JPH07206703A - ウイルス疾患の治療用の医薬を製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用 - Google Patents
ウイルス疾患の治療用の医薬を製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用Info
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- JPH07206703A JPH07206703A JP6326902A JP32690294A JPH07206703A JP H07206703 A JPH07206703 A JP H07206703A JP 6326902 A JP6326902 A JP 6326902A JP 32690294 A JP32690294 A JP 32690294A JP H07206703 A JPH07206703 A JP H07206703A
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Abstract
のブラジキニン拮抗薬の使用。 【効果】 ブラジキニン拮抗薬およびその生理学的に許
容し得る塩は、ウイルス疾患の治療または予防に適して
いる。
Description
製造するためのブラジキニン拮抗薬の使用に関するもの
である。ブラジキニンおよび関連するペプチドは、強力
な炎症−および痛み−発現性および血管作動性の内因性
物質である。ブラジキニンにより仲介され、誘発されま
たはブラジキニンが加担する状態を抑制(combating)
する剤としてのブラジキニン拮抗薬の使用は、知られて
いる(EP 0370453)。驚くべきことには、ブ
ラジキニン拮抗薬は、ウイルス疾患の治療のために適し
た剤であるということが見出された。
け、式I Z−P−A−B−C−E−F−K−(D)Q−G−M−F′−I (I) のペプチドおよびその生理学的に許容し得る塩である。
上記式において、Zは、 (a1) 水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜
C8)−アルカノイル、(C1〜C8)−アルコキシカル
ボニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C4〜H9)
シクロアルカノイルまたは(C1〜C8)−アルキルスル
ホニル 〔それぞれの場合において、1、2または3個の水素原
子は、場合によっては、カルボキシル、NHR(1)、
〔(C1〜C4)−アルキル〕−NR(1)または〔(C6
〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキル〕NR
(1)(式中、R(1)は水素またはウレタン保護基であ
る)、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルキ
ルアミノ、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−(C1〜C8)−アルキルアミノ、
ジ−〔(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)〕−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、1,8−
ナフタルイミド、スルファモイル、(C1〜C4)−アル
コキシカルボニル、(C6〜C14)−アリールおよび
(C6〜C14)−アリール−(C1〜C5)−アルキルか
らなる群からの1、2または3個の同一または異なる基
により置換されていてもよく、
水素原子は、場合によっては、(C 3〜C8)−シクロア
ルキル、(C1〜C6)−アルキルスルホニル、(C1〜
C6)−アルキルスルフィニル、(C6〜C14)−アリー
ル−(C1〜C4)−アルキルスルホニル、(C6〜
C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキルスルフィニ
ル、(C6〜C14)−アリール、(C6〜C14)−アリー
ルオキシ、(C3〜C13)−ヘテロアリールおよび(C3
〜C13)−ヘテロアリールオキシからなる群からの基に
よって置換されていてもよく、そして、1個または2個
の水素原子は、カルボキシル、アミノ、(C1〜C8)−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−(C1〜C8)−アルキルアミノ、
カルバモイル、スルファモイル、(C1〜C4)−アルコ
キシカルボニル、(C6〜C14)−アリールおよび(C6
〜C14)−アリール−(C1〜C5)−アルキルからなる
群からの1個または2個の同一または異なる基により置
換されていてもよい〕;
7〜C15)−アロイル、(C6〜C14)−アリールスルホ
