCOM−logiciel Visiolab 2000)を用いて測定した。
インビトロ新血管形成試験については、本発明の化合物は10-6Mと10-12Mとの間の特異的活性を示した。例として、化合物1、2、3、5及び9はインビトロ新血管形成モデルに対して1nMの濃度で活性であった。
スポンジ新血管形成モデルは、Andradeらの技術[Andrade SP、Machado R.、Teixeir AS、Belo AV、Tarso AM、Beraldo WT − Sponge−induced angiogenesis in mice and the pharmacological reactivity of the neovasculature quantitated by fluorimetric method、Microvascular Research、1997、54:253−61.]の適応である。
H7379、Sigma(R))を用いて調製した。Drabkin試薬(Sigma(R))50μlを全てのウェルに配置した(範囲+サンプル)。プレートを15分間周囲温度で暗所にてインキュベートした。OD値を、Bioliseソフトウェア(Tecan、France)を使用して405nmで分光光度計で読み取った。各サンプル中のHb濃度を、その範囲を使用して行われた多項式回帰に従ってmg/mLで表す。
本発明の化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム(Sodium croscaramellose) 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (16)
- 塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、一般式:
M1−L−M2
[式中、M1及びM2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ互いに独立して、モノマー単位Mを表し、そしてLはM1とM2とを共有結合で連結するリンカー基を表し、該モノマー単位Mは、以下:
ここで:
− アスタリスク*はモノマーとリンカーLの間の連結部位を示し、各モノマー単位M1及びM2の該連結部位は置換基R又はR2の1つに位置し、
− Rは水素原子(この場合、LのMとの連結部位はR2上に位置する)又は基−CO
NH*を表し、
− R1は水素原子又は直鎖(C1−C3)アルキル基を表し、
− R2は基−CONH2(この場合LのMとの連結部位はR上に位置する)又は−CONH*を表し、
− R3は基−CO2R4を表し、ここでR4は水素原子又は直鎖(C1−C4)アルキル基を表し、
− Xはフッ素、塩素及び臭素原子から選択されるハロゲン原子である]
に相当するFGF受容体アゴニスト化合物。 - R1が水素原子を表すことを特徴とする、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩
の形態の、請求項1に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。 - R3が基−CO2R4を表し、R4が水素原子を表す、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1又は2に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
- Xがフッ素原子を表すことを特徴とする、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1〜3のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
- − Rは基−CONH*を表し、ここでアスタリスク* はLの連結部位を示し、
− R1は水素原子又は直鎖(C1−C3)アルキル基を表す
ことを特徴とする、
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1〜4のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。 - Rがメタ位又はパラ位に位置することを特徴とする、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1〜5のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
- − Rは水素原子を表し、
− R2は基−CONH*を表し、ここでアスタリスク* はLの連結部位を示すことを特徴とする、
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1〜4のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。 - nが3又は4の整数であることを特徴とする、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、請求項1〜8のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
- 化合物番号1: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシプロパン−3,1−ジイルカルバモイル(3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸);
化合物番号2: 5−[4−({15−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香
酸;
化合物番号3: 5−[4−({16−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−16−オキソ−3,6,9,12−テトラオキサ−15−アザヘキサデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号4: 5−[4−({19−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−19−オキソ−3,6,9,12,15−ペンタオキサ−18−アザノナデカ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号5: 5−[4−({21−[6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル]−21−オキソ−4,7,10,13,16−ペンタオキサ−20−アザヘニコサ−1−イル}カルバモイル)−3−フェニル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号6: 5−(4−カルバモイル−3−{3−[(15−{3−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号7: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシエタン−2,1−ジイルカルバモイルベンゼン−3,1−ジイル(4−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸);
化合物番号8: 5−(4−カルバモイル−3−{4−[(15−{4−[4−カルバモイル−6−(3−カルボキシ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]フェニル}−15−オキソ−4,7,10−トリオキサ−14−アザペンタデカ−1−イル)カルバモイル]フェニル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−2−フルオロ安息香酸;
化合物番号9: 3,3’−{エタン−1,2−ジイルビス[オキシエタン−2,1−ジイルカルバモイルベンゼン−4,1−ジイル(4−カルバモイル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3,6−ジイル)]}ビス(6−フルオロ安息香酸)
から選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 少なくとも1つのカルボン酸基を含む少なくとも1つのモノマーと活性化後の式H2N
−L−NH2の反応物との反応を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載のFGF受
容体アゴニスト化合物を製造する方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との該化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
- 薬剤としての、請求項1〜10のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容しうる添加剤を含むことを特徴とする、医薬製剤。
- FGF受容体活性化を必要とする疾患の処置を意図される薬剤を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物の使用。
- 心虚血の処置、動脈の狭窄若しくは閉塞若しくは動脈炎に関連する疾患の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓血管炎の処置、アテローム性動脈硬化症の処置、血管形成術後若しくは動脈内膜切除術後の再狭窄を阻止するための処置、治癒の処置、筋肉再生のための処置、筋芽細胞生存のための処置、筋肉減少症の処置、括約筋の平滑筋の機能の喪失、侵害受容の処置及び慢性痛の処置、末梢神経障害の処置、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植生存の改善のための処置、脂肪症の減少に関連するコレステロールの減少を生じるための処置、移植片血行再建及び移植片生着を改善するための処置、網膜変性症の処置、色素性網膜炎の処置、変形性関節症の処置、子癇前症の処置、血管病変及び急性呼吸促迫症候群の処置、骨保護処置、又は毛包保護のための処置におけるその使用のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載のFGF受容体アゴニスト化合物。
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