ニル、(C3〜C13)−ヘテロアリールまたは(C3〜C
13)−ヘテロアロイル; (a3) 場合によっては、窒素上において(C1〜
C8)−アルキル、(C6〜C14)−アリールまたは(C
6〜C14)−アリール−(C1〜C5)−アルキルにより
置換されていてもよいカルバモイルであり;そして、
(a1)、(a2)および(a3)で定義された基におい
て、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールス
ルホニルおよびヘテロアロイル基は、場合によっては、
カルボキシル、アミノ、ニトロ、(C1〜C8)−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルキル、
(C1〜C6)−アルコキシ、(C 6〜C14)−アリー
ル、(C7〜C15)−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ
−(C 1〜C8)−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
ファモイルおよび(C1〜C6)−アルコキシカルボニル
からなる群からの1、2、3または4個の基によって置
換されていてもよく;
であり、Uは、(C3〜C8)−シクロアルキリデン、
(C6〜C14)−アリーリデン、(C3〜C13)−ヘテロ
アリーリデンまたは(C6〜C14)−アリール−(C1〜
C6)−アルキリデン(これらの基は場合によっては置
換されていてもよい)または〔CHR(3)〕n′(式
中、nは1〜8、好ましくは1〜6であり、基R(3)
は、相互に独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、
(C3〜C8)−シクロアルキル、(C6〜C14)−アリ
ールまたは(C3〜C13)−ヘテロアリールであり、そ
して水素を除いた基は、それぞれの場合において、場合
によっては、1個のアミノ、置換されたアミノ、アミジ
ノ、置換されたアミジノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグアニジ
ノ、ウレイド、置換されたウレイド、メルカプト、メチ
ルメルカプト、フェニル、4−クロロフェニル、4−フ
ルオロフェニル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフ
ェニル、4−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、1,
8−ナフタルイミド、4−イミダゾリル、3−インドリ
ル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−
ピリジルまたはシクロヘキシルにより置換されていても
よく、そして置換されたアミノは、好ましくは−N
(A′)Zであり、置換されたアミジノは、好ましくは−
(NH=)C−NH−Zであり、置換されたグアニジノ
は、好ましくは−N(A′)−C〔=N(A′)〕−NH−
Zでありそして置換されたウレイドは、好ましくは−C
O−N(A′)−Z(式中、基A′は相互に独立して水素
またはZであり、Zは(a1)または(a2)において定
義した通りである)である)であり;またはR(2)およ
びR(3)は、これらを担持している原子と一緒になって
2〜15個の炭素原子を有する、一、二または三環式環
系を形成することができる〕の基であり;
は、側鎖において置換されていてもよいL−またはD−
配置の塩基性アミノ酸であり;Cは、式IIIaまたはIII
b G′−G′−Gly (IIIa) G′−NH−(CH2)p−CO (IIIb) 〔式中、pは2〜8であり、そして基G′は、相互に独
立して式IV −NR(4)−CHR(5)−CO− (IV) (式中、R(4)およびR(5)は、これらの基を担持する
原子と一緒になって2〜15個の炭素原子を有する複素
環式一、二または三環式環系を形成する)の基である〕
の化合物であり;Eは、中性、酸性または塩基性の脂肪
族または脂環式−脂肪族アミノ酸の基であり;基Fは、
相互に独立して、側鎖において置換されていてもよい中
性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の
基または単一の直接的結合であり;
ルまたはメトキシにより置換されていてもよいD−Ti
c、D−Phe、D−Dic、D−ThiまたはD−N
alであるか、または式(V)
り、Rは、水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜
C8)−シクロアルキル、(C 6〜C14)−アリールまた
は(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル
(脂環式基は、場合によってはハロゲン、メチルまたは
メトキシにより置換されていてもよい)である〕の基で
あり;Gは、G′に対して上述した通りであるかまた単
一の直接的結合であり;F′は、Fに対して定義した通
りであるか、基−NH−(CH2)q−(式中q=2〜
8)であるかまたはGが単一の直接的結合でない場合
は、単一の直接的結合であり;Iは、−OH、−NH2
またはNHC2H5であり;Kは、基−NH−(CH2)x
−CO−(式中、xは1〜4である)または単一の直接
的結合であり;Mは、Fに対して定義した通りである。
公報EP 370 453、EP 472 220、WO
92/18155、WO 92/18156およびWO
92/17201に記載されている〔Cortech;式 X
(BKA)n(式中、Xは結合メンバーであり、BKAは
ブラジキニン拮抗薬のペプチド鎖でありそしてnは1よ
り大なる整数である)のブラジキニン拮抗薬;式 X
(BKA)のブラジキニン拮抗薬;および式 (Y)(X)
(BKA)(式中、Yは、非−ブラジキニン受容体に対す
るアンタゴニストまたはアゴニストであるリガンドであ
る)のブラジキニン拮抗薬〕。
あるかまたは(a1)、(a2)または(a3)において
定義した通りであり、Pが単一結合または式II −NR(2)−(U)−CO− (II) 〔式中、UはCHR(3)(式中、R(3)は上述した通り
である)でありそしてR(2)はHまたはCH3である〕
の基であり、そしてAが単一結合であるペプチドであ
る。
あるかまたは(a1)、(a2)または(a3)において
定義した通りであり、Pが単一結合または式II −NR(2)−(U)−CO− (II) 〔式中、Uは、CHR(3)(式中、基R(3)は、相互に
独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜
C8)−シクロアルキル、(C6〜C14)−アリールまた
は(C3〜C13)−ヘテロアリールであり、そして水素
を除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は1個のアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグ
アニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、
フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニ
ル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、4−
ヒドロキシフェニル、フタルイミド、4−イミダゾリ
ル、3−インドリル、2−チエニル、3−チエニル、2
−ピリジル、3−ピリジルまたはシクロヘキシルにより
置換されていてもよくそして置換されたアミノは、好ま
しくは−N(A′)−Zでありそして置換されたグアニジ
ノは好ましくは−N(A′)−C−〔=N(A′)〕−NH
−Z(式中、基A′は相互に独立して水素またはZであ
り、ここでZは(a1)または(a2)において定義した
通りである)である)であり;またはR(2)およびR
(3)は、これらの基を担持する原子と一緒になって2〜
15個の炭素原子を有する一、二または三環式環系を形
成することができそしてR(2)はHまたはCH3であ
る〕であり、Aが単一結合であり、(D)QがD−Tic
である化合物である。
ートを有しそしてまたHOE 140と称される(R)−
アルギニル−(S)−アルギニル−(S)−プロリル−(2
S,4R)−ヒドロキシプロリル)グリシル−(S)−
〔3−(2−チエニル)アラニル〕−(S)−セリル−
(R)−〔(1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノ
リル)カルボニル〕−(2S,3aS,7aS)−〔(ヘ
キサヒドロ−2−インドリニル)カルボニル〕−(S)−
アルギニンN−アセテートが特に適している。
ほかに、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤を含有する
併用製剤に関するものである。これらの配合製剤の特殊
な利点は、ウイルスの作用(例えば皮膚病変)そしてま
たウイルスの拡散が、特殊な存続によって抑制されると
いう事実にある。
ル、ペンシクロビル、BVA−ウラシル、ビダラビン、
ヨードデオキシウリジン、ブロラビル、ジドブジン(A
ZT)、ジダノシン(DDI)、ジデオキシシチジン
(DDC)およびラミブジン(3−TC)、特にアシク
ロビルのような種々の他の抗ウイルス剤を、本発明によ
って使用することができる。上述した化合物は、商業的
に得ることができるかまたは一般に知られている方法
(Merck Index、11th Edition Rahway, N.J. 1989,Drug
s 45(4), 488以下、45(5)、637以下、1993参照)により
製造することができる。
同様に、上述した配合製剤に対して好ましい。特に好ま
しい配合製剤は、HOE 140およびアシクロビルま
たはその均等物またはプロドラッグからなる。上述した
化合物および配合製剤は、種々のウイルス疾患に対して
本発明により使用することができる。これらは、特に疱
疹ウイルス(例えばHSV−1、HSV−2、HSV−
3、VSV)の抑制および水痘帯状疱疹ウイルス(VS
V)の再発の抑制に対して重要である。
療用の医薬として適当な投与形態で使用される。適当な
医薬製剤は、無機または有機の医薬的に使用し得る賦形
剤と一緒にしたそして適当である場合は1種または2種
以上の他の抗ウイルス剤と一緒にした、個々のまたは組
み合わされたブラジキニン拮抗薬の有効な量からなる。
製剤は、経腸的に、非経口的、例えば皮下的、筋肉内的
または静脈内的に、舌下的に、表皮的、鼻内的に、直腸
的に、膣内的に、頬内的にまたは吸入によって使用する
ことができる。活性化合物の投与量は、温血動物の種
類、体重、年令および投与方法に依存する。
解、混合、顆粒化または錠剤−被覆操作により製造され
る。経口的使用形態または粘膜に対する適用において
は、活性化合物を、この目的に対して慣用の添加剤、例
えば賦形剤、安定剤または不活性の稀釈剤と混合しそし
て慣用の方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、
被覆された錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁液または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用することのできる不活性の賦形
剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコース、フマー
ル酸ステアリルマグネシウムまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。すなわち、処方は、乾式または湿式顆
粒形態で行うことができる。使用可能な油性の賦形剤ま
たは溶剤は、例えば、植物または動物油、例えばヒマワ
リ油およびタラ肝油である。
溶液、ローション、乳濁液またはジェリー、軟膏または
グリース性軟膏の形態、または可能であればスプレー形
態にすることができる。もし適当である場合は、重合体
の添加によって粘着性を改善することができる。鼻内使
用のための形態においては、化合物を、この目的に対し
て慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性稀釈剤と混
合しそして慣用の方法によって、適当な投与形態、例え
ば水性、アルコール性または油性懸濁液、または、水
性、アルコール性または油性溶液にする。キレート剤、
エチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸、ク
エン酸、酒石酸またはそれらの塩を、水性鼻内処方に加
えることができる。鼻内用溶液は、計量噴霧器によっ
て、または粘度増加含量を有する鼻用滴下剤または鼻用
ゲルまたは鼻用クリームとして投与することができる。
縮ガスパックを、吸入使用に対して利用することができ
る。静脈内的、皮下的、表皮的または経皮投与において
は、活性化合物またはその生理学的に許容し得る塩を、
必要に応じて医薬的に慣用の補助剤、例えば等張化剤ま
たはpH調節剤ならびに可溶化剤、乳化剤または他の補助
剤とともに、溶解、懸濁または乳濁する。体液中におけ
る若干の医薬の短い半減期のために、注射し得る持続放
出性の処方を使用することが適当である。使用し得る医
薬形態は、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、
棒状体またはインプラントである。後者は、組織的に許
容し得る重合体、特に生物分解性重合体、例えばポリ乳
酸/ポリグリコール酸共重合体またはヒトアルブミンを
基にしたものから製造することができる。
できる化合物に対しておよび本発明により使用すること
のできる配合製剤に対して、特に重要である。活性化合
物の投与量は、体重75kgの成人を基にして、少なくと
も0.001mg/kg/日、好ましくは少なくとも0.01
mg/kg/日、特に少なくとも0.1mg/kg/日より3mg
/kg/日より多くない量、好ましくは成人体重75kgを
基準にして体重1kgにつき1日当たり1mgより多くない
量である。もし適当である場合は、他の抗ウイルス剤
を、好ましくはその既知の投与量の範囲において使用す
ることができる。
抗薬の量の比は、広い範囲にわたって量を増加すること
ができる。1:100〜100:1の比が好ましい。本
発明を、以下の実施例によっておよび特許請求の範囲の
内容によって、さらに詳細に説明する。
膚病変に対するHOE140の作用の試験 操作:抗ウイルス効能を調査するために、免疫適格性の
無毛マウス(hr/hr)を、ガラス繊維棒の助けによっ
て、体の一方の面において乱刺しそして1/100の稀釈
のウイルス懸濁液(HSV−1、臨床単離体“コルネア
エ(corneae)”)中でこすることにより感染させた。
感染した動物は、種々な試験グループに分割しそしてMa
krolonかご中で個々に収容した。局所処理においては、
化合物を以下に示す濃度において中性のクリーム処方
(水中油乳濁液)に加えた。処理は、感染後第4日〜第
14日の間、毎日2回感染した面積にクリーム約50mg
をこすりつけることにより行った。全身処理において
は、化合物を0.9% NaClに溶解しそして感染後第
4日〜第14日の間、毎日2回皮下的に投与した。使用
した評価基準は、ウイルスにより引き起こされた皮膚病
変の程度、および生き残った動物の数および死亡した動
物の生存の平均期間である。
る。無毛マウスにおいてHSV−1により引き起こされ
た皮膚病変に対するHOE140の作用の調査(12/
93)。乱刺した背側皮膚の皮膚感染後4日から出発し
て10日間毎日2回処理。
ない(有意でない、Chi2検定)けれども、重度の皮
膚病変の発現(帯状疱疹形成)は、未処理の比較対照に
おけるよりも処理した動物において有意に低い(p>
0.001、Chi2検定)。これらの実験は、HOE
140による非経口的(皮下的)および局所的処理の両
方が、皮膚疱疹感染の症状の有意な減少を起こすことを
示している。
SV−1により引き起こされた皮膚病変に対するHOE
140の作用の調査 HOE 140は、中性基剤中の2%強度のクリームと
して局所的にまたは1回の投与量当たり2mg/kgを使用
して皮下的に、毎日2回投与した。アシクロビルは、飲
料水中の0.05%強度の溶液として投与した。併用処
理の優越性を証明するために、個々の物質による処理が
最適以下であるような感染強度および物質の投与量を選
定した。
疹形成)は、併用処理において減少された。
およびアシクロビルの併用は、同じ実験条件下における
HOE 140またはアシクロビルによる処理よりも優
れていることが確認された。この実験において得られた
生存割合においては有意な相違はないけれども、併用処
理による動物の生存時間は、他の形態の処理および未処
理の比較対照に比較して、有意に増加された。
Claims (8)
- 【請求項1】 ウイルス疾患の予防または治療用の医薬
を製造するためのブラジキニン拮抗薬またはその生理学
的に許容し得る塩の使用。 - 【請求項2】 式I Z−P−A−B−C−E−F−K−(D)Q−G−M−F′−I (I) のブラジキニン拮抗薬またはその生理学的に許容し得る
塩の請求項1記載の使用。上記式において、 Zは、 (a1) 水素、(C1〜C8)−アルキル、(C1〜
C8)−アルカノイル、(C1〜C8)−アルコキシカル
ボニル、(C3〜C8)−シクロアルキル、(C4〜H9)
シクロアルカノイルまたは(C1〜C8)−アルキルスル
ホニル 〔それぞれの場合において、1、2または3個の水素原
子は、場合によっては、カルボキシル、NHR(1)、
〔(C1〜C4)−アルキル〕−NR(1)または〔(C6
〜C10)−アリール−(C1〜C4)−アルキル〕NR
(1)(式中、R(1)は水素またはウレタン保護基であ
る)、(C1〜C4)−アルキル、(C1〜C8)−アルキ
ルアミノ、(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)−
アルキルアミノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)−アルコ
キシ、ハロゲン、ジ−(C1〜C8)−アルキルアミノ、
ジ−〔(C6〜C10)−アリール−(C1〜C4)〕−ア
ルキルアミノ、カルバモイル、フタルイミド、1,8−
ナフタルイミド、スルファモイル、(C1〜C4)−アル
コキシカルボニル、(C6〜C14)−アリールおよび
(C6〜C14)−アリール−(C1〜C5)−アルキルか
らなる群からの1、2または3個の同一または異なる基
により置換されていてもよく、 または、それぞれの場合において、1個の水素原子は、
場合によっては、(C 3〜C8)−シクロアルキル、(C
1〜C6)−アルキルスルホニル、(C1〜C6)−アルキ
ルスルフィニル、(C6〜C14)−アリール−(C1〜C
4)−アルキルスルホニル、(C6〜C14)−アリール−
(C1〜C4)−アルキルスルフィニル、(C6〜C14)
−アリール、(C6〜C14)−アリールオキシ、(C3〜
C13)−ヘテロアリールおよび(C3〜C13)−ヘテロ
アリールオキシからなる群からの基によって置換されて
いてもよく、そして、 1個または2個の水素原子は、カルボキシル、アミノ、
(C1〜C8)−アルキルアミノ、ヒドロキシル、(C1
〜C4)−アルコキシ、ハロゲン、ジ−(C1〜C8)−
アルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、(C
1〜C4)−アルコキシカルボニル、(C6〜C14)−ア
リールおよび(C6〜C14)−アリール−(C1〜C5)
−アルキルからなる群からの1個または2個の同一また
は異なる基により置換されていてもよい〕; (a2) (C6〜C14)−アリール、(C7〜C15)−
アロイル、(C6〜C14)−アリールスルホニル、(C3
〜C13)−ヘテロアリールまたは(C3〜C13)−ヘテ
ロアロイル; (a3) 場合によっては、窒素上において(C1〜
C8)−アルキル、(C6〜C14)−アリールまたは(C
6〜C14)−アリール−(C1〜C5)−アルキルにより
置換されていてもよいカルバモイルであり;そして、
(a1)、(a2)および(a3)で定義された基におい
て、アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールス
ルホニルおよびヘテロアロイル基は、場合によっては、
カルボキシル、アミノ、ニトロ、(C1〜C8)−アルキ
ルアミノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)−アルキル、
(C1〜C6)−アルコキシ、(C 6〜C14)−アリー
ル、(C7〜C15)−アロイル、ハロゲン、シアノ、ジ
−(C 1〜C8)−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
ファモイルおよび(C1〜C6)−アルコキシカルボニル
からなる群からの1、2、3または4個の基によって置
換されていてもよく;Pは、単一の直接的な結合または
式II −NR(2)−(U)−CO− (II) 〔式中、 R(2)は、水素、メチルまたはウレタン保護基であり、 Uは、(C3〜C8)−シクロアルキリデン、(C6〜C
14)−アリーリデン、(C3〜C13)−ヘテロアリーリ
デンまたは(C6〜C14)−アリール−(C1〜C6)−
アルキリデン(これらの基は場合によっては置換されて
いてもよい)または〔CHR(3)〕n′(式中、nは1
〜8、好ましくは1〜6であり、基R(3)は、相互に独
立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)
−シクロアルキル、(C6〜C14)−アリールまたは
(C3〜C13)−ヘテロアリールであり、そして水素を
除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は、1個のアミノ、置換されたアミノ、アミジノ、置換
されたアミジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバ
モイル、グアニジノ、置換されたグアニジノ、ウレイ
ド、置換されたウレイド、メルカプト、メチルメルカプ
ト、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェ
ニル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、4
−ヒドロキシフェニル、フタルイミド、1,8−ナフタ
ルイミド、4−イミダゾリル、3−インドリル、2−チ
エニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジルま
たはシクロヘキシルにより置換されていてもよく、そし
て置換されたアミノは、好ましくは−N(A′)Zであ
り、置換されたアミジノは、好ましくは−(NH=)C−
NH−Zであり、置換されたグアニジノは、好ましくは
−N(A′)−C〔=N(A′)〕−NH−Zでありそして
置換されたウレイドは、好ましくは−CO−N(A′)−
Z(式中、基A′は相互に独立して水素またはZであ
り、Zは(a1)または(a2)において定義した通りで
ある)である)であり;またはR(2)およびR(3)は、
これらを担持している原子と一緒になって2〜15個の
炭素原子を有する、一、二または三環式環系を形成する
ことができる〕の基であり;Aは、Pに対して定義した
通りであり;Bは、側鎖において置換されていてもよい
L−またはD−配置の塩基性アミノ酸であり;Cは、式
IIIaまたはIIIb G′−G′−Gly (IIIa) G′−NH−(CH2)p−CO (IIIb) 〔式中、pは2〜8であり、そして基G′は、相互に独
立して式IV −NR(4)−CHR(5)−CO− (IV) (式中、R(4)およびR(5)は、これらの基を担持する
原子と一緒になって2〜15個の炭素原子を有する複素
環式一、二または三環式環系を形成する)の基である〕
の化合物であり;Eは、中性、酸性または塩基性の脂肪
族または脂環式−脂肪族アミノ酸の基であり;基Fは、
相互に独立して、側鎖において置換されていてもよい中
性、酸性または塩基性の脂肪族または芳香族アミノ酸の
基または単一の直接的結合であり;(D)Qは、場合によ
ってはハロゲン、メチルまたはメトキシにより置換され
ていてもよいD−Tic、D−Phe、D−Dic、D
−ThiまたはD−Nalであるか、または式(V) 【化1】 〔式中、Xは酸素、硫黄または単一の直接的な結合であ
り、Rは、水素、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜
C8)−シクロアルキル、(C 6〜C14)−アリールまた
は(C6〜C14)−アリール−(C1〜C4)−アルキル
(脂環式基は、場合によってはハロゲン、メチルまたは
メトキシにより置換されていてもよい)である〕の基で
あり;Gは、G′に対して上述した通りであるかまた単
一の直接的結合であり;F′は、Fに対して定義した通
りであるか、基−NH−(CH2)q−(式中q=2〜
8)であるかまたはGが単一の直接的結合でない場合
は、単一の直接的結合であり;Iは、−OH、−NH2
またはNHC2H5であり;Kは、基−NH−(CH2)x
−CO−(式中、xは1〜4である)または単一の直接
的結合であり;Mは、Fに対して定義した通りである。 - 【請求項3】 Zが水素であるかまたは(a1)、
(a2)または(a3)において定義した通りであり、 Pが単一結合または式II −NR(2)−(U)−CO− (II) 〔式中、UはCHR(3)(式中、R(3)は上述した通り
である)でありそしてR(2)はHまたはCH3である〕
の基であり、そしてAが単一結合である、式Iのブラジ
キニン拮抗薬の請求項2記載の使用。 - 【請求項4】 Zが水素であるかまたは(a1)、
(a2)または(a3)において定義した通りであり、 Pが単一結合または式II −NR(2)−(U)−CO− (II) 〔式中、Uは、CHR(3)(式中、基R(3)は、相互に
独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜
C8)−シクロアルキル、(C6〜C14)−アリールまた
は(C3〜C13)−ヘテロアリールであり、そして水素
を除いた基は、それぞれの場合において、場合によって
は1個のアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシル、カルバモイル、グアニジノ、置換されたグ
アニジノ、ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、
フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニ
ル、4−ニトロフェニル、4−メトキシフェニル、4−
ヒドロキシフェニル、フタルイミド、4−イミダゾリ
ル、3−インドリル、2−チエニル、3−チエニル、2
−ピリジル、3−ピリジルまたはシクロヘキシルにより
置換されていてもよくそして置換されたアミノは、好ま
しくは−N(A′)−Zでありそして置換されたグアニジ
ノは好ましくは−N(A′)−C−〔=N(A′)〕−NH
−Z(式中、基A′は相互に独立して水素またはZであ
り、ここでZは(a1)または(a2)において定義した
通りである)である)であり;またはR(2)およびR
(3)は、これらの基を担持する原子と一緒になって2〜
15個の炭素原子を有する一、二または三環式環系を形
成することができそしてR(2)はHまたはCH3であ
る〕であり、 Aが単一結合であり、 (D)QがD−Ticである、式Iのブラジキニン拮抗薬
の請求項2記載の使用。 - 【請求項5】 ブラジキニン拮抗薬が(R)−アルギニル
−(S)−アルギニル−(S)−プロリル−(2S,4R)
−ヒドロキシプロリル)グリシル−(S)−〔3−(2−
チエニル)アラニル〕−(S)−セリル−(R)−〔(1,
2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリル)カルボニ
ル〕−(2S,3aS,7aS)−〔(ヘキサヒドロ−2
−インドリニル)カルボニル〕−(S)−アルギニンN−
アセテートである、ウイルス疾患の予防または治療用の
医薬を製造するための請求項2記載のブラジキニン拮抗
薬の使用。 - 【請求項6】 慣用の補助剤および(または)賦形剤に
加えて、少なくとも1種のブラジキニン拮抗薬および適
当である場合は、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤か
らなる配合製剤。 - 【請求項7】 ウイルス疾患の治療用の医薬を製造する
ためのブラジキニン拮抗薬および他の抗ウイルス剤の使
用。 - 【請求項8】 適当な補助剤および(または)賦形剤と
一緒に、少なくとも1種のブラジキニン拮抗薬を、適当
である場合は少なくとも1種の他の抗ウイルス剤ととも
に、適当な投与形態にすることからなる、請求項6記載
の配合製剤の製法。
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